经粘膜组合物的制作方法

专利名称：：经粘膜组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及用于通过经粘膜给药，更特别是通过口腔的颊粘膜给药，而递送活性剂的新型的组合物和方法。
背景技术：
：生物活性剂经过吸收性粘膜例如颊，舌下，眼，鼻，肺，直肠和阴道膜的经粘膜给药具有的优点是非侵害性的并且绕过肝/胃肠的清除。然而，这些粘膜根据它们功能的不同而具有特殊的细胞生理学，并且在没有外来刺激用于促进吸收时，已经发现对大多数分子具有有限的渗透性。仍然需要开发新型的组合物和方法用于递送活性剂特别是大分子和复合剂通过这些膜。在多种经粘膜途径中，颊粘膜是容易触及的，其具有宽的平滑肌面积，并且具有相对较低的运动性，使得其适合给药渚留性组合物。通过颊粘膜的吸收将活性剂经由颈内静脉直接递送进入体循环，从而绕过肝脏的首过代谢。该粘膜还具有低的酶活性，避免了药物在胃液和小肠液中的降解，并且与其它的精细膜例如鼻粘膜相比，可能对渗透增强剂和pH调节剂更耐受。颊粘膜适于活性剂(作为立即递送系统和受控或渚留型递送系统)的局部以及系统递送。因此，本发明人的目的是要配制经粘膜组合物，其通过使用颊粘膜作为典型的经粘膜的膜，是有效的并具有令人满意的活性剂的递送。尽管颊粘膜具有上述的优点，但是在开发新型组合物中的主要限制是颊细胞的屏障性质，唾液流通效果和组合物的偶然被吞咽。本领域公知多种用于活性剂的经颊粘膜给药和其它经粘膜给药的齐廿型。(Buccalbioadhesivedrugdelivery-Apromisingoptionfororallylessefficientdrugs;Sudhakar等，J.Cont.Rel,114,15-40,2006)。这些剂型通常包括膜剂，贴片，喷雾剂，锭剂，胶剂，片剂等等。术语"颊贴片"或"膜剂"通常是指粘附于口腔粘膜并递送活性剂的软质薄膜。这种膜剂可以是立即释放活性剂的迅速溶解或分散的薄膜，或者可以是在一段时期内释放活性剂的具有粘膜粘附性质的薄膜。这些贴片或膜剂通常如下制备混合各成分，加热，挤出，干燥，然后形成一定大小的片材，以递送准确量的药物。(PolymericFilmsAsVehicleForBuccalDelivery:Swelling,Mechanical,andBioadhesiveProperties;Wong等；JPharmPharmaceutSci，53-61，1999)。这些方法要求相对较长的时间来干燥薄膜，需要保持对干燥条件的紧密控制，并且通常导致最终剂型的比较高的水分含量。另外，所需的加热步骤可能妨碍了热敏活性剂的结合。颊喷雾剂通常包含与溶剂和任选的发射剂在一起的活性剂。这些喷雾剂产生活性剂的细雾，其淀积到颊粘膜上，被颊粘膜吸收。(美国专利5955098)。溶剂、发射剂的使用可能是有毒的，昂贵的，并需要在制造期间的专门防护。另外，通过该方法很难制造延长释放组合物。锭剂和胶剂当该剂型被吸吮或咀嚼时释放活性剂。(美国专利5549906，美国专利4806356)。除颊吸收之外，释放的活性剂中的大多数随着唾液流入胃腔。另外，释放还根据被咀嚼或吸吮有多快的不同而异。口含片相对容易制造和配制。基质型片剂如下制备将活性剂分散在适当的生物粘附聚合物和其它赋形剂中。许多片剂采用渗透增强剂来实现活性剂通过粘膜的最佳渗透。然而，活性剂与粘合剂之间的相互作用改变了药物释放特性，并且还可导致该系统的不稳定性。解决这一问题的方案是制备多层片剂，将相互作用的各成分隔离开。然而，多层片剂经常产生的问题是层分离。另外，因为只有粘附层附着于粘膜，在相对层内的活性剂不得不首先进入该层，并移动通过该层以被吸收。作为代替，片剂不得不被置入口唇粘膜和齿龈之间的齿龈腔内，使得粘附层粘住齿龈，并且药物通过口唇粘膜被吸收。例如，参见美国专利5,849,322。这种类型的剂型面对的限制是其可在口中被放置的场所。美国专利5，639，469描述了用于递送肝素抗凝血剂的经粘膜装置，其中包含药物的基质储库通过布置在基质外周的外部粘膜粘附部分而保持与粘膜表面接触。该装置如下制备溶剂浇铸粘膜粘附片，冲切成具有标称直径的环型片，在一侧层压外科敷料片。将凝胶基质、粉末制剂或片剂置入环内形成药物储库。这种精心的制备方法通常是劳动密集的并且不能按比例放大。上述的在各种颊组合物中的所有这些限制导致几乎没有商业上可行的产品。仍然需要改进的用于活性剂的经颊给药的组合物，其在所有方面都是有效的，即，其提供良好的稳定性和有效性，是多用途的，容易制造，方便使用，并允许控制活性剂的剂量和效果。本发明的目的是提供了用于通过经粘膜给药、优选通过颊粘膜给药来递送活性剂的新型的组合物和方法。本发明的目的是提供了用于活性剂的经粘膜给药的新型组合物，其容易制造，具有良好的稳定性并允许制剂是灵活的。本发明的另一个目的是提供了用于活性剂的经粘膜给药的新型的组合物，其允许精确控制给药剂量和获得的效果。本发明的又一个目的是提供用于活性剂的经粘膜给药的新型的组合物，其给药简单、方便，易于操纵并提高了高的患者的接受性和顺从性。发明详述已经发现上述的大部分目的通过本发明的组合物和方法实现。该组合物是独特的用于活性剂的给药的包含两个室的经粘膜碟形剂；至少一种活性剂和至少一种粘膜粘附剂存在于所述室中。经粘膜碟形剂当施用于粘膜上时，各室与一个共同的粘膜接触。优选地，活性剂和粘膜粘附剂存在于分开的室中。在实施方案中，经粘膜碟形剂包含二个室；包含活性剂的内室和包含粘膜粘附剂的外室。内室在其除了一个表面之外的全部表面上被外室围绕，使得当该碟形剂被施用于粘膜上时，该暴露表面接触粘膜并递送活性剂，而外室接触并粘附于相同的粘膜。这有助于从内室直接吸收活性剂，而周围的外室的粘膜粘附"环"将碟形剂粘附在位。本发明的经粘膜碟形剂通过简单的和商业可行的压縮技术制备。该碟形剂是坚固的，利于其操作和容易施用。另外，该碟形剂可容易被取下，并且当己实现活性剂的预期效果时可从粘膜上被剥离。本发明使用的粘膜粘附剂可以是以约1:5到约5:1的比存在的胡芦巴胶和聚卡波非的组合。该组合被发现具有最佳的粘膜粘附性质，使得组合物被充分粘附以完好地保持在粘膜上保持所需的时段，但是又不那么强以至于在剥离期间擦伤粘膜。因此，发明还提供了用于活性剂的经粘膜给药的组合物，其包含以约1:5到约5:1的比存在的胡芦巴胶和聚卡波非的组合。在优选方案中，本发明的经粘膜碟形剂被施用于颊粘膜。本发明还提供了用于活性剂的经粘膜给药的方法，其中本发明的经粘膜碟形剂被施用于粘膜上并使其保持与粘膜接触达治疗有效的时段。当已经实现所需的治疗效果时，该碟形剂可任选地被剥离。本发明另外提供了治疗和预防疾病的方法，包括对有需要的受试者给药本发明的组合物。本发明将参考附图进行另外的详细描述，在附图中，图1表示具有本发明的一般结构的示例性的经粘膜碟形剂。图2表示具有不同形状的本发明的具体实施方案的顶视图。图3表示实施例3的乙酸去氨加压素组合物在pH6.8的缓冲剂中(USPTypeIIapparatus)在8小时内的溶出曲线。图4表示实施例4的昂丹司琼组合物在0.1NHC1(USPTypeIIapparatus)中的溶出曲线。该组合物表现为快速释放，在1小时内几乎全部溶出。图5表示实施例5的琥珀酸舒马普坦组合物在pH6.8的缓冲剂(USPTypeIIapparatus)中的溶出曲线。该组合物表现为快速释放，在1小时内几乎80%的活性剂被释放。发明详述对于本发明的目的，术语"活性剂"被定义为是任何物质，其是天然的和合成的，其在受试者中引发药理学或生物学效应。这种物质意在在诊断、治愈、缓和、治疗或预防疾病中提供药理学活性或其它的直接效果，或者用来影响躯体的结构和功能。如本发明公开的，粘膜粘附"环"是外室的区域，其围绕内室的暴露表面并且其接触并粘附于粘膜。(图1的表面22)。如本发明所公开的，"经粘膜碟形剂"是发明的组合物，其被施用于粘膜上，并且其用于通过经粘膜给药递送活性剂。该组合物根据需要可以具有任何的形状和大小。以下的详细说明不试图限制本发明要求保护的范围，而是仅仅表示本发明的优选方案。参见图1，显示了本发明的示例性的用于通过经粘膜给药、优选通过颊粘膜给药而递送活性剂的经粘膜碟形剂10。在图1中，显示了具有一般总体结构的经粘膜碟形剂10，其具有外室14，在外室14的一侧具有凹口16。内室18配合该凹口使得内室的一个表面暴露，并且内室的其余表面被外室围绕。两个室一起形成整体结构。内室的暴露表面20与外室的围绕表面22—样高，使得当该经粘膜碟形剂粘附于粘膜时，两个室都接触粘膜。两个室的大小根据待给药的活性剂及其剂量的不同进行选择。两个室的长度(即如果是圆碟形的话，是指直径)的比被选择为使得外室的表面22具有足够的面积使得能够使碟形剂充分粘附于粘膜。因此，外室长度和内室长度之间的比优选超过1.1:1，优选超过1.2:1。碟形剂的长度在lmm到25mm之间变化。碟形剂的厚度保持为尽可能地小，以确保最小限度的可能存在的异物感和更好的患者的顺从性和口感。优选地，厚度为约0.5mm到约5mm。两个室的厚度的比可以根据具体制剂的需要而被选择为任何所需的值。图2示出了经粘膜碟形剂的可供选择的形状的顶视图，其可通过压縮技术容易地制造。最优选的形状是圆形，圆形在制造期间在两个室彼此之间的取向方面要求最小限度的调整。然而，图2所示的其它形状例如卵形，椭圆形，囊形，同样是可能的，并且被包含在发明的范围内。这些形状没有锋利的边缘，因此较少出现诸如机械不稳定性和在压縮期间压力不均匀分布的问题。然而，可以理解，可对形状作其它的改变，诸如制造各种几何形状或制造具有不同形状的两个室，其对于所属
技术领域：
的专业人员是显而易见的，并且可被作为本发明的一部分被涵盖。内室包含一种或多种活性剂以及赋形剂。活性剂的含量为碟形剂的约0.1到约99%w/w，优选约1到约90%w/w，根据其剂型和制剂因素的不同而异。适于结合在经粘膜碟形剂中的活性剂是那些对粘膜给药表现有益效果的活性剂。这些活性剂包括那些要求迅速起效，效果延长，在胃液或肠液内降解，具有邪杂味，在唾液中降解，经历系统前清除等的活性剂。通常，可被并入的活性剂的种类的例子是抗感染药如抗生素和抗病毒药；镇痛药和止痛药的组合；减食欲药；驱蠕虫药；治风湿药；止喘药；抗惊厥药；抗抑郁药；抗糖尿病药；止泻药；抗组胺药；抗炎药；抗失眠药；止吐药；抗偏头痛药；止恶心药；抗肿瘤药；抗震颤麻痹药；止痒药；抗精神病药；清热药；解痉药；抗胆碱能药；拟交感神经药；黄嘌呤衍生物；心血管药，包括钾和钙通道阻断剂，卩-阻断剂，a-阻断剂，和抗心律失常药；抗高血压药；利尿药和抗利尿药；血管扩张药，包括一般的冠状血管扩张剂、周围血管扩张剂和脑血管扩张剂；中枢神经系统兴奋药；血管收缩药；止咳和抗感冒药，包括解充血药；激素，例如雌二醇和其它甾族化合物，包括皮质类固醇；安眠药；免疫抑制药；肌肉松弛药；抗副交感神经药；精神兴奋药；精神刺激药；镇静药；和安定药；和用于处置癌性疼痛的药物。通过本发明的经粘膜碟形剂，可以递送离子化的和非离子化的活性剂，可以递送低分子量或高分子量的活性剂。与本发明特别相关的是活性剂，其是蛋白质、肽、多糖、碳水化合物和其它具有广泛的被首过新陈代谢的试剂。蛋白质、肽、碳水化合物通常以极低程度从胃肠道被吸收，这是由于首过效应的局部降解导致。因此，它们通常通过非肠道途径如静脉内或皮下途径给药。然而，这些途径具有许多缺点。因此，发明的经粘膜碟形剂将特别用于这种活性剂。可被引入到本发明的经粘膜碟形剂中的蛋白质和肽的例子包括但不限于縮宫素，加压素，促肾上腺皮质激素，表皮生长因子，催乳激素，促黄体素释放素或促黄体生成激素释放因子，生长激素，生长激素释放因子，胰岛素，褪黑素，生长抑素，高血糖素，干扰素，促胃液素，四肽胃泌素，五肽胃泌素，尿抑胃素，胰泌素，降钙素，脑啡肽，内啡肽，血管紧张素，肾素，缓激肽，杆菌肽，多粘菌素，多粘霉素E，短杆菌酪肽，短杆菌肽，及其合成的模拟物、变体和药理学活性片段，单克隆抗体，抗原和疫苗如用于炭疽热、流行性感冒等的抗原和疫苗。其它经历广泛的首过新陈代谢并且可通过发明组合物给药的活性剂的例子包括诸如单硝酸异山梨酯，二硝酸异山梨酯，硝苯地平，硝酸甘油，普萘洛尔和利多卡因的药物。发明的经粘膜碟形剂还可用于给药具有局部作用的活性剂如麻醉药，用于治疗口溃疡、牙痛、牙周病、细菌和细菌感染等的药物。可给用的药物的一些例子包括但不限于阿昔洛韦，对乙酰氨基酚，阿莫西林，阿立哌唑，阿司匹林，安非他酮，丁丙诺啡，喜树碱类似物，塞来昔布，西多福韦，氯吡格雷，达非那新，地瑞那韦，去氨加压素，双氯芬酸，度洛西汀，依来曲普坦，艾莫新，依诺肝素，艾司佐匹克隆，依托咪酯，芬太尼，磺达肝癸钠，加巴喷丁，格拉司琼，肝素，激素和口服避孕药，厄贝沙坦，铁补充剂，伊曲康唑，酮洛芬，左乙拉西坦，利多卡因，洛哌丁胺，伊班膦酸，美洛昔康，甲芬那酸，美金刚，二甲双胍，甲硝唑，咪康唑，米索前列醇，美他沙酮，吗啡，那比维咯，烟碱，奥洛他定，昂丹司琼，奥卡西平，奥昔布宁，羟考酮，羟吗啡酮，帕潘立酮，对乙酰氨基酚，喷昔洛韦，毛果芸香碱，吡格列酮，聚多卡醇，丙氯拉嗪，喹硫平，罗格列酮，利凡斯的明，舒芬太尼，舒马普坦，替加色罗，沙利度胺，托特罗定，曲马多，伐地昔布，唑尼沙胺，佐匹克隆和唑吡坦。内室还可任选地包含约0.1到约90%w/w，优选约1到约80%w/w的吸收增强剂，又称渗透增强剂，其增加渗透物穿过粘膜的通量。膜渗透是在开发经粘膜组合物期间许多活性剂的限制因素。作为颊粘膜内衬的上皮是活性剂吸收的非常有效的屏障。因此，促进活性剂渗透通过颊粘膜的试剂可有利地用在发明的经粘膜碟形剂中。各种吸收促进剂是已知的。可以使用，例如，螯合剂例如EDTA，枸橼酸，水杨酸钠；表面活性剂，例如十二垸硫酸钠，苯扎氯铵，聚氧化乙烯，23-月桂基醚；胆汁盐例如脱氧胆酸钠，甘胆酸钠，牛磺胆酸钠；脂肪酸例如油酸，癸酸，月桂酸；非表面活性剂例如环脲，环糊精；和其它试剂诸如土温，抑肽酶，氮酮，烷基糖苷，脱乙酰壳多糖，薄荷脑，葡聚糖硫酸酯等等。渗透增强剂的选择根据诸如以下的因素进行活性剂的物理化学性质，赋形剂的性质，在颊组织的毒性和效力。如果渗透增强剂的组合具有协同效应，也可使用渗透增强剂的组合。发明的经粘膜碟形剂可以被配制用于任何形式的释放曲线。这通过使用速率控制聚合物实现。通过将聚合物与活性剂混合或者通过包覆活性剂粒子而将聚合物引入到内室中。根据使用的成分的不同，采用扩散通过内室或内室侵蚀的方式释放活性剂。如此被释放到粘膜或粘膜邻近的活性剂从不同途径通过粘膜被吸收，根据活性剂的物理化学性质和渗透增强剂的存在而定。内室可包含约1到约99。/。w/w的速率控制聚合物。可使用的适当的速率控制聚合物的例子包括纤维素聚合物例如羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙甲基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，醋酸纤维素，醋酞纤维素，偏苯三酸醋酸纤维素，邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素，纤维素酯-醚酞酸盐，酞酸羟丙基纤维素，醋酞纤维素的碱金属盐，醋酞纤维素的碱土金属盐，六氢酞酸羟丙甲基纤维素，六氢酞酸醋酸纤维素，和羧甲基纤维素钠；丙烯酸聚合物和优选由丙烯酸，甲基丙烯酸，丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸垸基酯等形成的共聚物，例如丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸乙酯的共聚物，丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和三甲基铵乙基甲基丙烯酸酯氯化物的三元共聚物，具有可离解的羧基的聚合物，其它的特别优选的聚合物等；乙烯基聚合物和共聚物如聚乙烯基吡咯垸酮，聚乙酸乙烯酯，聚乙酸乙烯酯酞酸酯，乙酸乙烯酯丁烯酸共聚物，和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；烯化氧均聚物例如聚环氧丙垸，和环氧乙烷均聚物；和虫胶，铵化虫胶，虫胶-乙酰基醇，和虫胶正丁基硬脂酸酯。内室还任选地包括其它的赋形剂，如稀释剂，填充剂，粘合剂，润滑剂，助流剂，调味剂，甜味料，着色剂，稳定剂，酶抑制剂，润滑剂和速率控制聚合物。外室围绕内室的除了一个表面之外的所有表面并防止活性剂向周围的损失。其包含一种或多种粘膜粘附剂与适当的赋形剂的组合。粘膜粘附剂的含量范围为碟形剂的约1%到约99%W/W，优选约5到约95%w。已知粘膜粘附剂是大量不同组别的材料，从天然来源到生物可降解的接枝共聚物不等。通常，这些粘合剂是亲水的，例如可溶于水或是可溶胀的材料，其从生物表面吸引水。该水转移导致较大的粘附相互作用。当水合时，这些还趋向于形成粘性流体，其增加了在生物表面上的渚留性。用作粘膜粘附剂的分子的种类包含天然和合成的聚合物，纤维素，丙烯酸酯，卡波姆，天然树胶，乙烯基衍生物及其组合。粘膜粘附剂的例子是羟丙基纤维素，羟丙甲基纤维素，羟乙基纤维素，乙基纤维素，羧甲基纤维素，右旋糖酐，瓜尔豆胶，聚乙烯基吡咯垸酮，聚乙酸乙烯酯，果胶，淀粉，明胶，酪蛋白，丙烯酸聚合物，丙烯酸酯聚合物，丙烯酸共聚物，乙烯基聚合物，乙烯基共聚物，乙烯醇聚合物，羧基乙烯基聚合物和共聚物，乙烯基酯，垸氧基聚合物，聚环氧乙烷聚合物，聚醚，及其混合物。在发明的组合物中，可以使用任何的这些适当的粘膜粘附剂或其组合。优选的粘膜粘附剂是亲水聚合物和天然树胶。优选的亲水聚合物的例子是纤维素聚合物诸如羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，甲基纤维素，羟丙甲基纤维素，羟乙甲基纤维素，乙基羟乙基纤维素，羧甲基纤维素及其盐和其两种或多种的混合物；乙烯基聚合物例如聚乙酸乙烯酯，聚乙烯基吡咯垸酮；和丙烯酸聚合物和共聚物例如卡巴浦尔，聚卡波非等。经粘膜碟形剂可包含约5到约95%w/w的亲水聚合物。一个实施方案包含约25到约75%w/w的高粘度羟丙甲基纤维素聚合物，优选约30到约70%w/w的羟丙甲基纤维素(HPMCK4M)作为粘膜粘附剂。天然树胶是天然来源的多糖。一些天然树胶的例子是角叉菜胶，魔芋胶，藻酸钠，琼脂糖，瓜尔胶，果胶，黄蓍胶，金合欢胶，阿拉伯胶，右旋糖酐，结冷胶，黄原胶，硬葡聚糖，透明质酸，脱乙酰壳多糖，胡芦巴胶，刺槐豆胶等等。经粘膜碟形剂可包含约IO到约80%w/w的这种天然树胶用于粘膜粘附目的。还优选天然树胶与纤维素聚合物、乙烯基聚合物或丙烯酸聚合物的组合，诸如天然树胶与亲水聚合物以约1:10到约10:1的比存在的组合。本发明人己经发现天然树胶胡芦巴胶与丙烯酸聚合物聚卡波非(NoveonAA1⑧)以约1:5到约5:1的比存在的组合具有最佳的粘膜粘附性质。这一组合使得经粘膜组合物充分粘附，从而经粘膜组合物完好地保持在粘膜膜上达所需的时间段。同时，粘膜粘附又不那么强，从而当剥离组合物时不擦伤粘膜。因此，发明还提供了用于活性剂的经粘膜给药的组合物，其包含以约1:5到约5:1的比存在的胡芦巴胶和聚卡波非的组合。在发明的经粘膜碟形剂的特别优选的方案中，外室由以约1:5到约5:1的比存在的胡戸巴胶与聚卡波非(NoveonAA1⑧)的组合构成。在一实施方案中，本发明的经粘膜碟形剂由约5到约40%w/w的胡芦巴胶与约5到约40%w/w的聚卡波非(NoveonAA1⑧)的组合构成。外室还可包含其它的适合该组合物的赋形剂。例如，其可任选地包含调味剂以掩蔽任何粘膜粘附剂、增量用稀释剂和帮助压縮的润滑剂的味道。内室和外室可具有不同的颜色，以区别各室，并便于使用者合理施用该系统，其中内室被直接放置为与颊粘膜接触。本发明的经粘膜碟形剂已被发现保持在口腔中持续超过3小时，甚至最高8到10小时的时段。该碟形剂能够以持续方式在该时段内释放活性剂。释放可被控制为足够缓慢从而防止由于饱和的损失，同时被控制为足够快从而保持活性剂的浓度处在治疗范围内。通过将该碟形剂施用于粘膜并使其保持与膜接触达治疗有效的时段而对受试者经粘膜给药活性剂。当施加小的压力时，该碟形剂容易地被粘附。根据给药的活性剂的不同，受试者可被指导以保持该碟形剂达特定时段。该碟形剂可被设计为，在给药结束后，其可溶解或破碎，无需附加处理。任选地，当已经实现所需的治疗效果时，该碟形剂可被剥离。尽管本发明的经粘膜碟形剂特别用于延长给药，但是本发明的经粘膜碟形剂还可用于活性剂的立即给药。在此情况下，使用赋形剂例如崩解剂和溶解助剂以确保迅速递送。因此，该碟形剂可以被设计用于活性剂的立即释放和调节释放，其包括延迟释放，持续释放，控制释放，延长释放，脉冲释放或任何其它类型的释放，以及立即释放和调节释放的组合释放。实现上述释放的技术是本领域公知的。本发明的经粘膜碟形剂可容易地以工业规模被制造，并且不要求使用任何专门的方法或设备。其通过能够进行多次压縮步骤的压縮机组进行。这种机组通常以两种类型获得其中两个室在单个机器中被压縮的机组，和其中内室在一个机器内被压缩，然后被转移到另一个机器内，在另一机器内将外室压縮到内室上。在实践中，内室以简单的方式被压縮成常用片剂。得到坚固片剂的几乎所有的制剂适合本文所述的机器。活性剂和赋形剂的掺混物，包括预成型颗粒或可直接压縮赋形剂，在第一压机上压縮得到内室。调整重量和坚固性，从而具有足够的机械稳定性以经得住向后面的压缩步骤的转移。转移可通过机械壁或杯自动进行。或者，在一些机器中，被压縮的内室被装入到振动送料器或送料斗内，由此被进料到进料碟形器或挠性给料管中并淀积在第二压縮机头的腔内。被压縮的内室位于第二压縮机头腔的中央。外室的掺混物被加入到机头中，然后围绕内室的侧面和顶面进行压縮。外室的组合物要求良好地粘附于内室并且具有内聚力，使得碟形剂具有物理稳定性。其还应当具有一定程度的可塑性，用于在从机头排出后适应内室的膨胀。用于本发明的粘膜粘附剂通常满足这些要求，并且形成稳定的和坚固的经粘膜碟形剂。现有技术中描述了具有相似的一般结构的组合物，例如，参见美国专利3,048,526;美国专利6，251，848。已经评价了它们用于诸如制造洗涤剂，以两种递送速率口服给药分子，或用于给药两种药物的用途。这种组合物容易出现各种问题。必须小心地设定生产参数，否则出现许多共性问题，例如核心倾斜和偏心的问题，层粘附不充分，和由于许多不合格品的产生所导致的浪费。随着用于药物递送的薄膜包衣和其它改进技术的到来，这些组合物的使用失去众望。用于多次药物递送系统的薄膜包衣技术和更好技术二者对于生产而言都是成本有效的和简单的。结果是，如果有过这些结构的话，目前也很少研究和使用这些结构。本发明人已经使用这种一般结构开发了改进的特定组合物，其不仅解决了现有技术的大部分问题，而且可特别地用于本发明的目的，即，提供用于活性剂的经粘膜给药的新型的和有效的组合物和方法。本发明的经粘膜碟形剂的优点是其可置于体腔如口腔内，使得内室的暴露表面直接接触粘膜。这有助于从该室直接吸收活性剂，而外室的围绕的粘膜粘附"环"将碟形剂粘附在位。当已经实现预期效果时，受试者可以剥离碟形剂。该实践被称作"剂量-效果"，其中受试者可以调节给药剂量直到已经实现所需的治疗效果。在诸如疼痛，偏头痛，恶心，运动病等情况下，每个受试者需要不同量的药物以治疗其症状并且其可以决定待给药剂量。另外，已经充分记载了在不同的人口统计学起源和种族的人之间在药物处置特征方面具有很大的差异。因此，产生治疗终点所需的活性剂的量也是不同的。在一个例子中，可以个体为基础容易地确定剂量，从而一旦已经给药了适当量的活性剂，则受试者可以取下碟形剂，从而停止进一步的吸收和过量给药。因此，本发明的组合物允许精确控制给药剂量和所获得的效果。或者，该碟形剂也可被设计为使得在给药结束后，各室溶解或破碎，无需附加处理。大部分的渚留型经粘膜组合物，特别是置于口腔中的经粘膜组合物，面对的问题是它们在活性剂递送之前由于不适当的粘附而离开粘附位置，或者它们粘附如此强，从而当设法将组合物从所述部位取下时会擦伤和剥离掉上皮区域。本发明的经粘膜碟形剂具有足够的粘附持续多小时，同时又容易剥离。同样地，与其它的通常较脆的颊膜剂或贴片不同，作为被压縮的坚固的碟形剂，其适于处置并易于给药。所有这些特征提高了高的患者接受性和顺从性。活性剂在内室的存在允许给药那些甚至具有使人不愉快的气味的活性剂。这是巨大的优点，因为许多活性剂的邪杂味妨碍了它们通过口经粘膜途径的给药。另外，通过本发明的经粘膜碟形剂也可有利地给药的另一类活性剂是在唾液中降解的那些活性剂。这些活性剂在唾液pH和酶如淀粉酶存在的条件下通常不稳定。在内室中包含这些活性剂确保了与唾液的接触最小化，因此改善了稳定性。经粘膜碟形剂是简单的，并且除了专业的压縮步骤之外，不牵涉任何复杂的方法或设备。压縮片剂形式的坚固性使得包装和运输也变得方便。活性剂和粘膜粘附剂在分开的室中的分离使得它们之间的相互作用最小化并改善了稳定性。另外，活性剂在内室中的存在确保了其直接通过粘膜被单向吸收，并且防止随着唾液被吞咽。经粘膜碟形剂也是灵活的，在于其可容易地适合任何类型的递送曲线。例如，其可用于立即释放，持续释放，脉冲释放，延迟释放和任何其它类型的控制释放。颊间隙是由在一侧的牙齿和齿龈(或残留牙槽嵴)和另一侧的颊所限定的有边界的口腔的一部分。本发明的经粘膜碟形剂的一个优点是其可实质上位于颊间隙内的任何位置，位于齿龈间隔内或位于任一颊粘膜上。本发明的另一个优点是降低了药物突释、不必要的爆发性释放效果和系统破坏的机会，这些问题通常与简单的基质或储库系统有关。体内粘膜粘附试验评价了本发明的示例性的经粘膜碟形剂作为经颊组合物的粘膜粘附性质和适合性。6名健康志愿者被选择用于体内测定各种性质，如粘附性，停留时间，溶胀性，口感等。在每个志愿者中评价了被编码为L和R的两个组合物。使用实施例1-7所述的一般制造方法制备了所述组合物。组合物L使用聚卡波非和胡芦巴胶的组合作为粘膜粘附剂制备。组合物R包含聚卡波非、胡芦巴胶和羟丙甲基纤维素(HPMC)的组合。内室被配制成是包含稀释剂微晶纤维素、乳糖和硬脂酸镁的安慰剂。在饭后，将经粘膜碟形剂置于每个志愿者的颊上，内室朝对颊，然后加压，从而将其粘附在位。8小时后，通过用冷水冲洗口并取下碟形剂而终止研究周期。记录志愿者的各种性质的观察结果并示于以下表l<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>结果表明经粘膜碟形剂具有满意的粘膜粘附特征。对于整个研究周期，粘附良好并且有效，仅存在极小的异物感和味道。该碟形剂不易通过冲洗被除去，并且具有最小的溶胀。另外，两种碟形剂都被发现具有可比性。已经描述了本发明，对于所属
技术领域：
的专业人员显而易见的改变被归入本发明的范围。例如，可在碟形剂的底部(图1的表面24)上配制不渗透的底层，类似地，可将碟形剂改为在外室或两个室内都包含活性剂，并且在内室或两个室内都包含粘膜粘附剂。该碟形剂还可适合递送两种活性剂，每种活性剂位于各自的室内。另外，尽管已经参考经颊给药描述了经粘膜碟形剂，但是可以理解，其可适合并用于任何适当类型的经粘膜给药。以下的非限制性例子表示本发明的示例性的实施方案，不构成对本发明范围的限制。实施例1<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>在适当的混合机中。内室的组分彻底混合并借助硬脂酸镁被润滑。将掺混物在旋转压片机中压縮，使用扁平的冲头，形成内室。类似地，将外室的组分混合并润滑。将内室转移到第二压縮机头腔的中央，将外室的掺混物填充到机头中，并围绕内室进行压縮。实施例2<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>生产过程如上述实施例1相同。实施例3<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>生产过程如上述实施例l相同。将碟形剂在pH6.8缓冲剂(USPTypeIIapparatus)中进行溶出研究，得到如图3所示的溶出曲线，表示在8小时内的持续释放。实施例4<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>上表表示本发明的六个不同的昂丹司琼组合物。使用的制造方法与实施例1相同。示例性的组合物A在0.1NHCl(USPTypeIIapparatus)中经历溶出研究。如图4所示，该组合物表现出快速释放，在1小时内几乎完全溶出。使用猪的颊粘膜的离体渗透研究为了研究活性剂从本发明的组合物的经粘膜吸收，在使用切除的猪颊粘膜的Franz扩散池中进行了渗透研究。在池中，将颊膜用Krebs缓冲剂(pH6.6)平衡。上面描述的昂丹司琼的组合物A被置入供体室内并粘附于潮湿的膜。每隔一定间隔从接收室中排出等份的缓冲剂，并检测渗透通过该膜的昂丹司琼的量。从结果计算通量值。通量是每一单位面积渗透过的活性剂的量的斜率((Q/A)对时间(t))。其是渗透通过膜的活性剂的量的量度。组合物A的通量经过计算为15.783ug/h/cm2，表明从本发明组合物中发生显著的昂丹司琼渗透。实施例5<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>舒马普坦的两个示例性的组合物在表中给出。使用的制造方法与实施例1相同。组合物A在pH6.8缓冲剂(USPTypeIIapparatus)中经历溶出研究。如图5所示，该组合物表现出快速释放，在1小时内几乎释放S0%。使用猪的颊粘膜的离体渗透研究还对舒马普坦进行了渗透研究，该过程与实施例4相同。通量值经计算为22.084ug/h/cm2，表明从本发明的组合物发生显著的舒马普坦的渗透。<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>根据本发明制造了伊立替康组合物，制造方法与实施例1相同。本发明的组合物也可用于递送活性剂的组合。例如，喜树碱衍生物如伊立替康可以与诸如洛哌丁胺，止吐药如昂丹司琼，丙氯拉嗪等组合。在一实施方案中，内室包含伊立替康与洛哌丁胺立即释放颗粒的组合。洛哌丁胺颗粒溶解掉，为伊立替康的递送制造通道。权利要求1.用于活性剂给药的包含两个室的经粘膜碟形剂，其中所述室包含至少一种活性剂和至少一种粘膜粘附剂并且其中所述室适合于接触一个共同的粘膜。2.权利要求1的经粘膜碟形剂，其中活性剂和粘膜粘附剂存在于分开的室中。3.权利要求1的经粘膜碟形剂，其包括包含至少一种活性剂的内室和包含至少一种粘膜粘附剂的外室，其中内室在其除了一个表面之外的全部表面上被外室围绕，当外室接触并粘附于粘膜时所述表面适合于接触和递送活性剂到相同的粘膜。4.权利要求1的经粘膜碟形剂，其中经粘膜碟形剂通过压縮制备。5.权利要求1的经粘膜碟形剂，其中经粘膜碟形剂适合于容易被施用至粘膜和从粘膜被除去。6.权利要求1的粘膜膜碟形剂，其中粘膜是颊粘膜。7.权利要求1的经粘膜碟形剂，其中活性剂选自抗感染药，抗生素，抗病毒药，镇痛药，减食欲药，抗原，驱蠕虫药，治风湿药，止喘药，抗惊厥药，抗抑郁药，抗糖尿病药，止泻药，抗组胺药，抗炎药，抗失眠药，止吐药，抗偏头痛药，止恶心药，抗肿瘤药，抗帕金森病药，止痄药，抗精神病药，清热药，解痉药，抗胆碱能药，拟交感神经药，黄嘌呤衍生物，钾和钙通道阻断剂，e-阻断剂，a-阻断剂，抗心律失常药，抗高血压药，利尿药，抗利尿药，血管扩张剂，中枢神经系统兴奋药，血管收縮药，止咳和抗感冒药，解充血药，激素，安眠药，免疫抑制药，肌肉松弛药，蛋白质，肽，多糖，碳水化合物，抗副交感神经药，精神兴奋药，精神刺激药，镇静药，安定药，疫苗和用于处置癌性疼痛的药物。8.权利要求1的经粘膜碟形剂，其中活性剂选自麻醉药，治疗口溃疡用药物，治疗牙痛用药物，治疗牙周病用药物和治疗细菌和真菌感染用药物。9.权利要求1的经粘膜碟形剂，其中活性剂选自阿昔洛韦，对乙酰氨基酚，阿莫西林，阿立哌唑，阿司匹林，安非他酮，丁丙诺啡，喜树碱类似物，塞来昔布，西多福韦，氯吡格雷，达非那新，地瑞那韦，去氨加压素，双氯芬酸，度洛西汀，依来曲普坦，艾莫新，依诺肝素，艾司佐匹克隆，依托咪酯，芬太尼，磺达肝癸钠，加巴喷丁，格拉司琼，肝素，激素和口服避孕药，厄贝沙坦，铁补充剂，伊曲康唑，酮洛芬，左乙拉西坦，利多卡因，洛哌丁胺，伊班膦酸，美洛昔康，甲芬那酸，关金刚，二甲双胍，甲硝唑，咪康唑，米索前列醇，美他沙酮，吗啡，那比维咯，烟碱，奥洛他定，昂丹司琼，奥卡西平，奥昔布宁，羟考酮，羟吗啡酮，帕潘立酮，对乙酰氨基酚，喷昔洛韦，毛果芸香碱，吡格列酮，聚多卡醇，丙氯拉嗪，喹硫平，罗格列酮，利凡斯的明，舒芬太尼，舒马普坦，替加色罗，沙利度胺，托特罗定，曲马多，伐地昔布，唑尼沙胺，佐匹克隆和唑吡坦。10.权利要求1的经粘膜碟形剂，其中粘膜粘附剂是选自以下的亲水聚合物纤维素聚合物和共聚物，乙烯基聚合物和共聚物，以及丙烯酸聚合物和共聚物。11.权利要求l的粘膜粘附剂，其中粘膜粘附剂是天然树胶。12.权利要求1的经粘膜碟形剂，其中粘膜粘附剂是以约1:10到约10:1的比存在的天然树胶和亲水聚合物的组合。13.权利要求12的经粘膜碟形剂，其中粘膜粘附剂是以约1:5到约5:1的比存在的胡芦巴胶和聚卡波非的组合。14.权利要求1的经粘膜碟形剂，其中碟形剂提供活性剂的立即释放。15.权利要求1的经粘膜碟形剂，其中碟形剂提供活性剂的调节释放。16.用于活性剂的经粘膜给药的组合物，其包含以约1:5到约5:1的比存在的胡芦巴胶和聚卡波非的组合。17.用于活性剂的经粘膜给药的方法，包括以下步骤提供包含两个室的经粘膜碟形剂，其中所述室包含至少一种活性剂和节少一种粘膜粘附剂并且其中所述室适合于接触一个共同的粘膜；将经粘膜碟形剂施用于受试者的粘膜；保持经粘膜碟形剂接触粘膜达治疗有效的时间段；和任选地当己经实现所需的治疗效果时剥离经粘膜碟形剂。18.权利要求17的方法，其中活性剂和粘膜粘附剂存在于分开的室中。19.权利要求17的方法，其中碟形剂通过压縮制备。20.权利要求17的方法，其中碟形剂适合于容易被施用至粘膜和从粘膜除去。21.权利要求17的方法，其中粘膜是颊粘膜。22.治疗和预防疾病的方法，包括对有需要的受试者给药权利要求1的经粘膜碟形剂。全文摘要本发明提供了用于通过经粘膜给药、更特别地通过口腔颊粘膜给药而递送活性剂的组合物。该组合物是独特的经粘膜碟形剂(10)，其具有两个室(14)和(18)；所述室包含至少一种活性剂和至少一种粘膜粘附剂，并且两个室都适合于接触粘膜。本发明还提供了在有需要的受试者中用于活性剂的经粘膜给药和治疗疾病的方法。文档编号A61M37/00GK101437546SQ200780015990公开日2009年5月20日申请日期2007年4月25日优先权日2006年5月2日发明者塞尔伯吉特·辛格,沙瓦南德·珀思利,阿马尔吉特·辛格申请人:万能药生物有限公司