用Cyclipostin类化合物治疗分枝杆菌感染的制作方法

专利名称：：用Cyclipostin类化合物治疗分枝杆菌感染的制作方法专利说明用Cyclipostin类化合物治疗分枝杆菌感染发明领域本发明涉及cyclipostin衍生物和它们的衍生物在制备用于治疗细菌感染、包括由分枝杆菌和相关微生物引起的那些细菌感染的药物中的用途。
背景技术：
：分枝杆菌和相关微生物如诺卡氏菌属(nocardia)和棒杆菌属(corynebacteria)仍然是世界范围内难以治疗感染的主要原因。结核病、麻风病、诺卡菌病和白喉尤其是所要提及的最重要的感染。(例如参见InfectiousDiseases，Gorbach，Bartlett，Blacklow(eds)，Saunders1992，1238-1245、1429-1434、1622-1626、1246-1265、1882-1885页)。具有不同靶点的抗生素正在使用，但没有完全解决治疗问题。脂肪酶不是在用普通抗生素的靶点，但是对于结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)，已经报道了脂肪酶和酯酶，其在结构上与熟知的激素-敏感性脂肪酶家族相关(Chahinian等，BiochimicaetBiophysicaActa1738(2005)29-36；Canaan等，Eur.J.Biochem.，271，3953-3961，(2004)；Deb等，J.Biol.Chem.，281，3866-3875，2006)。Cyclipostins是已知化合物，其可通过发酵链霉菌(Streptomycessp.)HAG004107(DSM13381)而制备，如Vertesy等人在PCT专利申请WO0183497中所述，且先前已经被描述为通过抑制激素敏感性脂肪酶即一种关键的激素代谢酶而具有药用性质(Vertesy等，JournalofAntibiotics2002，55，480-494)。抗分枝杆菌小分子治疗剂的近期进展例如由vanDaele&vanCalenberg在ExpertOpin.Ther.Patents2005，15(2)，131-140中述及。分枝杆菌易于对标准抗生素产生抗性，如异烟肼、利福平、链霉素、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。世界范围内20％的结核病感染是由于多重耐药菌株所致，自1995年在德国耐药性增加50％。因此本发明的目的是提供治疗分枝杆菌感染的替代方法。发明概述现已令人惊讶地发现cyclipostin衍生物是细菌生长抑制剂，使得它们成为治愈由分枝杆菌和相关微生物如诺卡氏菌属和棒杆菌属引起的人类细菌感染的有希望的活性剂。因此，这些活性剂可用于治愈由敏感细菌引起的感染，如结核病和麻风病、诺卡菌病、白喉、肺部分枝杆菌感染、皮肤分枝杆菌感染、非典型分枝杆菌感染和分枝杆菌病。发明详述本发明的一项实施方案是式(I)化合物的用途，其中R1是1.具有2至30个碳原子的碳链，其可以是直链或支链的、饱和或不饱和的、碳环或杂环的，且其中碳链任选被选自以下的基团单取代或二取代1.1OH，1.2＝O，1.3O-(C1-C6)烷基，其中烷基是直链或支链的，1.4O-(C2-C6)链烯基，其中链烯基是直链或支链的，1.5(C1-C6)烷基，其中烷基是直链或支链的，1.6芳基，1.7(C1-C6)亚烷基-苯，1.8二苯基，1.9NH-(C1-C6)烷基，其中烷基是直链或支链的，1.10NH-(C2-C6)链烯基，其中链烯基是直链或支链的，1.11NH2，1.12＝S，1.13S-(C1-C6)烷基，其中烷基是直链或支链的，1.14S-(C2-C6)链烯基，其中链烯基是直链或支链的，和1.15卤素，或2.[芳基-(CH2)n]m，其中[芳基-(CH2)n]m是未取代的，或被1.1至1.15所述的基团单取代或二取代，且n和m彼此独立地是选自0、1、2或3的整数；R2是1.(C1-C6)烷基，其中烷基是未取代的，或被1.1至1.15所述的基团单取代或二取代，2.(C2-C6)链烯基，其中链烯基是未取代的，或被1.1至1.15所述的基团单取代或二取代，或3.(C2-C6)炔基，其中炔基是未取代的，或被1.1至1.15所述的基团单取代或二取代；E是磷(P)或硫(S)原子；且X1、X2和X3各自独立地选自O、NH、-N＝、S、CH2和CHR；的任何立体化学形式，或任何立体化学形式以任何比例的混合物，或其生理耐受的盐或化学等价物，用于治疗由分枝杆菌和相关微生物引起的细菌感染，如耻垢分枝杆菌(Mycobacteriumsmegmatis)、草分枝杆菌(Mycobacteriumphlei)、巴西诺卡氏菌(Nocardiabrasiliensis)、脓肿诺卡氏菌(Nocardiaabscessus)或白喉棒杆菌(Corynebacteriumdiphteriae)。本发明的另一实施方案是如上所述的式(I)化合物的任何立体化学形式或任意立体化学形式以任何比例的混合物或其生理耐受的盐或化学等价物的用途，用于治疗感染疾病，如结核病、麻风病、诺卡菌病、白喉、肺部分枝杆菌感染、皮肤分枝杆菌感染、非典型分枝杆菌感染和分枝杆菌病。E优选是磷(P)原子。X1优选是O。X2和X3优选是CH2。优选的式(I)化合物的特征在于，其是式(I’)化合物其中R1和R2如以上所示一般含义或以下所示优选定义所述。使用以下原子编号R1优选是6至24个碳原子、更优选10至18个碳原子的碳链，其可以是直链或支链的、饱和或不饱和的、碳环或杂环的，其中碳链是未取代的或被1.1至1.15所述的基团单取代或二取代。优选在碳原子8′至16′上取代，特别优选在位置10′至14′。取代基1.1-1.15也可以另外地被一个或多个选自以下的基团取代醇、醛、缩醛、缩酮、醚、羧基、酯、氨基、腈、硝基、肟、肟醚和卤素。非常优选地，R1选自(CH2)15CH3、(CH2)13CH(CH3)2、(CH2)11CH(OH)(CH2)3CH3、(CH2)11CH(OH)CH2CH(CH3)2、(CH2)12CH(OH)(CH2)2CH3、(CH2)13CH(OH)CH2CH3、(CH2)14CH(OH)CH3、(CH2)15CH2(OH)、(CH2)16CH3、(CH2)13C＝OCH2CH3、(CH2)12C＝OCH2CH2CH3、(CH2)11C＝OCH2CH2CH2CH3、(CH2)13CH3、(CH2)11CH(CH3)2、(CH2)14CH3和(CH2)12CH(CH3)2。最优选地，R1选自(CH2)15CH3、(CH2)13CH(CH3)2和(CH2)14CH3。R2优选是(C1-C6)烷基。更优选地，R2选自CH3、CH2CH3和CH2CH2CH3。最优选地，R2选自CH3和CH2CH2CH3。具有2至30个碳原子的碳环碳链是由2至30个碳原子组成的链，具有一个或多个、优选一个、两个或三个环系统，在每种情况下优选由4、5、6或7个碳原子组成。环可以是单环、二环或三环，优选单环，且可以位于碳链的起始、中间和/或末端。碳环可以是脂族性质或芳族性质的。一些实例是取代的二苯基或烷基苯。具有2至30个碳原子的杂环碳链是由2至30个碳原子组成的链，具有一个或多个、优选一至三个环系统，其中至少一个碳原子被杂原子如O、S或N替代。这些环可以是单环、二环或三环的，优选单环，且可以位于碳链的起始、中间和/或末端。它们可以优选是4-、5-、6-或7-元环，其是脂族性质或芳族性质的。一些实例是烷基哌啶，其可以是取代或未取代的。芳基是具有6至14个、优选6至10个碳原子的芳族环或环系，如任选取代的烷基苯酚或烷基萘酚。卤素是氯、溴、氟或拟卤化物如氰化物(腈)。式(I)化合物的实例包括式(II)的CyclipostinA，式(II-A)的CyclipostinA2式(III)的CyclipostinB式(IV)的CyclipostinC式(V)的CyclipostinD式(VI)的CyclipostinE式(VII)的CyclipostinF式(VIII)的CyclipostinG式(IX)的CyclipostinH式(X)的CyclipostinN式(XI)的CyclipostinP式(XI-A)的CyclipostinP2式(XII)的CyclipostinQ式(XIII)的CyclipostinR式(XIII-A)的CyclipostinR2式(XIV)的CyclipostinS式(XV)的CyclipostinT式(XV-A)的CyclipostinT2的任何立体化学形式，或任何立体化学形式以任何比例的混合物，或其生理耐受的盐或化学等价物。优选的式(I)化合物实例是CyclipostinP(XI)、CyclipostinR(XIII)、CyclipostinT(XV)或CyclipostinT2(XV-A)的任意立体化学形式或任意立体化学形式以任意比例的混合物或其生理耐受的盐或化学等价物。本发明进一步的实施方案是如上所述的式(I)化合物的任意立体化学形式或任意立体化学形式以任意比例的混合物或其生理耐受的盐或化学等价物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗由分枝杆菌和相关微生物引起的细菌感染，如耻垢分枝杆菌、草分枝杆菌、巴西诺卡氏菌、脓肿诺卡氏菌或白喉棒杆菌。本发明进一步的实施方案是如上所述的式(I)化合物的任意立体化学形式或任意立体化学形式以任意比例的混合物或其生理耐受的盐或化学等价物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗感染疾病，如结核病、麻风病、诺卡菌病、白喉、肺部分枝杆菌感染、皮肤分枝杆菌感染、非典型分枝杆菌感染和分枝杆菌病。上述药物(也称为药物制剂或药物组合物)含有有效量的如上所述的至少一种式(I)化合物的任意立体化学形式或任意立体化学形式以任意比例的混合物或其生理耐受的盐或化学等价物，以及药学可接受的载体，优选一种或多种药学可接受的载体物质(或媒介)和/或添加剂(或赋形剂)。药物可以口服施用，例如以丸剂、片剂、涂层片(lacqueredtablets)、包衣片、颗粒、硬和软明胶胶囊、溶液、糖浆、乳剂、混悬剂或气雾混合物形式。但是，施用也可以经直肠进行，例如以栓剂形式，或经胃肠外，例如静脉内、肌肉内或皮下，以注射溶液或输注溶液、微囊、植入剂或棒形式，或经皮或局部，例如以软膏剂、溶液或酊剂形式，或以其他方式例如以气雾剂或鼻喷雾剂形式。根据本发明的药物以本身已知且本领域技术人员熟知的方式制备，除了一种或多种如上所述的式(I)化合物的任意立体化学形式或任意立体化学形式以任意比例的混合物或其生理耐受的盐或化学等价物之外，还使用药学可接受的惰性无机和/或有机载体物质和/或添加剂。对于制备丸剂、片剂、包衣片和硬明胶胶囊，可能使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等。软明胶胶囊和栓剂的载体物质有例如脂肪、蜡、半固体或液体多元醇、天然或硬化油等。适合制备溶液、例如注射溶液或乳剂或糖浆剂的载体物质有例如水、盐水、醇、甘油、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖、植物油等。适合用于微囊、植入剂或棒的载体物质有例如乙醇酸和乳酸的共聚物。药物制剂通常含有约0.5至约90％重量的式(I)化合物和/或其生理可接受的盐和/或其前药。如上所述的式(I)活性成分的任意立体化学形式或任意立体化学形式以任意比例的混合物或其生理耐受的盐或化学等价物在药物中的量通常约0.5至约1000mg、优选约1至约500mg。除了如上所述的式(I)活性成分的任意立体化学形式或任意立体化学形式以任意比例的混合物或其生理耐受的盐或化学等价物和载体物质之外，药物制剂可含有一种或多种添加剂，如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂、稳定剂、乳化剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、芳香剂、增稠剂、稀释剂、缓冲物质、溶剂、增溶剂、实现贮库效应的试剂、改变渗透压的盐、包衣剂或抗氧化剂。它们也可含有两种或多种式(I)化合物的任意立体化学形式或任意立体化学形式以任意比例的混合物或其生理耐受的盐或化学等价物。在药物制剂含有两种或多种式(I)化合物时，单个化合物的选择可针对药物制剂的特定总药理学性质。例如，作用持续时间较短的高强效化合物可以与作用时间长的较低效能的化合物联合。在选择式(I)化合物取代基方面所允许的灵活度使得可以对化合物的生物学和物理化学性质进行多种控制，由此可以选择这类所需的化合物。此外，除了至少一种式(I)化合物外，药物制剂还可以含有一种或多种其他治疗或预防活性成分。当使用式(I)化合物时，剂量可以在宽范围内变化，且如常规和内科医生已知，应该适合于每一个例的个体情况。其例如取决于所用具体化合物、所治疗疾病的性质和严重程度、施用方式和方案或是否治疗急性或慢性病症或是否进行预防。适合的剂量可使用医学领域熟知的临床方法建立。一般而言，在重约75kg的成人中获得所需结果的日剂量为约0.01至约100mg/kg，优选约0.1至约50mg/kg，特别是约0.1至约10mg/kg(在每种情况下以mg每公斤体重计)。特别是在施用较大量的情况下，日剂量可以分为若干例如2、3或4份施用。通常，取决于个体行为，可能有必要向上或向下偏离所示的日剂量。术语“结核病”包括由结核分枝杆菌和牛分枝杆菌(Mycobacteriumbovis)所致的感染；呼吸道结核病如肺部、喉部、气管和支气管的结核病、胸内淋巴结结核病、结核性胸膜炎、原发性呼吸道结核病和其他呼吸道结核病；神经系统结核病如结核性脑膜炎、脑膜结核病、结核性柔脑脊膜炎(tuberculousleptomeningitis)、脑膜结核瘤和其他神经系统结核病；骨和关节结核病、生殖泌尿系统结核病、结核性外周淋巴结病、肠、腹膜和肠系膜淋巴结结核病、皮肤和皮下组织结核病、眼、耳或肾上腺结核病和粟粒性结核病(InternationalClassificationofDiseases，第十次修订本，BlocksA15-A19)。术语“麻风病”(汉森病)包括由麻疯分枝杆菌(Mycobacteriumleprae)所致的感染；未定型麻风、结核样麻风、中间型麻风、偏结核样型界线类麻风、瘤型麻风(lepromatousleprosy)和其他形式的麻风病(InternationalClassificationofDiseases，第十次修订本，BlockA30)。术语“白喉”包括咽白喉、鼻咽白喉、喉白喉、皮肤白喉和其他形式的白喉(InternationalClassificationofDiseases，第十次修订本，BlockA36)。术语“诺卡菌病”包括肺部诺卡菌病、皮肤诺卡菌病和其他形式的诺卡菌病(InternationalClassificationofDiseases，第十次修订本，BlockA43)。草分枝杆菌或耻垢分枝杆菌对人类具有中等致病性(Wallace等，J.Infect.Dis.1988，158(1)，52-59)，且已经被用作试验菌株以代替其他高毒性分枝杆菌病原体如结核分枝杆菌，如德国专利申请DE102004046142A1中所使用。因此，对草分枝杆菌或耻垢分枝杆菌的微生物学活性可证明供试化合物对分枝杆菌疾病的有效性，如结核病、麻风病、肺部分枝杆菌感染、皮肤分枝杆菌感染、非典型分枝杆菌感染和分枝杆菌病。对于针对诺卡氏菌属和棒杆菌属的试验，已经使用原始的病原体菌株。实施例实施例1抗菌活性供试系统用两种标准方法试验了抗菌活性用于MIC的系列稀释作为最小抑制浓度(MIC)的抗菌活性在系列稀释试验中使用Mueller-Hinton肉汤于96孔微量滴定板中测定。将供试化合物溶于试验介质，并以因子2几何系列稀释。对各孔接种约10Ex6CFU/ml各个供试有机体，在37℃孵育48小时。最小抑制浓度是没有可见生长可检测到的最低浓度。用纸盘进行琼脂扩散琼脂扩散测定法中的抗菌活性通过将载有待测抗生素的纸盘放置于琼脂表面而测定，在琼脂表面已经展开各个感染剂。在37℃孵育48小时后，通过测量纸盘周围的生长抑制区域可检测抗生素活性。实施例2四种Cyclipostins对抗耻垢分支杆菌(FH6498)的抗菌活性四种cyclipostin化合物的抗菌活性已经针对分枝杆菌菌株和非相关对照菌株进行了试验。对所有四种cyclipostin已经用分枝杆菌菌株证明了抗菌活性。相应的最小抑制浓度(MIC)示于表1。该试验证明了Cyclipostin衍生物用于治疗由分枝杆菌和相关微生物引起的细菌感染的活性，尤其结核病、麻风病、肺部分枝杆菌感染、皮肤分枝杆菌感染、非典型分枝杆菌感染和分枝杆菌病。表1实施例3Cyclipostins对分枝杆菌和相关微生物的抗菌活性CycopostinP、CyclipostinT和CyclipostinT2已经用于证明对分支杆菌和相关微生物的抗菌活性。如表2中的结果可知，所述化合物在临床使用比较化合物浓度和低于其的浓度抑制供试微生物的生长。因此，该试验证明了Cyclipostin衍生物治疗由分枝杆菌和相关微生物引起的细菌感染的活性，尤其(A)结核病、麻风病、肺部分枝杆菌感染、皮肤分枝杆菌感染、非典型分枝杆菌感染和分枝杆菌病，(B)诺卡菌病和(C)白喉。表2权利要求1.式(I)化合物的任意立体化学形式、任意立体化学形式的任意比例的混合物或其生理耐受的盐或化学等价物在治疗由分枝杆菌和相关微生物所引起的细菌感染中的用途，其中R1是1.具有2至30个碳原子的碳链，其可以是直链或支链的、饱和或不饱和的、碳环或杂环的，且其中碳链任选被选自以下的基团单取代或二取代1.1OH，1.2＝O，1.3O-(C1-C6)烷基，其中烷基是直链或支链的，1.4O-(C2-C6)链烯基，其中链烯基是直链或支链的，1.5(C1-C6)烷基，其中烷基是直链或支链的，1.6芳基，1.7(C1-C6)亚烷基-苯，1.8二苯基，1.9NH-(C1-C6)烷基，其中烷基是直链或支链的，1.10NH-(C2-C6)链烯基，其中链烯基是直链或支链的，1.11NH2，1.12＝S，1.13S-(C1-C6)烷基，其中烷基是直链或支链的，1.14S-(C2-C6)链烯基，其中链烯基是直链或支链的，和1.15卤素，或2.[芳基-(CH2)n]m，其中[芳基-(CH2)n]m是未取代的，或被1.1至1.15所述的基团单取代或二取代，且n和m彼此独立地是选自0、1、2或3的整数；R2是1.(C1-C6)烷基，其中烷基是未取代的，或被1.1至1.15所述的基团单取代或二取代，2.(C2-C6)链烯基，其中链烯基是未取代的，或被1.1至1.15所述的基团单取代或二取代，或3.(C2-C6)炔基，其中炔基是未取代的，或被1.1至1.15所述的基团单取代或二取代；E是磷(P)或硫(S)原子；且X1、X2和X3各自独立地选自O、NH、-N＝、S、CH2和CHR。2.根据权利要求1的式(I)化合物的用途，其中式(I)化合物的特征在于其是式(I’)的化合物且其中R1和R2如权利要求1所定义。3.根据权利要求1或2的式(I)化合物的用途，其中式(I)化合物选自下组式(II)的CyclipostinA式(II-A)的CyclipostinA2式(III)的CyclipostinB式(IV)的CyclipostinC式(V)的CyclipostinD式(VI)的CyclipostinE式(VII)的CyclipostinF式(VIII)的CyclipostinG式(IX)的CyclipostinH式(X)的CyclipostinN式(XI)的CyclipostinP式(XI-A)的CyclipostinP2式(XII)的CyclipostinQ式(XIII)的CyclipostinR式(XIII-A)的CyclipostinR2式(XIV)的CyclipostinS式(XV)的CyclipostinT和式(XV-A)的CyclipostinT2的任意立体化学形式、任意立体化学形式的任意比例的混合物或其生理耐受的盐或化学等价物。4.根据权利要求1、2或3任一项的式(I)化合物的用途，其中式(I)化合物选自CyclipostinP、CyclipostinR、CyclipostinT和CyclipostinT2。5.根据权利要求1、2、3或4任一项的式(I)化合物用于治疗以下疾病的用途结核病、麻风病、诺卡菌病、白喉、肺部分枝杆菌感染、皮肤分枝杆菌感染、非典型分枝杆菌感染和分枝杆菌病。6.根据权利要求1、2、3或4任一项的式(I)化合物在制备用于治疗由选自下组的分枝杆菌和相关微生物引起的细菌感染的药物中的用途耻垢分枝杆菌、草分枝杆菌、巴西诺卡氏菌、脓肿诺卡氏菌和白喉棒杆菌。7.根据权利要求1、2、3或4任一项的式(I)化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗感染疾病，如结核病、麻风病、诺卡菌病、白喉、肺部分枝杆菌感染、皮肤分枝杆菌感染、非典型分枝杆菌感染和分枝杆菌病。全文摘要本发明涉及式(I)化合物的用途，用于治疗由分枝杆菌和相关微生物引起的细菌感染，如结核病、麻风病、诺卡菌病、白喉、肺部分枝杆菌感染、皮肤分枝杆菌感染、非典型分枝杆菌感染和分枝杆菌病。文档编号A61P31/00GK101511431SQ200780032215公开日2009年8月19日申请日期2007年8月14日优先权日2006年8月29日发明者G·赛博特,L·托蒂,J·温克申请人:塞诺菲-安万特股份有限公司