专利名称：包含抗真菌试剂的组合制剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含抗真菌药的组合制剂在治疗假丝酵母真菌病中的用途。
酵母，主要是假丝酵母属(白色假丝酵母(Candida albicans))通常是机会 致病菌，其仅当全身性或局部的免疫防御受损害时变为病原性的(例如，HIV 患者、白血病患者、化学治疗的人、婴儿中的口腔鹅口疮；糖尿病人的擦烂 湿渗)。例外的是其他方面健康的女性的外阴阴道假丝酵母真菌病。然而， 还伴随阴道假丝酵母病，存在着引起病原体的毒力提高的许多因素，对于个 人素质(pers加licher disposition )，这些因素可能从无症状的定殖 (Besiedelung )转变成有症状的疾病。
背景技术：
外阴阴道真菌病是非常常见的疾病，其在过去几年持续地增多。根据新 近的估计，四名女性中的三名在她们一生中至少染上阴道真菌病一次。在5% 的病例中，疾病变为了慢性的复发性过程，其经常构成对患病患者的严重的 主观损害。阴道真菌病的治疗在妊娠期间是特别困难的，因为在这种情况下， 在患者一方存在着特别的促进因素，而另一方面可能的治疗受到很大的限 制，第三方面，治疗是绝对必要的，因为否则新生婴儿将在生产时被感染。
其次，口-咽部鹅口疮疾病不仅在具有不成熟免疫系统的新生儿中，而
且在具有受损的免疫防御的患者中构成难题，所述患者例如是HIV患者、经 历化学治疗的患者和患有恶性血液学肿瘤的患者。还被提及的是，已知传染
性疾病特别容易攻击衰弱的和免疫抑制的人，其中，如同由假丝酵母属引起 的许多疾病中的情况，无害的共生体变为病原体。
尽管如此，这一事实在治疗构思上没有在机制上被充分地考虑。迄今为 止，还没有药物或药物中的药物物质的组合受到市场认可，通过这样的药物， 通过影响患者的生理反应与对真菌的直接"攻击"相组合，病原体在细胞水平 上的传染性被清楚地降低或抑制。目前，皮肤和粘膜皮肤的假丝酵母病的治疗由抗真菌药专门地实现，取
决于相应的剂量，其具有抑制真菌或杀真菌(flmgicid)的效果，取决于活 性物质，被全身地或局部地施用。
对于假丝酵母真菌病例如口腔鹅口掩或阴道真菌病的治疗，大量具有抗 真菌效果的药物已经获得了市场认可，大多数情况下是用于体表的，也用于 全身性的治疗。所使用的几乎所有的药物物质的药理学活性的机制是公知 的。明显地，大多数已知的机制适应于传染性生物体(细菌或真菌)本身。 因而，许多这些药物物质通过抑制作用来影响麦角固醇生物合成(异戊二烯 生物合成途径)。所述药物物质试图经由尽可能不同于人类新陈代谢的生理 学过程抑制或杀死真菌。
在 WO 00/56353 A2 中，来自 a-黑色素细胞刺激激素 (alpha-metanocyten-stimulieren-dem Hormon)的肽已经净皮提出用于4叚丝酵母 阴道炎的治疗。
EP 1 637 132 Al涉及用于运动员中脚裤的治疗的组合物。
EP 0 592 348 Al公开了用于眼科疾病治疗的组合物。
WO 2005/117831描述了含有泊沙康唑(posaconazol)的制剂用于治疗 真菌病的注射液。
根据WO 00/48633 Al,提出使用疏水性蛋白质抗体用于对抗假丝酵母 真菌病。
US 2003/181384 Al涉及使用三叶肽，用于防止可能由感染引起的上皮 损伤。Levy (Rev. fr. Gynecol. Obstet. 84 ( 1989)， 779-781 )已经提出了含有 消炎灵(benzydamin)的局部的抗炎性阴道冲洗剂，用于机械地去除大量的 真菌。
对于假丝酵母阴道炎，主要在其慢性病程的情况下，活性试剂的可用的 抗菌谱不产生任何满意的治疗方案。如果疾病发生在妊娠期间这是特别现实 的。
对个人素质层面上的分子因素没有详细地了解，因而，迄今为止还没有 药物、或药物中的药物物质的组合，使用它们，通过伴随的直接"攻击"真菌 和影响患者的生理反应，病原体在细胞水平上的传染性分别被降低、或停止。 因而，对于迄今为止不能通过施用常规的抗真菌药来治疗的假丝酵母真菌病的治疗存在着急迫的需求。特别是，假丝酵母真菌病应当被治疗，其涉及粘 膜的感染， 一方面，主要是外阴阴道假丝酵母病、口咽假丝酵母病(口腔鵝 口疮)，另一方面，为先前受损(浸渍)的皮肤的假丝酵母真菌病，例如尿
布皮炎(尿布鹅口疮(Windelsoor))，和擦烂性湿渗。这种治疗方法还应当 能够治疗孕妇的外阴阴道真菌病，孕妇需要特别小心地使用药物。
发明内容
因而，本发明涉及抗真菌试剂和上皮细胞或内皮细胞的粘附的抑制物在 生产用于治疗假丝酵母真菌病的组合药物中的用途，所述假丝酵母真菌病选 自外阴阴道假丝酵母病、口咽假丝酵母病(口腔鹅口疮)、尿布皮炎(尿布 鵝口掩)和擦烂性湿渗。
根据本发明被优选地治疗的真菌病共同处在于，不仅是病原体，而且(患 者的)被感染的生物体显著地贡献于疾病的产生和感染的维持。除了在具有 受损的免疫系统的患者中感染疾病的倾向本质上更高的事实之外，在这一点 上传染性的机制特别相关。仅在近几年，这些构思已经在关于抗感染试剂的 探索中更多地被研究。
当细胞被病原体感染时确定传染性的第一个步骤包括病原体对细胞的 质膜的附着。 一般地，多种不同的粘附分子的系统，即，细胞-细胞相互作 用，已知可用这样的附着。病原体附着于上皮和内皮的一般能力还经由与粘 附分子的相互作用发生。对于某些病原体，对于某些器官和对于疾病的某些 临床表现，所涉及的粘附分子的特定类别是预期的。然而对于一般的感染， 以及特别是真菌感染，公开了仅部分涉及的粘附因子，然而没有在全面的构 思中被概述，或者没有被引入治疗构思。本发明基于以下发现，在血小板的 粘附期间血液的凝结过程中起到决定性作用的、其表达由花生四烯酸新陈代 谢的衍生物(特别是vonWillebrand因子、玻连蛋白、纤连蛋白、整联蛋白) 诱导的同 一 粘附分子，在转化为致病性期间被伴随因子或病原体自身诱导， 随后，被主要的机会致病菌利用用于粘附。
已知很久的是在前列腺素的影响下，假丝酵母真菌经历了它们的形状从 芽体形转变成菌丝形的转化，该转化伴随着增加的生长。前列腺素是花生四 烯酸的衍生物。主要用于治疗炎症性和风湿性疾病的NSAID的药物物质类包括抑制前列腺素的生物合成。NSAID对真菌生长的 影响已经在体外实验中展现了 (Scott et al., Antimicrob. Ag. Chemother. 39 (12 ) ( 1995 ), 2610-2614; Tariq et al.， Antimicrob. Ag. Chemother. 39 ( 12 ) (1995 )， 2615-2619; Yucesoy et al., J. Chemother, 12 ( 2000 ), 385-389 )。
在与抗真菌试剂的这种组合中，偶尔地观察到抗真菌病效果的提高，而对此
已经明确地建立了术语"矛盾效果"，因为，在体外，在某些浓度下和在某些 组合中，会引起增加的生长，而不是抑制作用(Arai et al.， Mycoses 48( 2005 )， 38-41)。因而，布洛芬与各种抗真菌物质组合的效果是变化很大的(Tariqet al., 1995 )。白色假丝酵母的氟康唑敏感性菌林在体外系统中没有显示对布 洛芬与氟康唑的组合的改善的反应(Araietal.， 2005 )。概括起来，体外测 试的结果已经显示了，根据真菌的生长，该效果取决于所使用的相应的真菌 菌抹，然而根据这些，关于在真菌感染的位点处的药效，在一个(正的)或 另一个(负的)方面都不能得出结论。
由于关于某些物质或物质组合的抗真菌病活性的普通体外实验没有考 虑宿主的生理反应，在这些体外的项目中，细胞-细胞粘附在一般感染中起
作用的部分、或者在宿主的上皮或内皮中发生的改变，分别地，都丝毫没有 得以解释。
此外，在相关的文献中，在慢性-复发性假丝酵母外阴阴道炎的治疗中 出现的治疗抗性(即使不存在的情况下)已经归因于某些假丝酵母亚种的提 高的出现率(然而，没有提供决定性的整体构思)。然而，特别是对于这些 亚种，无论如何也没有获得体外结果。
在假丝酵母的情况下，实际上生长习性从芽体型向菌丝型的转化是分层 型过度生长(schich他rmige tJberwuchem)的先决条件。这明显地增强了病 原体的致病性。随后菌丝的形成被前列腺素E2促进，前列腺素E2也在炎性 过程期间由患者的内皮细胞/上皮细胞形成。并且，在炎症过程期间发生的粘 膜的提高的粘液形成在这种病理过程中起到作用。
在小环境中的某些促进性条件之下，例如，受损的免疫状况，以及还在 适合的激素状况或患者的遗传构成的情况下，或者，在另一方面，由于群体 效应(quorum sensing),某些病原体，例如特别是假丝酵母物种，能够通过 形成闭合的层在皮肤、粘膜或内皮的受影响的部分过度生长。这不仅加重了
6病理过程；而且，由于生长习性的转化，病原体对局部治疗方法的易感性也 发生改变。在这种生长习性下，病原体实际上不再接受普通的局部施用的抗 真菌试剂的攻击。发生了慢性化，将局部治疗改变成全身性治疗变为必需的。 然而，全身性抗真菌试剂治疗，常常由于许多抗真菌试剂的副作用的抗菌语 形成大的损害，对于孕妇，由于致畸效应导致全身性抗真菌试剂治疗是完全 不可能的。并且，甚至是在全身性治疗的情况下，由假丝酵母属(白色假丝 酵母和光滑假丝酵母是最常见的病原体)引起的慢性复发性外阴阴道炎和阴 道炎常常不能治愈，许多女性患者每年遭遇几次复发。
本发明是基于迄今为止未知的发现，然而，其对于传染性是重要的，当 粘附在上皮细胞上(或分别地，内皮细胞上)时，酵母菌利用身体本身的基 于花生四烯酸的机制，该机制是生物体通常对细胞损伤性损害物质
(Zellschadigende Noxen )作出反应所依赖的。
已知花生四烯酸在环氧合酶途径上不仅被转化成前列腺素，还转化成凝 血氧烷和前列环素。在凝血氧烷的影响下，血小板聚集并附着于受损的膜， 以封闭所述膜。为了启动粘附，不同的粘附分子不仅由血小板呈递；而且内 皮特异性地准备其自身用于粘附。在分子水平上，这些效果主要经由粘附分 子，例如von Willebrand因子介导。在粘附发生期间发生的过程在血小板和 在血管内皮中暂时地调整。在血液凝结的过程中作为对抗物起决定性作用的 主要有花生四烯酸级联的两种衍生物其余还有引起血小板聚集的凝血氧 烷，其是"对抗性，，的前列环素，其防止反应性过程过度蔓延。凝血氧烷和前 列环素的生物合成由不同的酶介导。
凝血氧烷经由环氧合酶-1 (C0X1)合成，前列环素经由环氧合酶-2
(COX2)合成。
真菌感染的关键元素在于，真菌/宿主相互作用包含类似于血小板/内皮 相互作用的一系列机制。主要地，这意味着，在真菌感染之前或同时地，在 宿主细胞中发生炎症过程，即，无病原性或可能病原性的病原体向病原性致 病因子的转变(例如，Filler et al.， Inf. Immun. 64( 1996 ), 2609-2617; Cannom etal., J. Inf. Dis. 186 (2002), 389-396),其通过花生四烯酸级联控制，或者 这意味着真菌的粘附通过宿主细胞中早先的炎症过程变为完全可能。就真菌 而言，真菌对宿主细胞的粘附经由菌丝发生，就宿主细胞而言，这实质上经由花生四烯酸依赖性机制起作用，利用了在这些状况下在宿主细胞中表达的
粘附分子，例如，von Willebrand因子、玻连蛋白、纤连蛋白或各种整联蛋 白。
物，是抗真菌试剂在要根据本发明治疗的假丝酵母真菌病的感染区域中变得 完全有效的关键要素。因而上皮细胞或内皮细胞粘附抑制物的性质不是关键 的，选择一般通过对于抗真菌试剂的最佳活性的医学方面(促进抗真菌试剂 的最佳活性的医学方面)来进行。因而，组合制剂中抗真菌试剂和上皮细胞
发明的粘附抑制物对花生四烯酸新陈代谢发挥影响， >火而本发明的组合能够 在感染的位点并且通过利用患者的内源的花生四烯酸机制来协同地作用于 真菌感染。
因而，优选地，上皮细胞或内皮细胞粘附抑制物选自
-具有足够的COX1抑制作用的非甾族抗炎试剂(NSAID)，其一方面 来自于固有活性，另一方面，来自于在治疗条件下相对于COX2的COX1 抑制作用的选择性程度。这意味着，展现了比例如美洛昔康(Meloxicam) 或双氯芬酸(Diclofenac)更有选择性的COX2抑制作用的所有物质，如本 发明所定义的，是不合适的(例如，当然地，还有不展现对花生四烯酸新陈 代谢的任何活性或作用的所有物质)。就数量而言来进行选择，例如，通过 固定IC50值的COX1/COX2比例，而这将随使用的方法不同而不同。适合 的化合物可以是，例如，根据K.Brune等人(Deutsches Arzteblatt97, (26) 2000, A-1818/B-1538/C-1434)所提供的数据由数量来确定的，COX1/COX2 比例(IC50)为《20，
-前列环素或前列环素类似物，优选伊洛前列素(Ilaprost)或西卡前列 素(Cicaprost); 或
-上皮和内皮粘附分子的表达的抑制物，优选噻氯匹定(Ticlopidin)或氯 吡格雷(Clopidogrel )。
这三种类别构成了上皮细胞或内皮细胞粘附的主要抑制物。所有这三组 物质当前已经获得市场认可或处于临床研究开发阶段。
因而，在根据本发明的组合制剂中，优选地含有抑制血小板聚集的药物，例如主要是具有COX1抑制作用的NSAID,或阻止粘附分子在与这个过程 相关的内皮中的表达或功能的药物，其分别以类似的方式加重或阻止病原体 对内皮或上皮的粘附。这不仅通过抑制适合的粘附分子的表达，主要还通过 触发/提高这些表面分子的脱落来实现。以相同的方式，前列环素本身和前列 环素衍生物能够降低或终止粘附。因而，与抗真菌试剂组合的这些化合物的 本发明的用途不仅阻止感染，还阻止在感染过程中发生的炎症过程所触发的 感染的"爆发(Aufschaukeln )"。真菌对宿主内皮的粘附的这种复杂过程可 以受到公知种类的活性物质的影响的这种发现迄今为止是未知的，这一发现 形成了根据本发明的组合制剂的基础，通过它可以实现根据本发明的令人惊 讶的临床结果，特别是对于迄今为止被描述为不能治疗或难以治疗的优选的 假丝酵母真菌病。
本发明的药物物质的组合预期用于局部施用(在粘膜处，或还在高度发 炎的皮肤区域，例如尿布鹅口疮和擦烂性湿疹的情况下)以治疗真菌病(外 阴阴道炎、口咽假丝酵母病(口腔鹅口疮)、尿布皮炎、擦烂性湿疹)，以及， 如前文所提及的，所述组合由抗真菌试剂和上皮细胞或内皮细胞的粘附抑制 物组成，所述抑制物通过抑制上文描述的机制分别地加重或阻止病原体对上 皮和/或内皮细胞的粘附，以及受影响上皮或内皮部分的分层型定殖 (schicht仿rmige Besiedelung)的形成。
如上文所述，特别优选的是使用NSAID化合物。然而，不是所有的 NSAID都是根据本发明的组合制剂中的适合的化合物，因为NSAID取决于 它们的性质(profil) (COXl-抑制物或COX2-抑制物)， 一般具有对粘附的 促进(COX2)或抑制效果(COXl)。为此，使用含有选择性COX2-抑制 物(例如，在US 2005/0014729A中公开的)的组合治疗皮肤疾病对于本发 明的治疗目的是错误的，即，引起患者的内皮或上皮中粘附的降低。对于花 生四烯酸机制没有活性的高度选择性COX2抑制物或抗炎症试剂(例如，消 炎灵(Riboldietal., Br. J. Pharmacol. 140 (2003 )， 377-383 )))是本发明定 义的不相关的化合物。
NSAID的选择性是，例如，由IC 50 (microM) COX1/COX2的比值表 示的，而该值一般将取决于所使用的药物测试系统，并将大大地不同，因而 根据本发明，该数值依据根据K. Brune et al. ( Deutsches Arzteblatt 97， (26)2000， A-1818/B-1538/C-1434)所给出的数据来确定。
对于治疗有效性必需的是在相应的施用治疗剂量下的充分的C0X1抑 制作用(IC50的绝对值)。大多数NSAID是混合的COX1/COX2抑制物。 只要存在COX抑制作用，COX2抑制作用就是非常受欢迎的(因为对疼痛 的抑制)。因而，没有或仅有轻微的COX2偏向性的NSAID是根据本发明使 用的物质。然而，如上文提及的，不适合的是在治疗条件(剂量)下不具有 COX1效果或仅具有不足够的COX1效果的(高度)选择性的COX2抑制物。 相反地，选择性的COX2抑制物甚至可以消极地影响临床表现，因而，是根 据本发明的治疗的范围内要避免的。因此，根据本发明，具有>20的数值的 COX1/COX2比例(基于上文引用的文献)的NSAID要被排除(对于具有 市场认可的高度选择性的COX2抑制物，数值超过100的例如塞来考昔
(Celecoxib )、罗非考昔(Rofecoxib )、伐地考昔(Valdecoxib )、艾托考昔
(Etoricoxib ))。
因而，根据本发明的组合制剂中的NSAID优选地选自双氯芬酸、芬氯 酸(Fenclofe腦)、阿氯芬酸(Alclofenac )、氯那唑酸(Lonazolac )、环氯茚 酸(Clidanac)、 Oxipinac、 Clopinac、曱苯酰吡酸(Tolmetin )、吲咮美辛 (Indomethacin )、 甲灭酸(Mefenaminsaure )、 氟灭酸(Flufenaminsaure )、 甲氯灭酸(MeclofenaminsSure )、邻曱氯灭酸(Tolfenaminsaure )、尼氟酸 (Nifluminsaure )、 Floctafenin、布氯酸(Bucloxinsaure )、布洛芬(Ibuprofen )、 Dextroprofen、 Prapoprofen、咪洛芬(Miroprofen )、非诺洛芬(Fenoprofen )、 氟洛芬(Fluprofen )、氟吡洛芬(Flurbiprofen )、酮洛芬(Ketoprofen )、阿明 洛芬(Alminoprofen )、石克噁洛芬(Tioxaprofen )、逸洛芬酸(Tiaprofens汪ure )、 伊索克酸(Isoxepac)、 Nimesulid、美洛昔康(Meloxicam )、替诺昔康 (Tenoxicam)、氯诺昔康(Lornoxicam)、 p比罗昔康(Piroxicam)、屈噁昔康 (Droxicam)、舒多昔康(Sudoxicam)、萘普生(Naproxen )、 丁苯羟酸 (Bufexamac)、依托芬那酯(Etofenamat )、联苯乙酸(Felbinac )、萘丁美酮 (Nabumeton)、酮卩各酸(Ketorolac )、依4乇度酸(Etodolac)、 Oxaprocin、 ？K 杨酸(Salicylsaure )、乙酰水杨酸(Acetylsalicyls汪ure )、氟苯乙酰水杨酸 (Flufenisal )、 二氟苯水杨酸(Diflunisal )、 Benorylat、芬替酸(Fentiazac )、 Azapropazon、保泰松(Phenylbutazone )、 Kebuzon、这些物质的药学活性的盐或酯或这些物质的混合物，特别是双氯芬酸、Nimesulid、芬氯酸、阿氯芬 酸、氯那唑酸、曱苯酰吡酸、。引咮美辛、曱灭酸、氟灭酸、曱氯灭酸、Floctafenin、 布洛芬、氟吡洛芬、酮洛芬、阿明洛芬、美洛昔康、替诺昔康、氯诺昔康、 萘普生、依托芬那酯、联苯乙酸、萘丁美酮、酮咯酸或依托度酸。
根据本发明的抗真菌试剂和上皮或内皮细胞的粘附抑制物的组合的特 别的重要性将直接取决于第二组分的效果的程度，第二组分主要通过对患者 的内皮和/或上皮的粘附抑制作用来促进治疗效果。因而，特别重要的是考虑 到，术语"皮肤疾病"涵盖了完全不同结构的大范围的皮肤组织从成年人的 指曱到婴儿的粘膜。对于被提及作为根据本发明的组合制剂的优选适应症的 所有疾病(外阴阴道假丝酵母病、口咽假丝酵母病(口腔鵝口裔)、尿布皮 炎(尿布鹅口瘠)和擦烂性湿渗)而言共同之处是，由于相应的粘附分子的 表达，患病组织部分的表面允许真菌菌落粘附。根据本发明的组合制剂用于 治疗真菌病，优选地，用于治疗一般在前述皮肤类型上以及先前的损伤的(浸 渍、损害、炎症性改变)表皮上发生的假丝酵母真菌病，所述皮肤类型即泌 尿生殖道和口咽区域的粘膜。
因而，本发明的主题不是使用所描述的组合制剂进行皮肤真菌疾病的治 疗(EP-1 390 031-B1 ),所述疾病通常定殖于表皮的角质层，因为在那里对 于通过阻止真菌向宿主的上皮的粘附所提供的治疗成就的贡献被显著地降 低了，因而本发明的效果将不会发生。对于例如指曱的真菌病的治疗(WO 2000/028821 Al )也是如此，因为在此同样地，使用本发明的组合制剂不是 有意义的，因为在此同样地，本发明的制剂中的两种组分的令人惊讶的协同 作用将不会发生(达到本发明的程度)，特别是因为在这种情况下与这些疾 病的治疗的特性相比，特别是与治疗试剂的不良的"可接近性"相比，上皮的 状况具有很小的重要性。
对粘膜或先前损伤的表皮上用描述的组合药物的根据本发明的局部治 疗，根据本发明，与正常的或更为角质化的表皮和它的附件的疾病相比，不 仅是显著更低的活性物质浓度将基本上足够，而且，主观和客观的疾病症状 的显著改善将在实质上更短的时间内发生(从数分钟到数小时，对比应用当 前常规的治疗方法时的数天到数周)。因而，粘附抑制性活性物质的特别低 的剂量是本发明的实质上的优点。有效性的这种快速的开始完全起因于对由于炎症而改变的皮肤或粘膜表面的操作，因而，可以既不通过体外测试也不 通过对非炎症表皮的检测来在原理上预测或确定。由于大大地增强的效果是 完全基于在分别患病器官的暴露表面上发生的机制而导致的(粘附位点的表 达和排斥)，特别是这些效果还不能通过体外实验来测试，并且，实际上， 在体外实验中已经显示的是，取决于所使用的真菌菌林，使用的药物物质的
剂量和组合产生了极度对立的结果。在这方面，还要注意的是，在氟康唑敏
(Araietal.， 2005 )。因而使用本发明的组合制剂可获得的效果还不能这样 来得出(通过体外实验)。并且对于本发明的组合制剂，特别是上皮细胞或 内皮细胞粘附抑制物(即，例如，根据本发明所选择的NSAID)的全身性 施用，出于药物动力学原因，甚至在常见的剂量下相应的效果也不是预期的， 更不用说在使本发明成为可能的低剂量之下。
所需的低剂量还由于以下事实导致上皮细胞或内皮细胞粘附抑制物对
真菌和对患者的上皮均发挥它的效果。
因而，母乳哺育的婴儿和孕妇的治疗是可能的。
因而，药物物质的本发明的组合的效果是基于
1. 抑制病原体生长，
2. 抑制病原体对宿主细胞的粘附，
3. 通过抑制部分患病生物体上的前列腺素合成来抑制急性炎症和疼痛 症状，
4. 防止促进性因子在局部环境中的产生，即，在病原体的转化时对宿主 细胞的粘附，因而，阻止临床表现的恶化，以及
5. 在恶化或慢性化发生的情况下阻断致病机制，
其中2,5.是由上皮细胞或内皮细胞粘附抑制物(其干扰花生四烯酸级 联)介导的，1 .是根据使用的抗真菌试剂的活性的机制介导的。
这允许了与现有技术相比崭新的治疗构思，除了本身已经在(慢性复发 性)外阴阴道假丝酵母病、口咽假丝酵母病(口腔鹅口齊)、尿布皮炎(尿 布鹅口痴)和擦烂性湿渗中令人惊讶的有效性之外，另外地，它的特征在于 与先有技术相比的以下的优点和效果
1.局部治疗的可能性，2. 在慢性化的情况下，复发倾向的显著降低，
3. 效果的高度加速的发挥，
4. 抗真菌试剂的显著降低的剂量，以及
5. 即刻的疼痛减轻。
优点l.根据本发明，对于促进性因素，特别是恶化/慢性化的促进性因
素，例如免疫抑制、激素和遗传因素，疾病特性(Erkrankungsdisposition) 所基于的致病机制被抑制。疾病可以被分别控制、治愈，而不需要全身性治 疗。避免向全身性治疗的转换(其通常通过使用更大损害的药物物质来实 现)，在存在妊娠和在患有HIV、白血病或接受化学治疗的患者中都是重要 的，且根据主观的(顺应性)和客观的指标(对新陈代谢的损害)，显著降 低了对患者的损害。妊娠中的慢性-复发性的外阴阴道炎几乎不能通过常规 的治疗方式来控制，因为可口服施用的抗真菌试剂(氟康唑)的全身性施用 在妊娠中被指明是绝对禁止的。
优点2.在慢性复发性的疾病过程的情况下(特别是在由于假丝酵母感 染引起的外阴阴道炎的情况下)，基础的发病机理被打断，使得局部治疗可 能替代持久的全身性治疗。
优点3.与迄今为止的普通的治疗相比，效果的发挥被大大地加速，即， 相比常规治疗中的数天或数周，它在数分钟(外阴阴道炎)到数小时(尿布 鵝口疮)内发生(或不起效)。
本质上，差异主要存在于治疗的持续时间上，然而，适合的治疗方式将 首先取决于使用的药物物质的半衰期。差异可以是，例如，通过慢性复发性 的外阴阴道炎来阐明
根据本发明的使用
起始的治疗作为软膏剂的药物组合的3-5次每天的局部施用，或通 过施用另一种局部可施用的药物制剂三到五天的方式；
在复发性痛苦的情况下2-3次每天的局部施用达一天是足够的(无复 发的间隔将总是随着持续的施用变得更长)。
相比之下，当前的治疗方式(来源Leitlinien der deutschen Gesellschaft fUr GynSkologie und Geburtshilfe ):
起始的治疗氟康唑150 mg 口服，1或2次/周，4-6周，随后氟康唑150mg口服，l次/2周，2-3个月，随后氟康唑150 mg 口服，1次/4周，4-6个月。在停止之后，约50%的病例变为复发性的，如治疗前一样。优点4:由于强化的效果，抗真菌试剂的总剂量可以显著地降低，在不复杂的外阴阴道真菌病的情况下，由于缩短的治疗期，人们可以采用至少降低50%的总剂量，在口咽的真菌病中，降低率可以达到60%。
优点5:对于经常非常痛苦的急性临床表现，通过同时局部施用NSAID和抗真菌试剂，使用全身地施用的NSAID (非甾族抗炎试剂)实现了对生物体没有最小总体损害的即刻的疼痛减轻和消肿，并且没有副作用。如已经提及的，根据本发明的治疗是基于以下发现，某些粘附分子在患病的生物体或器官的组织表面的表达分别地构成了酵母定殖的基础性先决条件。常规的
过程。如已经提及的，上皮细胞或内皮细胞粘附抑制物是这样的物质，它们分别地加重或阻止病原体对上皮和/或内皮细胞的粘附以及患病的上皮或内皮部分的分层型定殖的形成。根据起作用的粘附分子的性质，结果是，它们的表达被以某种方式干扰前列腺素新陈代谢的活性物质阻止。根据抗真菌有
疗效果增强的结果。治疗的持续时间被大大地缩短，在迄今为止仅仅全身性治疗才有成功机会的那些病例中局部治疗成为可能。此外，这种类型的药物物质组合在对当前可用的药物完全治疗抗性的病例中是有效的。
因而，本发明的主题是本发明的药物物质的组合的用途，用于在粘膜上和在严重发炎和/或浸渍的皮肤区域上局部施用，来治疗真菌病，优选由假丝酵母属引起的那些(外阴阴道炎、口咽假丝酵母病(口腔鹅口瘉)、尿布皮
炎(尿布鵝口疮)、擦烂性湿渗)。
本发明的组合制剂的施用对于皮肤和粘膜仅仅是局部的(软膏剂、阴道片剂、阴道栓剂，等等)。抗真菌试剂(优选克霉唑)的剂量在迄今常用的浓度下是有效的，而每日总剂量可以被减半，总的治疗时间显著地降低(从7天到2-3天)。上皮细胞或内皮细胞粘附抑制物以与软膏剂/阴道片剂等等的混合物的形式，以1/5到1/100的每日最大剂量来施用。
14如上所述，在使用本发明的药物物质的组合的局部治疗期间，与迄今为止在抗真菌试剂单独治疗中使用的剂量相比实质上更低的活性物质总量是足够的，并且，以相比已经使用这种物质的药物来治疗的所有适应症中的使
用浓度显著更低的浓度来使用NSAID组分。因而，母乳哺育的婴儿和孕妇的治疗也是可能的。
在实质上更短的时期内(从数分钟到数小时，与使用当前常规的治疗方法的数天到数周相比)，将发生主观和客观疾病症状的显著的改善。效果的这种快速发挥完全由于在粘膜表面的过程而导致，且回复到在患病器官表面触发的花生四烯酸衍生物的效果，因而，不能在体外测试中检测也不能通过在正常表皮上进行的实验来检测。
在当前的组合制剂中采用的抗真菌活性物质的性质原则上不是关键的，通常，将总是使用优化的组合配对，其中优化主要是基于抗真菌试剂的抗真菌抗菌语、基于医师、基于抗真菌试剂与上皮细胞或内皮细胞粘附抑制物的物理-化学相互作用。
当然，优选的是已经获得市场认可的抗真菌试剂。因而，根据本发明的的组合制剂中的抗真菌试剂优选的是唑类(Azol)或康唑类(Konazol),优选克霉唑(Clotrimazole联苯苄唑(Bifonazol)、氯康哇(Croconazol )、咪康唑(Miconazol )、益康唑(Econazol )、异康唑(Isoko腿ol)、伊曲康唑(Itraconazole芬替康唑(Fenticonazol )、噻康唑(Tioconazol )、舍他康唑(Sertaconazol )、石危康唑(Sulconazol )、奥莫康唑(Omoconazol )、奥昔康唑(Oxiconazol )、氟康唑(Fluconazol )、伏立康唑(Voriconazol)或酮康唑(Ketokonazol),特别是克霉唑和咪康唑，角鲨烯环氧酶抑制物(Squalenepoxidasehemmer )，优选纳提芬(Naftifin)或特比萘芬(Terbinafm),或抗生素(Antibiotikum ),优选制霉菌素(Nystatin )、两性霉素B ( Amphotericin B )、 Capsoflmgin或游霉素(Natamycin )，或托西拉酉旨(Tolciclat )、托萘酯(Tolnaftat )、环吡酮(Ciclopirox )、卣苯炔醚(Haloprogin )、布替萘芬(Butenafme )、氟胞嘧啶(Flucytosin )。
优选的，根据本发明的组合药物被制备为软膏剂、乳膏剂、洗液、凝胶、酊、溶液、阴道栓剂，阴道片剂、口腔片剂、舌下片剂、糖浆、悬浮液、粉剂、喷雾或气雾剂。
15可以在惰性载体上，特别是在阴道环、横膈膜或棉塞上提供所述组合药物。
将通过以下实施例更详细地描述本发明，然而，不是限制本发明。对人类病例研究的检验和结果
迄今为止，已经在医师的处方自由的框架内在自愿的受试者上检验了根据本发明的治疗构思。在组合治疗之前，所有的患者接受了不成功的抗真菌试剂单独治疗。
在下文中，将描述6个实例。
外阴阴道炎3个病例尿布鹅口痴2个病例，口腔鹅口痴1个病例
治疗是在皮肤上、或在泌尿生殖道的粘膜上、或口咽的粘膜上分别局部施用适合的药物物质组合。使用了以下的组合外阴阴道炎病例1:
其他方面健康的患有慢性复发性假丝酵母外阴阴道炎数年(>10次复发/年)的女性41岁怀孕患者，先前的治疗局部的(克霉唑、制霉菌素)和全身的(氟康唑，数次，以及长期的治疗和配偶的治疗)。伴随着妊娠期间对克霉唑的局部治疗的完全治疗抗性的重度恶化，极端主观地诉苦了数周。
妇科发现外阴严重地变红，明显地肿胀，流血的表皮脱落。阴道的粘膜和部分变红。大量的阴道排出物，涂片发现PAP2.,微生物棉拭，自然发现大量的白细胞，大规模的可检测的真菌菌丝，RG3。
使用克霉唑/双氯芬酸-Na的软膏剂组合的治疗
单剂量5mg的双氯芬酸-Na/20mg的克霉唑
给药方案起初(3天)3次/天，2.5cm的软膏剂条，在外阴和阴道局部施用，随后每天一次，持续4天。
双氯芬酸-Na的应用的剂量(总剂量)是全身性应用的最大每日剂量的大约1/30。克霉唑剂量是普通的日剂量的一半。
治疗一周后的发现(治疗终止后三天)
16患者主观地没有诉苦，(从治疗开始起)。妇科发现外阴结果阴性；阴道的粘膜和部分结果阴性。少量的阴道的排出物。微生物棉拭，自然发现没有可检测的真菌菌丝，分离的孢子。正常的阴道的菌群(乳杆菌属),RG1。
跟踪6个月。
在接下来的三个月，大约2次复发/月，在每次进行如上述一天的治疗，即刻不再诉苦。
之后的数月完全没有诉苦，没有新的复发。病例2:
其他方面健康的43岁的女性患者，患有慢性复发性假丝酵母外阴阴道炎数年(>10次复发/年)，先前的治疗是局部的(克霉唑、咪康唑)和全身的(氟康唑，数次，以及长期的治疗和配偶的治疗)。急性恶化，用克霉唑治疗下(8天)的少量改善，部分极度的主观诉苦2周。
妇科发现外阴严重地变红，明显地肿胀。阴道的粘膜和部分变红。大量的阴道排出物。
起始的治疗克霉唑/双氯芬酸(25/25 mg)栓剂2天，随后如病例1中描述的作为软膏剂的克霉唑/双氯芬酸，3天。l周后的发现患者主观地没有诉苦(从治疗开始后第2天开始)。妇科发现外阴结果阴性；阴道的粘膜和部分结果阴性。少量的阴道的排出物。
病例3:
其他方面健康的42岁的女性患者，患有慢性复发性假丝酵母外阴阴道炎数年(>10次复发/年)，先前的治疗是局部的(克霉唑、制霉菌素)和全身的(氟康唑，数次，以及长期的治疗和配偶的治疗)。急性的恶化，在这次复发期间没有预先的治疗，中度主观诉苦2天。
妇科发现外阴变红，肺胀。阴道的的粘膜和部分变红。增多的阴道排出物。
治疗如病例1中描述的作为软膏剂的克霉唑/双氯芬酸，在第一天5次/天，从第2天开始3次/天，总共三天。
1周后的发现患者主观地没有诉苦(从治疗开始后18小时开始)。妇
17科发现外阴结果阴性；阴道的粘膜和部分结果阴性。少量的阴道的排出物。
病例4:
尿布鵝口瘉
母乳哺育的女婴，12月大，大阴唇处治疗抗性的湿渗超过5周(儿科医师和皮肤科医生用以下药物先期治疗含有氧化锌的婴儿乳膏剂、含制霉菌素的软膏剂、抗生素(抗细菌的)乳膏剂和粉剂，含克霉唑的乳膏剂，皮质类固醇)。在这些治疗之下，临床表现持续恶化。
检验大阴唇和肛门周围显著变红和肺胀。
使用克霉唑/双氯芬酸-Na的软膏剂组合的治疗
单剂量晚上大约5cm的软膏剂条(与大约10 mg的双氯芬酸-Na/40 mg克霉唑相当)，在夜间完全痊愈。随后，用制霉菌素、口服悬浮液进行肠道清洁。
跟踪(6个月)没有进一步的诉苦
病例5:
尿布鵝口掩
母乳哺育的女婴，2个月大，反复的尿布鹅口疮(红色丘疹)。检查大阴唇和肛门区域的皮肤上有小的丘疹。
测试治疗在各种发作期间，比较有或没有添加双氯芬酸-Na的克霉唑乳膏剂的情况。
单独治疗克霉唑乳膏剂(Canesten)，单剂量大约25 mg的克霉唑组合治疗克霉唑/双氯芬酸-Na，单剂量大约5 mg的双氯芬酸-Na/20mg的克霉唑。
在两种情况下，局部应用，剂量4-5次/天。结果
单独治疗直到病变完全消失的治疗持续时间3天。组合治疗直到病变完全消失的治疗持续时间24小时。病例6:口腔鹅口疮
母乳哺育的女婴，2个月大，反复的口腔鹅口疮(白色病变)。检查上唇和下唇内侧上有典型的白色苔，直径4-5mm。测试治疗在各种发作期间，比较有或没有添加曱灭酸的咪康唑凝胶的情况。
单独治疗咪康唑(达克宁凝胶)，单剂量30mg组合治疗咪康唑/曱灭酸(凝胶)。在两种情况下，局部应用，剂量2-3次/天单剂量大约25 mg的甲灭酸/30 mg的咪康唑结果
单独治疗直到病变完全消失的治疗持续时间5天。组合治疗12小时之后，病变显著减轻，直到病变完全消失的治疗持续时间24小时。
单独的病例研究的结果概述
外阴阴道炎描述的病例是特别严重的慢性复发性假丝酵母阴道炎的病例。在用克霉唑单独治疗时，在第二病例中治愈的过程是被高度延迟的(8天的集中治疗，然后改善，但是没有消除诉苦)，在第一和第三病例中通过克霉唑的常规局部治疗没有实现改善。通过使用药物物质組合，发生了主观和客观症状的即刻的明显改善，并且在治疗的第二天，在所有病例中诉苦已经完全消失。
尿布鹅口疮在克霉唑单独治疗之下，第一病例中临床表现显著退化，在第二(轻度)病例中三天后痊愈。分别在使用药物物质组合12和24小时之内完全疾愈。
口腔鵝口疮使用咪康唑单独治疗在4-5天后痊愈(诊断的标准在口腔中不再有可见的菌斑)。在第二次发作期间，用药物物质组合进行治疗，在两小时之后不再有可见的菌斑。
这些结果显示了，对于特别难以治疗的假丝酵母真菌病，本发明的组合制剂带来了令人惊讶地快速的和全面的痊愈，这是使用单独治疗(仅抗真菌试剂)无法实现的。
初始的检查结果越明确，治疗的成功效果越明显。
权利要求
1. 抗真菌试剂以及上皮细胞或内皮细胞粘附抑制物在制备用于局部治疗假丝酵母真菌病的组合药物中的用途，所述假丝酵母真菌病选自外阴阴道假丝酵母病、口咽假丝酵母病(口腔鹅口疮)、尿布皮炎(尿布鹅口疮)和擦烂性湿疹。
2. 根据权利要求l的用途，其特征在于所述抗真菌试剂是唑类或康唑 类，优选克霉唑、联苯苄唑、咪康唑、益康唑、异康唑(Isokonazol )、伊曲 康哇、芬替康哇、噢康唑、舍他康唑(Serticonazol )、奥莫康唑、奥昔康哇、 氟康唑，特別是克霉唑，角鲨烯环氧酶抑制物，优选纳提芬或特比萘芬，或聚烯抗真菌试剂，优选制霉菌素、两性霉素B、 Capsofungin或游霉素， 或环吡酮、布替萘芬、氟胞嘧啶。
3. 根据权利要求1或2的用途，其特征在于所述上皮细胞或内皮细胞 粘附抑制物选自-具有足够的COXl抑制作用的非甾族抗炎试剂(NSAID)，通过排除具 有> 20的COX1/COX2比例(IC50， microM)的化合物来限定；-前列环素或前列环素类似物，优选伊洛前列素或西卡前列素；或 -上皮和内皮粘附分子的表达抑制物，优选噻氯匹定或氯吡格雷。
4. 根据权利要求1到3的任一项的用途，其特征在于所述NSAID选 自吲哚美辛、曱灭酸、酮洛芬、乙酰水杨酸、布洛芬、氯诺昔康、氟灭酸、 双氯芬酸、吡罗昔康、丁苯羟酸、依托芬那酯、联苯乙酸、替诺昔康，这些 物质的药学活性的盐或酯，或这些物质的混合物，特别是双氯芬酸、布洛芬 或氯诺昔康。
5. 根据权利要求1到4的任一项的用途，其特征在于所述组合药物一皮 制备为软膏剂、乳膏剂、洗液、凝胶、酊、溶液、阴道栓剂，阴道片剂、口 腔片剂、舌下片剂、糖浆、悬浮液、粉剂、喷雾或气雾剂。
6. 根据权利要求1到3的任一项的用途，其特征在于在惰性载体上， 特别是在阴道环、横膈膜或棉塞上提供所述组合药物。
全文摘要
本发明涉及抗真菌活性物质以及上皮细胞或内皮细胞粘附抑制物用于生产组合药物的用途，该药物用于假丝酵母真菌感染，例如外阴阴道念珠菌病、口咽假丝酵母病(鹅口疮)、尿布皮炎(尿布鹅口疮)和擦烂性(假丝酵母)湿疹的局部治疗。
文档编号A61K31/4174GK101484162SQ200780025026
公开日2009年7月15日 申请日期2007年5月10日 优先权日2006年5月12日
发明者C·诺埃, 马里昂·诺埃 申请人:药品控制研究及咨询有限责任公司