专利名称：：作为jak激酶抑制剂的2,4-二(芳基氨基)-嘧啶-5-酰胺化合物的制作方法作为JAK激酶抑制剂的2，4-二(芳基M)-嘧啶-5-酰胺化合物本发明涉及嘧咬衍生物、制备它们的方法、它们作为药物的用途以及包含它们的药物组合物。更特别的是，第一方面本发明提供了游离形式或盐形式的式I化合物(R2);其中Ri和R2独立地选自H;X-SOm-Y，其中X是直接的键、Cw亚烷基、O或NRa，其中Ra是H或Cw烷基；并且Y是Cw烷基或NRR12，其中每个Rn和Ru独立地是H或d-4烷基；卤素；OH;任选被OH或d.6烷氧基取代的C^烷基；Cw鹵代烷基；Cw烷氧基；被M取代的d-C7烷氧基；Cw烷基硫代；Cw链烯基；Cw炔基；Q^环烷基；<:3-7环烯基；杂环基；杂环基Cw烷基；任选取代的苯基-Rb，其中Rb是直接的键或包含1至4个碳原子的桥连基，其中一个C原子可以被O或NRx代替，Rx是H或Cw烷基；任选取代的杂芳基-Re，其中Rc独立地具有Rb的含义之一；杂芳基N-氧化物；或杂芳基N-氧化物d.3烷基；或者2个相邻的R2形成环形的5-12元非芳族环，其任选包含至多4个选自下列的基团CO、NR10、O、S、SO或S02;条件是R和R2不都是H;R3是COOH、CONH2或CS冊2;Rt是芳基或杂芳基，每个任选被l至4个取代基Rs取代，所述的Rs选自卣素；OH;任选被OH或d-6烷氧基取代的d-G烷基；CVC7烷氧基；d.7面代烷基；Cw链烯基；Cw炔基；<:3.7环烷基；Cw环烯基；杂环基；杂环基Cw烷基；芳基；苯基；被d-C7烷基、d—6烷氧基、NH2、NHR9、NR9R9、卣素、d.3酰基取代的苯基；杂芳基；Cw酰基-杂芳基；杂芳基C,-3烷基；杂芳基N-氧化物Q-C3烷基；CONH2;CONHR9;CONR9R9;OC(0)R9;OC(0)OR9;OC(0)NHR9;OC(0)NR9R9;OS02R9;COOH;COOR9;COR9;X^OOR"CN;N02;NH2;NHR9;NR9R9;X，NR9R9;NHC(O)R"NR9C(0)R9;NHC(0)NHR9;NHC(0)NH2;NR9C(0)NHR9;NR9C(0)NR9R9;NHC(0)OR9;NR9C(0)OR9;NHS02R9;N(S02R9)2;NR9S02R9;SR9;S(O)R"S02R9;或Si(CH3)3;或者2个相邻的Rs形成环形的5-12元非芳族环，其任选包含至多4个选自下列的基团CO、CHCOOH、CHCOOR9、NR10、O、S、SO或S02;每个R9独立地是d_6烷基；(:2_6链烯基；C2-6炔基；Cw羟基烷基；11100-<:2.4烷基；R，。RwN-C2—4烷基；(:3.6环烷基；C3_6环烷基Cw烷基；苯基；苯基Cw烷基；杂芳基；杂芳基C^烷基；杂环基；杂环基Cw烷基；或者2个R9与它们所连接的N原子一起形成4至7元非芳族环，其任选包含至多3个选自下列的基团CO、NR10、O、S、SO或S02;每个Rw独立地是H;Cw烷基；QM羟基烷基；或<:3-6环烷基；或者2个R,o与它们所连接的N原子一起形成4至7元非芳族环；并且n是l或2jm是l或2，优选2;&是直接的键或d_6亚烷基。本发明进一步涉及以上游离形式或盐形式的式I化合物，其中R,是H;X-SOm-Y，其中X是直接的键、C^亚烷基、O或NRa，其中Ra是H或C"烷基；并且Y是Cw烷基或NRR12,其中每个R，,和R12独立地是H或CV4烷基；R2是H;卣素；OH;任选被OH或C^烷氧基取代的Cw烷基；d_7卣代烷基；Cw烷氧基；被絲取代的C广C7烷絲；C^烷l^危代；C2_7链烯基；Cw炔基；C"环烷基；C^环烯基；杂环基；杂环基C^烷基；任选取代的苯基-Rb，其中Rb是直接的键或包含1至4个碳原子的桥连基，其中一个C原子可以被O或NRx代替，Rx是H或Cw烷基；任选取代的杂芳基-Rc，其中Rc独立地具有Rb的含义之一；杂芳基N-氧化物；或杂芳基N-氧化物Cw烷基；或者2个相邻的R2形成环形的5-12元非芳族环，其任选包含至多4个选自下列的基团CO、NR10、O、S、SO或S02;条件是R,和R2不都是H;R3是COOH、CONH2或CS冊2;R4是芳基或杂芳基，每个任选被l至4个取代基Rg取代，所述的Rs选自卣素；OH;任选被OH或Cw烷氧基取代的C广C7烷基；d-C7烷氧基；Cw卤代烷基；<:2.7链烯基；<:2.7炔基；Cw环烷基；<:3-7环烯基；杂环基；杂环基Cw烷基；芳基；苯基；被d-C7烷基、C^烷氧基、NH2、NHR9、NR9R9、闺素、d.3酰基取代的苯基；杂芳基；Cw酰基-杂芳基；杂芳基Cw烷基；杂芳基N-氧化物Co-C3烷基；CONH2;CONHR9;CONR9R9;OC(O)R"OC(0)OR9;OC(0)NHR9;OC(0)NR9R9;OS02R9;COOH;COOR9;COR9;XiCOOR"CN;N02;NH2;NHR9;NR9R9;X,NR9R9;NHC(0)R9;NR9C(0)R9;NHC(0)NHR9;NHC(0)NH2;NR9C(0)NHR9;NR9C(0)NR9R9;NHC(0)OR9;NR9C(0)OR9;NHS02R9;N(S02R9)2;NR9S02R9;SR9;S(O)R"S02R9;或Si(CH3)3;或者2个相邻的Rs形成环形的5-12元非芳族环，其任选包含至多4个选自下列的基团CO、CHCOOH、CHCOOR9、NR10、O、S、SO或S02;每个R9独立地是d—6垸基；<:2-6链烯基；<:2_6炔基；<:2—4羟基烷基；11100-(:2.4烷基；R^Rk)N-C2-4烷基；<:3.6环烷基；C3-6环烷基Cw烷基；苯基；苯基d.3烷基；杂芳基；杂芳基Cw烷基；杂环基；杂环基Cw烷基；或者2个R9与它们所连接的N原子一起形成4至7元非芳族环，其任选包含至多3个选自下列的基团CO、NR,o、O、S、SO或S02;每个Rn)独立地是H;d—6烷基；(:2_4羟基烷基；或Q^环烷基；或者2个R^与它们所连接的N原子一起形成4至7元非芳族环；并n是l或2jm是l或2，优选2;X，是直接的键或d-6亚烷基。如上所述，无论何时R和R2可以代表氢，！^或R2至少一个不可以是氢。优选n是1。优选R和R2不均代表X-SOm-Y。在优选的实施方案中，R,是X-SCL-Y并且R2是氢。优选R!是X-SOm-Y,其中X是直接的键、Cw亚烷基、O或NRa，其中Ra是H或d—4烷基；并且Y是C^烷基或NRUR12，其中每个Rn和Ru独立地是H或Cw烷基；并且其中m是l或2，优选2。优选Y是d-4烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基或异丁基，更优选曱基。优选R，是H;并且R2是卣素；OH;任选被OH或d.6烷氧基取代的C^烷基；d.7卣代烷基；Cw烷氧基；被M取代的d-C7烷l^;C^烷基硫代；<:2_7链烯基；C2—7炔基；Cw环烷基；C^环烯基；杂环基；杂环基Cw烷基；任选取代的苯基-Rb，其中Rb是直接的键或包含1至4个碳原子的桥连基，其中一个C原子可以被O或NRx代替，Rx是H或Cw烷基；任选取代的杂芳基-Rc，其中Re独立地具有Rb的含义之一；杂芳基N-氧化物；或杂芳基N-氧化物Cw烷基；或者2个相邻的R2形成环形的5-12元非芳族环，其任选包含至多4个选自下列的基团CO、NR10、O、S、SO或SO;j，并且n是1或2'，也优选R,是H;并且R2是卤素；OH;任选被OH或C，—6烷氧基取代的Cw烷基；Cw卣代烷基；Cw烷氧基；被C&取代的CVC7烷氧基；或d-6烷基》克代；并且n是l或2。优选R3是CONH2，并且R4是芳基，其任选被l至4个取代基Rg取代，所述的Rs选自卣素；OH;任选被OH或C^烷氧基取代的(^-<:7烷12基；d-C7烷氧基；Cw囟代烷基；Cw链烯基；C2.7炔基；(:3_7环烷基；C3-7环烯基；杂环基；杂环基Cw烷基；苯基；被C广C7烷基、d-6烷氧基、NH2、NHR9、NR9R9、卣素、C^酰基取代的苯基；被1-3个卣素取代的苯基；被1-3个M甲酰基取代的苯基；杂芳基；C,—3酰基-杂芳基；杂芳基Cw烷基；杂芳基N-氧化物Co-C3烷基；CONH2;CONHR9;CONR9R9;OC(0)R9;OC(0)OR9;OC(0)NHR9;OC(0)NR9R9;OS02R9;COOH;COOR9;COR9;X,COOR"CN;N02;NH2;NHR9;NR9R9;X鋒9R"NHC(0)R9;NR9C(0)R9;NHC(0)NHR9;NHC(0)NH2;NR9C(0)NHR9;NR9C(0)NR9R9;NHC(O)OR"NR9C(0)OR9;NHS02R9;N(S02R9)2;NR9S02R9;SR9;S(0)R9;S02R9;或Si(CH3)3;或者2个相邻的Rs形成环形的5-12元非芳族环，其任选包含至多4个选自下列的基团CO、CHCOOH、CHCOOR9、NR10、O、S、SO或S02;每个R9独立地是C^烷基；<:2-6链烯基；C^炔基；QM羟基烷基；R,oO-C2-4烷基；RioRK)N-C;M烷基；C^环烷基；C3-6环烷基C,_3烷基；苯基；苯基CKj烷基；杂芳基；杂芳基Cw烷基；杂环基；杂环基Cw烷基；或者2个R9与它们所连接的N原子一起形成4至7元非芳族环，其任选包含至多3个选自下列的基团CO、NR10、O、S、SO或S02;每个R，。独立地是H;C^烷基；Cw羟基烷基；或<:3—6环烷基；或者2个R1C与它们所连接的N原子一起形成4至7元非芳族环；并且n是l或2。优选R3是CONH2并且R4是式Ia基团，其中自由价(与其连接的原子)是由自由M示的其中Re是H、Hal或^;13Rf是H或d—6烷氧基；Rg是H、d-6烷氧基、CONHR9或CONR9R9;并且Rh选自卣素；C广C7烷基；Cw烷氧基；Cw卤代烷基；C^环烷基；杂环基；苯基；被d画C7烷基、d-6烷氧基、NH2、NHR9、NR9R9、卤素、d.3酰基取代的苯基；氨基甲酰基苯基；杂芳基；Cw酰基-杂芳基；CONH2;CONHR9;CONR9R9;OC(0)R9;COOH;COOR9;COR9;XjCOOR9;CN;N02;NH2;NHR9;NR9R9;單119119;NHC(0)R9;NR9C(0)R9;NHC(0)NHR9;NHC(0)NH2;NR9C(0)NHR9;NR9C(0)NR9R9;NHC(0)OR9;和NR9C(0)OR9;或者Rg和Rh形成环形的5-12元非芳族环，其任选包含至多4个选自下列的基团CO、CHCOOH、CHCOOR9、NR0、O、S、SO或S02;其中R9、R，()和X，如上定义。在优选的实施方案中，Ri是H，R3是CONH2并且Rt是式la的基团，其中Rh选自d-C7烷基；C^烷氧基；d_7g代烷基；(:3_7环烷基；杂环基；苯基；被C广C7烷基、d—6烷氧基、NH2、NHR9、NR9R9、卤素、d-3酰基取代的苯基；氨基甲酰基苯基；杂芳基；d-C7烷基-杂芳基和Cw酰基-杂芳基，并且Re、Rf和Rg如上定义。优选Re是卣素或氢，更优选氟。在另外的优选中，R2是氢。任何烷基或烷基部分可以是直链的或支链的。卣素可以是F、Cl、Br或I,优选F。芳基可以是苯基或萘基，优选苯基。杂芳基可以是单-、二-或三环芳族体系，其包含1至4个选自N、O和S的杂原子，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、喷、唑基、异噁唑基、噁二唑基、噢二唑基、三唑基、四唑基、吡咬基、喊漆基、嘧咬基、吡嚷基、三溱基、四嗪基、吲咮基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、会啉基、异会啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基或1，5-二氮杂萘基。杂环基是5、6或7元非芳族杂环，其可以通过C或N连接并且可以包含l、2或3个选自例如CO、NR10、O、S、SO或S02的基团。实例是例如吗啉基、P底溱基、他咯烷基、2-氧代他咯烷基、2,5-二氧代吡咯烷基或哌咬基。由2个R9或2个RKj基团分别与它们所连接的N—起形成的4至7元非芳族环可以是通过其N原子连接的4至7元饱和的或不饱和的杂环。实例包括例如哌咬基或吡唑烷基。当R2是取代的苯基-Rb或取代的杂芳基-Rc时，其是苯基-Rb或杂芳基-Rc，其在苯基或杂芳基环上可以具有1至3个选自下列的取代基卣素、Cw烷基、Cw烷氧基、NRyRy和酰基。每个Ry独立地可以是H、C,.4烷基或酰基。酰基可以U团RdCO，其中Rd是Cw烷基、<:3-6环烷基、苯基或苄基。桥连基Rb或Rc的实例包括例如d-4亚垸基、-OCw亚烷基或-NHd—4亚烷基。X优选是直接的键或NRa。X,优选是CH2。R3优选是CONH2。式I化合物可以以游离形式或盐形式存在，例如与例如有机或无机酸的加成盐，所述的酸例如三氟乙酸或盐酸；或者当R3是COOH时，其也可以以盐形式存在，例如铵盐或与金属的盐，所述的金属是例如钠、钾、钙、锌或镁；或者它们的混合物。本发明还提供了制备式I化合物的方法，该方法包括将式II化合物转化其中n、RpR2和R4如上定义，并且R,s是可以转化为R3的基团，例如COOH或酯基，例如COOR!3，其中Ru是d-6烷基，并且回收产生的游离或盐形式的式I化合物，并且如果需要将获得的游离形式的式I化合物转化为预期的盐形式，反之亦然。该方法可以根据本领域已知的方法进行，所述的方法例如如下文的实施例中描述的。用作原料的式II化合物可以通过将式III化合物与式IV化合物反应而制备其中n、RnR2和R!5如上定义，并且R!6是离去基团，例如卣素(例如F、Cl或Br)、SR14、SOR14ilS02R14，其中R"是C,.6烷基，其中R4如上定义。反应可以才艮据本领域已知的方法或下文公开的方法进行。式III化合物可以通过将式V化合物与式VI化合物反应而制备其中R!5和R^如上定义并且Rn独立地是离去基团，例如卣素，例如F、Cl或Br，其中Rp议2和n如上定义。反应可以才艮据本领域已知的方法或例如下文^^开的方法进4亍。可选择的是，式II化合物可以通过将式VII化合物与式VI化合物任R4NH16选在酸催化剂的存在下，或与碱以中和形成的^A应而制备，其中R4和R15如上定义，Rn是离去基团，例如C1、F或Br。式VII化合物可以从式VIII化合物制备，QVIII其中R4和RB如上定义。转化可以才艮据本领域已知的方法进行。式v、vi和vni化合物是可商购获得的、文献中已知的或可以通过已知方法制备。就原料的制备没有特别描述而言，化合物是已知的或者可以类似于本领域已知的方法或在下文的实施例中^Hf的方法制备。以下实施例说明本发明而不限制本发明。应用以下缩略i吾产物通过超高效液相色i普(UPLC，Acquity，Waters)-MS(ZQ，Waters),应用BEHC18柱(1.7|nm，2.1x50mm)表征。方法A:H2O(0.1%甲酸)/CH3CN，0.7mL/分钟，梯度在4.2分钟内80/20至10/90。方法B:H2O(0.1。/o甲酸)/CH3CN,0.7mL/分钟，梯度在4.0分钟内95/5至10/卯。方法C:H2O(0.1。/o甲酸)/CH3CN,0.7mL/分钟，梯度在2.25分钟内99/1至1/99。超高效液相色谱(UPLC,Acquity，Waters)-MS(ZQ，Waters)应用BEHSHIELDRP18柱(1.7|um，2.1x50mm)。方法D:H20(3mM乙酸铵+0.05%曱酸)/CH3CN(0.05。/o曱酸)，0.5mL/分钟，梯度在5.0分钟内98/2至2/98，在50'C下。液相色i普(LC，Agilent1100)-MS(ZQ2000，Waters)应用WatersXTerraC18柱(2.5pm,3x30mm)。方法E:溶剂A:H20,5%CH3CN(0.2%17甲酸)，溶剂B:CH3CN(0,2。/o甲酸)。流速0.7-0.8mL/分钟。梯度0-2.5分钟，A7B5/95,2.5-3分钟，A/B95/5,50。C。液相色i普(LC，Watersalliance26卯)，方法F:梯度水(0.1。/oTFA)/乙腈(0.:T/oTFA)-98/2达1分钟。在10分钟内至100%乙腈(0，l。/oTFA)。停留在100%达2分钟(总运行时间13分钟)，在ColumnEngineering,Inc.,Matrix,3jumC18150x4.6mm(Lot#205)，通过UV吸收(WatersPhotodiodeArrayDetector996)在215和254nm检测。柱温为35。C并且保留时间以分4中计。流速lmL/分钟。方法G:液相色镨(CapLCThermoFinniganLTQSunfire)应用柱(2.5fiM，1x50mm),H20(3mM乙酸铵)/乙腈+0.05%甲酸。流速35pL/分钟。实施例l:2-(3,5-二曱氧基-苯基氨基)-4-(2-甲磺酰基-苯基絲)-嘧咬-5-甲酸(l)步骤a:2-(3，5-二甲氧基-苯基M)-6-氧代-l，6-二氢-嘧咬-5-甲酸乙酯(la)将2-甲基硫烷基-6-氧代-l，6-二氢-嘧啶-5-曱酸乙酯(CAReg.No.53554-29-3，300mg)和3，5-二甲氧基-苯基胺(CAReg.No.10272-08-8，214mg)的N，N-二甲基甲酰胺(0.3mL)溶液在130。C下加热14小时。将溶剂减压蒸发，并且将残留物在曱醇中结晶，得到la(UPLC:方法C，tret1.79分钟，MS320/ES+)。步骤b:4-氯-2-(3,5-二曱氧基-苯基氨基)-5-乙#1^^1&-嘧梵錄氯化物(lb)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>将la(172mg)的磷酰氯(phosphoroxy画trichloride)(3mL)溶液在80。C下加热2小时。将试剂减压蒸发，将残留物用甲醇和己烷研磨。将沉淀(UPLC:方法C，fet2.22分钟，80%，MS338/ES+)直接用于下一步而无需纯化。步骤c:2-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)-4-(2-曱磺酰基-苯基^^)-嘧啶-5-曱酸乙酯(lc)将粗lb(160mg)和2-甲磺酰基-苯基氯化铵(CAReg.No.2987-49-7，98mg)的2-丙醇(10mL)和4N盐酸(0.47mL)溶液在回流下加热4小时。通过蒸发除去溶剂后，将残留物在乙酸乙酯和氨水之间分配。将干燥的有树目蒸发。通过在乙酸乙酯/己烷中结晶将产物从残留物中分离出来并且将母液在硅胶(乙酸乙西旨/己烷4:6)上进行色i普。UPLC:方法C，fet2.19分钟，MS473/ES+。步骤d:2-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)-4-(2-曱磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-5-甲酸(l)将lc(50mg)的28%氨水(12mL)溶液在高压釜中在110'C下加热16小时。将溶剂减压蒸发，将残留物用2滴浓(37%)盐酸酸化。重复与二氯甲烷共蒸发，得到l，UPLC/MS:方法C，f"3.09分钟，MS445/ES+。实施例2:2-(3，5-二曱猛-苯基氨基)-4-(2-曱磺酰基-苯基絲)-嘧梵-5-曱酰胺(2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>在实施例1的2-(3，5-二甲氧基-苯基M)-4-(2-甲磺酰基-苯基M)-嘧咬-5-甲酸(47mg)的二氯甲烷(8mL)悬浮液中加入对-N，N-二曱基^J^-吡啶(52mg),然后加入氯化铵(56mg)和(苯并三唑-l-基氧基)-三-(二曱基氨基)-锬六氟磷酸盐(70mg)。在室温下搅拌30分钟后，将混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机相用饱和的盐水洗涤，用Na2S04干燥并且蒸发。将残留物进行色谱(珪胶)，用乙酸乙酯10%甲醇洗脱并且用己烷沉淀，得到酰胺2，UPLC/MS:方法B，tret3.04分钟(89.6%)，MS444/ES+。实施例3:2-(2-氟-5-甲氧基-苯基氨基-4-(2-甲磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-5-曱酰胺(3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>步骤a:2-(2-氟-5画甲氧基-苯基氨基)-6-氧代-l，6-二氢-嘧咬-5-甲酸乙酯(3a)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>将2-曱基磺酰基-6-氧代-l，6-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯(CAReg.No.53554-29-3，108mg)和2-氟-5-甲氧基-苯胺(CAReg.No.62257-15-2，90mg)的混合物在无溶剂下在160t:油浴中加热。2小时后，将反应冷却，并且将残留物在甲醇中结晶，得到3a(UPLC:方法C，tret1.93分钟，MS308/ES+)。步骤b:4-氯-5-乙氧基羰基-2-(2-氟-5-曱氧基-苯基絲)-嘧啶-l-错氯化物/磷酸盐/氯磷酸盐(3b)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>将3a(111mg)的磷酰氯(3mL)溶液在80。C下加热45分钟。将试剂减压蒸发。将包含混合盐3b的固体残留物直接用于步骤c(UPLC:方法C，f"2.22分钟，MS326、328/ES+)。步骤c:2-(2-氟-5-曱緣-苯基氨基)-4-(2-曱磺酰基-苯基^)-嘧啶-5-甲酸乙酯(3c)将粗3b(100mg)和2-甲磺酰基-苯基氯化铵(CAReg.No.2987-49-7，64mg)的2-丙醇(10mL)溶液在回流下加热2.5小时。通过蒸发除去溶剂后，将残留物在乙酸乙酯和氨7K之间分配。将有机相用饱和的盐水洗涤，干燥(Na2S04)并且蒸发。进行色谱(珪胶，乙酸乙酯/己烷54:45)并且在乙酸乙酯/己烷中结晶，得到3c(UPLC:方法C,f"2.25分钟，MS461/ES+)。步骤d:2-(2-氟-5-曱絲-苯基氨基)-4-(2-甲磺酰基-苯基M)-嘧啶-5-甲酰胺(3)将3c(32mg)的浓氨(3mL)和曱醇(2mL)溶液在高压釜中在5(TC下加热。48小时后，将容器冷却并且将氨和溶剂蒸发。将残留物在乙酸乙酯中结晶。将结晶进行色i普(珪胶，乙酸乙酯/甲醇96:4)，得到3(UPLC:方法C，产1.96分钟，MS432/ES+)。按照实施例1至3的方法，可以获得表1中公开的化合物:表l<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>当在体外试验时，式I化合物及其可药用盐("本发明化合物，，)显示出有价值的药理学性质并且因此用作药物。特别的是，本发明化合物显示出JAK-3和JAK-2激酶抑制活性，例如如以下试验方法中i兌明的。另外，本发明化合物对于以上JAK-激酶比其它激酶(例如ZAP-70等)具有显著的选择性。1.JAK激酶试验JAK-2或JAK-3酶活性应用时间分辨荧光能量转移技术确定。在ATP的存在下合成的生物素化的肽底物(GGEEEYFELVKKKK)被JAK-2或JAK-3的磷酸化应用铕标记的抗磷酸酪氨酸抗体和链霉亲和素-别藻蓝蛋白定量。用于这些试验的JAK-2和JAK-3酶都包含全长蛋白的激酶区域(JH-1区域)并且用作GST融合蛋白。将抑制剂溶于DMSO中。在卯。/。DMSO中制备稀释液，然后所需的另外的稀释步骤实现8点浓度-响应。反应混合物包含5稀释的化合物、10pL试验緩冲液和5jxL酶稀释液。在室温下培养60分钟后，通过加入EDTA将反应停止。为了检测产物，加入抗磷酸酪氨酸抗体和链霉亲和素-APC并且60分钟后将样品在EnVision2102MultilabelReader中测定，^L波长为320nm并且发射波长为665nm。可选择的是，激酶试验如Garcia-Echeverria等人(2004)，CancerCell;5:231-239]详细描述的进行，该试验在96孑L板中，在环境温度下进行10分钟(过滤-滞留方法)或30分钟(快速板)，终体积为30nL,包含以下组分GST画JAK-2或GST-JAK-3、20mMTris-HCl(pH7.5)、0-1.0mMMnCl2、l-10mMMgCl2、lmMDTT、3吗/mL聚(Glu，Tyr)4:l、l%DMSO和1.0pMATP(y-33P]-ATP0.1^Ci);通过加入20125mMEDTA将试验终止。通过过滤-滞留方法捕获磷酸化的肽进行如下将40pL反应混合物转移至Immobilon-PVDF膜上，所述的膜预先用甲醇浸泡5分钟，用水冲洗，然后用0.5。/。H3P04浸泡5分钟并且安装在多头抽真空装置上，真空源分离。点完所有样品后，将真空连接并且将每孔用2000.5。/。H3P04沖洗。将游离的膜除去并且在振荡器上用1.0。/。HbP04洗涤4次，用乙醇洗'涤一次。在环境温度下干燥后，将膜计数，安装在PackardTopCount96孔架上，并且加入10pL/孔Microscint。最后，将板密封并且在微板闪烁计数器(TopCountNXT，TopCountNXTHTS，PerkinElmer，Brussels,Belgium)上计数。在这些试验中，本发明化合物的IC幼值为1-1000nM。例如，在JAK-3试验中，实施例6的化合物的ICso值为26nM。例如,在JAK-2试验中，实施例5的化合物的ICso值为179nM。2.体内JAK-2试验可以3口G.Wernig，T.Mercher，R.Okabe，R.L.Levine，B.H.Lee，D.G.Gilliland，BloodFirstEditionpaper,2006年2月14日在线/>布；DOI10，1182/blood-2005-12-4824描述的进4亍。3.体内移植品种组合DA(供体)至Lewis(受体)的异位心脏同种异体移植根据标准移植方法进行。通过腹壁敲击供体心脏的每日触诊来监控移植物功能。当心脏搏动停止时，排斥被认为完成了。在用式I化合物以日剂量1至100mg/kg口服施用处理的动物中获得了移植物存活的延长。因此，本发明化合物用于预防或治疗其中JAK-3和/或JAK-2抑制起作用的障碍或疾病，例如由T淋巴细胞、B淋巴细胞、肥大细胞和/或嗜酸性粒细胞介导的疾病或障碍，例如急性或慢性器官或组织同种异体移植物或异种移植物的排斥反应、移植物抗宿主病、宿主抗移植物病、动脉粥样硬化、由于血管损伤例如血管成形术引起的血管阻塞、再狭窄、纤维化(特别是肺纤维化，也可以是其它类型的纤维化，例如肾纤维化)、血管发生、高血压、心力衰竭、慢性阻塞性肺部疾病、CNS疾病例如阿尔茨海默病或肌萎缩性侧索硬化、癌症、感染性疾病例如AIDS、败血症性休克或成人呼吸窘迫综合征、局部缺血/再灌注损伤例如心M^死、中风、肠缺血、肾衰竭或出血性休克或创伤性休克。本发明化合物还用于治疗和/或预防急性或慢性炎性疾病或障碍或自身免疫疾病例如结节病、纤维化肺、特发性间质性肺炎、阻塞性气道疾病包括病症例如哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、粉尘性哞喘，特别是慢性或长期哮喘(例如晚期哮喘和气道高反应性)、支气管炎包括支气管哮喘、嬰儿哮喘、类风湿性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼瘙、肾病综合征狼疮、桥本甲状腺炎、多发性硬化、重症肌无力、I型糖尿病和与其相关的并发症、II型成年发作的糖尿病、眼色素层炎、肾病综合征、类固醇依赖性和类固醇抵抗性肾病、掌跖脓疱病、变应性脑脊髓炎、肾小球肾炎、银屑病、4艮屑病关节炎、变应性湿疹(变应性皮炎)、变应性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎和进一步的湿疹性皮炎、脂溢性皮40炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻渗、血管性水肿、血管炎、红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多、痤疮、斑壳、嗜酸性细胞增多性肌膜炎、动脉粥样硬化、结膜炎、角膜结膜炎、角膜炎、春季结膜炎、与贝赫切特病有关的眼色素层炎、疱渗性角膜炎、圆锥形角膜、舍格伦综合征、角膜上皮营养不良、角膜白斑、眼天疱疮、莫伦溃疡、巩膜炎、格雷夫斯眼病、严重的眼内炎症、粘膜或血管炎症例如白三烯B4-介导的疾病、胃溃疡、缺血疾病和血栓形成引起的血管损伤、缺血性肠病、炎性肠病(例如克隆病或溃疡性结肠炎)、坏死性小肠结肠炎、肾病包括间质性肾炎、古德帕斯丘综合征、溶血性尿毒症综合征和糖尿病肾病、神经疾病选自多发性肌炎、吉-巴综合征、梅尼埃病和神经根病、胶原病包括硬皮病、韦格纳肉芽肺和舍格伦综合征、慢性自身免疫性肝病包括自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化和硬化性胆管炎)、部分肝切除、急性肝坏死(例如由毒素、病毒性肝炎、休克或缺氧引起的坏死)、硬化、暴发型肝炎、脓疱性银屑病、贝赫切特病、慢性活动性肝炎、埃文斯综合征、花粉症、特发性甲状旁腺功能减退、艾迪生病、自身免疫性萎缩性胃炎、类狼疮肝炎、肾小管间质性肾炎、膜性肾炎或风湿热。式I化合物用于治疗肿瘤，例如乳腺癌、泌尿生殖癌、肺癌、胃肠癌、表皮样癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、神经母细胞瘤、头和/或颈癌或膀胱癌，或更广义上用于治疗肾、脑或胃癌；特别是(i)乳腺肿瘤；表皮样肿瘤例如表皮样头和/或颈肿瘤或口腔肿瘤；肺肿瘤，例如小细胞或非小细胞肺肿瘤；胃肠肿瘤，例如结肠直肠肿瘤；或泌尿生殖肿瘤，例如前列腺肿瘤(特别是激素抵抗性前列腺肿瘤)；或(ii)对于其它化疗治疗具有4氐抗性的增殖性疾病；或(iii)由于多药物抗性引起的对于其它化疗治疗具有抵抗性的肿瘤。它们还用于治疗血液和淋巴系统肿瘤(例如霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、AIDS-相关的淋巴瘤、恶性免疫增殖性病、多发性骨髓瘤和恶性浆细胞肿瘤、淋巴细胞白血病、急性或慢性粒细胞白血病、急性或慢性淋巴细胞白血病、单核细胞白血病、其它特别细胞类型的白血病、非特别细胞类型的白血病、其它并且非特别的淋巴细胞、造血和相关组织的恶性肿瘤、例如弥漫型大细胞性淋巴瘤、T细胞淋巴瘤或皮肤T细胞淋巴瘤)。骨髓癌包括例如急性或慢性粒细胞白血病。当提及肿瘤、胂瘤疾病、癌或癌症时，原始器官或组织和/或4壬何其它位置的转移可选择地包含于其中，或者另外任何胂瘤和/或转移的位置。对于以上用途，需要的剂量将当然取决于施用方式、待治疗的特别的病症和预期的作用而不同。通常，以日剂量约0.02至25mg/kg体重可以全身获得满意的结果。在较大哺乳动物、例如人类中指定的日剂量范围为约0.2mg至约2g，最佳例如以每天至多四次的分剂量或緩释形式施用。适合口服施用的单位剂型包含约0.1至500mg活性成分。本发明化合物可以通过任何常规途径施用，特别是非肠道施用，例如以可注射溶液剂或混悬剂的形式，肠道施用，例如口服，例如以片剂或胶嚢剂的形式，局部施用，例如以洗剂、凝胶剂、软膏剂或乳膏剂的形式，或以鼻剂或栓剂的形式。局部施用是例如施用于皮肤。局部施用的进一步的形式是施用于眼。包含本发明化合物以及至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物可以通过与可药用载体或稀释剂混合的常规方法制备。式I化合物可以以游离形式或可药用盐形式施用，例如上述。此类盐可以通过常规方法制备并且显示出与游离化合物相同数量级的活性。根据前述，本发明还提供了(1)式I化合物或其可药用盐，其用作药物；(2)式I化合物或其可药用盐，其用作JAK-3和/或JAK-2抑制剂，例如用于任何上文提及的特别适应证；(3)药物组合物，例如用于任何上文提及的适应证，该药物组合物包含式I化合物或其可药用盐以及一种或多种可药用稀释剂或载体。(4)在需要的个体中治疗或预防其中JAK-3和/或JAK-2活化起作用或涉及JAK-3和/或JAK-2活化的疾病或病症、例如治疗任何上文提及的特别适应证的方法，该方法包括给个体施用有效量的式I化合物或其可药用盐；(5)式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防其中JAK-3和/或JAK-2活化起作用或涉及JAK-3和/或JAK-2活化的疾病或病症、例如上述疾病或病症的药物中的用途。本发明化合物可以作为单独的活性成分施用或与例如作为佐剂与其它药物(例如在免疫抑制或免疫调节方案中)或其它抗炎剂(例如用于治疗或预防同种异体移植物或异种移植物的急性或慢性排斥反应或者炎性或自身免疫性障碍)、化疗剂或抗感染剂，例如抗病毒剂例如抗逆转录病毒剂或抗生素结合施用。例如，本发明化合物可以与以下药物组合应用神经钙蛋白抑制剂，例如环孢菌素A、ISA247或FK506;mTOR抑制剂，例如雷帕霉素、40画O國(2-幾基乙基)-雷帕霉素、CCI779、ABT578、TAFA國93、AP23573、AP23464、AP23841、biolimus-7或biolimus-9;具有免疫抑制性质的子嚢霉素，例如ABT-281、ASM981等；皮质类固醇；环磷酰胺；硫唑嘌呤；曱氨蝶呤；来氟米特；咪唑立宾；麦考酚酸或盐；麦考酚酸吗乙酯；15-脱氧精胍菌素或其免疫抑制同系物、类似物或衍生物；PKC抑制剂，例如WO02/38561或WO03/82859、例如实施例56或70化合物中公开的；S1P受体激动剂或调节剂，例如任选磷酸化的FTY720或其类似物，例如任选磷酸化的2-氨基-2-4-(3-节基氧基苯基硫代)-2-氯苯基乙基-l，3-丙二醇或^4-[l-(4-环己基-3-三氟甲基-节基氧基亚氨基)-乙基1-2-乙基-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸或其可药用盐；免疫抑制单克隆抗体，例如白细胞受体例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD52、CD58、CD80、CD86或其它配体的单克隆抗体；其它免疫调节化合物，例如至少具有CTLA4或其突变的细胞外区域部分、例如至少具有与非-CTLA4蛋白序列结合的CTLA4或其突变的细胞外区域部分的重组结合分子，例如CTLA4Ig(例如设计的ATCC68629)或其突变，例如LEA29Y;粘附分子抑制剂，例如LFA-1拮抗剂、ICAM-1或-3拮抗剂、VCAM-4拮抗剂或VLA-4拮抗剂，例如那他珠单抗(ANTEGREN⑧)；或抗趋化因子抗体或抗趋化因子受体抗体，或低分子量的趋化因子受体拮抗剂，例如抗MCP-1抗体。本发明化合物还可以与其它抗增殖剂组合应用。此类抗增殖剂包括但不限于(i)芳香酶抑制剂，例如类固醇类，特别;l依西美坦和福美坦，并且特43别是非类固醇类，特别是氨鲁米特、伏氯唑、法倔唑、阿那曲哇，并且非常特别是来曲唑；(ii)抗雌激素药，例如他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬；(iii)拓朴异构酶I抑制剂，例如托泊替康、伊立替康、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱结合物PNU-166148(WO99/17804中的化合物Al);(iv)拓朴异构酶II抑制剂，例如蒽环类(antracycline)多柔比星(包括月旨质体制剂，例如CAELYXTM)、表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星，蒽醌类米托蒽醌和洛索蒽醌，以及鬼臼毒素类(pod叩hillotoxine)依托泊苷和替尼泊苷；(v)微管活性剂，例如紫杉烷类紫杉醇和多西他赛，长春碱类，例如长春碱、特别是石克酸长春碱、长春新碱特别是硫酸长春新碱，以及长春瑞滨、discodermolide和埃博霉素类(epothilone)，例如埃博霉素B和D;(vi)烷化剂，例如环磷酰胺、异环磷酰胺和美法仑；(vii)组蛋白脱乙酰酶抑制剂；(viii)法呢基转移酶抑制剂；(ix)COX-2抑制剂，例如塞来考昔(Celebrex⑧)、罗非考昔(Vioxx⑧)和鲁米考昔(COX189);(x)MMP抑制剂；(xi)mTOR抑制剂；(xii)抗肿瘤抗代谢药，例如5-氟尿嘧啶、替加氟、卡培他滨、克拉屈滨、阿糖胞苷、磷酸氟达拉滨、5-氟尿苷(fluorouridine)、吉西他滨、6画巯基噤呤、羟基脲、甲氨蝶呤、依达曲沙以及此类化合物的盐，以及进一步的ZD1694(RALTITREXEDTM)、LY231514(ALIMTATM)、LY264618(LOMOTREXOLTM)和OGT719;(xiii)铂类合物，例如卡铂、顺铂和奥沙利铂；(xiv)降低蛋白激酶活性的化合物以及进一步的抗血管生成化合物，例如(i)降低血管内皮生长因子(VEGF)活性的化合物，(b)表皮生长因子(EGF)、c-Src、蛋白激酶C、血小板衍生生长因子(PDGF)、Bcr-Abl酪氨酸激酶、c-kit、Flt-3和胰岛素样生长因子I受体(IGF-IR)和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK);(ii)伊马替尼、米哚妥林、IressaTM(ZD1839)、CGP75166、瓦他拉尼(vatalanib)、ZD6474、GW2016、CHIR-200131、CEP-7055/CEP-5214、CP-547632和KRN-633;(iii)沙利度胺(THALOMID)、塞来考昔(Celebrex)、SU5416和ZD6126;(xv)戈那瑞林激动剂，例如阿巴瑞克、戈舍瑞林和醋酸戈舍瑞林；(xvi)抗雄激素药，例如比卡鲁胺(CASODEXTM);(xvii)bengamide类；(xviii)二膦酸盐类，例如etridonicacid、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸；(xix)抗增殖抗体，例如曲妥单抗(HerceptinTM)、曲妥单抗-DMl、埃罗替尼(erlotinib)(TarcevaTM)、贝伐单抗(AvastinTM)、利妥昔单抗(Rituxan⑧)、PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体；(xx)替莫唑胺(TEMODAL⑧)。通过编码、通用名或商品名鉴定的活性剂的结构可以从标准概要"TheMerckIndex(默克索引)"的现行版本或数据库例如PatentsInternational(例如IMSWorldPublications)得到。根据前述，本发明在另一方面提供了(6)以上定义的方法，该方法包括共同施用，例如同时或依次施用治疗有效量的a)式I化合物或其可药用盐，以及b)第二种药物，所迷的第二种药物例如用于任何以上提及的特别适应证。(7)组合，例如药盒，该组合包含治疗有效量的式I化合物或其可药用盐，以及第二种药物，所述的第二种药物是例如以上公开的。当本发明化合物与其它免疫抑制剂/免疫调节剂、抗炎剂或抗肿瘤剂例如以上公开的那些结合施用时，共同施用的药物或试剂的剂量将当然取决于所应用的共同药物或试剂的类型，或所应用的特别的药物或试剂，或待治疗的病症等而不同。权利要求1.游离形式或盐形式的式I化合物其中R1和R2独立地选自H；X-SOm-Y，其中X是直接的键、C1-3亚烷基、O或NRa，其中Ra是H或C1-4烷基；并且Y是C1-4烷基或NR11R12，其中每个R11和R12独立地是H或C1-4烷基；卤素；OH；任选被OH或C1-6烷氧基取代的C1-7烷基；C1-7卤代烷基；C1-7烷氧基；被氰基取代的C1-C7烷氧基；C1-6烷基硫代；C2-7链烯基；C2-7炔基；C3-7环烷基；C3-7环烯基；杂环基；杂环基C1-3烷基；任选取代的苯基-Rb，其中Rb是直接的键或包含1至4个碳原子的桥连基，其中一个C原子可以被O或NRx代替，Rx是H或C1-3烷基；任选取代的杂芳基-Rc，其中Rc独立地具有Rb的含义之一；杂芳基N-氧化物；或杂芳基N-氧化物C1-3烷基；或者2个相邻的R2形成环形的5-12元非芳族环，其任选包含至多4个选自下列的基团CO、NR10、O、S、SO或SO2；条件是R1和R2不都是H；R3是COOH、CONH2或CSNH2；R4是芳基或杂芳基，每个任选被1至4个取代基R8取代，所述的R8选自卤素；OH；任选被OH或C1-6烷氧基取代的C1-C7烷基；C1-C7烷氧基；C1-7卤代烷基；C2-7链烯基；C2-7炔基；C3-7环烷基；C3-7环烯基；杂环基；杂环基C1-3烷基；芳基；苯基；被C1-C7烷基、C1-6烷氧基、NH2、NHR9、NR9R9、卤素、C1-3酰基取代的苯基；杂芳基；C1-3酰基-杂芳基；杂芳基C1-3烷基；杂芳基N-氧化物C0-C3烷基；CONH2；CONHR9；CONR9R9；OC(O)R9；OC(O)OR9；OC(O)NHR9；OC(O)NR9R9；OSO2R9；COOH；COOR9；COR9；X1COOR9；CN；NO2；NH2；NHR9；NR9R9；X1NR9R9；NHC(O)R9；NR9C(O)R9；NHC(O)NHR9；NHC(O)NH2；NR9C(O)NHR9；NR9C(O)NR9R9；NHC(O)OR9；NR9C(O)OR9；NHSO2R9；N(SO2R9)2；NR9SO2R9；SR9；S(O)R9；SO2R9；或Si(CH3)3；或者2个相邻的R8形成环形的5-12元非芳族环，其任选包含至多4个选自下列的基团CO、CHCOOH、CHCOOR9、NR10、O、S、SO或SO2；每个R9独立地是C1-6烷基；C2-6链烯基；C2-6炔基；C2-4羟基烷基；R10O-C2-4烷基；R10R10N-C2-4烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基C1-3烷基；苯基；苯基C1-3烷基；杂芳基；杂芳基C1-3烷基；杂环基；杂环基C1-3烷基；或者2个R9与它们所连接的N原子一起形成4至7元非芳族环，其任选包含至多3个选自下列的基团CO、NR10、O、S、SO或SO2；每个R10独立地是H；C1-6烷基；C2-4羟基烷基；或C3-6环烷基；或者2个R10与它们所连接的N原子一起形成4至7元非芳族环；并且n是1或2；m是1或2，优选2；X1是直接的键或C1-6亚烷基。2.权利要求l的游离形式或盐形式的化合物，其中R,是H;X-SOm-Y，其中X是直接的键、Cw亚烷基、O或NRa，其中Ra是H或Cw烷基；并且Y是Cw烷基或NRnR12，其中每个R和R12独立地是H或d.4烷基；R2是H;面素；OH;任选被OH或C^6烷氧基取代的d_7烷基；卤代烷基；Cw烷氧基；被氰基取代的C,-C7烷氧基；d-6烷基疏代；C2_7链烯基；Cw炔基；Cw环烷基；<:3-7环烯基；杂环基；杂环基C^烷基；任选取代的苯基-Rb，其中Rb是直接的键或包含1至4个碳原子的桥连基,其中一个C原子可以被O或NRx代替，Rx是H或d-3烷基；任选取代的杂芳基-Rc,其中Rc独立地具有Rb的含义之一；杂芳基N-氧化物；或杂芳基N-氧化物Cw烷基；或者2个相邻的R2形成环形的5-12元非芳族环，其任选包舍至多4个选自下列的基团CO、NR10、O、S、SO或S02;条件是&和R2不都是H;R3是COOH、CONH2或CSNH2;R4是芳基或杂芳基，每个任选被1至4个取代基Rs取代，所述的R8选自卤素；OH;任选被OH或d_6烷氧基取代的d-C烷基；CVQ烷氧基；Cw卤代烷基；Cw链烯基；<:2-7炔基；Cw环烷基；Cw环烯基；杂环基；杂环基Cw烷基；芳基；苯基；被C广C7烷基、d-6烷氧基、NH2、NHR9、NR9R9、卤素、Cw酰基取代的苯基；杂芳基；Cw酰基-杂芳基；杂芳基Ci.3烷基；杂芳基N-氧化物Cq-C3烷基；CONH2;CONHR9;CONR9R9;OC(0)R9;OC(0)OR9;OC(0)NHR9;OC(0)NR9R9;OS02R9;COOH;COOR9;COR9;X^OOR"CN;N02;NH2;NHR9;NR9R9;X鋒9R9;NHC(O)R"NR9C(0)R9;NHC(0)NHR9;NHC(0)NH2;NR9C(0)NHR9;NR9C(0)NR9R9;NHC(0)OR9;NR9C(0)OR9;NHS02R9;N(S02R9)2;NR9S02R9;SR9;S(O)R"S02R9;或Si(CH3)3;或者2个相邻的Rs形成环形的5-12元非芳族环，其任选包含至多4个选自下列的基团CO、CHCOOH、CHCOOR9、NR10、O、S、SO或每个R9独立地是Cw烷基；(:2-6链烯基；(:2-6炔基；C^羟基烷基；RioO-C2.4烷基；RioR,oN-C2.4烷基；Cw环烷基；C3-6环烷基C,_3烷基；苯基；苯基Cw烷基；杂芳基；杂芳基C^烷基；杂环基；杂环基Cw烷基；或者2个R9与它们所连接的N原子一起形成4至7元非芳族环，其任选包含至多3个选自下列的基团CO、NR10、O、S、SO或S02;每个R,。独立地是H;C"烷基；(:2_4羟基烷基；或<:3-6环烷基；或者2个R1()与它们所连接的N原子一起形成4至7元非芳族环；并且n是l或2;m是l或2，优选2;&是直接的键或d-6亚烷基。3.权利要求1的化合物，其中R3是CONH2。4.前述权利要求中任意一项的化合物，其中R!是X-SOm-Y，其中X是直接的键、Cw亚烷基、O或NRa，其中Ra是H或Q-4烷基；并且Y是C"烷基或NRR12，其中每个Rn和Ru独立地是H或d-4烷基；并且其中m是l或2，优选2。5.前述权利要求中任意一项的化合物，其中R,是H;并且R2是卣素；OH;任选被OH或C^烷氧基取代的d-7烷基；C,-7卣代烷基；Cw烷氧基；被氰基取代的d-C7烷氧基；C-6烷J^克代；<:2-7链烯基；Cw炔基；Cw环烷基；<:3.7环烯基；杂环基；杂环基C^烷基；任选取代的苯基-Rb，其中Rb是直接的键或包含1至4个碳原子的桥连基，其中一个C原子可以被O或NRx代替，Rx是H或C^烷基；任选取代的杂芳基-Re,其中Rc独立地具有Rb的含义之一；杂芳基N-氧化物；或杂芳基N-氧化物d_3烷基；或者2个相邻的R2形成环形的5-12元非芳族环，其任选包含至多4个选自下列的基团CO、NR10、O、S、SO或SO;j;并且n是l或2。6.权利要求1的化合物，其中Rs是CONH2，并且R4是芳基，其任选被1至4个取代基Rs取代，所述的Rs选自g素；OH;任选被OH或Q—6烷氧基取代的d-C7烷基；d-C7烷氧基；d—7囟代烷基；C^链烯基；C2—7炔基；Q々环烷基；Cw环烯基；杂环基；杂环基C"烷基；苯基；被d-C7烷基、C!-6烷氧基、NH2、NHR9、NR9R9、卤素、Cw酰基取代的苯基；被l-3个卣素取代的苯基；被l-3个氨基曱酰基取代的苯基；杂芳基；Cw酰基-杂芳基；杂芳基Cw烷基；杂芳基N-氧化物C『C3烷基；CONH2;CONHR9;CONR9R9;OC(0)R9;OC(0)OR9;OC(0)NHR9;OC(0)NR9R9;OS02R9;COOH;COOR9;COR"X^OOR"CN;跳；NH2;NHR9;NR9R9;X!NR9R"NHC(0)R9;NR9C(0)R9;NHC(0)NHR9;NHC(0)NH2;NR9C(0)NHR9;NR9C(0)NR9R9;NHC(0)OR9;NR9C(0)OR9;NHS02R9;N(S02R9)2;NR9S02R9;SR9;S(O)R"S02R9;或Si(CH3)3;或者2个相邻的Rs形成环形的5-12元非芳族环，其任选包含至多4个选自下列的基团CO、CHCOOH、CHCOOR9、NR10、O、S、SO或S02;每个R9独立地是d-6烷基；C2—6链烯基；(:2-6炔基；<:2.4羟基烷基；RioO-C2—4烷基；RlflR1GN-C2_4烷基；<:3_6环烷基；C3.6环烷基d_3烷基；苯基；苯基Cw烷基；杂芳基；杂芳基Cw烷基；杂环基；杂环基d.3烷基；或者2个R9与它们所连接的N原子一起形成4至7元非芳族环，其任选包含至多3个选自下列的基团CO、NR1()、O、S、SO或S02;每个R^独立地是H;C，-6烷基；(:2—4羟基烷基；或<:3_6环烷基；或者2个R^与它们所连接的N原子一起形成4至7元非芳族环；并且n是l或2。7.权利要求l的化合物，其中R3是CONH2并且R4是式Ia基团，其中自由价(与其连接的原子)是由自由M示的其中Re是H、Hal或絲；Rf是H或d—6烷氧基；Rg是H、C"烷氧基、CONHR9或CONR9R9;并且Rh选自卣素；C广C7烷基；d—6烷氧基；卤代烷基；C^环烷基；杂环基；苯基；被C广C7烷基、d—6烷氧基、NH2、NHR9、NR9R9、卤素、Cw酰基取代的苯基;M曱酰基苯基；杂芳基；Cw酰基-杂芳基；CONH2;CONHR9;CONR9R9;OC(0)R9;COOH;COOR9;COR9;X^OOR"CN;N02;NH2;NHR9;NR9R9;XiNR9R9;NHC(0)R9;NR9C(0)R9;NHC(0)NHR9;NHC(0)NH2;NR9C(0)NHR9;NR9C(0)NR9R9;NHC(0)OR9;和NR9C(0)OR9;或者Rg和Rh形成环形的5-12元非芳族环，其任选包含至多4个选自下列的基团CO、CHCOOH、CHCOOR9、NR10、O、S、SO或S02;其中R9、Rn)和Xi如上定义。8.前述权利要求的化合物，其中Re是氟。9.权利要求1的化合物，其中R2是氢。10.制备权利要求1中定义的式I化合物的方法，该方法包括将式n其中n、R!、R2和R4如权利要求1中定义的，并且R，s是可以转化为R3的基团，并且回收产生的游离或盐形式的式I化合物，并且如果需要将获得的游离形式的式I化合物转化为预期的盐形式，反之亦然。11.权利要求l的式I化合物或其可药用盐，其用作药物。12.权利要求1的式I化合物或其可药用盐，其用作JAK-3和/或JAK-2抑制剂。13.药物组合物，该药物组合物包含权利要求1的式I化合物或其可药用盐，以及一种或多种可药用稀释剂或载体。14.在需要的个体中治疗或预防其中JAK-3和/或JAK-2活化起作用或涉及JAK-3和/或JAK-2活化的疾病或病症的方法，该方法包括给个体施用有效量的权利要求l的式I化合物或其可药用盐。15.权利要求1的式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防其中JAK-3和/或JAK-2活化起作用或涉及JAK-3和/或JAK-2活化的疾病或病症的药物中的用途。16.4又利要求6的方法，该方法包括共同施用，例如同时或依次施用治疗有效量的a)权利要求1中定义的式I化合物或其可药用盐，以及b)第二种药物。17.组合，该组合包含治疗有效量的权利要求1的式I化合物或其可化合物转化药用盐，以及第二种药物,全文摘要本发明公开了显示JAK-3和JAK-2激酶抑制活性的式(I)的嘧啶衍生物。其中R<sub>1</sub>、R<sub>2</sub>、R<sub>3</sub>和R<sub>4</sub>如本文描述的。文档编号A61P37/00GK101506177SQ200780031367公开日2009年8月12日申请日期2007年7月19日优先权日2006年7月21日发明者G·托马,H-G·策尔韦斯,M·施特赖夫,M·格施帕赫,P·霍尔策,R·杜塔勒,R·韦尔克利申请人:诺瓦提斯公司