腺苷A_2a受体拮抗剂的制作方法

专利名称：：腺苷A_2a受体拮抗剂的制作方法腺苷A^受体拮抗剂背景本发明涉及腺苷A2a受体拮抗剂，该化合物在治疗中枢神经系统疾病、特别是帕金森氏病中的用途，以及包含该化合物的药物组合物。已知腺苷是许多生理功能的内源性调节剂。在心血管系统水平上，腺苷是强血管扩张剂和心脏抑制剂。对于中枢神经系统，腺苷具有诱导镇静、抗焦虑和抗癫痫效果。对于呼吸系统，腺苷诱导支气管收缩。在肾脏水平上，它起一种双相作用，低浓度时诱导血管收缩并在高剂量时诱导血管舒张。腺苷对脂肪细胞起到脂解抑制剂的作用而对血小板起到抗凝聚的作用。通过不同的膜特异性受体之间的相互作用来介导腺普的作用，这些受体属于与G蛋白质偶合的受体家族。生物化学和药理学的研究连同分子生物学方面的进展已允许鉴定至少4个亚类的腺苷受体A"A2a、A2b和A3。Ai和A3是高亲和性的，抑制酶腺苷酸环化酶的活性；Ah和A2b是低亲和性的，刺激该酶的活性。已鉴定出作为拮抗剂与A^A2a、A2b—A3受体相互作用的腺苷类似物。由于其降低的副作用水平，对于A2a受体的选择性拮抗剂具有药理学意义。在中枢神经系统中，A2a拮抗剂可具有抗抑郁剂性质并能促进认知功能。另外，数据显示，A2a受体以高密度存在于基底神经节中，已知在控制运动方面具有重要性。因此，A2a拮抗剂可改善因诸如帕金森氏病、老年痴呆症(如阿尔茨海默氏病)以及器质性精神病之类的神经变性疾病所引起的运动损伤。已发现某些与黄嘌呤有关的化合物是&受体的选择性拮抗剂，并且已经发现有些黄嘌呤和非黄嘌呤化合物具有高Ah亲和性，相对于^在不同程度上具有Ah选择性。先前已经公开了某些咪唑并-和吡唑并-取代的三唑并-嘧啶腺苷A2a受体拮抗剂，例如公开于WO95/01356、WO97/05138和WO98/52568中。某些吡唑并-取代的三唑并-嘧啶腺苷A2a受体拮抗剂公开于US09/207,143中(于2001年5月24日提交)。某些咪唑并-取代的三唑并-嘧啶腺苷A2a受体拮抗剂乂^开于美国临时申请60/329,567(于2001年10月15日提交)。US5,565,460公开了某些作为抗抑郁药的三唑并-三嗪；EP09767S3和WO99/43678公开了某些作为腺苷A2a受体拮抗剂的三唑并-嘧啶；以及WO01/17999公开了某些作为腺苷A2a受体拮抗剂的三唑并吡啶。发明概述本发明涉及由结构式I表示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药或对映体，乂2为l-3个独立地选自下列基团的取代基H、烷基、卤素、-CF3、-OCF3、烷氧基、-OH和-CN;乂2为l-3个独立地选自下列基团的取代基H、烷基、卤素、-CF3、-OCF3、烷氧基、-OH和-CN;n为0、l或2;以及R和R1独立地选自H和烷基。本发明的另一方面是药物组合物，其包含在药学上可接受的载体中的治疗有效量的至少一种式I化合物。本发明的又一方面是治疗中枢神经系统疾病的方法，其包括对需要该治疗的哺乳动物给予至少一种式I化合物。所述中枢神经系统疾病例如抑郁症、认知疾病和神经变性疾病(如帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、老年痴呆症或精神病)，以及中风。本发明还涉及诸如注意缺陷症(ADD)和注意缺陷多动障碍(ADHD)的注意力相关疾病的治疗。本发明还涉及锥体外系综合症(例如，张力失常、静坐不能、假性帕金森氏病和迟发性运动障碍)的治疗和预防；原发性(特发性)张力失常的治疗；以及对因用三环类抗抑郁药、锂或抗惊厥药治疗或者曾使用可卡因而导致表现出张力失常的患者进行张力失常的预防或治疗，包括对需要该治疗的哺乳动物给予至少一种式I化合物。本发明进一步涉及诸如不宁腿综合症(RLS)或睡眠中间歇性跛行(PLMS)的异常运动障碍的治疗，包括对需要该其中:治疗的患者给予治疗有效量的至少一种式I化合物。特别地，本发明涉及帕金森氏病的治疗方法，其包括对需要该治疗的哺乳动物给予至少一种式I化合物。本发明的再一方面是联合使用至少一种式I化合物与一种或多种对治疗帕金森氏病有用的药剂来治疗帕金森氏病的方法，所述药剂例如是多巴胺、多巴胺能激动剂、单胺氧化酶抑制剂B型(MAO-B)、DOPA脱羧酶抑制剂(DCI)、儿茶酚-O-曱基转移酶(COMT)抑制剂、或者(N-曱基-D-天冬氨酸)(NMDA)受体拮抗剂。还要求保护药物组合物，其包含在药学上可接受的载体中的、至少一种式I化合物以及一种或多种已知对治疗帕金森氏病有用的药剂。本发明还包括治疗EPS、张力失常、RLS或PLMS的方法，该方法包括对需要该治疗的患者给予至少一种式I化合物与对治疗RLS或PLMS有用的药剂的组合(combination)，所述药剂例如是左旋多巴/卡比多巴、左旋多巴/千丝肼、多巴胺激动剂、苯并二氮杂革、阿片样物质、抗惊厥药或铁。在包括给予本发明组合的方法中，可同时给予或以单独的剂型按序给予一种或多种式I化合物以及一种或多种其它抗帕金森氏病的药剂。类似地，可同时给予或以单独的剂型按序给予一种或多种式I化合物以及一种或多种对治疗EPS、张力失常、RLS或PLMS有用的其它药剂。因此，本发明还要求保护药剂盒，其在单一包装中的分开容器中，包含联合使用以治疗帕金森氏病的药物组合物，其中一个容器中包含在药学上可接受的载体中含有有效量的式I化合物的药物组合物；并且其中在分开的容器中包含一种或多种药物组合物，所述组合物各自包含在药学上可接受的载体中的有效量的有用于治疗帕金森氏病、EPS、张力失常、RLS或PLMS的药剂。详述关于上述式I的化合物，优选其中n为1的式I化合物。还优选其中R和R1各自为H的式I化合物。f优选为l或2个独立地选自下列基团的取代基H、卤素、烷基、烷氧基和-CF3;X1更优选为1或2个独立地选自下列基团的取代基H、氟、氯、甲基、甲氧基和-CF3。乂2优选为1、2或3个独立地选自下列基团的取代基H、卣素、坑基、烷氧基、-CF3、-OCF3和-CN;义2更优选为1、2或3个独立地选自下列基团的取代基H、氟、氯、曱基、甲氧基、-CF3、-0〔73和-0\。优选的化合物为下文所示的实施例2、8、12、13和31的那些化合物。本文使用的术语"烷基"是指链中包含约1-约6个碳原子的直链或支链的脂族烃基。"支链的"是指一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)连接于线形垸基链上。合适的烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基和正戊基。烷氧基是指烷基-O-基团，其中所述烷基如上所述。合适的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。通过醚氧与母体部分键合。卤素是指氟、氯、溴或碘。术语"取代"是指，指定原子上的一个或多个氢被选自的指出基团取代，条件是没有超出该指定原子在目前情况下的常价，且该取代产生稳定的化合物。只有此类化合产生稳定的化合物时，取代基和/或变量的化合才是允许的。"稳定的化合物"或"稳定的结构，，是指足够坚固至能从反应混合物中分离至有用程度的纯度，并且可以配制到有效的治疗剂中的化合物。.术语"任选取代"是指任选被特定基团、自由基或部分(moieties)取代。对于化合物，术语"纯化"、"纯化形式，，或"分离和纯化形式"是指，从合成工艺(例如从反应混合物)、天然源、或其组合物中分离后的所述化合物的物理状态。因此，对于化合物，术语"纯化"、"纯化形式"或"分离和纯化形式"是指，由本文描述的或本领域技术人员熟知的一种或多种纯化工艺(例如色谱法、重结晶等)得到之后的所述化合物的物理状态，其纯度足可以用本文描述的或本领域技术人员熟知的标准分析技术来表征。还应注意的是，假设本文的正文、方案、实施例和表格中的具有未满足价(unsatisfiedvalences)的任何碳以及杂原子具有足够数量的氢原子以满足这些价。当化合物中的官能团称为"保护的"时，这是指该基团处于修饰形8式，以使在化合物遭受反应时避免在被保护的位点能发生不需要的副反应。本领域普通技术人员可以确1〖人合适的保护基团，还可以参考标准的教科书例如，T.W.Greene等,jPr"^"/vcGVow/7s/worg"m'c争Zto/s(1991),Wiley，NewYork。当任何变量(例如乂2等)在任何结构或式I中出现一次以上时，其每一次出现时的定义独立于其在各个其它出现时的定义。本文所用的术语"组合物"有意包括含有特定量的特定成分的产品；以及从特定量的特定成分的组合直接或间接得到的任何产品。本文还预期本发明化合物的前药或溶剂合物。T.Higuchi和V.Stella,"siVove/De/ZvefjiSj;s&附s(1987)，A.C.S.SymposiumSeries2^k乂及J5/orevefsY6/eCVzwVfS"D^s/gw,(1987)EdwardB.Roche编，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress中提供了前药的论述。术语"前药"是指，在体内转化得到式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的化合物(例如药物前体)。可通过各种机制(例如通过代谢或化学过程)引起该转化，例如通过在血液中水解引起。T.Higuchi和W.Stella,"Pro-drugsasNovelDeliverySystems",A.C.S.SymposiumSeriesl4巻以及BioreversibleCarriersinDrugDesign,ed.EdwardB.Roche,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987中论迷了前药的用途。例如，若式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物含有羧酸官能团，那么前药可以包含通过用诸如以下的基团置换该酸基的氢原子而形成的酯(C广Cs)烷基、(<:2-<:12)烷酰基-氧基甲基、具有4-9个碳原子的l-(烷酰氧基)乙基、具有5-10个碳原子的l-甲基-l-(垸酰氧基)-乙基、具有3-6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4-7个碳原子的l-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5-8个碳原子的1-甲基-l-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3-9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4-10个碳原子的l-(N-(烷氧基-羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆-内酯基(Iactonyl)、，丁内酯-4-基、二-N，N-(C广C2)烷基氨基(C2-Q)烷基(例如P-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(d-C2)烷基、N,N-二(d-C2)烷基氨基曱酰基-(CirC2)烷基以及哌啶子基-、吡咯烷基-或吗啉基(C2-C3)烷基等。9类似地，如果式(I)的化合物含有醇官能团，那么可以通过用诸如下述基团置换醇基中的氢原子形成前药(d-C6)烷酰氧基曱基、l-((C广C6)烷酰氧基)乙基、l-甲基-l-((C广C6)烷酰氧基)乙基、(C广Q)烷氧基羰基氧基甲基、N-(d-C6)烷氧基羰基氨基曱基、琥珀酰基(succinoyl)、(C广Q)烷酰基、a-氨基(d-CO链烷基、芳酰基和a-氨基酰基或a-氨基酰基-a-氨基酰基，其中每一个a-氨基酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(0)(OH)2、-P(0)(0(d-C6)烷基)2或糖基(脱去半缩醛形式的碳水化合物的幾基后得到的基团)等。如果式(I)的化合物含有胺官能团，那么可以通过用诸如下述基团置换胺基中的氢原子来形成前药R-羰基、RO-羰基、NRR，-羰基，其中R和R，各自独立为(C广Qo)烷基、(C3-C7)环烷基、节基，或者R-羰基为天然a-氨基酰基或天然P-氨基酰基；一C(OH)C(O)OY1，其中丫1为H、(d-C6)烷基或卡基；一C(OY2)Y3，其中y2为(d-C4)烷基以及Y3为(C广C6)烷基、羧基(C广C6)烷基、氨基(C广C4)烷基或单-N-或二-N,N-(C广C6)烷基氨基烷基；一C(Y4)Y5，其中Y4为H或甲基、以及Y5为单-N-或二-N,N-(d-C6)烷基氨基吗啉基、哌咬-l-基或吡咯烷-l-基等。本发明的一种或多种化合物可以非溶剂化(imsolvated)以及含有例如水、乙醇等药学上可接受的溶剂的溶剂化形式存在，本发明有意包含溶剂化形式和非溶剂化形式两者。"溶剂合物"是指本发明的化合物与一种或多种溶剂分子的物理締合。该物理締合包括不同程度的离子键合和共价键合(包含氢键键合)，在某些情况下，例如当一种或多种溶剂分子并入结晶固体的晶格中时，溶剂合物将能够解离。"溶剂合物"包括溶液相和可解离的溶剂合物两者。合适的溶剂合物的非限制性实例包括乙醇合物、甲醇合物等。"水合物，，是其中溶剂分子为H20的溶剂合物。本发明的一种或多种化合物可任选转化成溶剂合物。溶剂合物的制备方法已广为人所知。例如，M.Caira等，丄iVmr附"ce^/ai/5W.，93(3),601-611(2004)记载了抗真菌的氟康唑在乙酸乙酯中以及来自水的溶剂合物的制备。溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似制备记载于E.C.vanTonder等,^4尸S尸/^f附5WrecA.，5(1),article12(2004)以及A.L.Bingham等，CAe附.Co附wmm.,603-604(2001)中。典型的、非限制性的方法包括，在高于环境温度的温度下将所需量的本发明化合物溶解在所需的溶剂(有机溶剂、水或它们的混合物)中，并且以足以形成结晶的速度冷却该溶液，然后用标准方法分离所述结晶。分析技术(例如红外光谱)表明在作为溶剂合物(或水合物)的结晶中存在溶剂(或水)。"有效量"或"治疗有效量，，是指，有效抑制上述疾病，从而产生所期望的治疗、改善、抑制或预防效果的本发明的化合物或组合物的量。式I化合物可形成盐，其也在本发明的范围内。除非另有说明，本文所提到的式I化合物理解为包括其盐。本文所用的术语"盐，，表示与无机酸和/或有机酸形成的酸式盐、以及与无机碱和/或有机碱形成的碱式盐。另外，当式I化合物既包含碱性部分也包含酸性部分时，可以形成两性离子(内盐)，这也包含在本文所用的术语"盐，，中。尽管其它的盐也是有用的，但优选药学上可接受(例如无毒、生理上可接受)的盐。式I化合物的盐可由下述方式形成，例如使式I化合物与一定量(例如等量)的酸或碱在例如使盐沉淀的介质中或者在水介质中反应而，然后冻干后。示例性的酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯曱酸盐、苯磺酸盐、硫酸氬盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、曱磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐等。另外，通常认为适用于从碱性药物化合物形成药学上有用的盐的酸讨论于例如P.Stahl等,CamilleG.(编)jy"/it/6od尸/r"f7Mace",/ca/5""/fs1.5We"/。w薦</(2002)Zurich:Wiley-VCH;S.Berge等,/owfwa/{/尸Aar则c^/ctf/5We"ces(1977)66(1)1-19;P.Gould，/wferwart'0Wfl//0"/i^"f7MflceMrics(1986)^201-217;Anderson等,/VflWce0/Afecf/"'wfl/C7^/m'5^(1996)，AcademicPress,NewYork;以及r/reOmwge^o/5:(Food&DrugAdministration,Washington,D.C.网页)。这些公开内容通过引用并入本文中。示例性的碱式盐包括铵盐；碱金属盐，如钠盐、锂盐和钾盐；碱土金属盐，如钙盐和镁盐；与有机碱(如有机胺)的盐，如二环己基胺、叔丁基胺；与氨基酸的盐，如精氨酸、赖氨酸等。碱性含氮基团可被下述试剂季铵化(quarternized):例如低级烷基卣(如曱基氯、甲基溴、曱基碘、乙基氯、乙基溴、乙基碘、丁基氯、丁基溴和丁基碘)、硫酸二烷基酯(如二甲基、二乙基、二丁基硫酸酯)、长链鹵化物(如癸基、月桂基及硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卣(如千基溴和苯乙基溴)等。所有此类酸式盐和碱式盐都有意是包本发明范围内的药学上可接受的盐，并且就本发明目的而言，所有酸式盐和碱式盐都视为等价于相应化合物的游离形式。本发明化合物的药学上可接受的酯包括下述基团(l)通过幾基酯化而得到的羧酸酯，其中酯的羧酸部分中的非羰基基团选自直链或支链烷基(例如乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如千基)、芳氧基烷基(例如苯氧基曱基)、芳基(例如任选被诸如囟素、d—4烷基、CL4烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，例如烷基-或芳烷基磺酰基(例如甲磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如L-缬氨酰或L-异亮氨酰)；(4)膦酸酯；以及(5)单-、二-或三磷酸酯。该磷酸酯可以被例如Cwo醇或其反应性衍生物、或者2,3-二(C6—24)酰基甘油进一步酯化。式(I)化合物可含有不对称中心或手性中心，因而以不同的立体异构形式存在。式(I)化合物的所有立体异构形式以及它们的混合物(包括外消旋混合物)均有意形成本发明的一部分。另外，本发明包括所有的几何异构体和位置异构体。例如，如果式(I)化合物包括双键或稠环，则顺式-、反式-形式以及混合物均包含在本发明的范围内。通过本领域技术人员熟知的方法(例如色镨和/或分级结晶)，基于其物理化学性质的差异，可以将非对映体的混合物拆分成它们各自的非对映异构体。可以以下方式拆分对映异构体通过与适当的光学活性化合物(例如，诸如手性醇或Mosher，s酰基氯的手性助剂)反应将对映体混合物转化成非对映体混合物，拆分非对映异构体并将各个非对映异构体转化(例如水解)成相应的纯对映体。同样，一些式(I)的化合物可以为阻转异构体(例如取代联芳)，这认为是本发明的一部分。也可以通过采用手性HPLC柱来分离对映体。式(I)化合物还可能以不同的互变异构体形式存在，而且所有此类形式均包含在本发明范围内。此外，例如化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式均包含在本发明中。12本化合物(包括该化合物的盐、溶剂合物、酯和前药，以及前药的盐、溶剂合物和酯)的所有立体异构体，例如由于各种取代基上的不对称碳原子而存在的那些立体异构体，包括对映异构形式(即使没有不对称碳原子也可能存在)、旋转异构形式、阻转异构体和非对映异构形式，这些均包含在本发明的范围内，作为位置异构体(例如，4-吡啶基和3-吡啶基)。(例如,如果式(I)化合物包括双键或稠环，则顺式-、反式-形式以及混合物均包含在本发明的范围内)。本发明化合物的各立体异构体，例如基本上不含其它异构体，或者可与所有其它的、或其它选择的立体异构体混合，例如作为外消旋体。本发明的手性中心可以具有/CZ/M(:i974推荐所定义的S或R构型。术语"盐"、"溶剂合物"、"酯"、"前药"等的使用有意等同应用于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂合物、酯和前药。本发明还包括同位素标记的本发明化合物，其与本文所述的那些化合物相同，但实际上一个或多个原子被具有与通常在自然界所发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子置换。可并入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如211、3H、13C、14C、15N、180、170、31P、32P、35S、18F和36C1。某些同位素标记的式(I)化合物(例如用SH和"C标记的那些)有用于化合物和/或底物组织分布试验。氚(即311)和碳-14(即"C)同位素因其容易制备和可检测性而特别优选。另外，由于被较重的同位素例如氛(即2印置换可以增强代谢稳定性(例如增加体内半衰期或降低剂量需求)，因而可以具有一些治疗上的优势，故在某些情况下优选。通常可按照在下文的方案和/或实施例中描述的那些操作类似的操作之后，通过用适当的同位素标记试剂代替非同位素标记试剂来制备同位素标记的式(I)化合物。式(I)化合物的多晶形，以及式(I)化合物的盐、溶剂合物、酯和前药，均有意包含在本发明中。"患者，，包括人类和动物两者。"哺乳动物"包括人和其它哺乳动物。绘入环系统中的线，例如13表示该标示的线(键)可以连接于任何可取代的环碳原子。如本领域所熟知的，除非另有说明，自具体原子绘制的其中在该键末端并未描述基团的键表示通过该键与所述原子键合的甲基，例如式I化合物由本领域公知的方法制备。式I化合物优选通过以下反应方案中所示的方法制备。在以下反应路线和实施例中，使用了以下缩写AcOH乙酸Boc(叔丁氧基羰基)DMSO(dU-二曱亚砜)DIPEA(二异丙基乙胺)二噁烷(1,4-二噁烷)EtOAc(乙酸乙酯)EtOH(乙醇)醚(Ether)(二乙醚)KOCN(氰酸钾)LCMS(液相色谱-质谱)MeCN(乙腈)MeOH曱醇)室温，rt.(约25。C)Si02(急骤层析用硅胶)TEA(三乙胺)TIX(薄层色谱)THF(四氢呋喃)提供NMR数据时，在VarianGemini-400BB或Mercury画400BB上得到^谱，并用质子数、多重性(8=单峰、d-双重峰、1=三重峰、m-多重峰、br.=宽峰)以及偶合常数(赫兹)，以Me4Si的低磁场ppm(百万分数)报道。提供LCMS数据时，则使用以下条件实施分析appliedbiosystemsAPI-100质语仪以及ShimadzuSCL画10ALC柱:Altech柏C18,3孩i米,33mmx7mmID:梯度流量0min-10%MeCN、5min-95%MeCN、7min-95%MeCN、7.5min-10%MeCN、9min-终止。给出观测到的母离子(parention)。一般地，可通过将类型1的二氯化物与类型2的肼化合来合成本发明的化合物。然后用碳酰氯处理类型3的中间体，以形成类型4的环状化合物，随后通过在微波条件下用氨处理将其转化成目标例5(路线1)。方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>微波分别从苯肼8和苯乙基肼9类似地制备类型6和7的化合物(方案2)。方案2可以从类型10的邻氨基苯甲酸经由与KOCN或尿素缩合、然后用POCb处理这两步得到二氯化物1(方案3)。方案3KOCN可以从类型12的千基溴或类型13的千基氯经由用肼基甲酸叔丁酯(tert-butylcarbazate)置换卣素、以及用HC1脱去Boc保护基这两步来容易地得到肼2(方案4)。方案4制备例1:Pi向含于乙醇(IOml)中的肼基曱酸叔丁酯(4g,4eq)中加入4-氟千基氯(0.9ml,0.0076mol)。加入DIPEA(1.25ml,1eq)并将混合物在60匸下加热3小时。冷却至室温后，用EtOAc稀释该混合物，用NBUC1(饱和)、NaHC03(饱和)洗涤，干燥(MgS04),并进行浓缩，得到油。用柱色谱法(0-20%EtOAc己烷溶液)纯化得到650mg残余物，将其溶于l，4-二噁烷/水(7ml/0.7ml)中，用4MHC1的二噁烷溶液(7ml)处理。5小时后，加入乙醚，收集所得沉淀物，得到451mg标题化合物。1H匪R(DMSO)83.97(s，2H)，7.16(t，/=8.8Hz,2H),7.37-7.41(m，2H)。使用与制备例1类似的步骤，从适当的起始原料合成以下制备例。制备例结构数据P2JUH力醒R(DMSO)33.96(s，2H)，7.35-7.70(m，4H)。P3CF3UH力匪R(DMSO)84.13(s，2H)，7.45-7.50(m，1H),7.63-7.69(m，3H)。P4NMR(DMSO)83.69(s，3H),3.96(s,2H),6.83-6.86(m，1H),6.卯(d,J=7.2Hz，1H)，6.96(s，1H)，7.23(t，J=8Hz，lH)。P5!H醒R(DMSO)34.01(s,2H),7.17(t,J=8Hz，2H)，7.32-7.44(m，2H)。P6Cl4醒R(DMSO)53.98(s，m),7.32-7.35(m，1H)，7.58(d,J=8Hz,1H),7.62(m,1H)。17<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>P14CIHCI力匪R(DMSO)S4.05(s，2H),7.37(dd,J=8.4，2.8Hz,IH)，7.46(d,J=8.4Hz,IH),7.50-7.51(m,IH)。P15VHCI力匪R(DMSO)S3.99(s,2H),7.21(d，J=11.2Hz,IH)，7.29(s，IH)，7.32-7.37(m，IH)。P16CI&醒R(DMSO)33.99(s，2H)，7.29-7.37(m,3H)，7.43(s,IH)。P17UH工H腿R(DMSO)S1.68(br.s，3H)，4.55(br.s,IH),7.31(br.s,3H),7.52(br.s2H)。P18OCF34匪R(DMSO)34.08(s,2H),7.31(s，IH)，7.38-7.44(m,2H),7.50(t，J=7.2Hz,IH)。P19CI&醒R(DMSO)S4.17(s，2H)，7.60(d，J=8.8Hz，IH),7.74-7.77(m，2H)。P20工H匪R(DMSO)d4.04(s，2H)，7.25(t，J=7.6Hz，IH)，7.36-7.46(m,IH)，7.52-7.60(m，IH)。P21CI力匪R(DMSO)84.04(s,2H)，7.27(t,J=10Hz,IH)，7.41-7.46(m,IH)，7.51-7.55(m,IH)。P22FCI力匪R(DMSO)S4.07(s,2H),7.20(t,J=8.8Hz,IH),7.62-7.69(m,IH)。P23CI工H醒R(DMSO)34.01(s，2H),7.37-7.44(m，2H),7.63(d,J=6.4Hz,IH)。19<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>制备例29:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>P29将亚苯甲酰环脲(benzoyleneurea)(40g,0.25mol)溶于POCl3(200ml)中，加入N，N-二甲基苯胺(13.2ml，0,113mol)，在130。C下加热该混合物5小时。然后将该混合物冷却至室温并加至冰中，在室温下静置过夜后，过滤该混合物得到固体，用柱色谱法(CH2Ch)对该固体进行纯化，得到145g标题化合物29。HNMR(CDC13)S.7.67-7.74(m，1H),7.94-7.98(m,2H)，8.22(d，J=8.8Hz,1H)。制备例30:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>P30将3-氟邻氨基苯甲酸(3g，0.019mol)悬浮于水/AcOH(107ml/1.18ml)中。在35。C下滴加入KOCN(2g,1.3eq)的水(llml)溶液。一旦加样完毕就将该混合物在35。C下加热3小时。将该混合物冷却至0。C，加入NaOH(40g)，保持温度低于40°C。收集所得的固体，溶于热水中，酸化至pH3，通过过滤收集固体1.5g(0.0083mol)。将该固体溶于POCl3(9ml)中，加入N,N-二甲基苯胺(0.65ml,0.0051mol)，将该混合物在130°C下加热5小时。然后将该混合物冷却至室温并加至水中，收集所得固体，得到化合物30。！HNMR(DMSO)37.80-7.86(m,1H)，8.00(dd，J=10,8Hz，1H)，8.08(d,J=8Hz，1H)。采用与以上对制备例30概述的那些操作类似的操作，从适当的邻氨基苯曱酸合成以下制备例。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>将6-三氟曱基邻氨基苯甲酸(1.485g，0.00724mol)和尿素(1.8g，4.1eq)在210°C下一起加热15min,冷却至室温后，将残余物吸收在热的2NNaOH中，冷却至0°C并酸化至pH3。将所得固体悬浮于POCl3(9ml)中，用N,N-二曱基苯胺(0.38ml)处理，然后在135。C下加热5小时。将该混合物倾至冰上，收集固体得到798mg化合物42。匪R(DMSO)8.8.19(t,J=8.4Hz,1H),8.29(d，J=8.8Hz，1H)，8.35(d，J=7.2Hz,1H)。制备例43:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>采用与以上对制备例42概述的那些操作类似的操作，从合适的起始原料合成制备例43。&NMR(DMSO)6.2.54(s,3H)，7.70(dd，J=8.8,1.6Hz，1H)，7.80(s,1H),8.14(d，J=8.8Hz,1H)。实施例1将化合物P29(200mg,O.OOlmol)和化合物P7(291mg,1.1eq)溶于THF(8ml)中，加入DIPEA(0.88ml，5eq)，搅拌该混合物2小时。加入NH4C1(饱和)，用EtOAc萃取混合物。干燥(MgS04)并浓缩萃取物。用醚处理所得残余物，通过过滤收集所得300mg固体(MET=355.2)。将步骤l的产物(300mg，0.00085mol)溶于THF(12ml)中，先后加入DIPEA(0.227ml,1.5eq)、碳酰氯(20%甲醇溶液0.68ml),搅拌30min后，加入NEUa(饱和)，用CH2C12萃取该混合物，干燥(MgS04)并浓缩。用EtOAc处理残余物，通过过滤收集所得固体288mg(MH+=379.2)。将步骤2的产物(100mg，0.000264mol)悬浮于EtOH(4ml)中，2M加入2MNH3的EtOH(0.46ml,3.3eq)溶液。通过樣i波将该混合物在80°C下加热20分钟。冷却至室温后，收集固体，得到74mg标题化步骤1:步骤2:步骤3:合物(实施例1)。LCMSMH+=360.2。采用与以上对实施例l概述的那些操作类似的操作，从适当的起始原料制备以下实施例。<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>27LCMSMH+=306.228Ul人、、NH2LCMSMH+=306.229F\F厂c^LCMSMH+=360,130LCMSMH+=360.131Cl、CIo^NH2LCMSMH+=306.132CIN一l/~fi^^、NlA人、N,、NH2LCMSMH+=326.228<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>由于其腺苷A2a受体拮抗剂活性，本发明的化合物在治疗下列疾病中有用抑郁症、认知功能疾病和神经变性疾病，例如帕金森氏病、老年痴呆症(如阿尔茨海默病)、精神病、注意缺陷症、EPS、张力失常、RLS和PLMS。特别地，本发明的化合物可以改善由神经变性疾病(如帕金森氏病)引起的运动损伤。可以与式I化合物联合给药的已知在治疗帕金森氏病中有用的其它药剂包括L-DOPA;多巴胺能激动剂，例如喹吡罗、罗匹尼罗、普拉克索、培高利特和溴隐亭；MAO-B抑制剂，例如盐酸司来吉兰和司来吉兰；DOPA脱羧酶抑制剂，例如卡比多巴和千丝肼；COMT抑制剂，例如托卡朋和恩他卡朋；以及NMDA受体拮抗剂，例如金刚烷胺。金刚烷胺被用作L-DOPA治疗的助剂用于控制由L-DOPA引起的运动障碍。本发明的腺苷A2a拮抗剂还可以与已知引起EPS的抗精神病药以及已知引起张力失常的三环类抗抑郁药联合给药。引起由腺苷A2a受体拮抗剂治疗的EPS、并用于与腺苷A2a受体拮抗剂联合使用的抗精神病药包括典型的和非典型的抗精神病药物。典型的抗精神病药包括洛沙平、氟哌梵醇、氯丙溱、丙氯拉秦和替沃遙p屯。非典型的抗精神病药包括氯氮平、奥氮平、洛沙平、喹疏平、齐拉西酮和利培酮。引起由腺苷A2a受体拮抗剂治疗的张力失常的三环类抗抑郁药包括:奋乃静、阿米替林、地昔帕明、多塞平、曲米帕明和普罗替林。可引起张力失常、但对治疗ERLS或PLMS也有用的抗惊厥药包括苯妥英、卡马西平和加巴喷丁。在治疗RLS和PLMS中有用的多巴胺激动剂包括培高利特、普拉克索、累匹利洛(ropinerole)、非诺多泮和卡麦角林。在治疗PRLS和PLMS中有用的阿片样物质包括可待因、氢可酮、羟考酮、右丙氧芬和曲马多。在治疗PRLS和PLMS中有用的苯并二氮杂革类药物包括氯硝西泮、三唑仑和替马西泮。抗精神病药、三环类抗抑郁药、抗惊厥药、多巴胺激动剂、阿片样物质和苯并二氮杂萆类药物可购得而且阐述于诸如医师办公参考手册(ThePhysicians，DeskReference)(Montvale:MedicalEconomicsCo.，Inc.,2001)等文献中。一至三种(优选一种)其它药剂可以与式I化合物联合使用。通过下述的体外和体内分析测定A2a受体活性来确定本发明化合物的药理活性。人腺苷A2a和&受体竟争结合试验规程膜来源A2a:人A2a腺苷受体膜，目录号存RB-HA2a,ReceptorBiologyInc.Bdtsville,MD。在膜稀释緩冲液(参见下文)中稀释至17ng/100jil。试验緩冲液膜稀释緩冲液杜氏(Dulbecco's)磷酸盐緩冲溶液(Gibco/BRL)+10mMMgCl2。化合物稀释緩冲液杜氏磷酸盐緩冲溶液(Gibco/BRL)+10mMMgCl2，补充有1.6mg/ml甲基纤维素和16%DMSO。每天新鲜制备。配体A2a:[3H画SCH58261,委托合成，AmershamPharmaciaBiotech,Piscataway，NJ。在膜稀释緩冲液中制备lnM的贮备液。最终试验浓度为0.5nM。[3HJ-DPCPX，AmershamPharmaciaBiotech,Piscataway，NJ。在膜稀释緩冲液中制备2nM的ji&备液。最终试验浓度为lnM。非特异性结合A2a:为测定非特异性结合，添加100nMCGS15923(RBI，Natick,MA)。在化合物稀释緩冲液中制备400nM的工作贮备液。为测定非特异性结合，添加100NECA(RBI,Natick，MA)。在化合物稀释緩冲液中制备400fiM的工作贮备液。化合物稀释制备化合物在100%DMSO中的lmMJ^备液。在化合物稀释緩冲液中进行稀释。在3pM至30pM的IO种浓度下进行试验。在化合物稀释緩冲液中制备4倍于最终浓度的工作溶液。试验步骤在深孔96孔板中实施试验。总试验体积为200pl。加入50pl化合物稀释緩冲液(总配体结合)或50CGS15923工作溶液(A^非特异性结合)或50plNECA工作溶液(Ai非特异性结合)或50pl药物工作溶液。加入50pl配体贮备液([3H卜SCH58261用于A2a，[3H卜DPCPX用于AO。加入100jil含有适宜受体的经稀释的膜。进行混合。在室温下孵育90分钟。使用Brandel细胞收获器将其收集至PackardGF/B滤板上。力口入45jilMicroscint20(Packard),并4吏用PackardTopCount孩t量闪烁计数器(MicroscintilIationCounter)进行计数。通过使用迭代曲线拟合程序(Excel)对置换曲线进行拟合来确定IC5q值。使用Cheng-Prusoff方程来确定Ki值。氟哌啶醇诱发的大鼠僵住症使用体重175-200g的雄性Sprague-Dawley大鼠(CharlesRiver,Calco,意大利)。通过皮下给予多巴胺受体拮抗剂氟哌啶醇(lmg/kg,sc)来诱发僵住状态，卯分钟后在垂直网格试验中试验这些动物。对于该试验，将大鼠置于一个与实验台成约70度角放置的25x43有机玻璃笼的丝网盖上。将大鼠置于网格上，四肢全部外展并伸展(蛙姿势)。采用这种非自然姿势对于该僵住症试验的特异性是必需的。从爪放置到第一次完成挪动一只爪所经过的时间(合宜的潜伏期，/"&wo0最多为120秒。以1-30mg/kg的剂量口服经受评估的选择性A2A腺苷拮抗剂，在1和4小时后对动物评分。同样，以10-30mg/kg的剂量皮下给予经受评估的选择性A2A腺苷拮抗剂，在1和4小时后对动物评分。大鼠中前脑束的6-OHDA损伤在所有试验中使用体重275-300g的成年雄性Sprague-Dowley大鼠(CharlesRiver,Calco,Como,意大利)。在控制温度以及12小时光照/黑暗周期下，大鼠按每笼4只，分组词养，自由采食食物和水。在手术前一天，对大鼠禁食过夜，但可自由饮水。按照略经修改的Ungerstedt等，及^^frA，24(1970),p.485-493和Ungerstedt，渔画co/"5(1968)，p.107-110中描述的方法，实施中前脑束的单侧6-羟基多巴胺(6-OHDA)损伤。简单地说，在注射6-OHDA之前，将动物用水合氯醛(400mg/kg,ip)麻醉并用地昔帕明(10mpk,ip)处理30分钟，以便阻断通过去曱肾上腺素能的神经末端摄取毒素。然后，将动物放置于立体定位的框架中。反射颅骨上的皮肤并按照Pellegrino等人的图集(PellegrinoL丄，PellegrinoA.S.和CushmanA.J"AStereotaxicAtlasoftheRatBrain,1979,纽约PlenumPress)取立体定位坐标(从前囟后部(AP)为-2.2，从前自外侧(ML)为+1.5,从硬脑膜腹部(DV)为7.8)。然后将钻洞放置于颅骨中该损伤部位上方，并将连接至Hamilton注射器上的针下降到左MFB中。接着将8|ig6-OHDA-HCl溶解在4nl含有0.05。/。抗坏血酸作为抗氧化剂的盐水中，使用灌注泵以1pi/分钟的恒定流速注入。另外5分钟后拔出针，并缝合手术伤口，使动物恢复2周。损伤后2周，对大鼠给予L-DOPA(50mg/kg，ip)和苄丝肼(25mg/kg，ip),并基于在2小时试验期间(起动试验)通过自动转子流量计定量完全对侧转圏的数目来选择大鼠。任何未显示至少200次完整转圏/2小时的大鼠均不包括在研究中。起动试验(最大多巴胺受体过敏性)后，选择的大鼠接受试验药物3天。以0.1-3mg/kg范围的剂量水平在不同时刻(即，1、6、12小时)口服给予新的A2A受体拮抗剂，然后注射阔下剂量的L-DOPA(4mpk，ip)和千丝肼(4mpk,ip)，并评价转动行为。34使用上述试验步骤，得到关于本发明优选的和/或代表性的化合物的以下结果。有关本发明化合物的结合试验结果表明，A^的Ki值为约4-约1800nM,优选的化合物的Ki值为4-100nM，更优选为4-20nM。代表性的优选化合物及其Ki值如下表所示实施例Ki(nM)317.68121212.2134.7316.2通过Al受体的Ki除以A2a受体的Ki来确定选择性。本发明化合物的选择性为约1-约1600。优选的是其中选择性>100的那些化合物。当试验大鼠中的抗僵住症活性时，优选的化合物显示大鼠的潜伏期下降约20-40%。本发明方法中可以给予一至三种式I化合物，优选给予一种。为了由本发明描述的化合物制备药物组合物，惰性的、药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒、胶嚢、扁嚢剂和栓剂。粉剂和片剂可含有约5-约70%的活性成分。合适的固体载体是本领域已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖。片剂、粉剂、扁囊剂和胶嚢可作为适合口服的固体剂型使用。为制备栓剂，首先将低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯混合物或可可脂)熔融，然后在搅拌下将活性成分均匀分散到其中。随后将熔融的均匀混合物倒入方便大小的模具中，使其冷却并从而固化。液体形式的制剂包括溶液、混悬剂和乳剂。可提及的实例为用于胃肠外注射的水或水-丙二醇溶液。液体形式制剂还包括鼻内给药用的溶液。适合吸入的气溶胶制剂可包括溶液和粉末形式的固体，它可与药学上可接受的载体(例如惰性压缩气体)组合。还包括打算在使用前不久转化为口服或胃肠外给药的液体形式制剂的固体形式制剂。此类液体形式包括溶液、混悬液和乳剂。35本发明化合物还可以透皮传递。透皮组合物可采用乳膏、洗剂、气溶胶和/或乳剂形式，而且可以包含在基质或贮库型透皮贴剂中，正如本领域为此目的的常规手段。优选口服给予该化合物。该药物制剂优选为单位剂量形式。在这种形式中，制剂被细分为包含适当量(例如达到所要求目的的有效量)活性组分的单位剂量。单位剂量制剂中式I活性化合物的量可以根据具体用途在约0.1mg-1000mg,更优选约lmg-300mg变动或调节。使用的实际剂量依患者的需要和所治疗病症的严重性而变化。针对具体情况的恰当剂量的确定属于本领域的技术范畴。通常，治疗从低于化合物的最佳剂量的较小剂量开始。然后，以小的增量逐渐增加剂量，直至达到该情况下的最佳效果。为方便计，若需要的话，总日剂量可以分割并在一天内分数次给药。本发明化合物及其药学上可接受盐的给药量和频率将根据主治临床医生考虑诸如患者年龄、状态和身材以及所治疗症状的严重程度等因素所做的判断来调节。式I化合物的典型推荐剂量方案是，以2-4个分剂量口服给予10mg-2000mg/天，优选为10-1000mg/天，以提供诸如帕金森氏病之类的中枢神经系统疾病、其它的疾病或上述病症的緩解。用于治疗帕金森氏病的其它药剂的剂量和给药方案将由主治临床医生根据例如包装说明书插页中的允许剂量和剂量方案、考虑患者的年龄、性别和病症以及疾病严重程度而确定。预期当式I化合物与其它用于治疗帕金森氏病、EPS、张力失常、RLS或PLMS的药剂联合给药时，与单一疗法给予组分的剂量相比，较低剂量的组分即能起效。当联合给药时，式I化合物和用于治疗帕金森氏病、EPS、张力失常、RLS或PLMS的其它药剂可同时或依次给药。当该组合的组分优选按不同的给药间表给予时(例如一种组分每日给予而另一种组分每六小时给予)时，或者当这些优选的药用组合物不同(例如一种优选为片剂而另一种为胶嚢)时，这是特别有用的。因此，包含分开的剂量形式的药剂盒是有利的。行替^、修改和变更对本领域S术人^而言应是显而易见的。欲将全部这些替代、修改和变更包含于本发明的精神和范围内。权利要求1.下述结构式表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1为1-3个独立地选自下列基团的取代基H、烷基、卤素、-CF3、-OCF3、烷氧基、-OH和-CN；X2为1-3个独立地选自下列基团的取代基H、烷基、卤素、-CF3、-OCF3、烷氧基、-OH和-CN；n为0、1或2；以及R和R1独立地选自H和烷基。2.权利要求l所述的化合物，其中n为l。3.权利要求l所述的化合物，其中R和Ri各自为H。4.权利要求1所述的化合物，其中f为1或2个独立地选自H、卤素、烷基、烷氧基和-CF3的取代基。5.权利要求4所述的化合物，其中^为1或2个独立地选自H、氟、氯、曱基、甲氧基和-CF3的取代基。6.权利要求1所述的化合物，其中乂2为1、2或3个独立地选自H、卤素、烷基、烷氧基、-CF3、-OCF3和-CN的取代基。7.权利要求6所述的化合物，其中乂2为1、2或3个独立地选自H、氟、氯、甲基、甲氧基、-CF3、""OCF3和-CN的取代基。8.权利要求l所述的化合物，其中n为l;R和W各自为H;X1为1或2个独立地选自H、卣素、烷基、烷氧基和-CFs的取代基；以及乂2为1、2或3个独立地选自H、卤素、烷基、烷氧基、-CF3、-OCF3和-CN的取代基。9.权利要求8所述的化合物，其中Xi为1或2个独立地选自H、氟、氯、甲基、曱氧基和-CF3的取代基；X为1、2或3个独立地选自H、氟、氯、曱基、甲氧基、-CF3、-OCF3和-CN的取代基。10.权利要求1所迷的化合物，其选自以下化合物，11.药物组合物，其包含在药学上可接受的载体中的治疗有效量的权利要求1所述的化合物。12.治疗中枢神经系统疾病或中风的方法，其包括对需要该治疗的哺乳动物给予有效量的权利要求1所述的化合物。13.权利要求12所述的方法，其用于治疗抑郁症、认知疾病或神经变性疾病。14.权利要求13所述的方法，其用于治疗帕金森氏病、老年痴呆症、精神病、注意缺陷症、锥体外系综合症、张力失常、不宁腿综合症或睡眠中间歇性跛行。15.药物组合物，其包含在药学上可接受的载体中的治疗有效量的权利要求1所述的化合物和13种有用于治疗帕金森氏病的其它药剂的组合。16.治疗帕金森氏病的方法，其包括对需要该治疗的哺乳动物给予有效量的权利要求1所述的化合物与13种有用于治疗帕金森氏病的其它药剂的组合。17.权利要求16所述的方法，其中所述其它药剂选自L-DOPA、多巴胺能激动剂、MAO-B抑制剂、DOPA脱羧酶抑制剂、COMT抑制剂和NMDA受体拮抗剂。18.药剂盒，其在单一包装中的分开容器中，包含联合使用以治疗帕金森氏病的药物组合物，其中一个容器中包含在药学上可接受的载体中含有有效量的权利要求1所述的化合物的药物组合物，并且其中在分开的容器中包含一种或多种各自在药学上可接受的载体中含有有效量的有用于治疗帕金森氏病的药剂的药物组合物。全文摘要具有结构式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中X¹和X²为1-3个独立地选自下列基团的取代基H、烷基、卤素、-CF₃、-OCF₃、烷氧基、-OH和-CN；n为0、1或2；以及R和R¹为H或烷基。还公开了该化合物在治疗诸如帕金森氏病的CNS疾病中的用途，可以单独使用或与其它用于治疗CNS疾病的药剂联合使用，包含它们的药物组合物，以及包含这些联合组分的药剂盒。文档编号A61P25/16GK101506215SQ200780031304公开日2009年8月12日申请日期2007年6月25日优先权日2006年6月26日发明者A·斯坦福德,M·C·克拉斯比,S·查卡拉曼尼尔申请人:先灵公司