专利名称：用于真菌感染的治疗的药物组合物的制作方法
用于真菌感染的治疗的药物组合物 本发明涉及药物组合物，它尤其用于抗真菌感染或炎性皮肤疾病。本发明涉及包含角鲨烯环氧酶抑制剂与亮氨酰-tRNA合成酶抑制剂组合或联合的药物组合物。虽然对各种角篁烯环氧酶抑制剂诸如特比萘芬其抗真菌活性是已知的，但是亮氨酰-tRNA合成酶抑制剂仅近来才被发现构成具有抗皮肤癣菌、 酵母菌和霉菌的广镨活性的新类别的抗真菌药(参阅例如W. Mao等人，"AN2690， 一种正在开发用于曱真菌病治疗的局部抗真菌药代表一种新类 别的抑制剂并具有新的作用机制"，海报编号769，研究皮肤学学会年会， 美国费城，2006年3月3-6曰)。因此，本发明涉及包含与亮氨酰-tRNA合成酶抑制剂组合或联合的角 簠烯环氧酶抑制剂的新药物组合物，下文简称为"本发明组合物"。适宜的角鲨烯环氧酶抑制剂的例子有芳基或杂芳基甲胺抗真菌剂，优 选地是烯丙基或千基胺类抗真菌剂，例如在GB l'579'879、 EP 896、 EP 24587、 GB 2'116'171、 GB 2'185'980、 EP 164697、 EP 221781和EP 421302 中所述。特别是萘替芬(ExoderilR)或布替萘芬(MentaxR)，优选特比萘芬 (LamisilR),即式I的(E)-N-甲基-N-(l-萘曱基)-6，6-二甲基庚-2-烯-4-胺，其呈游离或盐形式，特别是在EP 24587的实施例16中公开的盐^口成盐 形式。或例如在WO 02/070455中如实施例1至3所7>开的苹果酸加成盐 形式，例如L-(-)-氢苹果酸盐。适宜的亮氨酰-tRNA合成酶抑制剂优选地靼向于亮氨酰-tRNA合成酶 的编辑区，并且非竟争性地抑制与ATP和亮氨酸相关的酶。特别是含硼的 小分子，i者如二取代的2，l-苯并氧杂硼杂环戊烷(benzoxaborole)抗真菌剂， 优选地在苯并氧杂硼杂环戊烷部分的1位和5位上取代，特别地，在1位 上被羟基取代，并在5位上被小的基团诸如卤素、曱基、甲氧基或M取 代。
其优选地为游离形式或存在盐形式时盐形式的式n化合物
其中
Rj为羟基、苯基、乙烯基或塞吩-3-基； R2为氢或1至4个碳原子的烷基；并且
Rs为氢、原子数从9至35的卤素、1至4个碳原子的烷基、l至4个碳原 子的烷氧基或氰基。
原子数从9至35的囟素优选地为氟。1至4个碳原子的烷基优选地为 曱基。1至4个碳原子的烷H^优选地为甲氧基。 R 优选地为羟基。 R2 优选地为氢。
R3优选地为如上定义的面素或氰基，其特别地为氟或氰基，更特别 地为氟。其优选地为在2，1-苯并氧杂硼杂环戊烷部分的5位上。
式II化合物的优选的亚类为游离形式或存在盐形式时盐形式的式IIa
化合物:
<formula>formula see original document page 5</formula>其中
R3a为原子数从9至35的卤素、l至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子 的烷氧基或氰基。
特别优选的是式II化合物，其中R!为羟基；R2为氢；且议3为在5位 上且为氟，即(5-氟-l，3-二氢-l-羟基-2，l-苯并氧杂硼杂环戊烷)，本文以下简 称为"AN2690"。
本发明的组合物的活性剂是已知的，或可按照已知方法或与已知方法 相似的方法获得，例如关于2，1-苯并氧杂硼杂环戊烷，如J.J. Plattner等人 所述，"Medicinal chemistry of AN2690, A novel broad-spectrum antifungal agent in development for the topical treatment of onychomycosis", 海才艮编 号775，研究皮肤学学会年会，美国费城，2006年3月3-6日)。
特别优选的是包含芳基甲胺的抗真菌剂与2，1-苯并氧杂硼杂环戊烷抗 真菌剂组合或联合，特别地为特比萘芬与AN2690组合或联合的本发明的 组合物。
优选的用于涉及炎症的病症诸如特应性皮炎、寻常痤疮、脂溢性皮炎、 酒渣鼻和牛皮癣的治疗的是其中一种或两种组分具有一定程度的内在的抗 炎活性的本发明组合物，诸如萘替芬或特比萘芬与AN2690组合。 这里所述的"治疗"包括预防，也即预防性和医治性治疗。 协同作用的计算如Berenbaum ， 免疫学临床与实验 (Clin.exp.Immunol.) ^ (1977)1所述，它利用相互作用项去校正两种药 物间机制的不同，如Chou等人所述，移植方法QiM^2r^.)^ (1994) 3043所述。协同作用指数计算如下
入的剂量+B的剂量 + (A的剂量)x(B的剂量) AE BE Ae x BE
其中化合物A和化合物B的剂量代表用于具体组合时它们的剂量，且AE 和Be是分別利用A和B达到相同效果的单个的剂量。如果结果小于1， 它们是协同的；如果结果等于l，效果是加性的；如果结果大于l，那么A 和B是拮抗的。通过绘制a的剂量/ae相对B的刑量/Be的等效线图(isobologram)，可确定得到最大协同作用的组合。用沿此等效线图在协同 量处(尤其是在或近最大协同点的位置)这两种组成成份的重量比表示的 协同比例，然后可用于确定含有最佳协同比例的这两种化合物的制剂。
本发明也提供以协同有效剂量联合施用角篁烯环氧酶抑制剂如特比萘 芬和亮氨酰-tRNA合成酶抑制剂例如AN2690的产品和方法，例如
-治疗或预防涉及真菌或可疑真菌感染的疾病的方法，或在真菌或可 疑真菌群集起作用的病症中、或在真菌出现抗性的情况下进行免疫调节或 免疫抑制的方法，此方法包括给患有或有危险患有此感染或病症的个体联 合施用协同有效量的本发明组合物；
-制造用于和亮氨酰-tRNA合成酶抑制剂以协同有效量联合施用的药 物时角鲨烯环氧酶抑制剂的用途；
-制造用于和角鲨烯环氧酶抑制剂以协同有效量联合施用的药物时亮 氨酰-tRNA合成酶抑制剂的用途；
-成套药盒，其包含以独立的单位剂量形式存在的角鲨烯环氧酶抑制 剂和亮氨酰-tRNA合成酶抑制剂，优选地其中的单位剂量形式适合于以协 同有效量施用成份化合物，以及使用说明，和任选地利于成分化合物施用 的其它手段，如标签和图表；
-制造用于便利与亮氨酰-tRNA合成酶抑制剂联合施用的药盒时角篁 烯环氧酶抑制剂的用途；
-制造用于便利与角鲨烯环氧酶抑制剂联合施用的药盒时亮氨酰 -tRNA合成酶抑制剂的用途；
画用于同时、单独或有序地使用，优选地以协同有效量，例如用于治 疗或预防真菌感染诸如甲癣，或在真菌或可疑真菌群集其作用情况下用于 免疫调节或免疫抑制，作为组合药物制剂的角鲨烯环氧酶抑制剂和亮氨酰 -tRNA合成酶抑制剂；
-药物组合物，其包含角篁烯环氧酶抑制剂与亮氨酰-tRNA合成酶抑 制剂的组合或联合(例如以协同有效量)，以及至少一种药物稀释剂或载 体，其用于例如治疗或预防真菌感染诸如甲癣，或在真菌或可疑真菌群集其作用的疾病中或在真菌出现抗性的情况下用于免疫调节或免疫抑制；和
-制备本发明组合物的方法，包括混合角篁烯环氧酶抑制剂和亮氨酰 -tRNA合成酶抑制剂，并组合或联合至少一种可药用稀释剂或载体。
"协同有效量"是指分别均低于其各自对于相应适应症的有效剂量， 但在联合施用时，例如以协同比例(参见以上计算)联合施用时具有药物 活性的角鲨烯环氧酶抑制剂的量和亮氨酰-tRNA合成酶抑制剂的量。此外， "协同有效剂量"还可以指使用角鲨烯环氧酶抑制剂和使用亮氨酰-tRNA 合成酶抑制剂的量分别等于它们各自对于相应适应症的有效剂量，但产生 比加和更大的效果。
这里角鲨烯环氧酶抑制剂的摩尔量从粗略地类似于到显著地大于亮氨 酰-tRNA合成酶抑制剂的量，优选地是后者的两倍或更多。这样从重量上 角鲨烯环氧酶抑制剂和亮氨酰-tRNA合成酶抑制剂的协同比例适当地在大 约1:10到大约50:1，优选地从大约1:5到大约20:1，最优选地从大约1:1 到大约15:1，例如大约2:1或1:2。
本发明组合物可以自由组合进行施用，或可以将这些药物配制成固定 的组合，这样可以极大地方便患者。
化合物的绝对剂量依多种因素而不同，比如不同个体、施用途径、所 需的持续时间、活性剂释放速度和所治疗病症的性质和严重性等。例如， 所需的活性剂的量和它的释放速度可以基于已知的体外和体内技术来确 定，这些^t术可测定出在血浆中某一活性剂的浓度多长时间维持在治疗效 果可接受的水平上。
例如，在预防和治疗真菌或可疑真菌所致感染时，适当地施用的起始 剂量为维持剂量的约2到3倍，接着一至二周的日剂量也约为维持剂量的 2到3倍，随后按照每周约5%的速率使剂量逐渐递减直至降到维持剂量。 通常，预防或治疗人等大型动物的真菌类疾病时，口服施用的特比萘芬和 AN2690的协同有效量为特比萘芬最高至约50毫克/千克/天，如从约0.25 毫克/千克/天到约50毫克/千克/天，优选地约2.5毫克/千克/天，按上文所 述协同比例进行组合或联合施用的AN2690的量为最高至2亳克/千克/天，如从约0.01毫克/千克/天到约2毫克/千克/天，优选地约0.5亳克/千克/天。 这样，对口服联合施用这些化合物来说合适的单位剂量可以包括特比萘芬 从约10毫克到约3000亳克，优选地从约50到约500毫克；AN2690从约 0.5毫克到约100毫克，优选地从约3到约30毫克。优选地口服日常剂量 作单次服用，但也可分为每天两、三或四个剂量来完成。对静脉内施用而 言，有效剂量比口服施用所需的要低，例如约口服剂量的1/5。
"联合施用"是指将本发明组合物的各组分一起或基本上同时，例如 在十五分钟或更少的时间内，在相同的载体中或在不同的载体中施用，以 致例如口服时，两种化合物同时存在于胃肠道中。 优选地，^f匕合物以固定的组合施用。
本发明组合物包括适合任何常规途径施用的组合物，尤其是适合采取 以如口服溶液、片剂或胶嚢的形式从消化道例如口服施用；或以如注射液、 混悬剂的形式经肠胃外施用；或局部施用的組合物，所述局部施用的例子 有为治疗皮肤、指甲或粘膜的真菌病症而以皮肤乳膏、软膏、滴耳液、摩 丝、香波、溶液、洗剂、凝胶、乳胶剂、指甲胶或相似制剂的形式局部用 药，例如每种组分具有从约0.1%到约20%的重量比浓度，特别是与渗透 增强剂组合或联合；以及以如眼用乳骨、凝胶或滴眼液制剂形式用于眼； 以如p及入组合物的形式治疗肺和呼吸道的真菌或可疑真菌感染；以如阴道 片剂的形式应用于粘膜，和以如指曱胶的形式应用于曱癣。
局部施用，和适于局部用途例如曱瘅，诸如指甲胶的组合物是优选的。 但是，局部与全身用途可以是组合的，与一种局部施用的成分组合，例如 AN2690，与其他全身施用的组分，例如特比萘芬结合，反之亦然。
本发明组合物适宜地是乳剂、微乳剂、预浓缩乳剂、预浓缩微乳剂或 固态^t体，特别是油包水型预浓缩微乳剂或水包油型微乳剂，其中以协 同比例包含角鲨烯环氧酶抑制剂和亮氨酰-tRNA合成酶抑制剂。
本发明组合物可以用常规方法制备，例如混合角鲨烯环氧酶抑制剂和 亮氨酰-tRNA合成酶抑制剂，并与至少一种可药用稀释剂或载体组合或联 合。
9活性剂成分可以以游离形式或适当地药学上可接受的盐形式存在。 以下实施例用于举例阐明本发明。所述化合物为游离态，即中性或碱 性形式，另有说明的除外。
实施例1:片剂
制粒的盐酸特比萘芬与固体*体形式的AN2690粉末的口服使用的 片剂以传统的方法、600mg剂量进行制备，并包含以下成分
用量(mg)
盐酸特比萘芬 281.25(相当于250 mg游离碱)
AN26卯 20.0 胶态二氧化硅(Aerosil 200) 1.95 孩史晶纤维素 48.30 羧曱基淀粉钠 35.10 羟丙基甲基纤维素3cps 81/70 泼洛沙姆188 10.00 无水乳糖 67.50 交联聚维酮 50.00 硬脂酸镁 4.20
总计 600.00
实施例2:乳膏
溶解的特比萘芬碱与AN26907的乳膏以传统方法制备，两者浓度均为 l%w/w,并包含以下成分
组分 用量(g)
特比萘芬碱 1.00
AN26卯 10.00
三甘油酯，中链 15.00
油醇 10.00
十六烷基十/乂烷SUt酸钠 1.001，2-丙二醉 5.00
枸橼酸 0.05
氩氧化钠 0.02
水 44.93
总计100.00
实施例3:软膏
盐酸特比萘芬和混悬形式的AN2690的软膏以常规方法以l%w/w的 浓度进行制备，并包含以下成分
组分用量(g)
盐酸特比萘芬1.125
AN26卯10.00
矿物油40.00
凡士林38.875
微晶蜡10.00
总计IOO.OO
实施例4:阴道片
用制粒的盐酸特比萘芬与AN26卯的阴道用片剂以传统的方法、 1600mg的剂量进行制备，并包含以下成分
组分 用量(mg)
盐酸特比萘芬 281.25(相当于250 mg游离碱)
AN2690 20.0
乳糖一7JC合物 1004.75
羧甲基淀粉钠 96.00
o o o o
o o o o
4 4 2 1
匕曰
酉
旨
月
多、
賴
亭亭saL亭
库库,库
六脂油曱
十硬甘苯羟丙基甲基纤维素3cps 54.00 玉米淀粉 112.0 硬脂酸镁 32.00 总计 1600.00
实施例5:指曱胶
用于甲癣的盐酸特比萘芬和AN26卯的指甲胶以常规的方法、100mg 的剂量进行制备，并且包含以下成分
组々
用量(mg)
盐酸特比萘芬 AN2690 DDAIPD盐酸盐 苯曱醇
聚乙烯吡咯烷酮 无水乙醇
IO.O(相当于8.89mg的游离碱)
0.5 0.75 0.5 80.75
"十
100.0
"十二烷基-2-N,N-二甲基氨基丙酸酯
实施例1至5中的特比萘芬可用摩尔相当量的托萘酯、托西拉酯、萘 替芬或布替萘芬替换。
实施例1至5中的AN2690可用摩尔相当量的如上文所述的式II化合 物替换，并且其中
-R,为羟基；R2为氢；且Rs为氢；或者在5位上，并且为氯、甲基、氰
基或曱氧基；或者在4、 6或者7位上，并且为氟；或者 -Ri为羟基；R2为甲基；并且R3在5位上并且为氟；或者 -Ri为苯基、乙烯基或噻吩-3-基；R2为氢；并且R3在5位上并且为氟；即分别用海^^编号775[在上述引文中)的表1中的化合物4a、 4c、 4d、 4e、 4f、 4g、 4h、 4i、 4k、 41、 4m和4n进行替换。
权利要求
1. 药物组合物，其包含与亮氨酰-tRNA合成酶抑制剂组合或联合的角鲨烯环氧酶抑制剂，连同至少一种可药用的稀释剂或载体。
2. 根据权利要求l的组合物，其包含游离形式或盐形式的特比萘芬，特比萘芬与游离形式或存在盐形式时盐形式的式n化合物组合或联合其中R为羟基、苯基、乙烯基或瘗吩-3-基；R2为氢或1至4个碳原子的烷基；并且R3为氢、原子数从9至35的卤素、1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基或氛基。
3.根据权利要求l的组合物，其包含游离形式或盐形式的特比萘芬，特比萘芬与游离形式或存在盐形式时盐形式的式n a化合物组合或联合R3a为原子数从9至35的囟素、l至4个^f、子的烷基、l至4个碳原子的烷氧基或氰基。
4. 根据权利要求1至3的任意一项的组合物，其包含与AN2690组合或联合的游离形式或盐形式的特比萘芬。
5. 治疗涉及真菌或可疑真菌感染的疾病的方法，或在真菌或可疑真菌群集起作用的病症诸如曱癣中、或在真菌出现抗性的情况下进行免疫调节或免疫抑制的方法，此方法包括给患有或有危险患有此感染或病症的个体联合施用协同有效量的根据权利要求1至3的任意一项的组合物。
6. 制备才艮据权利要求1至3的任意一项的组合物的方法，该方法包括 混合与至少一种可药用的稀释剂或载体组合或联合的角鲨烯环氧酶抑制剂 和亮氨酰-tRNA合成酶抑制剂。
7. 成套药盒，其包含以独立的单位剂量形式存在的角鲨烯环氧酶抑制 剂和亮氨酰-tRNA合成酶抑制剂，以及使用说明。
全文摘要
提供了角鲨烯环氧酶抑制剂和亮氨酰-tRNA合成酶抑制剂的协同组合，其尤其用于治疗涉及真菌或可疑真菌感染的疾病，以及在(例如皮肤和指甲的)真菌或可疑真菌群集起作用的病症中，如特应性皮炎、寻常痤疮、脂溢性皮炎、酒渣鼻或甲癣中，和在真菌出现抗性的情况下用于免疫调节或免疫抑制。
文档编号A61K45/06GK101505797SQ200780031342
公开日2009年8月12日 申请日期2007年8月29日 优先权日2006年8月31日
发明者F·K·迈尔 申请人:诺瓦提斯公司