N-(氨基-杂芳基)-1h-吲哚-2-酰胺的衍生物、它们的制备和它们在治疗中的应用的制作方法

专利名称：：N-(氨基-杂芳基)-1h-吲哚-2-酰胺的衍生物、它们的制备和它们在治疗中的应用的制作方法N-(氨基-杂芳基)-lH-吲哚-2-酰胺的衍生物、它们的制备和它们在治疗中的应用本发明的目的是N-(氨基-杂芳基)-lH-吲哚-2-酰胺类的衍生化合物，该类化合物具有对TRPV1(或VR1)类受体的体外和体内拮抗活性。本发明的第一个目的涉及对应于以下通式(I)的化合物。本发明的另一个目的涉及制备通式(I)的化合物的方法。本发明的另一个目的涉及通式(I)的化合物的用途，尤其在药物或在药物组合物中的用途。本发明的化合物对应于通式(I):其中Xj表示氩原子或卤素原子或d-C6-烷基，CrC7-环烷基，CrC7-环烷基-CrCr亚烷基，CrC6-氟代烷基,氰基，C(0)NR!R2，硝基，d-CV硫代烷基，-3(0)-(31-。6-烷基，-3(0)2-(:1-(:6-烷基，S02NR!R2，芳基-C广C6-亚烷基，芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代卣素，d-CV烷基，CrC7-环烷基，C3-C7-环烷基-C广C3-亚烷基，d-CV氟代烷基，d-CV烷氧基，CrCV氟代烷氧基，硝基或氰基；X2表示氢原子或卣素原子或d-C6-烷基，C3-CV环烷基，CrCV环烷基-CrCV亚烷基，CVCV氟代烷基，Q-C6-烷氧基，C3-C7-环烷氧基，C3-CV环烷基-CrC6-亚烷基-0-，C!-C6-氟代烷氧基，氰基，C(0)NR!R2，d-CV硫代烷基，-S(O)-d-Q-烷基，-S(0)2-d-C6-烷基，S02NR^2,芳基-CrQ-亚烷基，芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代卣素，d-(V烷基，CrC7-环烷基，CrCV环烷基-d-Cr亚烷基，d-CV氟代烷基，d-CV烷氧基，C-C6-氟代烷氧基，硝基或氰基；X3和X4彼此独立地表示氩原子或卣素原子或CrCV烷基，C3-C7-环烷基，C3-CV环烷基-d-C3-亚烷基，d-C6-氟代烷基，C广C6-烷氧基，CrCV环烷氧基，C3-C7-环烷基-d-C6-亚烷基-0-,d-C6-氟代烷氧基，氰基，C(0)NRiR2，硝基，NRiR2，C广C6-硫代烷基，-8(0)-0:1-05-烷基，画S(0)rd-C6-烷基，S02NRiR2，NR3COR4,NR3S02R5,芳基-C广CV亚烷基，芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代卣素，d-CV烷基，CrC7-环烷基，C3-C7-环烷基-d-Qr亚烷基，d-C6-氟代烷基，d-C6-烷氧基，d-CV氟代烷氧基，硝基或氰基；Z!,Z2，Z3,Z4彼此独立地表示氮原子或C(R6)基团，至少一个对应于氮原子和至少一个对应于C(R6)基团；在该环中存在的所述一个氮原子或多个氮原子中的一个被定义为l位的氮，当相对于该参照氮的2或4位的碳原子被氧代或硫代基取代时，其任选地被R7取代；n等于0，1,2或3;Y表示芳基或杂芳基，其任选地被一个或多个选自以下的基团取代囟素原子或d-CV烷基，C3-C7-环烷基，CrCr环烷基-CVC3-亚烷基，d-CV氟代烷基，羟基，d-C6-烷氧基，C3-CV环烷氧基，C3-C-环烷基-d-CV亚烷基-O-，C!-(V氟代烷氧基，氰基，C(0)NRiR2，硝基，NR!R2，d-CV硫代烷基，硫羟，-S(0)-d-C6-烷基，-3(0)2-(^-(:6-烷基，SOzNRiR"NR3COR4,NR3S〇2R5,芳基-C广C6-亚烷基或芳基，其中芳基和芳基-01-0)-亚烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代卣素，d-C6-烷基,C3-CV环烷基，C3-C7-环烷基-C广C3-亚烷基，C广C6-氟代烷基，C广C6-烷氧基，Cr(V氟代烷氧基，硝基或氰基；Z表示通过氮原子连接的环状胺，其式为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中A表示任选地被一个或两个Rs基团取代的d-C7-亚烷基;B表示任选地被一个或两个R9基团取代的d-C-亚烷基；L表示键、硫原子、氧原子或氮原子；其中氮原子任选地被R10或Rii基团取代其中环状胺Z的碳原子任选地被一个或多个彼此相同或不同的R12基团取代；和R2彼此独立地表示氬原子或d-(V烷基，CrC7-环烷基，C3-C7-环烷基-d-Cr亚烷基，芳基-d-CV亚烷基，芳基或杂芳基；或R!和R2与携带它们的氮原子一起形成氮杂环丁烷基(az6tidinyle),吡咯烷基，哌啶基，氮杂萆Oz6pinyle;)，吗啉基，硫代吗啉基，哌。秦基，高哌嗪基(hom叩ip6razinyle),其中所述基团任选被d-Q;-烷基，C3-CV环烷基，CrC7-环烷基-d-C3-亚烷基，芳基-d-CV亚烷基，芳基或杂芳基取代；R3和R4彼此独立地表示氢原子或CrCV烷基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-d-CV亚烷基，芳基-d-CV亚烷基，芳基或杂芳基；Rs表示d-CV烷基，CrC7-环烷基，C3-C7-环烷基-Q-C3-亚烷基，芳基-d-C6-亚烷基，芳基或杂芳基；R6表示氢原子或囟素原子或C-C6-烷基，CrC7-环烷基，CrCV环烷基-Ci-Cr亚烷基，d-CV氟代烷基，d-Q;-烷氧基，CrCV环烷氧基，C3-C7-环烷基-d-C6-亚烷基-0-，CrCV氟代烷氧基，d-Cs-硫代烷基，-S(O)-d-CV烷基，-3(0)2-<:1-(:6-烷基，芳基，芳基-d-CV亚烷基，杂芳基，羟基，硫羟，氧代或硫代基；R7表示氢原子，c!-C6-烷基，C3-cv环烷基，03-(:7-环烷基-(:1《3-亚烷基，d-CV氟代烷基，CrOs-烷氧基，C3-CV环烷氧基，C3-C-环烷基-CrQ-亚烷基-0-,d-(V氟代烷氧基，芳基，芳基-d-CV亚烷基或杂芳基。R8,R9和Rw;波定义为两个Rs基团可以一起形成键或d-C6-亚烷基；两个R9基团可以一起形成键或C广CV亚烷基；R8和R9可以一起形成键或C广C6-亚烷基；R8和R1()可以一起形成键或d-CV亚烷基；R9和R!o可以一起形成键或d-CV亚烷基；Ru表示氢原子，d-Q-烷基，C3-CV环烷基，C3-C7-环烷基-C-CV亚烷基，d-C6-氟代烷基，d-CV烷氧基，C3-CV环烷氧基，C3-C-环烷基-C广C6-亚烷基-0-，C广C6-氟代烷氧基，羟基，COOR5，C(0)NR!R2，芳基-CrCV亚烷基，芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代卣素，和d-CV烷基，C3-CV环烷基，C3-C7-环烷基-d-Cr亚烷基，d-C6-氟代烷基，d-CV烷氧基，C3-C-环烷氧基，d-CV氟代烷氧基，硝基或氰基；R!2表示氟原子，任选地被Rn基团取代的CVCV烷基，CrCV环烷基，CrC7-环烷基-d-CV亚烷基，d-C6-氟代烷基，C广CV环烷-l,l-二基,任选地在氮原子上被Rn基团取代的CrC7-杂环烷-l,l-二基，或d-CV烷氧基，CrCV环烷氧基，CrCV环烷基-d-C6-亚烷基-0-,d-C6-氟代烷氧基，C(0)NR!R2,NRR2,NR3COR4,OC(0)NI^R2,NR3COOR5,NR3CONR!R2，羟基，硫羟，氧代，硫代，芳基-CrCV亚烷基，芳基，其中该芳基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代卤素，和CrC6-烷基，C3-CV环烷基，C3-CV环烷基-CrC3-亚烷基，CrCV氟代烷基，d-C6-烷氧基，C3-CV环烷氧基，d-Q-氟代烷氧基，硝基或氰基；R!3表示d-CV烷氧基，CrCV环烷氧基，CrC7-环烷基-d-C6-亚烷基-O曙，C(0)NR!R2，NR,R2,NR3COR4,OC(0)NR!R2,NR3COOR5或羟基。在通式(I)的化合物中，一个或多个氮原子可以是氧化形式(formeoxyd6e)(N-氧化物)。在通式(I)的化合物中，一个或多个硫原子可以是氧化形式(S(O)或S(0)2)。作为胺Z的非限制性实例，可以提到氮丙啶、氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，氮杂(az6pme),吗啉，硫代吗啉，哌嗪，高哌嗪，氮杂双环[3.3.0]辛烷，八氩吹喃并p比咯(octahydrofuropyrroles),八氢口比咯并他咯，八氢p引哚，八氬异吲哚，八氢吡咯并吡啶，十氢喹啉，十氢异喹啉，十氢1,5-二氮杂萘，八氩吡啶并吡嗪，氮杂双环[3丄0]己烷，氮杂双环[3.2.0]庚烷，氮杂双环[3丄1]庚烷，二氮杂双环[2.2.1]庚烷，氮杂双环[3.2.1]辛烷，二氮杂双环[3.2.1]辛烷和氮杂双环[3.3.1]壬烷.在本发明的目的式(I)化合物中，第一'J、组化合物由这样化合物组成对于该化合物，X!,X2,X3和X4彼此独立地选自氢原子或卤素原子或CrCV烷基，d-C6-氟代烷基，d-C6-硫代烷基或-S(0)rd-CV烷基。在本发明目的通式(I)的化合物中，第二小组化合物由这样化合物组成对于该化合物，X1;X2，X3和X4彼此独立地选自氢原子或卤素原子或d-CV烷基或CrCV氟代烷基。在本发明目的通式(I)的化合物中，第三小组化合物由这样化合物组成对于该化合物，Xl5X2，X3和X4彼此独立地选自氢原子或氟或氯原子或曱基，乙基，异丙基，叔丁基，三氟甲基，硫代曱基，-S(0)2CH3。在本发明目的通式(I)的化合物中，第四小组化合物由这样化合物组成对于该化合物，Xi表示氢原子或囟素原子或CrQ-烷基和X2表示氢原子或卣素原子或d-CV烷基d-C6-氟代烷基或-S(0)2-CVC6-烷基；X3和X4彼此独立地表示氢原子或卣素原子或d-C6-烷基，C广CV氟代烷基，d-CV烷氧基，NR!R2或d-C6-硫代烷基；R!和R2彼此独立地表示CrQ-烷基。在本发明目的通式(I)的化合物中，第五小组化合物由这样化合物组成对于该化合物，Xi表示氩，氟或氯原子或甲基；X2表示氢，氟或氯原子或甲基，异丙基，叔丁基，三氟甲基或-S(0)2CH3基团；X3和X4彼此独立地表示氢，氟或氯原子或曱基，乙基，异丙基，叔丁基，三氟曱基，-O-异丙基，NR!R2或硫代曱基；和R2彼此独立地表示曱基。在本发明目的通式(I)的化合物中，第六小组化合物由这样化合物组成对于该化合物，Z!，Z2,Z3,Z4彼此独立地表示氮原子或C(R6)基团，它们中至少两个对应于C(R6)基团；在环中存在的所述氮原子或氮原子中之一被定义为l位的氮，当相对于该参照氮的2或4位的碳原子被氧代或硫代基取代时，其任选地被R7取代；R6和R7如在通式(I)中所定义。在本发明目的通式(I)的化合物中，第七小组化合物由这样化合物组成对于该化合物，Z!和Zg表示C(R6)基团和Z2和Z4表示氮原子；R6如在通式(I)中所定义。在本发明目的通式(I)的化合物中，第八小组化合物由这样化合物组成对于该化合物，Z!和Zg表示C(R6)基团和Z2和Z4表示氮原子；R6对应于氢原子。在本发明目的通式(I)的化合物中，第九小组化合物由这样化合物组成对于该化合物，Zl5Z2,Z3,Z4彼此独立地表示氮原子或C(R6)基团，其中之一对应于氮原子和其它的对应于C(R6)基团；在环中存在的所述氮原子被定义为l位的氮，当相对于该参照氮的2或4位的碳原子被氧代或硫代基取代时，其任选地被R7取代；R6和R7如在通式(I)中所定义。在本发明目的通式(I)的化合物中，第十小组化合物由这样化合物组成对于该化合物，Z4表示氮原子，Z!,Z2和Z3彼此独立地表示C(R6)基团；在环中存在的所述氮原子被定义为1位的氮，当相对于该参照氮的2或4位的碳原子被氧代或硫代基取代时，其任选地被R7取代；R6和R7如在通式(I)中所定义。在本发明目的通式(I)的化合物中，第十一小组化合物由这样化合物组成对于该化合物，Z4表示氮原子，Z!，Z2和Z3彼此独立地表示C(R6)基团；R6表示氩原子或d-Q;-烷基，d-C6-氟代烷基或d-C6-烷氧基。在本发明目的通式(I)的化合物中，第十二小组化合物由这样化合物组成对于该化合物，Z4表示氮原子和Z^Z2和Z3彼此独立地表示C(R6)基团；R6表示氢原子或曱基，三氟曱基或甲氧基。在本发明目的通式(I)的化合物中，第十三小组化合物由这样化合物组成对于该化合物，n等于l。在本发明目的通式(I)的化合物中，第十四小组化合物由这样化合物组成对于该化合物，Y表示任选地被一个或多个选自卣素原子或d-CV烷基或NR"2的基团取代的芳基或杂芳基；&和R2与携带它们的氮原子一起形成氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，氮杂萆，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，高哌嗪基，其中该基团任选地被d-C6-烷基，C3-CV环烷基，C3-C7-环烷基-d-CV亚烷基，芳基-d-C6-亚烷基，芳基或杂芳基取代。在本发明目的通式(I)的化合物中，第十五小組化合物由这样化合物组成对于该化合物，Y表示苯基或吡啶基，其中苯基任选地被选自氟原子或曱基或NR!R2取代。.Rl和R2与携带它们的氮原子一起形成吡咯烷基。在本发明目的通式(I)的化合物中，第十六小组化合物由这样化合物组成对于该化合物，Z表示通过氮原子连接的环状胺，其式为其中A表示任选地被一个或两个Rs基团取代的d-CV亚烷基;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中B表示任选地-故一个或两个R9基团取代的C广CV亚烷基；L表示键或氧原子；环状胺Z的氮原子可以是N-氧化物形式；环状胺Z的碳原子任选地被Ru基团取代；Rs和R9定义如下两个Rs基团可以一起形成键；或两个R9基团可以一起形成键；或R8和R9可以一起形成键；Ru表示NR!R2，NR3COOR5或羟基；Rj和R2，彼此独立地表示氢原子；R3表示氢原子；Rs表示d-Q;-烷基。在本发明目的通式(I)的化合物中，第十七小组化合物由这样化合物组成对于该化合物，Z表示选自氮杂环丁烷，吡咯烷，咪啶，吗啉，氮杂双环[3.1.0]己烷和氮杂双环[3.2.0]庚烷的环状胺；环状胺Z的氮原子可以是N-氧化物形式；环状胺Z的碳原子任选地被Ru基团取代；Rn表示NR!R2，NR3COOR5或羟基；R！和R2纟皮此独立地表示氢原子；R3表示氢原子；Rs表示d-CV烷基。在本发明目的通式(I)的化合物中，第十八小组化合物由这样化合物组成对于该化合物，Z表示选自氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，吗啉，氮杂双环[3.1.0]己烷和氮杂双环[3.2.0]庚烷的环状胺；环状胺Z的氮原子可以是N-氧化物形式；环状胺Z的碳原子任选地被Ru基团取代；Ru表示NR!R2，NR3COOR5或羟基；和R2纟皮此独立地表示氢原子；R3表示氩原子；R5表示叔丁基。在本发明目的通式(I)的化合物中，第十九小组化合物由这样化合物组成对于该化合物，Z表示选自氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，吗啉，氮杂双环[3丄0]己烷和氮杂双环[3.2.0]庚烷的环状胺；氮杂环丁烷的碳原子任选地被羟基取代；吡咯烷的碳原子任选地^皮NR4R2，NR3C00Rs或羟基取代；吡咯烷的氮原子可以是N-氧化物形式；R,和R2彼此独立地表示氢原子；Rs表示氢原子；R5表示C广CV烷基。在本发明目的通式(I)的化合物中，第二十小组化合物由这样化合物组成对于该化合物，Z表示选自氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，吗啉，氮杂双环[3丄0]己烷和氮杂双环[3.2.0]庚烷的环状胺；氮杂环丁烷的碳原子任选地被羟基取代；吡咯烷的碳原子任选地被NR!R2，NR:COOR5或羟基取代；吡咯烷的氮原子可以是N-氧化物形式；和R2彼此独立地表示氢原子；R3表示氩原子；Rs表示^又丁基。在本发明目的通式(I)的化合物中，第二十一小组化合物由这样化合物组成对于该化合物，Z表示通过氮原子连接的环状胺，其式为A—L其中A表示任选地被一个或两个Rs基团取代的d-CV亚烷基；B表示任选地被一个或两个R9基团取代的C-C7-亚烷基；L表示键，硫原子，氧原子或氮原子；氮原子任选地:故Rio或Rii基团取代，环状胺Z的碳原子任选地被一个或多个彼此相同或不同的Ri2基团取代，R12表示任选地被Rn基团取代的C广CV烷基、NR!R2或NR3COOR5;Ri和R2彼此独立地表示氢原子或CrCV烷基；R3表示氢原子或d-CV烷基；Rs表示d-C6-烷基；R8,R9和R1Q一皮定义如下两个Rs基团可以一起形成键或C广C6-亚烷基；或两个R9基团可以一起形成键或C广C6-亚烷基；或Rs和R9可以一起形成键或d-CV亚烷基；或Rs和Rio可以一起形成键或d-CV亚烷基；或R9和R!。可以一起形成键或d-CV亚烷基；Ri]如在通式(I)中所定义。在本发明目的通式(I)的化合物中，第二十二小组化合物由这样化合物组成对于该化合物，Z表示通过氮原子连接的环状胺，其式为其中A表示C广Cr亚烷基；B表示d-CV亚烷基；L表示键，硫原子，氧原子或氮原子；氮原子任选地被R！!基团取代，环状胺Z的碳原子任选地被一个或多个彼此相同或不同的Ri2基团取代；Ru和R12如在通式(I)中所定义。在本发明目的通式(I)的化合物中，第二十三小组化合物由这样化合物组成对于该化合物，Z表示通过氮杂环丁烷基(az6tidinyle),吡咯烷基，哌啶基，氮杂革0&pmyle:),吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，高哌溱基(hom叩ip^razinyle),其中该基团任选地被一个或多个相同或不同的Ri2基团取代；Rt2如在通式(I)中所定义。在本发明目的通式(I)的化合物中，第二十四小组化合物由这样化合物组成对于该化合物，Z表示通过吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，其中该基团任选地被一个或多个相同或不同的Rn基团取代；Ri2表示任选地被Ri3基团取代的d-CV烷基、NR!R2或NR3COOR5;R!和R2彼此独立地表示氢原子或d-Q-烷基；R3表示氢原子或Cr(V烷基；Rs表示d-CV烷基。在本发明目的通式(I)的化合物中，第二十五小组化合物由这样化合物组成对于该化合物，X2,X3,X4,Z!，Z2,Z3,Z4，n,Y和Z如在上面小组中所定义。在本发明目的通式(I)的化合物中，第二十六小组化合物由这样化合物组成对于该化合物Xl5X2,X3和X4彼此独立地选自氬原子或卣素原子或CrCV烷基或d-CV氟代烷基；和/或Z!，Z2,Z3,Z4彼此独立地表示氮原子或C(R6)基团，其中之一对应于氮原子和其它的对应于C(R6)基团；在该环中存在的氮原子被定义为l位的氮，当相对于该参照氮的2或4位的碳原子被氧代或硫代基取代时，其任选地被R7取代；Rs和R7如在通式(I)中所定义；和/或n等于1;和/或Z表示通过氮原子连接的环状胺，其式为其中A表示C广CV亚烷基；B表示d-C-亚烷基；L表示键，硫原子，氧原子或氮原子；氮原子任选地被Ri基团取代。环状胺Z的碳原子任选地被一个或多个彼此相同或不同的R,2基团取代；R和R12如在通式(I)中所定义。在本发明目的通式(I)的化合物中，可以提到以下化合物1.A46-[((W)-3-叔-丁氧基羰基氨基(terbutoxycarbonylamino))吡咯烷-1-基]他啶-3-基}-5-氟代-1-(3-氟千基)-1//-吲咮-2-曱酰胺2.,[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟千基)-1//-吲哚-2-甲酰胺3.^-{6-[(^)-3-氨基吡咯烷-1-基]吡啶-3-基}-5-氟代-1-(3-氟千基)-1//-吲咮-2-曱酰胺4.从[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟苄基)-1//-吲哚-2-曱酰胺5.,[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-三氟曱基-1-(3-氟千基)-1//-吲哚-2-甲酰胺LIBIIAIN6.从[4-甲基-6-(吡咯烷-1-基)他啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟千基)-1//-吲哚-2-曱酰胺7.,[6-(3-羟基吡咯烷-1-基)耽啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟节基)-1//-吲哚-2-甲酰胺8.^-[5-甲氧基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟爷基)-1//-。引咮-2-甲酰胺9.,[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-1-[(吡啶-4-基)甲基]-6-三氟曱基-1//-"引咮-2-曱酰胺10.iV-[6-(吡咯烷-l-基)-4-曱基吡啶-3-基]-5-氟代-l-[(吡啶-4-基)甲基]-1//-吲味-2-甲酰胺11.A45-甲氧基-6-(吡咯烷-l-基)吡啶-3-基]-5-氟代-l-[(吡啶-4-基)甲基]-1//-吲咪-2-曱酰胺12.A46-(吡咯烷-l-基)吡啶-3-基]-5-氟代-l-[3-(吡咯烷-l-基)千基]-1//-吲哚-2-曱酰胺13.A46-(哌啶-l-基)p比啶-3-基]-5-氟代-l-(3-氟千基)-l/Z-吲咮-2-曱酰胺14.iV-[6-(吡咯烷-l-基)吡啶-3-基]-l-[(吡啶-4-基)曱基]-5-三氟曱基-1//-。引哚-2-甲酰胺15.A46-(吡咯烷-l-基)吡啶-3-基]-5-氟代-l-[(6-曱基吡啶-2-基)曱基]-1//-。引哚-2-甲酰胺16.#-[4-曱氧基-6-(吡咯烷-1-基)。比啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟节基)-1//-。引哚-2-甲酰胺17.A46-(吗啉-4-基)p比啶-3-基]-5-氟代-l-(3-氟千基)-l/Z-吲哚-2-曱酰胺(l:l)盐酸盐18.A44-曱氧基-6-(吡咯烷-l-基)吡啶-3-基]-5-氟代-l-[(吡啶-4-基)曱基]-1//-吲咪-2-甲酰胺19.A46-(吡咯烷-l-基)吡啶-3-基]-5-氟代-l-[(2-甲基吡啶-4-基)曱基]-1//-吲咪-2-甲酰胺20.从[6-(1-氧-口比咯烷-1-基户比啶-3-基]-5-氟代-1-(3誦氟千基)隱:1//陽吲哚-2-曱酰胺21.A42-(吡咯烷-l-基)嘧啶-5-基]-5-氟代-l-(3-氟千基)-l/Z-吲哚-2隱曱酰胺22.Aq6-(3-氮杂-双环[3.2.0]庚-3-基)吡啶-3-基]-5-氟代-l-(3-氟节基)-l/Z-。引咮-2-甲酰胺23.#-[6-(吡咯烷-1-基)口比啶-3-基]-1-[(吡啶-4-基)甲基]-5-氟代-1//-吲咮-2-曱酰胺24.Aq6-(3-羟基氮杂环丁烷-l-基)吡啶-3-基]-5-氟代-l-(3-氟节基)-1//-吲咮-2-曱酰胺25.#-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-三氟甲基-1-(3-氟节基)-1//-。引咮-2-曱酰胺26.iV-[6-(氮杂环丁烷-l-基)吡啶-3-基]-l-[(吡啶-4-基)甲基]-5-氟代-1//-11引咪-2-甲酰胺27.#-[2-曱基-6-(吡咯烷-1-基"比啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟千基)-1//-吲咮-2-曱酰胺28.A46-(3-氮杂-双环[3丄0]己-3-基)吡啶-3-基]-5-氟代-l-(3-氟T基)-1//-吲咪-2-曱酰胺29.A46-(3-羟基氮杂环丁烷-l-基)吡啶-3-基]-l-(3-氟千基)-5-三氟曱基-1//-。引味-2-曱酰胺30.A46-(3-羟基氮杂环丁烷-l-基)吡啶-3-基]-l-(3-氟千基)-6-三氟曱基-1//-。引咮-2-曱酰胺31.从[6-(氮杂环丁烷-1-基)他啶-3-基]-5-氟代-1-(千基)-1//-吲哚-2-曱酰胺32.,[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-4,6-二甲基-1-(3-氟千基)-1//-。引哚-2-曱酰胺33.,[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-6-叔丁基-1-(3-氟节基)-1//-吲咮-2-甲酰胺34.1[6-(氮杂环丁烷-1-基)他啶-3-基]-6-异丙氧基-1-(3-氟苄基)-1//-。引哚-2-曱酰胺35.7V-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基磺酰基-1-(3-氟千基)-1//-吲咮-2-甲酰胺36.A46-(氮杂环丁烷-l-基)吡啶-3-基]-6-二甲基氨基-l-(3-氟千基)-1//-。引咪-2-甲酰胺37.琴[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-6-曱基硫代-1-(3-氟千基)-1//-。引咮-2-曱酰胺38.罪--2-曱酰胺39.tV-[6--2-曱酰胺40.罪--2-甲酰胺41.，--2-曱酰胺42.罪--2-甲酰胺43.A46--2-甲酰胺44.，画胺45.A46--2-甲酰胺46.罪--2-曱酰胺47.W-[6隱-2-曱酰胺48.罪-咮-2-甲酰胺49.，咮-2-甲酰胺50.罪--2-甲酰胺51.〃-[6-哚-2-曱酰胺52.罪-吲咪-2-甲酰胺53.，氮杂环丁烷-氮杂环丁烷-氮杂环丁烷-氮杂环丁烷-氮杂环丁烷-氮杂环丁烷-氮杂环丁烷-氮杂环丁烷-氮杂环丁烷-氮杂环丁烷-氮杂环丁烷-氮杂环丁烷-氮杂环丁烷-氮杂环丁烷-氮杂环丁烷-l-基)吡咬-3-基l-基)p比咬-3-基l-基)他咬-3-基l-基)吡啶-3-基l-基)吡。定-3-基l-基户比咬-3-基l國基)口比咬-3-基l-基)吡咬-3-基l-基)吡啶-3-基l-基)吡啶-3-基l-基)吡啶-3-基l-基)吡啶-3-基l-基)吡。定-3-基l-基)吡。定-3-基l-基)吡啶-3-基吡咯烷-l-基)-4-(三氟曱基丰氟代-1-(3-氟千基)-1//-吲哚-7-氟代-1-(3-氟千基)-1//-吲哚6-氟代-1-(3-氟节基)-1//-吲哚-4-氯代-1-(3-氟千基)-1//-吲哚-6-氯代-1-(3-氟千基)-1//-吲哚-氯代-1-(3-氟千基)-1//-吲哚1-(3-氟苄基)-1//-吲哚-2-甲酰.4-甲基-1-(3-氟千基)-1//-吲哚.6-甲基-1-(3-氟千基)-1//-吲哚,甲基-1-(3-氟千基)-1//-吲哚-异丙基-1-(3-氟苄基)-1//-吲;-叔丁基-1-(3-氟苄基)-1//-吲-6-乙基-1-(3-氟节基)-1//-。引咮.6-异丙基-1-(3-氟千基)-1//-吲.6-三氟甲基-1-(3-氟苄基)-1//-吡啶-3-基]-5-氟代-l-(3-氟千基)-1//-。引咮-2-曱酰胺在本发明的范围中，应当理解-Ct-Cz,其中t和Z可以取l-7的值，表示可以具有t-Z个碳原子的碳链，例如C!-C3表示可以具有l-3个碳原子的碳链；-烷基直链或支链的饱和脂族基团。作为实例，可以提到甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，等等；-亚烷基直链或支链的饱和二价烷基，例如Cw-亚烷基表示直链或支链的1-3个碳原子的二价碳链，例如亚曱基，亚乙基，1-甲基亚乙基，亚丙基；-环烷基环状含碳基团。作为实例，可以提到环丙基，环丁基，环戊基，环已基，等等；-杂环烷基包含1-2个选自0,S或N的杂原子的具有3-7个链节(chainons)的环状基团；-环烷-l,l-二基或杂环烷-l,l-二基表示下列类型的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中D是环烷基或杂环烷基；-氟代烷基其一个或多个氢原子已被氟原子取代的烷基；-烷氧基-O-烷基，其中烷基如前面所定义；-环烷氧基-O-环烷基，其中环烷基如前面所定义；-氟代烷氧基其一个或多个氢原子已被氟原子取代的烷氧基；-硫代烷基-S-烷基，其中烷基如前面所定义；-芳基包含6-10个碳原子的环状芳基。作为芳基的实例，可以提到苯基或萘基；-杂芳基包含1-4个杂原子的5-10个链节的芳族环状基团，所述杂原子选自0,S或N。作为实例，可以提到咪唑基，噻唑基，嚅唑基，呋喃基，苯硫基，P恶二唑基，四唑基，p比咬基，吡。秦基，嘧啶基，哒。秦基，。引咮基，苯并呔喃基，苯并噻吩基(benzothioph6nyle),苯并嗜、哇基，苯并咪唑基，吲唑基，苯并噻唑基，异苯并噻唑基，苯并三唑基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基；-卤素原子氟，氯，溴或碘；-"氧代"表示"=0";-"硫代"表示"-s"。式(I)化合物可以包含一个或多个不对称碳原子。因此，它们可以以对映异构体或非对映异构体的形式存在。这些对映异构体、非对映异构体及它们的混合物(包括外消旋混合物)构成本发明的一部分。通式(I)的化合物可以以碱或与酸的加成盐的形式存在。上述加成盐构成本发明的一部分。上述盐有利地用可药用的酸进行制备，但是其它的例如用于提纯或分离式(I)化合物的酸的盐也构成本发明的一部分。通式(I)的化合物可以以水合物或溶剂化物的形式存在，即与一个或几个水分子或与溶剂结合或締合的形式存在。这样的水合物和溶剂化物也构成本发明的一部分。在下面的文章中，离去基团应当理解为可容易地通过异裂键的断裂而与分子分开的带有一个电子对的基团。因此，例如当取代反应时，这种基团可容易被其它基团取代。这种离去基团是，例如卤素或活化的羟基，如甲磺酸根、苯磺酸根、对甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根(triflate)、乙酸根等。离去基团的实例以及其制备方法的参考资料在"AdvancesmOrganicChemistry".March,第5版，WileyInterscience，2001中给出。根据本发明，可以根据下面方案1说明的方法制备通式(I)的化合物。根据方案1,通式(IV)化合物可以通过通式(II)化合物(其中X!,x2,x3,X4如在通式(i)中所定义和b表示c,-C6-烷氧基)与通式(m)化合物的反应获得，其中Y和n如在通式(I)中所定义和GP表示离去基团，在这里GP表示羟基。通式(II)化合物可从市场获得或根据被描述在文献(例如，D.Knittel5y"A^"'1985,么186;T.M.Williams丄7Uec/,CTzew.1993,36(9),1291;JP2001151771A2)中的多种方法进行制备。当通式(III)化合物被定义为n等于1,2或3和GP表示离去基团(如氯原子，溴原子或硪原子)时，该反应可以在碱(如氢化钠或碳酸钾)存在下，在极性溶剂(如二曱基曱酰胺、二曱基亚砜或丙酮)中进行(11=1:KolasaT.,她dC/z缀1997,5(3)507,n=2:AbramovitchR.，Synth.Commun.，1995,25(1),1)。当通式(III)化合物被定义为n等于1、2或3和GP表示羟基时，则.膦(如三苯基膦)和反应剂(如在如二氯曱烷或四氢呋喃的溶剂中的溶液形式的偶氮二甲酸二乙酯)存在下的反应得到(O.Mitsonobu,Synthesis,1981,1-28)。方案lB=c厂cv烷氧基(II)Y/(CH2)n、GpX，，x4、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>当通式(III)化合物被定义为n等于O,GP表示离去基团(如氯原子，溴原子或碘原子)时，该反应可以在80-250。C的温度下，在铜基催化剂(如溴化铜或氧化铜)和石成(如碳酸钾)存在下进行(MurakamiY.，C/zew.尸/wr附.Sw〃.，1995,43(8),1281)。还可以使用更温和的条件，所述条件被描述在S丄.Buchwald,丄爿m.C/zem.Soc.2002,/W，11684中。通式(IV)化合物(其中B表示d-C6-烷氧基)通过碱(如，在如乙醇的溶剂中的溶液形式的氢氧化钠或氢氧化钾)^作用，可以被转化为通式(IV)化合物(其中B表示轻基)。然后，通式(IV)化合物(其中B表示羟基)，通过氯化剂(如，在如二氯曱烷的溶剂中的亚硫酰氯)的作用，可以被转化为通式(IV)化合物(其中B表示氯原子)。然后，通式(I)和(VI)化合物可以通过例如使如在上面获得的通式(IV)化合物(在这里B是氯原子)与通式(V)的胺(其中Zl5Z2，Z3,Z4如在通式(I)中所定义和W表示卣素原子，如氯、溴或碘，或为如在通式(I)中所定义的Z环状胺)在溶剂(如二氯乙烷，甲苯或四氢呋喃)中反应获得。通式(I)和(VI)化合物还可以通过使如在上面获得的通式(IV)化合物(在这里B是羟基)与通式(V)的胺(其中Zl5Z2,Z3,Z4如在通式(I)中所定义和W表示面素原子，如氯、溴或碘，或为如在通式(I)中所定义的Z环状胺)，在偶合剂(如氰基膦酸二乙酯(diethylcycan叩hosphonate))存在下和在碱(如三乙基胺)存在下，在溶剂(如二甲基甲酰胺)中，或在偶合剂(如AL(3-二甲基氨基丙基)-AP-乙基碳二亚胺)存在和在AM-羟基苯并三唑存在下的反应获得。在W表示卤素原子情况下，得到通式(VI)化合物。在在W表示如在通式(I)中所定义的Z环状胺的情况下，得到通式(I)的化合物。原子)在-式ZH的胺(其中口Z是如在^(I)中所定义的环状胺)存在下，不需溶剂或在溶剂中(如N-曱基吡咯烷酮)的反应获得，或者通过应用催化N-芳基化方法(如J.Hartwig在(J.F.Hartwig,AngewChem.Int.Ed.2005,44,1371-1375)中所描述的方法)，优选地在惰性气氛下，在碱(如双-三曱基曱硅烷基氨基化锂)和在催化量的钯源(如二乙酸钯)和催化量的钯配体(如膦)存在下获得，所述全部为在溶剂(如，二甲氧基乙烷(DME))中的溶液形式。根据在文献中描述的方法或本领域技术人员已知的方法，通式(I)、(II)和(IV)化合物(其中X2,X3和/或X4表示氰基或芳基)可以通过对相应的通式(I)，(II)和(IV)化合物(其中Xl5X2，X3和/或X4表示离去基团，例如溴)进行的偶合反应获得，该偶合反应通过金属(如把)进行催化。根据在文献中描述的方法或本领域技术人员已知的方法，通式(I)、(II)和(IV)化合物(其中X2,X3和/或X4表示C(0)NR!R2基团)可以从相应的通式(I),(II)和(IV)化合物(其中X2，X3和/或X4表示氰基)获《曰付。根据在文献中描述的方法或本领域技术人员已知的方法，通式(I)，(n)和(iv)化合物(其中x2，x3,X4和/或R6对应于-s(o)-烷基或-s(o)2-烷基)可以通过相应的通式(I)、(II)和(IV)化合物(其中X"x2,x3,x4和/或R6表示C-C6-硫代烷基)的氧化反应获得。同样地，根据在文献中描述的方法或本领域技术人员已知的方法，通式(I)和(IV)化合物(其中Y被-S(O)-烷基或-S(O)r烷基取代)可以通过相应的通式(I)和(IV)化合物(其中Y被CrCV硫代烷基取代)的氧化反应获4曰付。根据在文献中描述的方法或本领域技术人员已知的方法，通式(I)的化合物(其中Z!，Z2,Z3和/或Z4表示对应于C-OH基团的C-R6基团)可以由相应的通式(I)的化合物(其中Zi,Z2,Z3和/或Z4表示对应于Cl-Q-烷氧基的C-R6基团)获得。根据在文献中描述的方法或本领域技术人员已知的方法，通式(I),(II)和(IV)化合物(其中Xl5X2,X3和/或X4表示NI^R2，NR3COR4或NR3S02R5基团)可以由相应的通式(1)，(II)和(IV)化合物(其中X],X2,X3和/或X4表示硝基)，例如通过还原，然后酰基化或磺酰基化获得。根据在文献中描述的方法或本领域技术人员已知的方法，通式(I),(II)和(IV)化合物(其中X"X2，X3和/或X4表示NRiR2，NR3COR4或NR3S02R5基团)可以由相应的通式(1),(II)和(IV)化合物(其中Xl5X2，X3,和/或X4表示例如溴原子)，在碱、膦和钯基催化剂存在下，通过分别与胺、酰胺或磺酰胺偶合反应获得。通式(i),(n)和(iv)化合物(其中x"x2,乂3和/或x4,表示S02戰R2基团)可以通过与在尸/7awm2/e1990,45,346中描述的方法类似的方法或者根据在文献中描述的方法或本领域技术人员已知的方法获得。通式(m)化合物可从市场获得，它被描述在文献(CarlingR.W.等丄C/zem.2004(47),1807—1822或RusselM.G.N.等A^edC/zem.2005(48),1367-1383)，或可通过使用本领域技术人员已知的方法获得。通式(IV)的某些化合物被描述在文献中(例如，WO07/010144)。化合物(V)和其它反应剂，当没有描述它们的制备方法时，它们可从市场获得或被描述在文献(例如，WO05028452,WO02048152,WO06040522,WO04052869,//"eraqyc/^1977,6(12),1999—2004,C/zem.Soc.尸enb^ra"W,1973(/)68-69,JP07/051121,WO05/035526,WO07/011284,WO04/062665,GB870027,US4104385)中。根据另一方面，本发明的目的还是通式(Va),(Vb),(Vc),(Vd),(Ve),(Vf),(Vg)化合物。这些化合物被用作合成式(I)化合物的中间体。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>所述式(Va),(Vb),(Vc)，(Vd),(Ve),(Vf),(Vg)的胺可以例如根据在实施例5中描述的方法，通过6-氯吡啶前体与胺(如吡咯烷)例如在溶剂(如乙醇)中的芳族亲核取代反应进行制备，所述6-氯吡啶前体任选地是被取代的((Va):用5-甲氧基，(Vb):用4-甲氧基，(Vd):用2-甲基，(Vg):用4-三氟曱基)。获得胺Va-g随后可能需要还原硝基，例如通过在催化剂(如碳负载钯)存在下的催化氢化或通过本领域技术人员已知的将硝基还原成胺的任何其它方法。已制备好的式(Va)，(Vb)，(Vc),(Vd),(Ve),(Vf),(Vg)的胺呈粉末状或油状，为碱形式或与酸的加成盐形式。表1总结了上述胺的^NMR的数据。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>下面的实施例描述了根据本发明的某些化合物的制备。这些实施例不是限制性的且仅仅举例说明本发明。这些例举的化合物的编号参照在表2中给出的编号。元素微量分析，LC-MS分析(液相色谙与质镨联用),I.R.谱或N.M.R.语证实了获得的化合物的结构。实施例l(化合物No."AL(6-[((A)-3-叔-丁氧基羰基氨基)p比咯烷-l-基]p比啶-3-基卜5-氟代-l-(3-氟千基)-1//-吲咮-2-曱酰胺1.1.5-氟代-1-(3-氟爷基)-1//-吲咮-2-甲酸在7.6g(24.10毫摩尔)5-氟代-1-(3-氟苄基)-1//-吲哚-2-曱酸乙酉旨(WO2006/024776)在241毫升乙醇中的溶液中加入氪氧化钠水溶液，该氩氧化钠水溶液由1.15g(28.92毫摩尔)氬氧化钠小片在50毫升水中制成。加热该混合物2个小时，然后在减压下浓缩。将获得的固体溶于200洗涤该溶液，通过连续加入少量的浓盐酸进行酸化，然后用200毫升乙酸乙酯进行萃取。最后有机相用100毫升水洗涤两次，用50毫升氯化钠饱和溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥并在减压下进行浓缩。在50。C在减压下干燥后得到6.4g呈固体形式的期望产物，其将原样用于下面步骤中。1.2A^6-[((A)-3-叔-丁氧基羰基氨基)吡咯烷-l-基]p比啶-3-基)-5-氟代_l_(3-氟节基)-1//-吲哚-2-甲酰胺(化合物No.1)在20。C和在氩气下，在0.47g(1.64毫摩尔)5-氟代-1-(3-氟千基)-1//-。引咮-2-曱酸(在步骤1.1获得)、0.5g(1.8毫摩尔)3-氨基-6-[((A)-3-叔-丁氧基羰基氨基户比咯烷-l-基]p比啶(JP2004175739)和0,85g(1.64毫摩尔)三吡咯烷基辚六氟磷酸盐(PYBOP)在20毫升二氯曱烷中的溶液中滴加0.85ml(4.91毫摩尔)的二异丙基乙胺。在环境温度下搅拌该混合物12小时，然后在减压下进行浓缩然后再用50毫升乙酸乙酯溶解。然后该溶液连续地用3x15毫升碳酸氢钠饱和溶液和20毫升氯化钠饱和溶液洗涂，然后用硫酸钠干燥，过滤和在减压下进行浓缩。获得的产物通过使用二氧化硅柱的色语法用二氯甲烷和甲醇洗脱进行纯化。然后获得的固体在乙醚中粉碎。得到0.788g固体，其在减压下进行干燥。熔点207-209°CiH画R(DMS0D6),5(ppm):1.49(s,9H);1.85(sext,1H);2.1(sext,1H);3.2(m,4H);4.09(m,1H);5.88(s,2H);6.41(d,1H);7.04(m,7H);7.61(m,2H);7.8(dxd,1H);8.31(d,1H);10.19(s,1H)。实施例2(化合物No.2)#-[6-(吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟千基)-1//-吲咮-2-甲酰胺在2(TC在氩气下，在0.402g(1.4毫摩尔)5-氟代-1-(3-氟千基)-1//-。引咮-2-曱酸(实施例l.l)和0.274g(1.67毫摩尔)3-氨基-6-(吡咯烷-1-基)-吡。定(WO02/48152)在10毫升干燥二曱基曱酰胺中的溶液中滴加0.28毫升(1.68毫摩尔)氰基膦酸二乙酯。搅拌该混合物10分钟然后滴加0.43毫升(3.08毫摩尔)三乙基胺。在环境温度下搅拌该混合物18小时，在减压下进行浓缩，然后再用50毫升乙酸乙酯溶解。然后，该溶液连续用3x20毫升-友酸氪钠々包和溶液，50毫升水和20毫升氯化钠饱和溶液进行洗涤，然后用硫酸钠进行干燥，过滤并在减压下浓缩。所得固体在热异丙醚中粉碎。得到0.527g固体，其在减压下进行干燥。熔点199-201°C&NMR(DMSOD6),S(ppm):1.9(m,4H);3.3(m,4H);5.82(s,2H);6.4(d,1H);7.04(m,6H);7.51(m,2H);7.77(dxd,1H);8.3(d,1H);10.25(s,1H)。实施例3(化合物No.4)A46-(氮杂环丁烷-l-基)吡啶-3-基]-5-氟代-l-(3-氟节基)-l/7-吲哚-2-曱酰胺3.1N-[6-氯吡啶-3-基]-5-氟代-l-(3-氟千基)-l/Ml咮-2-曱酰胺在20。C在氩气氛和在搅拌下，向4.48g(34.89毫摩尔)6-氯代-3-氨基吡咬在317毫升曱苯中的溶液中加入23.8毫升(47.57毫摩尔)的2M三甲基铝的溶液(在曱苯中)。然后使溶液升温到120。C并分多次加入10g(31.71毫摩尔)的5-氟代-1-(3-氟节基)-1//-吲哚-2-甲酸乙酯(WO2006/024776)。回流加热该反应混合物4小时，然后冷却到0°C。在该反应介质中加入15毫升水，然后用2x200毫升的乙酸乙酯进行萃取。合并有机相并用50毫升水洗涤2次和用50毫升氯化钠饱和溶液洗涤一次，然后用疏酸镁进行干燥并在减压下进行浓缩。获得的残余物在100毫升乙醚中粉粹，过滤并回收10g粉末状的期望产物。&NMR(DMSOD6),S(ppm):5.9(s,2H);6.9(m,2H);7.05(txd,1H);7,2(txd,1H);7.32(m,1H);7.58(m,4H);8.25(d,1H);8.79(s，1H);10.79(s,1H)。3.2,[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟苄基)-1//-吲哚-2-甲酰胺(化合物No.4)在0。C在氩气氛和在搅拌下，向0.7g(1.76毫摩尔)的#-[6-氯吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟节基)-1//-吲哚-2-曱酰胺(在步骤3.1制备)、0.123g(2.11毫摩尔)氮杂环丁烷、8mg(0.04毫摩尔)的二乙酸钯和19.5mg(0.04毫摩尔)("-(-)-1-[(。-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二-叔丁基膦在1.8毫升干燥并脱气的二曱氧基乙烷中的混合物中加入4.2毫升(4.2毫摩尔)在四氪呋喃中的1M双-三甲基甲硅烷基酰胺锂溶液。将该反应器密封然后在IO(TC加热16小时。然后将该反应混合物倒入50毫升水中。緩慢地加入5毫升盐酸摩尔溶液然后50毫升碳酸氢钠饱和溶液。用50毫升乙酸乙酯萃取该混合物2次。合并有机相，然后用50毫升碳酸氢钠饱和溶液洗涤两次，用硫酸镁进行干燥并在减压下进行浓缩。获得的产物通过使用二氧化硅柱的色谱法用二氯曱烷和丙酮洗脱进行纯化。然后使获得的固体在20毫升热异丙醇中粉碎，通过过滤进行回收然后在乙醇和甲醇的混合物中进行再结晶。通过过滤回收了0.31g在减压下干燥的固体。炫点227—228°C;!H画R(DMSOD6)，5(ppm):2.25(pent,2H);3.9(t,4H);6.01(s,2H);6.35(d,1H);6.89(m,2H);7.01(txd,1H);7.12(txd,1H);7.19(q,lH);7.34(s,1H);7.52(m,2H);7.82(dxd,1H);8.31(s,1H);10.28(s，IH)。实施例4(化合物No.7)A46-(3-鞋基吡咯烷-l-基)吡啶-3-基]-5-氟代-l-(3-氟苄基)-l^-吲哚-2-甲酰胺在被调节到200。C的300瓦的微波炉中加热0.4g(1.01毫摩尔)A46-氯吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟苄基)-1//-吲哚-2-曱酰胺(在步骤3.1制备)和0.81毫升(10.06毫摩尔)3-羟基吡咯烷在1.2毫升的N-甲基吡咯烷酮中的混合物。然后将该反应混合物倒入50毫升水中。通过过滤回收的固体通过使用二氧化硅柱的色谱法用二氯曱烷和甲醇的混合物洗脱进行纯化。然后使获得的固体在甲醇和二氯曱烷的混合物中进行再结晶。通过过滤回收了0.22g在减压下干燥的固体。熔点229—230°C。!HNMR(DMS0D6),5(ppm):1.9(m,1H);2.04(m,1H);3.3-3.47(m,4H);4.49(s,1H);4.92(s,1H);5.9(s,2H);6.47(d,1H);6.91(m,2H);7.05(txd,1H);7.12(txd,1H);7.31(q,lH);7.39(s,1H);7.55(m,2H);7.82(dxd,1H);8.37(s,1H);10.22(s,1H)。实施例5(化合物No.8)从[5-曱氧基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟苄基)-1//-吲哚-2-甲酰胺5.13-曱氧基-5-硝基-2-(吡咯烷-l-基)口比啶在100。C加热3g(15.91毫摩尔)2-氯代-3-曱氧基-5-硝基吡啶和2毫升(23.86毫摩尔)。比咯烷在30毫升二曱基曱酰胺中的混合物4个小时。然后将该反应混合物在减压下浓缩，然后溶于100毫升水中并用100毫升乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，然后用50毫升水洗涤两次，然后用50毫升氯化钠饱和溶液洗涤一次，用碌u酸钠进行干燥，然后在减压下进行浓缩。这样，分离了3.47g橙色粉末形式的期望化合物。&丽R(DMSOD6),S(ppm):1.9(m,4H);3.79(m，4H);3.88(s,3H);7.62(s,1H);8.69(s,1H)。5.23-曱氧基-2-(吡咯烷-l-基)-4-氨基吡啶(化合物Va)使3.4g(15.54毫摩尔)3-曱氧基-5-硝基-2-(吡咯烷-l-基)。比啶(在步骤5.1获得)和0.33g10。/。负载在炭上的钯(palladiumsurcharbond10%)在40毫升乙醇中的悬浮液在20。C在5.6巴氢气下搅拌5小时。然后在硅藻土塞(tampondecdite)上过滤该反应混合物，在减压下进行浓缩，然后通过使用二氧化硅柱的色谱法用二氯曱烷和曱醇的混合物洗脱进行纯化。这样，分离了0.9g期望化合物，该化合物原样用于合成的后面步骤。'HNMR(CDCl3),5(ppm):2.5(m，4H);3.23(宽峰，2H);3.49(m,4H);3.91(s,3H);5.90(s,1H);7.71(s,1H)。5.3,[5-甲氧基-6-(吡咯烷-l-基)吡啶-3-基]-5-氟代-l-(3-氟千基)-1//-吲哚-2-甲酰胺(化合物No.8)在20。C搅拌0.5g(1.74毫摩尔)5-氟代-1-(3-氟苄基)-1//-吲哚-2-甲酸(在步骤1.1制备)，0.33g(1.74毫摩尔)AH3-二曱基氨基丙基)-A^-乙基碳二亚胺和0.23g(1,74毫摩尔)AM-羟基苯并三唑在10毫升二甲基甲酰胺中的溶液15分钟。然后将0.43g(2.26毫摩尔)在步骤5.2制备的化合物(Va)加入到该反应介质中。然后在20。C搅拌该反应混合物12小时，然后在减压下进行浓缩，倒入100毫升水中并用IOO毫升乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，然后用50毫升水洗涤两次，然后用50毫升氯化钠饱和溶液洗涤一次，用硫酸钠进行干燥，然后在减压下进行浓缩。获得的产物通过使用二氧化硅柱的色谱法用二氯曱烷和曱醇的混合物洗脱进行纯化。这样，分离了0.3g期望化合物。熔点172—174。C^NMR(DMSOD6),S(ppm):1.85(m,4H);3.61(m,4H);3.78(s,3H);5.91(s，2H);6.91(m,2H);7.07(txd,1H);7.15(txd,1H);7.31(q，lH);7.4(s,1H);7.58(m,3H);8.08(s，1H);10.3(s,1H)。实施例6(化合物No.16)从[4-曱氧基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟苄基)-1//-吲哚-2-甲酰胺6.14-曱氧基-5-硝基-2-(吡咯烷-l-基)p比啶根据在步骤5.1中描述的方法，用5.4g(28.64毫摩尔)2-氯代-4-甲氧基-5-硝基吡啶(WO03/080610)和4.53g(63毫摩尔"比咯烷进行操作。在这种情况下，获得的产物通过使用二氧化硅柱的色语法通过用庚烷和乙酸乙酯的混合物洗脱进行纯化。这样，分离了3g期望产物。^NMR(DMSOD6),5(ppm):2.17(m,4H);3.65(m,4H);4.07(s,3H);5.79(s,1H);8.98(s,1H)。6.24-甲氧基-2-(吡咯烷-l-基)-5-氨基吡啶(化合物Vb)根据在步骤5.2中描述的方法，用1.5g(6.72毫摩尔)4-甲氧基-5-硝基-2-(吡咯烷-l-基)他啶(在步骤6.1获得)和0.15g10%负载在炭上的钯进行。这样获得了1.25g期望产物。HNMR(DMSOD6),5(ppm):1.81(m,4H);3.29(m，4H);3.71(s,3H);4.52(宽峰，2H);6.61(s,1H);7.16(s，lH)。6.3AA-[4-甲氧基-6-(吡咯烷-l-基)吡啶-3-基]-5-氟代-l-(3-氟爷基)-1//-吲味-2-曱酰胺(化合物No.16)根据在实施例2中描述的方法，用0.5g(1.74毫摩尔)5-氟代-1-(3-氟节基)-1//-吲哚-2-曱酸(实施例l.l)和0.424g(2.09毫摩尔)4-甲氧基-2-(吡咯烷-1-基)-5-氨基吡啶(在步骤6.1中获得)(化合物Vb)进行操作。这样获得了0.59g期望产物。熔点196-198°C^NMR(CDC13),S(ppm):2.01(m,4H);3.49(m,4H);3.91(s,3H);5.86Cm,3H);6.79(dxd1H);6.9(m,2H);7.02(m,2H);7.23(m,2H);7.34(dxd,1H);7.9(m,1H);8.85(s,1H)。实施例7(化合物No.20)Aq6-(l-氧-口比咯烷-l-基)吡啶-3-基]-5-氟代-l-(3-氟千基)-l/Z-吲哚-2-甲酰胺在20。C时搅拌0.5g(1.16毫摩尔)iV-[6-(吡咯烷-l-基)p比啶-3-基]-5-氟代_1_(3-氟千基)-1//-。引哚-2-甲酰胺(化合物No.2,根据在实施例2中描述的方法制备)和0.31g(1.27毫摩尔)间氯过苯曱酸(70%)在20毫升二氯曱烷中的溶液24小时。在该反应混合物中加入100毫升二氯曱烷，其随后连续用20毫升碳酸钠饱和溶液然后用20毫升水洗涤3次，用硫酸镁进行干燥，然后在减压下进行浓缩。获得的产物通过使用二氧化硅柱的色语法通过用二氯甲烷和曱醇的混合物洗脱进行纯化。这样，分离了0.23g期望化合物。熔点140-143°C'H丽R(DMSOD6),5(ppm):2.1(m,2H);2.35(m，2H);3.31(m，2H);4.08(m,2H);5.91(s，2H);6.9(m,2H);7.04(txd,1H);7.2(txd，1H);7.32(m,1H);7.51(s,1H);7.62(m,2H);8.41(m,2H);8.8(s,1H);10.91(s,1H)实施例8(化合物No.21),[2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基]-5-氟代-1-(3-氟千基)-1//-吲哚-2-曱酰胺根据在实施例2中描述的方法，用5-氟代-1-(3-氟苄基)-1//-吲哚-2-曱酸(实施例l.l)和2-(吡咯烷-l-基)-5-氨基嘧啶(US20060281772)进行操作。熔点220-222°C^NMR(DMS0D6),S(ppm):1.97(m,4H);3.51(m，4H);5.89(s,2H);6.91(m,2H);7.05(txd,1H);7.16(txd,1H);7.31(m，1H);7.40(s,1H);7.57(m,2H);8.61(s,2H);10.32(s,1H).实施例9(化合物No.27)从[2-曱基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟节基)-1//-吲哚-2-曱酰胺9.12-曱基-6-(吡咯烷-l-基)-3-硝基吡啶在ll(TC加热0.5g(2.9毫摩尔)6-氯代-3-硝基-2-甲基吡啶,0.73毫升(8.69毫摩尔)吡咯烷和0.8g(5.79毫摩尔)碳酸钾的悬浮液2小时。随后在减压下浓缩该反应混合物，然后再倒入100毫升水中。通过过滤回收固体，干燥该固体以获得0.55g黄色固体形式的期望产物，其将原样用于合成后面步骤。9.22-甲基-6-(吡咯烷-l-基)-3-氨基吡啶(化合物No.Vd)根据在步骤5.2中描述的方法，用0.55g(2.65毫摩尔)2-曱基-6-(吡咯烷-l-基)-3-硝基吡啶(在步骤9.1制备)和0.1g10%负载在炭上的钯进行操作。这样获得了0.34g期望产物，其将原样用于合成后面步骤。^NMR(CDCl3)，S(ppm):1.89(m,4H);2.23(s,3H);2.98(宽峰，2H);3.31(m，4H);6.03(d,1H);6.82(d,1H)。9.3#-[2-曱基-6-(吡咯烷-1-基)他啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟苄基)-1//-。引味-2-甲酰胺(化合物No.27)根据在步骤5.3中描述的方法，用0.4g(1.39毫摩尔》-氟代-l-C3-氟节基)_1//_吲咮_2_曱酸(实施例U)和0J2g(1.81毫摩尔)在步骤9.2描述的2-曱基-6-(吡咯烷-l-基)-3-氨基吡啶(化合物No.Vd)进行操作。这样分离了0.3g期望产物。熔点213-214°C。H丽R(固SOD6),S(ppm):1.92(m，4H);2.21(s,3H);3.49(m，4H);5.88(s,2H);6.29(d,1H);6.87(d,1H);6.92(d,1H);7.05(txd，1H);7.15(txd,1H);7.38(m,2H);7.39(s,1H);7.52(d,1H);7.67(m,1H);9.91(s,1H)。实施例IO(化合物No.24)#-[6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟苄基)-1//-吲哚-2-甲酰胺10.12-(3-羟基氮杂环丁烷-l-基)-5-硝基吡啶根据在步骤5.1中描述的方法，用7g(42.83毫摩尔)2-氯代-5-硝基吡啶和5.75g(51.4毫摩尔)3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐进行操作。在这种情况下，还加入13g(128.45毫摩尔)三乙基胺。这样分离出8g期望产物。熔点175-176°C。HNMR(DMSOD6),5(ppm):3.85(m,2H);4.36(m，2H);4.62(m,1H);5.88(d,1H);6.4(d,1H);8.18(dxd,1H);8.92(s,1H)。10.22-(3-羟基氮杂环丁烷-l-基)-5-氨基吡啶(化合物Ve)根据在步骤5.2中描述的方法，用5.5g(28.18毫摩尔)2-(3-羟基氮杂环丁烷-l-基)-5-硝基吡啶(在步骤10.1制备)和0.5g10%负载在炭上的钯进行操作。这样获得了4.5g紫色晶体状的期望产物。熔点148-150°C。'H画R(DMSOD6)，5(ppm):3.49(m,2H);3.98(m，2H);4'48(宽峰，3H);5.48(宽峰，1H);6.22(d，1H);6.91(d,1H);7.58(s,1H)。10.3A46-(3-轻基氮杂环丁烷-l-基)吡啶-3-基]-5-氟代-l-(3-氟节基)-1//-口引咮-2-甲酰胺(化合物No.24)根据在实施例2中描述的方法，用0.5g(1.74毫摩尔)5-氟代-1-(3-氟爷基)-1//-吲哚-2-甲酸(实施例1.1)和0.35g(2.09毫摩尔)2-(3-羟基氮杂环丁烷-l-基)-5-氨基吡啶(在步骤10.2获得)(化合物Ve)进行操作。熔点199-200°C。'HNMR(DMSOD6)，5(ppm):3.67(m,2H);4.13(m，2H);4.58(m,1H);5.61(m,1H);5.91(s,2H);6.42(d，1H);6.91(m，2H);7.05(m，1H);7.18(txd,1H);7.36(m,1H);7.42(s，1H);7.58(m,2H);7.88(dxd，1H);8.39(s，1H);10.35(s,1H)。实施例1K化合物No.53)#-[6-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟曱基)吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟千基)-1//-吲咮-2-曱酰胺11.16-(吡咯烷-l-基)-4-(三氟曱基)他啶-3-甲酸曱酯在100。C加热2.5g(10.43毫摩尔)6-氯代-4-三氟甲基烟酸曱酯，2.S8g(20.87毫摩尔)碳酸钾和2.61毫升(31.3毫摩尔)他咯烷在90毫升二甲基甲酰胺中的混合物3小时。随后在减压下浓缩该反应混合物，然后溶于IOO毫升水中。通过过滤回收沉淀并用150亳升水洗涤。在减压下干燥后，分离出2.5g期望产物。!H画R(CDCl3),5(ppm):2.11(m,4H);3.61(宽峰，4H);3.93(s，3H);6.69(s，1H);8.89(s,1H)。11.26-(吡咯烷-l-基)-4-(三氟曱基)口比啶-3-甲酸在20。C搅拌2.5g(9.12毫摩尔)6-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟曱基)。比啶-3-曱酸曱酯(在步骤11.1获得)和0.76g(13.67毫摩尔)氢氧化钾在50毫升甲醇和2毫升水中的混合物24小时。然后在减压下浓缩该反应混合物。随后加入100毫升水，该溶液并用100毫升二氯甲烷进行洗涤，然后通过加入浓缩盐酸使其酸化到pH4。通过过滤回收沉淀并用50毫升水进行洗涤。在减压下干燥后，分离出2.2g期望化合物。工H画R(DMSOD6),5(ppm):1.99(s，4H);3.51(宽峰，4H);6.71(s，1H);8.72(s,1H)。11.36-(吡咯烷-l-基)-4-三氟曱基-3-(叔-丁氧基羰基氨基)吡啶在卯。C加热2.2g(8.45毫摩尔)6-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟曱基)口比啶_3-曱酸(在步骤11.2获得)、2.37毫升(10.99毫摩尔)叠氮磷酸二苯酯(diph一phosphorylazide)和2.95毫升(21.14毫摩尔)三乙基胺在25毫升叔丁醇中的混合物5小时。随后在减压下浓缩该反应混合物，用50毫升水溶解，然后用50毫升二氯曱烷萃取3次。合并有机相，用50毫升水洗涤，用硫酸钠进行干燥，然后在减压下进行浓缩。获得的油通过色谱在二氧化硅柱上通过用二氯曱烷和曱醇的混合物洗脱进行纯化。这样，分离了1.05g期望产物。^画R(CDCl3),5(ppm):1.53(s，9H);2.09(m,4H);3.51(m,4H);6.2(宽峰，1H);6.52(s,1H);8.39(宽峰，1H)。11.46-(吡咯烷-l-基)-4-三氟曱基-3-氨基吡啶盐酸盐(胺Vg)在回流下搅拌lg(3.02毫摩尔)6-(吡咯烷-l-基)-4-三氟曱基-3-(叔-丁氧基羰基氨基)他啶(在步骤11.3制备)在11毫升4N盐酸(在二嚅烷中)中的溶液5小时。随后在冷却后的反应混合物中加入200毫升乙醚。通过过滤回收了0.8g沉淀。熔点207—209°C;^NMR(DMS0D6)，S(ppm):2(m，4H);3.52(m，4H);7.1(s,1H);7.49(宽峰，2H);7.92(s，1H)。11.5Aq6-(吡咯烷-l-基)-4-三氟甲基吡啶-3-基]-5-氟代-l-(3-氟苄基)-1//-吲哚-2-甲酰胺(化合物No.53)根据在步骤5.3中描述的方法，用0.3g(1.04毫摩尔)5-氟代-l-(3-氟节基)-1//-吲哚-2-甲酸(实施例1.1)、0.363g(1.36毫摩尔)6-(吡咯烷-1-基)_4-三氟曱基-3-氨基吡啶盐酸盐(在步骤U.4制备)，在0.22毫升(1.57毫摩尔)三乙基胺存在下进行操作。熔点no-nrc;^画R(DMSOD6)，S(ppm):1.99(m，4H);3.49(m，4H);5.87(s，2H);6.7(s，1H);6.86-7.22(m，4H);7.31(m,1H);7.4(s,1H);7.57(dxd,1H);7.65(m，1H);8.11(s,1H)。实施例12(化合物No.28)A46-(3-氮杂-双环[3丄0]己-3-基)吡啶-3-基]-5-氟代-l-(3-氟节基)-l/7-口引味-2-甲酰胺12.12-(3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)-5-硝基吡咬在环境温度下，搅拌0.2g(1.26毫摩尔)2-氯代-5-硝基吡啶、0.166g(1.39毫摩尔)3誦氮杂-双环[3.1.0]己烷盐酸盐Ooorg.&vWet/.C7zem.丄e仏2005,/5(8)2093)和0.52g(3.78毫摩尔)碳酸钾在5毫升二曱基曱酰胺中的悬浮液36小时。随后将该混合物倒入5毫升水中然后用20毫升乙酸乙酯萃取3次。随后合并有机相，在硫酸镁上进行干燥，然后在减压下浓缩。这样获得了0.22g期望产物，该产物将原样用于合成的后面步骤。12.22-(3-氮杂-双环[3丄0]己-3-基)-5-氨基吡啶(Vf)根据在实施例5.2中使用的方法，用0.2g(0.97mol)2-(3-氮杂-双环己-3-基)-5-硝基吡啶(在步骤12.1中描述)和0.5g10%负载在炭上的钯进行操作。这样获得了O.lg期望产物，该产物原样用于后面步骤。^丽R(DMSOD6),5(ppm):0.2(m,1H);0.66(m,1H);1.6(m,2H);3.11(m，2H);3.51(d，2H);4.32(宽峰,2H);6.25(d,1H);6.99(d，1H);7.55(s,1H)。12.3A46-(3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)吡啶-3-基]-5-氟代-l-(3-氟千基)-1//-。引咮-2-甲酰胺(化合物No.28).根据在实施例2中描述的方法，用0.15g(0.52毫摩尔)5-氟代-1-(3-氟节基)-1//-吲哚-2-曱酸和O.lg(0.57毫摩尔)2-(3-氮杂-双环[3丄0]己-3-基)-5-氨基吡啶(在步骤12.2中制备)进行操作。这样分离出0.17g期望产物。熔点193—195°C。^丽R(DMSOD6)，5(ppm):0.02(m,1H);0.51(m,1H);1.47(m,2H);3.41(d，2H);5.67(s,2H);6.25(d,1H);6.69(m,2H);6.83(m，1H);6.93(m,1H);7.1(m,1H);7.15(s，1H);7.31(dxd,1H);7.39(m,1H);7.6(m，1H);8.11(s,1H);10.03(s,1H)。实施例13(化合物No.29)AL[6乂3-羟基氮杂环丁烷小基)吡啶各基]小&氟节基"-三氟曱基"/^。引味-2-曱酰胺根据在实施例2中描述的方法，用5-三氟曱基-1-(3-氟苄基)-1//-吲咮-2-曱酸(WO2006/072736)和2-(3-羟基氮杂环丁烷-l-基)-5-氨基吡啶，(在实施例10的步骤10.2中制备)(化合物Ve)进行操作。熔点194一196。C。^NMR(DMSOD6),5(ppm):3.68(m,2H);4.17(m,2H);4.59(m,1H);5.6(d，1H);5.93(s，2H);6.42(d,1H);6.91(m,2H);7.09(txd,1H);7.32(m,1H);7.55(m，2H);7.79(d,1H);7.88(d，1H);8.2(s,1H);8.38(s，1H);10.41(s,1H)。实施例14(化合物No.30)#_[6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-1-(3-氟千基)-6-三氟曱基-1//-。引咮-2-甲酰胺根据在实施例2中描述的方法，用6-三氟曱基-1-(3-氟苄基)-1//-吲咮-2-甲酸和2-(3-羟基氮杂环丁烷-l-基)-5-氨基吡啶，(在实施例10的步骤10.2中制备)(化合物Ve)进行操作。熔点253—255°C。力丽R(DMSOD6)，5(ppm):3.67(m，2H);4.17(m,2H);4.59(m,1H);5.6(d,1H);6.0(s，2H);6.42(d，1H);6.91(m,2H);7.09(txd,1H);7.36(m,1H);7.47(d,1H);7.51(s,1H);7.85(d,1H);7.99(d,1H);8.06(s,1H);8.33(s,1H);10.41(s，1H)。实施例15(化合物No.23),[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-1-[(吡啶画4-基)甲基]-5-氟代-1//-吲哚-2画曱酰胺15.15-氟代-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1//-吲哚-2-曱酸回流加热2.1g(7.04毫摩尔)5-氟代-1-[(吡啶-4-基)曱基]-1//-吲哚-2-甲酸乙酉旨(WO2007/010144)和1.18g(21.12毫摩尔)氢氧化钾在80毫升乙醇和2毫升水中的溶液2小时。随后在减压下浓缩该反应混合物。加入100毫升水和通过加入浓盐酸溶液使该溶液的pH调至pH8。通过过滤回收沉淀并用水洗涤，然后在减压下干燥。这样获得了1.5g期望产物。熔点282-283°C15.2从[6-氯吡啶-3-基]-5-氟代-1-[(吡啶-4-基)曱基]-1//-吲哚-2-曱酰胺根据在实施例2中描迷的方法，用0.7g(2.59毫摩尔)5-氟代-l-[(吡啶-4_基)曱基]-1//-吲哚-2-曱酸(在步骤l5.1中获得)和O.化(3.11毫摩尔)2-氯代-5-氨基吡啶进行搡作。分离出0.41g期望产物。熔点244-246°C15.3,[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-1-[(吡啶-4-基)甲基]-5-氟代-1//-。引咮-2-甲酰胺(化合物No.23)根据在实施例3.2中描述的方法，用0.4g(1.05毫摩尔)A46-氯吡啶-3-基]-5-氟代-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1//-吲哚-2-曱酰胺(在步骤15.2中获得)和2.63毫升(31.51毫摩尔)吡咯烷进行操作。分离出0.24g期望产物。熔点255—257°C。力NMR(DMSOD6)，S(ppm):1.92(m,4H);3.38(m,2H);5.92(s,4H);6.45(d,1H);7.0(d，2H);7.16(txd,1H);7.43(s,1H);7.57(m,2H);7.81(m,1H);8.31(s,1H);8.48(d,2H);10.22(s,1H)。实施例16(化合物No.14)A46-(吡咯烷-l-基)吡啶-3-基]-l-[(吡啶-4-基)曱基]-5-三氟甲基-l/Z-吲哚-2-甲酰胺16.15-三氟甲基-1-[(吡啶-4-基)曱基]-1//-吲哚-2-曱酸根据在实施例15.1中描述的方法，用5-三氟甲基-l-[(吡啶-4-基)甲基]-l/Z-。引味-2-甲酸乙酯(WO07/010144)进行操作。获得的产物原样用于合成的后面步骤。16.21[6-氯吡啶-3-基]-1-[(吡啶-4-基)曱基]-5-三氟曱基-1//-吲哚-2-曱酰胺根据在实施例3.1中描述的方法，用0.5g(1.56毫摩尔)5-三氟曱基-1-[(吡啶-4-基)曱基]-1//-吲哚-2-曱酸(在步骤16.1中制备)和0.22g(1.72毫摩尔)2-氯代-5-氨基吡啶进行操作。通过这种方法分离出0.5g期望产物，该产物原样用于合成的后面步骤。16.3iV-[6-(吡咯烷-l-基"比啶-3-基]-l-[(吡啶-4-基)曱基]-5-三氟曱基-1//-11引哚-2-曱酰胺(化合物No.14)根据在实施例4中描述的方法，用0.5g(1.16亳摩尔)^-[6-氯吡啶-3-基]-1-[(吡啶-4-基)甲基]-5-三氟曱基-1//-吲哚-2-甲酰胺(在步骤16.2中获得)和2.91毫升(34.82毫摩尔)吡咯烷进行操作。将该混合物置于加压试管中，使用200瓦的微波炉在170。C时加热该试管50分钟。随后在减压下浓缩该混合物并用IOO毫升乙酸乙酯溶解。随后有机相用30毫升水洗涂两次然后用饱和氯化钠溶液洗涤一次，然后用硫酸镁进行干燥，随后在减压下进行浓缩。获得的产物通过使用二氧化硅柱的色语法通过二氯曱烷和曱醇的混合物洗脱进行纯化。这样分离出0.24g期望产物。熔点248-250°C。^丽R(DMS0D6)，5(ppm):1.95(m,4H);3.41(m,4H);5.98(s，2H);6.45(d,1H);7.03(d,2H);7.59(m，2H);7.73(d,1H);7.81(d，1H);8.19(s，1H);8.32(s,1H);8.49(d，2H)。实施例17(化合物No.22)Aq6-(3-氮杂-双环[3.2.0]庚-3-基)吡啶-3-基]-5-氟代-l-(3-氟千基)-l/Z-吲味-2-甲酰胺在被调节到150。C的在150瓦的微波炉中加热0.2g(0.5毫摩尔两6-氯吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟节基)-1//-吲哚-2-甲酰胺(在步骤3.1中制备)，0.0806g(0.6毫摩尔)3-氮杂-双环[3.2.0]庚烷G/.A^t/.C/zem.1967,10(4),621)和0.0564g(1.01毫摩尔)氢氧化钾在0.5毫升N-曱基吡咯烷酮中的混合物90分钟。随后将该反应混合物倒入20毫升水中。用3x30毫升乙酸乙酯萃取该混合物。用30毫升水洗涤合并后的有机相，用硫酸钠进行干燥，然后在减压下进行浓缩。产生的固体随后通过使用二氧化硅柱的色镨法用正庚烷和乙酸乙酯的混合物洗脱进行纯化。这样分离出35mg期望产物。熔点'.163—165°CJHNMR(DMSOD6),5(ppm》1.71(m,2H);2.23(m,2H);3.02(m,2H);3.2(m,2H);3.63(d,2H);5.9(s,2H);6.62(d,1H);6.91(m,2H);7.05(txd,1H);7.16(txd,1H);7.33(m,lH);7.4(s,1H);7.54(dxd,1H);7.6(m,1H);7.88(dxd,1H);8.4(s，1H);10.3(s,1H)。物理性质。''、^、"a在该表中-"PF，栏表示以摄氏度(。C)表示的产物熔点；曙在"盐/碱"栏中，"-，，表示游离碱形式的化合物，而"Hcr，表示盐酸盐形式的化合物和括号中的比例是(酸碱)比。画"t腸Bu"表示叔丁基，"iPr"表示异丙基，"Et"表示乙基。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>化合物No.40:力画R(DMSOD6),S(ppm):2.31(m,2H);3.90(t,4H);5.89(s,2H);6.4(d,1H);6.91(m,2H);7.06(m,2H);7.33(m,1H);7.41(s,1H);7.47(dxd,1H);7.78(m，1H);7.86(m，1H);8.35(s，1H);10.23(s,1H).化合物No.45:!H丽R(DMS0D6),S(ppm):2.31(m,2H);2.56(s，3H);3.91(t，4H);5.9(s,2H);6.4(d,1H);6.91(m，3H);7.04(txd,1H);7.18(m,1H);7.31(m，2H);7.49(s,1H);7.88(m,1H);8.38(s，1H);10.25(s,1H).化合物No.46:iHNMR(DMSOD6),S(ppm》2.31(m,2H);2.41(s,3H);4H);5.85(s，2H);6.4(d,1H);6.82-7.09(m,4H);7.35(m,3H)1H);7.83(dxd,1H);8.36(s,1H);10.21(s,1H).化合物No.47:&NMR(DMSOD6),5(ppm):2.29(m,2H);2.4(s，3H);3.91(t,4H);5.89(s,2H);6.39(d，1H);6.82-6.91(m,2H);7.02(txd,1H);7.12(dxd,1H);7.31(m,2H);7.41(d,1H);7.51(s,1H);7.87(dxd,1H);8.34(s,1H);10.23(s,1H).化合物No.49:力NMR(DMSOD6)，S(ppm):1.32(s,9H);2.3(m，2H);3.91(t,4H);5.85(s,2H);6.38(d，1H);6.92(m，2H);7.03(txd,1H);7.35(m,4H);7.66(s，1H);7.85(dxd,1H);8.43(s,1H);10.19(s,1H).化合物No.52:工HNMR(DMSOD6),5(ppm):2.31(m,2H);3.91(t,4H);6(s.2H);6.39(d.lH);6.91(m，2H);7.07(txd,1H);7.32(m,1H);7.45(d,1H);7.49(s，1H);7.82(dxd，1H);7.92(d,1H);8.02(s,1H);8.34(s，1H);10.41(s,1H)。;3.91(t,;7.61(d,4对本发明的化合物进行了体外和体内药物学试验，试验证实了其作为具有治疗活性物质的益处。本发明的化合物还具有在水中溶解性的特征，这有利于其在体内的优良活性。对辣椒素诱发大鼠DRG电流的抑制作用的测试-大鼠(iM)的背根神经节(DRG)细胞的初始培养DRG神经元天然地表达TRPV1受体。新生大鼠的DRG的初培养物使用一天年龄的大鼠(ratons)进行制备。简要地，在解剖之后，神经节进行胰蛋白酶化，细胞通过温和的研磨(triturationm6nag6e)进行机械离解。将细胞重新悬浮在含有10%胎牛血清、25mMKC1、2mM谷氨酰胺、100pg/毫升庆大霉素和50ng/毫升NGF的Eagle基础培养介质中，然后将细胞沉积在覆盖有昆布氨酸(laminine)的薄玻璃片上(每片0.25x106个细胞)，然后将玻璃片放在12孔的Corning盒中。在含有5%的C〇2和95%空气的潮湿气氛下在37°C培育这些细胞。在培养48h之后加入p-D-阿糖胞苷(liiiM)，以防止非神经元细胞的发育(del叩pement)。将上述薄玻璃片转移到实验室(chambresexp6rimentales)中，以在培养7~10天之后进行月莫片钳(patch-clamp)研究。-电生理学将装有细胞制剂的测量室(容积800pL)放置在装配有Hoffman光学件(ModulationContrast,NewYork)的倒置显微镜(OlympusIMT2)上，放大400倍进行观察。借助于具有8入口的接收溶液的分配器(distributeurdesolutionsacceptant8entr6es)通过重力持续输液到所述测量室(2.5毫升/min)，分配器的由聚乙烯管(500pm孔径(ouverture))构成的唯一出口被放置于离研究细胞小于3mm。使用膜片钳技术的"整细胞"结构(configuration"celluleentire"delatechniquedepatch-clamp)。借助于3D压电显微操作器(Burleigh，PC1000)，使硅硼玻璃细管(电阻5~14妾近细月包。用AxopatchID方文大器(AxonInstrument,Foster市，Califoraie)纪录总电流(膜电位固定在-60mV)，该放大器通过Pclamp8(AxonInstruments)的软件连接到操纵计算机。在纸上纪录电流迹线并同时进行数字化(采样频率15~25Hz)并储存在计算机的硬盘上。应用辣椒素的微摩尔溶液在DRG细胞上(电压被固定在-70mV)激起输入阳离子电流。为了使受体的脱敏最小化，遵循两次应用辣椒素之间的最小间隔为一分钟。在控制期间(p6riodecontr61e)(只使辣椒素的响应稳定化)之后，待测试的化合物仅仅在给定浓度(10nM或者O.lnM浓度)下应用4~5分钟时间，在此过程中进行多次辣椒素+化合物的测试(得到最大抑制作用)。结果以控制的辣椒素响应的抑制百分数进行表示。对于以10nM-0.1Nm的浓度进行测试的本发明最活性化合物，辣椒素响应的抑制百分数为20%-100%(参看在表3中的实例)。因此，本发明的化合物是TRPV1型受体的体内有效拮抗剂。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>小鼠角膜刺激测试由于角膜最受到c纤维神经支配的一种器官，所以在角膜处很容易评价辣椒素的刺激特征。在这种情况下，根据初步实验，在动物角膜的表面上施用很微量的辣椒素(2)iL,浓度160|liM)，将导致一定量的与刺激有关而JU艮容易列举的刻板行为(comportementss"reotyp6s)。其中，注意到眨眼、用同侧的前爪摩擦滴注后的眼睛、用两前爪摩擦脸、用后爪摩擦同侧的面部等。观察到上述行为的持续时间不超过2分钟，然后动物又恢复了其正常的活动。另外其外表也是正常的。小鼠不会竖毛蝽曲在角落里，也不会发展为任何可观察到的痛苦迹象。可以得出结论，在上述剂量下的辣椒素的作用时间小于2分钟。方法学总结该系列实验的原理是确定本发明的化合物是否能够影响由给定量的辣椒素所诱发的行为响应。开始时将辣椒素在DMSO中稀释到25mM,并为了其最终使用在具有10。/。的Tween80的生理血清中进行稀释。从控制研究(6tudescontr61es)可以看出，在上述条件下溶剂没有任何影响。在实践中，待测试的产物(在DMSO中被制备成25mM并为了它们的最终使用在具有10%的Tween80的生理血清中稀释到500|liM的最高浓度)通过在角膜表面处局部施用给药2|tiL的体积，10分钟后施用辣椒素。动物接受2pL的160pM辣椒素溶液(如在前面所指出地进行制备)的眼滴注量。在滴注之后2分钟的观察期间，对每只动物计数用同侧前爪多次摩標^皮滴注的眼睛的次数。对于给定组，如下计算出保护百分数(pourcentagedeprotection):P400-((用化合物处理的组的搔抓平均数/用溶剂处理的组的搔抓平均数)x100)对于每一组动物(11=用本发明化合物测试的动物数)，使保护百分数进行平均。在此模型中，对于最高活性的本发明化合物，以500)LiM浓度使用时，计算出的保护百分数为20~100%(参见表4的实施例)表3<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>上述实验结果表明，本发明最高活性的化合物阻断了由刺激TRPV1受体所诱发的效应。因此本发明的化合物可用于制备药物，特别是用于制备用来预防或治疗其中涉及到TRPV1型受体的病理的药物。因此，按照其另一方面，本发明的目的是药物，其含有通式(I)的化合物或者可药用盐，还或者所迷化合物的水合物或溶剂化物。所述药物可用于治疗用途，特别是用于预防和/或治疗疼痛和炎症、慢性疼痛、神经疼痛(创伤性、糖尿病性、代谢性、感染性、中毒性、抗癌治疗诱发的疼痛或医原性(hiatrog^ne)疼痛)、(骨)关节炎性疼痛、风湿性疼痛、纤维肌痛(fibromyagies)、背部疼痛、与癌症有关的疼痛、面部神经痛、头痛、偏头痛、牙疼、烧伤痛、日光灼伤、叮或咬痛、后疱疹性神经痛、肌肉疼痛、(中枢和/或外周)神经压迫疼痛、髓和/或大脑创伤痛、(髓和/或大脑)局部缺血疼痛、神经变性疼痛、(髓和/或大脑)出血性血管意外的疼痛、后休克疼痛。本发明化合物可用于制备用来预防和/或治疗泌尿科疾病，如膀胱机能亢进、膀胱反射亢进、膀胱不稳定、失禁症、尿急、尿失禁、膀胱炎、肾绞痛、盆腔超敏和盆腔疼痛等的药物。本发明化合物可用来制备用于预防和/或治疗妇科疾病，比如外阴痛、与输卵管炎有关的疼痛、痛经有关的疼痛的药物。还可以使用上述产品以制备用于预防和/或治疗胃肠疾病比如胃食管反流病(d6sordredureflexegastroesophagique)、胃溃疡、十二指肠溃疡、功能性消化不良、结肠炎、IBS、Crohn疾病、胰腺炎、食道炎、肝绞痛的药物。本发明化合物还可用来制备用于治疗糖尿病的药物。同样，本发明的产品可用在预防和/或治疗呼吸疾病，比如哮喘、咳嗽、COPD、支气管收缩和炎性疾病中。这些产品还可用来预防和/或治疗牛皮癣、瘙痒症、皮肤、眼睛或粘膜发炎、疱渗、带状疱渗。本发明化合物还用来制备用于治疗抑郁症的药物。按照本发明的另一方面，其涉及含有本发明化合物作为活性成分的药物组合物。这些药物组合物含有有效量的至少一种本发明的化合物，或者所述化合物的可药用盐、水合物或溶剂化物，以及至少一种可药用的赋形剂。所述赋形剂根据所希望的药物形式和给药方式在本领域专业人员公知的传统赋形剂中进行选择。在用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、体表(topique)、局部、气管内、鼻内、透皮或直肠给药的本发明药物组合物中，上述通式(I)的活性成分，或其任选的盐、溶剂化物或水合物可以以单位给药形式，与传统的可药用的赋形齐'J混合，给予动物或人类以预防和/或治疗如上所述的各种疾病或障碍。适当的单位给药形式包括口服途径的形式，如片剂、软胶嚢或硬胶嚢、粉末、颗粒和口服溶液或悬浮液；舌下、含服(buccale)、气管内、眼内、鼻内、通过吸入的给药形式；体表、透皮、皮下、肌内或静脉内的给药形式、直肠和植入物的给药形式。对于体表施用，可以以乳剂、凝胶、油膏或洗剂形式使用本发明的化合物。作为实例，本发明化合物的呈片状的给药单位形式，可含有如下的组分根据本发明的化合物50.0mg甘露糖醇223.75mg交联曱羧纤维素钠6.0mg玉米淀粉15.0mg羟丙基-甲基纤维素2.25mg硬脂酸镁3.0mg按照盖仑制剂形式(formegal6nique),所述单位形式以使得能够每kg体重每日给药0.00130mg活性成分进行定量。可以存在特定的情况，在这些情况中更多或更少的剂量是适当的，这些剂量也不超出本发明的范围。按照通常的实践，对于每一个病人适当的剂量由医生根据给药方式、所述病人的体重和反应来确定。按照本发明的另一方面，其还涉及治疗如上指出各种病理的方法，包括对病人给药有效剂量的本发明的化合物，或其可药用的盐或水合物或溶剂化物的一种。权利要求1.对应于式(I)的化合物其中X1表示氢原子或卤素原子或C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基，C1-C6-氟代烷基，氰基，C(O)NR1R2，硝基，C1-C6-硫代烷基，-S(O)-C1-C6-烷基，-S(O)2-C1-C6-烷基，SO2NR1R2，芳基-C1-C6-亚烷基，芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代卤素，C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基，C1-C6-氟代烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-氟代烷氧基，硝基或氰基；X2表示氢原子或卤素原子或C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基，C1-C6-氟代烷基，C1-C6-烷氧基，C3-C7-环烷氧基，C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基-O-，C1-C6-氟代烷氧基，氰基，C(O)NR1R2，C1-C6-硫代烷基，-S(O)-C1-C6-烷基，-S(O)2-C1-C6-烷基，SO2NR1R2，芳基-C1-C6-亚烷基，芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代卤素，C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基，C1-C6-氟代烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-氟代烷氧基，硝基或氰基；X3和X4彼此独立地表示氢原子或卤素原子或C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基，C1-C6-氟代烷基，C1-C6-烷氧基，C3-C7-环烷氧基，C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基-O-，C1-C6-氟代烷氧基，氰基，C(O)NR1R2，硝基，NR1R2，C1-C6-硫代烷基，-S(O)-C1-C6-烷基，-S(O)2-C1-C6-烷基，SO2NR1R2，NR3COR4，NR3SO2R5，芳基-C1-C6-亚烷基，芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代卤素，C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基，C1-C6-氟代烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-氟代烷氧基，硝基或氰基；Z1，Z2，Z3，Z4彼此独立地表示氮原子或C(R6)基团，至少一个对应于氮原子和至少一个对应于C(R6)基团；在该环中存在的所述一个氮原子或多个氮原子中的一个被定义为1位的氮，当相对于该参照氮的2或4位的碳原子被氧代或硫代基取代时，其任选地被R7取代；n等于0，1，2或3；Y表示芳基或杂芳基，其任选地被一个或多个选自以下的基团取代卤素原子或C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基，C1-C6-氟代烷基，羟基，C1-C6-烷氧基，C3-C7-环烷氧基，C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基-O-，C1-C6-氟代烷氧基，氰基，C(O)NR1R2，硝基，NR1R2，C1-C6-硫代烷基，硫羟，-S(O)-C1-C6-烷基，-S(O)2-C1-C6-烷基，SO2NR1R2，NR3COR4，NR3SO2R5，芳基-C1-C6-亚烷基或芳基，其中芳基和芳基-C1-C6-亚烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代卤素，C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基，C1-C6-氟代烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-氟代烷氧基，硝基或氰基；Z表示通过氮原子连接的环状胺，其式为其中A表示任选地被一个或两个R8基团取代的C1-C7-亚烷基；B表示任选地被一个或两个R9基团取代的C1-C7-亚烷基；L表示键、硫原子、氧原子或氮原子；其中氮原子任选地被R10或R11基团取代。环状胺Z的碳原子任选地被一个或多个彼此相同或不同的R12基团取代；R1和R2彼此独立地表示氢原子或C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基，芳基-C1-C6-亚烷基，芳基或杂芳基；或R1和R2与携带它们的氮原子一起形成氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，氮杂，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，高哌嗪基，其中该基团任选被C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基，芳基-C1-C6-亚烷基，芳基或杂芳基取代；R3和R4彼此独立地表示氢原子或C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基，芳基-C1-C6-亚烷基，芳基或杂芳基；R5表示C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基，芳基-C1-C6-亚烷基，芳基或杂芳基；R6表示氢原子或卤素原子或C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基，C1-C6-氟代烷基，C1-C6-烷氧基，C3-C7-环烷氧基，C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基-O-，C1-C6-氟代烷氧基，C1-C6-硫代烷基，-S(O)-C1-C6-烷基，-S(O)2-C1-C6-烷基，芳基，芳基-C1-C6-亚烷基，杂芳基，羟基，硫羟，氧代或硫代基；R7表示氢原子，C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基，C1-C6-氟代烷基，C1-C6-烷氧基，C3-C7-环烷氧基，C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基-O-，C1-C6-氟代烷氧基，芳基，芳基-C1-C6-亚烷基或杂芳基。R8，R9和R10被定义如下两个R8基团可以一起形成键或C1-C6-亚烷基；两个R9基团可以一起形成键或C1-C6-亚烷基；R8和R9可以一起形成键或C1-C6-亚烷基；R8和R10可以一起形成键或C1-C6-亚烷基；R9和R10可以一起形成键或C1-C6-亚烷基；R11表示氢原子，C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基，C1-C6-氟代烷基，C1-C6-烷氧基，C3-C7-环烷氧基，C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基-O-，C1-C6-氟代烷氧基，羟基，COOR5，C(O)NR1R2，芳基-C1-C6-亚烷基，芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代卤素，和C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基，C1-C6-氟代烷基，C1-C6-烷氧基，C3-C7-环烷氧基，C1-C6-氟代烷氧基，硝基或氰基；R12表示氟原子，任选地被R13基团取代的C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基，C1-C6-氟代烷基，C1-C6-环烷-1，1-二基，任选地在氮原子上被R11基团取代的C3-C7-杂环烷-1，1-二基，或C1-C6-烷氧基，C3-C7-环烷氧基，C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基-O-，C1-C6-氟代烷氧基，C(O)NR1R2，NR1R2，NR3COR4，OC(O)NR1R2，NR3COOR5，NR3CONR1R2，羟基，硫羟，氧代，硫代，芳基-C1-C6-亚烷基，芳基，其中该芳基任选地用一个或多个选自以下的取代基取代卤素，和C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基，C1-C6-氟代烷基，C1-C6-烷氧基，C3-C7-环烷氧基，C1-C6-氟代烷氧基，硝基或氰基；R13表示C1-C6-烷氧基，C3-C7-环烷氧基，C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基-O-，C(O)NR1R2，NR1R2，NR3COR4，OC(O)NR1R2，NR3COOR5或羟基；通式(I)的化合物的一个或多个氮原子可以是氧化形式；通式(I)的化合物的一个或多个硫原子可以是氧化形式；为碱或与酸的加成盐形式，以及水合物或溶剂化物形式。2.根据权利要求1的式(I)化合物，特征在于X!,X2,X3和X4彼此独立地选自氢原子或卣素原子或d-CV烷基，d-CV氟代烷基，d-CV石危代烷基或-S(0)2-d-CV烷基；为》咸或与酸的加成盐形式，以及水合物或溶剂化物形式。3.根据权利要求1的式(I)化合物，特征在于X!表示氢原子或卤素原子或CrQ-烷基；X2表示氬原子或卣素原子或C!-C6-烷基d-CV氟代烷基或-S(0)2-d-C6-烷基；X3和X4彼此独立地表示氩原子或卣素原子或C-C6-烷基，d-C6-氟代烷基，C]-C6-烷氧基，NR，R2或d-Qs-硫代烷基；Ri和R2彼此独立地表示d-CV烷基；为碱或与酸的加成盐形式，以及水合物或溶剂化物形式。4.根据权利要求1-3中任一项的式(I)化合物，特征在于Z^Z2,Z3,Z4彼此独立地表示氮原子或C(R6)基团，其中它们中至少两个对应于C(R6)基团；在该环中存在的所述一个氮原子或多个氮原子中的一个被定义为1位的氮，当相对于该参照氮的2或4位的碳原子被氧代或硫代基取代时，其任选地被R7取代；R6和R7如在根据权利要求1的通式(I)中所定义；为碱或与酸的加成盐形式，以及水合物或溶剂化物形式。5.根据权利要求4的式(I)化合物，特征在于Z,和Z3表示C(R6)基团和Z2和Z4表示氮原子；R6对应于氢原子；为碱或与酸的加成盐形式，以及水合物或溶剂化物形式。6.根据权利要求4的式(I)化合物，特征在于Z!，Z2,Z3,Z4彼此独立地表示氮原子或C(R6)基团，其中一个对应于氮原子和其它的对应于C(R6)基团；在该环中存在的氮原子被定义为l位的氮，当相对于该参照氮的2或4位的碳原子被氧代或硫代基取代时，其任选地被R取代；R6和R7如在根据权利要求1的通式(I)中所定义；为碱或与酸的加成盐形式，以及水合物或溶剂化物形式。7.根据权利要求6的式(I)化合物，特征在于Z4表示氮原子，和Z!,Z2和Z3彼此独立地表示C(R6)基团；R6表示氢原子或d-CV烷基、C广C6-氟代烷基或d-Q-烷氧基；为碱或与酸的加成盐形式，以及水合物或溶剂化物形式。8.根据权利要求1-7中任一项的式(I)化合物，特征在于n等于1;为碱或与酸的加成盐形式，以及水合物或溶剂化物形式。9.根据权利要求1-8中任一项的式(I)化合物，特征在于Y表示任选地被一个或多个选自囟素原子或d-C6-烷基或NRiR2的基团取代的芳基或杂芳基；R!和R2与携带它们的氮原子一起形成氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，氮杂萆，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，高哌嗪基，其中该基团任选被d-CV烷基，C3-CV环烷基，C3-C7-环烷基-CrCr亚烷基，芳基-CrCV亚烷基，芳基或杂芳基取代；为碱或与酸的加成盐形式，以及水合物或溶剂化物形式。10.根据权利要求1-9中任一项的式(I)化合物，特征在于Z表示通过氮原子连接的环状胺，其式为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中A表示任选地被一个或两个Rs基团取代的d-Q-亚烷基；B表示任选地被一个或两个R9基团取代的d-Cr亚烷基；L表示键或氧原子；环状胺Z的氮原子可以是N-氧化物形式；环状胺Z的碳原子任选地被Ru基团取代；Rs和R9定义如下两个Rs基团可以一起形成键；或两个R9基团可以一起形成键；或R8和R9可以一起形成4定；Rn表示NR!R2，NR3CO。R5或羟基R!和R2，彼此独立地表示氢原子；R3表示氳原子；Rs表示d-C6-烷基；为碱或与酸的加成盐形式，以及水合物或溶剂化物形式。11.根据权利要求10的式(I)化合物，特征在于Z表示选自氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，吗啉，氮杂-双环[3丄0]己烷和氮杂双环[3.2.0]庚烷的环状胺；环状胺Z的氮原子可以是N-氧化物形式；环状胺Z的碳原子任选地被Ru基团取代；R!2表示NR!R2，NR3COOR5或羟基；R!和R2彼此独立地表示氢原子；R3表示氬原子；R5表示C!-C6-烷基；为碱或与酸的加成盐形式，以及水合物或溶剂化物形式。12.根据权利要求11的式(I)化合物，特征在于Z表示选自氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，吗啉，氮杂双环[3.1.0]己烷和氮杂双环[3.2.0]庚烷的环状胺；氮杂环丁烷的碳原子任选地被羟基取代；吡咯烷的碳原子可以任选地被NR!R2，NR3COOR5、羟基取代；吡咯烷的氮原子可以是N-氧化物形式；R!和R2彼此独立地表示氢原子；R3表示氢原子；Rs表示d-CV烷基；为碱或与酸的加成盐形式，以及水合物或溶剂化物形式。13.制备根据权利要求1-12中任一项的式(I)化合物的方法，特征在于使通式(IV)化合物其中X!,X2,X3,X4,Y和n如在根据权利要求1的通式(I)中所定义和B表示氯原子，与通式(V)的胺在溶剂中反应，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中Z,,Z2，Z3，Z4和Z如在根据权利要求1的通式(I)中所定义。14.制备根据权利要求1-12中任一项的式(I)化合物的方法，特征在于使通式(IV)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中X!,X2,X3,X4,Y和n如在根据权利要求1的通式(I)中所定义和B表示羟基，与通式(V)的胺在偶合剂和碱存在下在溶剂中反应，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中Z!,Z2,Z3,Z4和Z如在根据权利要求1的通式(I)中所定义。15.制备根据权利要求1-12中任一项的式(I)化合物的方法，特征在于在式ZH的胺存在下，其中Z是如在根据权利要求1的式(I)所定义的环状胺，使通式(VI)化合物发生反应，其中XpX2,X3,X4，Zl5Z2,Z3,Z4,Y和n如在根据权利要求1的通式(I)中所定义和W表示卣素原子。16.式(V)的胺，其选自以下胺CCH3QCH:为石成或与酸的加成盐形式。17.药物，特征在于它包含根据权利要求1-12中任一项的式(I)化合物，或式(I)化合物的可药用的盐或水合物或溶剂化物。18.药物组合物，特征在于它包含根据权利要求1-12中任一项的式(I)化合物，或这种化合物的可药用的盐、水合物或溶剂化物，以及至少一种可药用的赋形剂。19.根据权利要求1-12中任一项的式(I)化合物用于制备药物的用途，所述药物用来预防或治疗其中涉及TRPV1类型受体的病理。20.根据权利要求1-12中任一项的式(I)化合物用于制备药物的用途，所述药物用来预防或治疗疼痛、炎症、泌尿科疾病、妇科疾病、胃肠疾病、呼吸疾病、牛皮癣、瘙痒症、皮肤、眼睛或粘膜发炎、疱渗、带状疱渗等或治疗抑郁症或糖尿病。全文摘要本发明涉及通式(I)的化合物如右式，Z₁，Z₂，Z₃，Z₄彼此独立地表示氮原子或C(R₆)基团，至少一个对应于氮原子和至少一个对应于C(R₆)基团；n等于0，1，2或3；Y表示其任选地被取代的芳基或杂芳基；Z表示通过氮原子连接的环状胺；它们为碱或与酸的加成盐形式，以及水合物或溶剂化物形式。制备方法和治疗应用。文档编号A61P25/04GK101511819SQ200780032445公开日2009年8月19日申请日期2007年7月30日优先权日2006年7月31日发明者A·马兰达,C·吉尔,D·马克尼克,L·杜博伊斯,Y·埃瓦诺申请人:赛诺菲-安万特