眼科药物组合物及其用途的制作方法

专利名称：：眼科药物组合物及其用途的制作方法眼科药物组合物及其用途交叉引用本申请要求2006年8月30日提交的临时专利申请60/841036的利益，其通过引用结合于此。
背景技术：
：本发明涉及眼科药物组合物以及它们缓解眼睛病症的用途。很多环境因素会负面地影响眼睛健康。例如，变应原、刺激物(例如化学试剂)、病毒以及细菌可导致结膜的发红、刺激或炎症。身体其他部位的疾病也可影响眼睛。干眼(也称为干燥性角膜结膜炎("KCS"))是表现为泪膜不足以润滑眼睛表面的病症，其可能是环境因素或疾病的结果。干眼每年影响数百万人。炎症可能是KCS发病机理中的重要因素的证据越来越多。例如，泪腺和睑板腺的炎症能抑制眼泪的产生。另外，在罹患全身性自身免疫性疾病例如干燥综合征的患者的结膜组织中，己检测到水平升高的促炎症反应介质，包括IL-1。干燥综合征是其中白细胞攻击水分生产腺例如泪腺以及唾液腺的慢性病症。干眼可能使个体产生不同严重程度的痛苦。在轻微的情况下，患者可能经受灼烧、干涩感，以及其他眼睛不适症状。在严重的情况下，视力可能受到相当的损伤。虽然干眼可能有多种互不相干的发病原因，但它们都共同参与了破坏眼睛泪膜的影响，使暴露的眼睛外表面脱水进而受到损害。这些疾病情况产生了显著的眼睛不适，例如瘙痒或灼烧感，这些可以受益于姑息剂的缓解。很多这类药剂已具有不同的成功。它们提供的缓解通常是短暂的。因此，仍有必要提供更好的用于缓解眼睛不适的眼科组合物。另外，非常需要提供这样的组合物以长期缓解眼睛不适。发明概述大休上，本发明提供用于缓解眼睛不适的眼科药物组合物。一方面，这种不适由眼睛病症例如变态反应、感染、炎症或干眼综合征引起。另一方面，这种不适可能是由治疗另一种眼睛病症例如眼外科手术(例如青光眼手术、白内障手术或治疗眼底病症的手术)引起的。再一方面，本发明的眼科药物组合物包含使所述组合物在眼睛表面保留延长的时间段的材料。再一方面，本发明的眼科药物组合物包含缓和剂。再一方面，本发明的眼科药物组合物不含能引起眼睛不适的防腐剂。另一方面，本发明的眼科药物组合物不含防腐剂。再一方面，本发明提供用于缓解眼睛不适的方法，所述方法包括向患眼施用组合物，所述组合物包含使所述组合物在眼睛表面保留延长的时间段的材料，并且不含能引起所述眼睛的其他不适的防腐剂。本发明的其他特征和优点通过下述的详细说明和权利要求会变得明显。详细说明一方面，本发明的组合物包含在以下说明书中所示的成分并依照在以下说明书中所示的方法制备。实施例l:Bauseh&Lomb缓解增强型无防腐剂产品BL-700-DDE03说明书高级眼睛缓解增强型无防腐剂(BL-700-DDE03)的配方和配制步骤材料和设备预过滤器=>Sartorius20jamSartopurePP2过滤消毒器=>Sartorius0.2|imSartopore2增泽过滤器=>MilliporeCR756<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>设备准备使用经验证的循环，对主批料槽(mainbatchtank)、20预过滤器、0.2pm过滤消毒器以及无菌输送线进行原位蒸汽灭菌。主批料槽应该具有容纳全部批料重量的容量。配制步骤第l阶段1)在清洁和核准的槽中装入总批料重量40-50°/。的净化水。调节温度至15-25°C。2)当初始的第l阶段装填完毕(用流量计核实)时，打开搅拌器。3)按照所列顺序缓慢添加和分散以下成分。可使用机械分散装置例如In-lineSLIM或Eductor或等效物来提高材料的添加速率和分散。当添加结束后，开始批料再循环。=>Carbopol980NF4)混合分散体不少于30分钟。5)目测检查所述分散体以确定没有凝块或附聚物。6)紧闭混合槽的入口并关闭所有的槽顶空间放气阀。7)开始加热产物。8)当溶液温度到达115'C时，打开所述槽的放气阀以及蒸汽注射阀，开始对顶部空间进行蒸汽注射。9)在高压灭菌阶段，维持槽顶部空间的蒸汽注射压力15-27磅/平方英寸。10)继续加强顺序(rampupsequence)进入产物灭菌阶段。灭菌应该在12rC-124'C进行30-40分钟。注意将灭菌温度维持在(第1阶段，步骤10)所述的参数范围内。整个灭菌时间一定不能超过40分钟。11)当灭菌周期完成时，开始批料冷却，关闭槽放气阀(bleeds)，停止蒸汽注射。12)将产物冷却至2(TC-3(TC并保持，同时维持搅拌。注意在冷却、储存和填充活动中，必须用无菌空气使槽维持在正压力下。13)将第1阶段的卡波姆材料通过无菌输送线和20pmSartorius5592520P1PP2澄清过滤器过滤到主混合槽。第2阶段1)在干净和核准的槽中装入总批料重量40-50%的净化水。调节温度至40。C+A3。C2)开始搅拌，然后将以下原料添加到所列的批料中，使各种原料视觉观察完全溶解，然后添加下一种成分=>山梨醇=>丙三醇3)充分混合溶液不少于20分钟4)调节溶液温度至25*€+/-3匸。将混合溶液经无菌输送线和0.22pmSartoriusPES5442507H1无菌附加过滤器无菌转移到主混合槽。第3阶段注意当操作腐蚀性材料时注意减少喷溅。穿着适当的个人防护装备。1)在适当大小的316不锈钢容器中装入适量的占总批料重量3-5%的净化水，使批料量达到最终批料重量。调节净化水温度至20-25'C。2)开始搅拌，然后添加=>氢氧化钠小球3)使氢氧化钠完全溶解。4)经无菌输送线和0.22pmSartoriusPES5442507H1无菌附加过滤器将氢氧化钠溶液无菌转移到主混合槽。5)充分混合溶液不少于30分钟。最终产物批料温度必须S3(TC。6)经无菌输送线和无菌75nmMilliporeCR75聚丙烯增泽过滤器无菌转移最终溶液。在转移过程中和在增泽过滤器之后，无菌提取最少300ml样本并提交到质量控制用于过程中检验。取样和过程中检验1)必须无菌提取最少300ml样本(严格确定的)并提交到质量控制用于检验。检验检验方法学检验接受标准25""C时的pHTP-78016.6-7.4颜色TP-80900-30APHA澄清度TP-8158透明比重TP-7875约1.014重量克分子渗透浓度TP-7803220-260mOsm/kg2)如果有任何检验是可疑的或者对溶液进行了任何调整，应提交第二份样本用于检验(经插塞l(perbullet1))产品填充1)待填充的产品的温度应该在20。-3(TC。2)在IOO级条件下无菌填充适当的初级包装结构。产品标签要求成分%w/w丙三醇0.20合同厂商责任如果厂商考虑进行任何原料或者加工方法的改变，厂商必须在实施改变之前通知Bausch&Lomb，并且未经质量部门书面许不能做任何改变。不合格产品的控制以及纠正行为参照BL-POL-1301，"HandlingDeviationsandVariances"关于如何处理不符合规格的产品的具体信息。9实施例2:Bausch&Lomb高级眼睛缓解长效(无防腐剂)产品BL-700-DDE09说明书高级眼睛缓解长效产品(BL-700-DDE09)是无菌的、缓冲的、无防腐剂的低渗溶液，旨在用作人工泪液以及为干燥刺激的眼睛提供缓解治疗的润滑剂。该溶液是不模糊、低粘度的液体，其含有丙二醇和丙三醇作为润滑和缓和受刺激的角膜上皮的缓和剂。所述溶液还含有藻酸盐、水胶体，其用来与泪膜内的粘蛋白层相互作用并在长时间内保湿。这有助于保持泪膜完整并对干眼提供长期缓解。该产品是作为单一阶段加工制备的，并通过0.22nm无菌单元批量转移到无菌半球。该产品经成形-填充-密封(form-fill-seal)过程包装在单剂量单位结构中。材料和设备过滤消毒器MilliporeCVGL71TP3(0.22微米)亲水性过滤器。配方(No.BL-700-DDE09)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>配制步骤1)将净化水(40。-45'C)添加到适当大小的装配搅拌器的316不锈钢加套混合容器中。其量应该足够没过搅拌刀片但不多于批料重量要求。记录水的用量。2)开始搅拌。注意最好使用最少的净化水量以实现最大限度的搅拌。将搅拌器设置在不引起飞溅的最大设置。3)按照所列顺序将下列原料缓慢添加到批料中，使各种原料溶解或分散，然后添加下一种成分。=〉RM-3240，HAP30%=>RM-1972，丙三醇=>RM-3001，丙二醇4)混合溶液至少30分钟。维持温度不超过45°C。5)将下列成分一起干混至少15分钟。混合物不应含有凝块。=>RM-1812,硼酸=>RM-1804,硼砂=>RM-3647,ProtanalLF200M藻酸盐，中等粘度6)加入混合物并继续混合溶液。7)用净化水使批料达到最终重量。水温不应超过45'C。记录水的用8)继续混合溶液至少60分钟。维持温度在40。C-45X:。9)降低温度至20°C-25°C。继续混合溶液至少20分钟。10)由取样和过程中检测部门对批料进行取样并提交质量控制。11)经无菌0.22微米过滤器将溶液无菌转移至无菌半球。参照MAP-6013，和记录的要求。取样和过程中检测检测所述样本的以下方面检测检测方法学接受标准25。C时的pHTP-78016.7-7.1重量克分子渗透浓度TP-7803200-260mOsm/kg颜色TP-80900-50APHA澄清度TP-8158透明11如果有任何检测是可疑的，或者如果对溶液进行了任何调整，应该提交第二份样本用于检测(由取样和过程中检测部门)。产品标签要求成分%w/w丙三醇0.6丙二醇0.6填充在经质量控制核准之后，在100级条件下将产品无菌填充至单剂量单位的小瓶中。填充单剂量单位小瓶不少于0.80ml。附加要求如果厂商考虑进行任何原料或者加工方法的改变，厂商必须在实施改变之前通知Bausch&Lomb，并且未经质量部门书面许可不能做任何改变。合同厂商责任如果厂商考虑进行任何原料或者加工方法的改变，厂商必须在实施改变之前通知Bausch&Lomb，并且未经质量部门书面许可不能做任何改变。不合格产品的控制以及纠正行为参照BL-POL-1301，"HandlingDeviationsandVariances"关于如何处理不符合规格的产品的具体信息。参考文献BL-POL-901,MasterRecordsandProductionHistoryRecords.7026-FDP-163(rev0)，FormulationDevelopmentProcedureforDropDryEye另一方面，能使所述组合物在所述组合物被施用于眼睛表面之后在所述眼睛表面保留延长的时间段的材料可以是缓和剂。如本文所用的，短语"延长的时间段"表示至少1小时的时间段。缓和剂可以是水溶性的、在水中微溶的或充分溶解的材料。在水中微溶的或基本上不溶的缓和剂并且仍然吸水。在一个实施方案中，这种材料选自在水中基本不溶或者12仅仅微溶的轻度交联的、含羧基的聚合物。在另一个实施方案中，所述材料选自纤维素衍生物(例如羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或甲基纤维素)、右旋糖酐70、明胶、聚乙二醇、丙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、它们的组合及它们的棍合物。优选的材料包括Carbopol聚合物，例如Carbopol980或Carbopo1976。其他适合的材料包括，但不限于，乙基丙烯酸(ethacrylicacid)、p-甲基丙烯酸(巴豆酸)、顺式-a-甲基巴豆酸(当归酸)、反式-a-甲基巴豆酸(惕各酸)、(x-丁基巴豆酸、a-苯基丙烯酸、a-苯甲基丙烯酸、a-环己基丙烯酸、(3-苯基丙烯酸(肉桂酸)、香豆酸(邻羟基肉桂酸)、繳形酸(对羟基香豆酸)等等，并且可以加上或替代丙烯酸使用。这种聚合物可以通过多官能交联剂、优选双官能交联剂交联。交联剂的量应该足以形成在水中基本不溶或微溶的聚合物。典型地，所述聚合物仅仅是轻度交联的。优选地，以存在的单体的总重量计，所述交联剂的用量是约0.01%-约5%，优选约0.1%-约2%，更优选约0.2%-约1%。包括在内的这类交联剂是非聚链烯基聚醚双官能交联单体，例如二乙烯基乙二醇；2,3-二羟基己-1，5-二烯；2,5-二甲基-1,5-己二烯；二乙烯苯基；N,N-二烯丙基丙烯酰胺；N，N-二烯丙基甲基丙烯酰胺等等。还包括每分子含有两个或更多个链烯基醚基的聚链烯基聚醚交联剂，优选含有末端H2C:CX基的链烯基醚基，所述交联剂通过用卤代烯烃例如丙烯基溴化物等醚化含有至少四个碳原子和至少三个羟基的多元醇来制备；例如聚烯丙基蔗糖、聚烯丙基季戊四醇等；参见例如Brown美国专利2798053，该专利以其全部通过引用结合于此。具有约400-约8000分子量的双烯烃非亲水性大分子单体交联剂，例如二醇和多元醇的水不溶的二和聚丙烯酸酯和异丁烯酸酯，衍生自聚酯二醇、聚醚二醇或聚硅氧烷二醇的异氰酸酯封端预聚物与羟烷基异丁烯酸酯的二异氰酸酯-羟烷基丙烯酸酯或异丁烯酸酯反应产物等也可以用作交联剂；参见例如Mueller等美国专利4192827和4136250，每篇专利以其全部通过引用结合于此。这种聚合物在本发明的组合物中以约0.01%-约5%(重量)的量存在。或者，这种聚合物以约0.01%-约2%、或约0.01%-约1%、或约0.01%画约0.5%、或约0.01%-约0.2%、或约0.01%-约0.1%(重量)的量存在。在一个实施方案中，本发明的组合物是混悬剂或分散剂形式。在另一个实施方案中，所述混悬剂或分散剂基于含水溶液。例如，本发明组合物可以包含无菌盐水溶液。在又一个实施方案中，所述混悬剂或分散剂是油系制剂。例如，所述制剂可以包含选自植物油、花生油、橄榄油、椰子油、芝麻油、棉籽油、玉米油、葵花籽油、鱼肝油、花生油、液体石蜡及其混合物的油。另一方面，本发明组合物可以进一步包含非离子型表面活性剂，例如聚山梨酯(例如聚山梨酯80(聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯)、聚山梨酯60(聚氧乙烯山梨糖醇酐单硬脂酸酯)、聚山梨酯20(聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯)，它们公知的商品名为Tween⑧80、Tween60、Tween⑧20)、泊洛沙姆(环氧乙烷和环氧丙烷的合成嵌段聚合物，例如以它们的商品名Pluronic⑧公知的那些；例如PluronicF127或PluronicF108))、或泊洛沙胺(pok)xamine)(环氧乙垸和与乙二胺连接的环氧丙烷的合成嵌段聚合物，例如以它们的商品名Tetronic⑧公知的那些；例如Tetronic⑧1508或Tetronic908等等，其他非离子型表面活性剂例如Brij、Myrj，以及包含具有约12个或更多碳原子的碳链(例如约12-约24个碳原子)的长链脂肪醇(即油醇、十八烷醇、肉豆蔻醇、docosohexanoyl醇，等等)。这样的化合物在Martindale，第34版，pp1411-1416(Martindale,"TheCompleteDrugReference,"S.C.Sweetman(Ed.),PharmaceuticalPress,London,2005)禾口Remington,"TheScienceandPracticeofPharmacy,"第21版，p.291禾口LippincottWilliams禾口Wilkins,NewYork,2006第22章的内容)中有描绘；这些部分的内容通过弓I用结合于此。当存在时，非离子型表面活性剂在本发明组合物中的浓度可以是约0.001-约5重量百分比(或可选择地，约0.01-约4、或约0.01-约2、或约0.01-约1重量百分比)。另外，本发明组合物可以含有添加剂，例如缓冲剂、稀释剂、载体、辅剂或赋形剂。可以使用任何药学上可接受的适合眼睛施用的缓冲剂。为了多种目的，可以在所述组合物中使用其他物质。例如，可以使用缓冲剂、共溶剂、湿润剂、软化剂、稳定剂或抗氧化剂。可以使用的适合的水溶性缓冲剂是碳酸钠、硼砂、磷酸钠、乙酸钠、碳酸氢钠等，如经美国食品和药品监督管理局("USFDA")批准用于期望的给药途径的那些。这些药剂可以足以维持系统pH值在约2-约U之间的量存在。因此，所述缓沖剂可以是基于总组合物的约5%(重量/重量)。所述制剂中也可以包含电解质，例如但不限于氯化钠和氯化钾。一方面，所述组合物的pH值为约4.5-约11。可选择地，所述组合物的pH值为约6-约9、或约6.5-约8。另一方面，所述组合物包含具有上述pH值范围之一的pH值的缓冲剂。另一方面，所述组合物具有约7的pH值。可选择地，所述组合物具有约7-约7.5的pH值。又一方面，所述组合物具有约7.4的pH值。另一方面，为治疗干眼型疾病和病症而配制的本发明组合物还可以包含设计用于提供立即、短期地缓解干眼型病症的载体。所述载体可以配制成磷脂载体或人工泪液载体、或两者的混合物。磷脂载体包含一种或多种磷脂，所述磷脂润滑、湿润、接近内源性泪液的稠度、帮助天然泪液生成，要不然就是在施用到眼睛时提供暂时地缓解干眼症状和病症。磷脂载体配方的非限制性例子包括在美国专利4804539、4883658、4914088、5075104、5278151、5294607、5371108、5578586中公开的那些；前述专利通过引用到它们公开可用作本发明的磷脂载体的磷脂组合物的程度而结合于此。再一方面，组合物还可以包含粘度调节化合物，其设计用于润滑、湿润、接近内源性泪液的稠度、帮助天然泪液生成、或在施用到眼睛时另外提供暂时地缓解干眼症状和病症。所述化合物可以提高所述组合物的粘度，包括但不限于单体多元醇，例如甘油、丙二醇、乙二醇；多聚多元醇，例如聚乙二醇；纤维素家族的各种聚合物，例如羟丙基甲基纤维素("HPMC")、羧甲基纤维素("CMC")钠、羟丙纤维素("HPC");多糖，例如透明质酸及其盐、硫酸软骨素及其盐，葡聚糖，例如右旋糖酐70;水溶性蛋白质，例如明胶；乙烯基聚合物，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯垸酮、聚维酮；卡波姆，例如卡波姆934P、卡波姆941、卡波姆940或卡波姆974P;以及丙烯酸聚合物。一般而言，期望的粘度可以是约1-约400厘泊("cps")、约1-约200厘泊或约1-约100厘泊。在一个实施方案中，粘度调节化合物是水溶性的。再一方面，用于制备本发明组合物的方法包括将至少一种使所述组合物在眼睛环境(例如在眼睛表面)中保留延长的时间段的材料与药学上可接受的载体混合。在一个实施方案中，所述载体可以是无菌盐水溶液或生理学上可接受的缓冲剂。生理学上可接受的缓冲剂包括但不限于磷酸盐缓冲剂或Tris-HCI缓冲剂(包含三(羟甲基)氨基甲垸和HC1)。例如，具有7.4pH值的Tris-HCl缓冲剂包含3g/l的三(羟甲基)氨基甲烷和0.76g/l的HCl。再一方面，所述缓冲剂是10X磷酸盐缓冲液("PBS")或5XPBS溶液。在某些情况下，其他缓冲剂也可能是适合或期望的，例如基于HEPES(N-(2-羟基乙基)哌嗪-N'-(2-乙磺酸p的、在25。C具有7.5的pKa以及约6.8-8.2的pH值的缓冲剂；基于BES(N，N-二(2-羟基乙基〉2-氨基乙磺酸)的、在25'C具有7.1的pKa以及约6.4-7.8的pH值的缓冲齐lj;基于MOPS(3-(N-吗啉代〉丙磺酸)的、在25T具有7.2的pKa以及约6.5-7.9的pH值的缓冲剂；基于TES(N-三(羟甲基)-甲基-2-氨基乙磺酸)的、在25。C具有7.4的p&以及约6.8-8.2的pH值的缓冲剂；基于MOBS(4-{N-吗啉代}丁磺酸)的、在25。C具有7.6的pJQ以及约6.9-8.3的pH值的缓冲剂；基于DIPSO(3-(N,N-二(2-羟基乙基〉氨基)-2-羟基丙烷))的、在25"C具有7.52的pKa以及约7-8.2的pH值的缓冲剂；基于TAPSO(2-羟基-3{三(羟甲基)甲氨基}-1-丙磺酸))的、在25。C具有7.61的pKa以及约7-8.2的pH值的缓冲剂；基于TAPS({(2-羟基-1,1-二(羟甲基)乙基)氨基卜l-丙磺酸))的、在25。C具有8.4的pKa以及约7.7-9.1的pH值的缓冲剂；基于TABS(N-三(羟甲基)甲基-4-氨基丁磺酸)的、在25。C具有8.9的pKa以及约8.2-9.6的pH值的缓冲剂；基于AMPSO(N陽(1,1-二甲基-2-羟基乙基)-3-氨基-2-羟基丙磺酸))的、在25"C具有9.0的pKa以及约8.3-9.7的pH值的缓冲剂；基于CHES(2-环己基氨基)乙磺酸)的、在25°C具有9.5的pKa以及约8.6-10.0的pH值的缓冲剂；基于CAPSO(3-(环己基氨基)-2-羟基-l-丙磺酸)的、在25'C具有9.6的pKa以及约8.9-10.3的pH值的缓冲剂；或基于CAPS((3-(环己基氨基)-1-丙磺酸)的、在25*€具有10.4的pKa以及约9.7-11.1的pH值的缓冲剂。在某些实施方案中，本发明组合物在具有轻度酸性pH值(例如约6-约6.S)的缓冲剂中配制。在这些实施方案中，所述组合物的缓冲容量期望地使所述组合物在向患者给药之后快速达到生理学pH值。可选择地，本发明组合物具有约6.5-约7.5的pH值。再一方面，提供用于缓解眼睛不适的方法，其包括(a)提供包含使组合物在眼睛环境中(例如在眼睛表面上)保留延长的时间段的材料的组合物；和(b)以足以缓解所述眼睛的不适的量和频率向所述眼睛施用所述组合物。另一方面，本发明组合物局部施用在个体的眼睑下或其眼睛表面。再一方面，本发明组合物注射入所述个体的结膜组织。再一方面，根据缓解所述眼睛的不适的需要，本发明组合物每曰一次、每日多次、隔日一次、或每周一次局部施用。另一方面，本发明组合物可以包含选自抗过敏剂、抗炎剂、抗感染剂的活性成分。这些活性成分可以约0.001%-约2%(按重量)(或约0.001%-约1%、或约0.01%-约0.5%、或约0.01%-约0.2%、或约0.01%-约0.1%(按重量))的量存在。抗过敏剂的非限制性例子包括抗组胺剂、肥大细胞稳定剂和它们的组合。抗感染剂的非限制性例子包括抗细菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗原虫剂和它们的组合。抗炎剂的非限制性例子包括非甾体抗炎药("NSAID")、糖皮质激素、促炎细胞因子拮抗剂或抑制剂和它们的组合。这些活性成分的例子可以在"Goodman&Gilman'sThePharmacologicalBasisofTherapeutics,"L丄.Brunton等(编著)，第11版，McGraw-HillPubl.，NewYork,NewYork(2006)中找到。17虽然前面已描述了本发明特定实施方案，但是本领域技术人员会理解，可以再不脱离在附加的权利要求中所定义的本发明的精神和范围的情况下对其做出很多等同、修改、替换和改变。权利要求1、组合物，其包含能使所述组合物在所述组合物被施用到眼睛环境后在所述眼睛环境中保留延长的时间段的材料，其中所述组合物具有约200-260mOsm/kg的重量克分子渗透浓度和约6.5-7.5的pH值。2、权利要求1的组合物，其中所述材料包括含羧基的聚合物。3、权利要求2的组合物，其中所述含羧基的聚合物按重量计构成所述组合物的约0.01%-约5%。4、权利要求3的组合物，其中所述聚合物包括聚丙烯酸。5、权利要求4的组合物，其中所述组合物不含引起所述眼睛的其他不适的防腐剂。6、权利要求l的组合物，其还包含粘度调节化合物。7、权利要求6的组合物，其中所述粘度调节化合物选自甘油、纤维素衍生物和它们的组合。8、权利要求7的组合物，其中所述组合物不含引起所述眼睛的其他不适的防腐剂。9、权利要求2的组合物，其还包含粘度调节化合物。10、权利要求2的组合物，其还包含选自抗过敏剂、抗炎剂、抗感染剂和它们的组合的活性成分。11、权利要求6的组合物，其还包含选自抗过敏剂、抗炎剂、抗感染剂和它们的组合的活性成分。12、用于缓解眼睛不适的方法，所述方法包括以足以提供所述缓解的量和频率向患眼的环境施用组合物，所述组合物包含能使所述组合物在所述组合物被施用到眼睛环境后在所述眼睛环境中保留延长的时间段的材料，其中所述组合物具有约200-260mOsm/kg的重量克分子渗透浓度和约6.5-7.5的pH值。13、权利要求12的方法，其中所述含羧基的聚合物按重量计构成所述组合物的约0.01%-约5%。14、权利要求13的方法，其中所述聚合物包括聚丙烯酸。15、权利要求12的方法，其还包含粘度调节化合物。16、权利要求15的方法，其中所述粘度调节化合物选自甘油、纤维素衍生物和它们的组合。17、用于制备能够缓解眼睛不适的组合物的方法，所述方法包括将药学上可接受载体与能使所述组合物在所述组合物被施用到眼睛环境后在所述眼睛环境中保留延长的时间段的材料混合来制备所述组合物，其中所述组合物具有约200-260mOsm/kg的重量克分子渗透浓度和约6.5-7.5的pH值。18、权利要求17的方法，其中所述含羧基的聚合物按重量计构成所述组合物的约0.01%-约5%。19、权利要求18的方法，其中所述聚合物包括聚丙烯酸。20、权利要求17的方法，其还包括在所述组合物中包含粘度调节化合物。21、权利要求20的方法，其中所述粘度调节化合物选自甘油、纤维素衍生物和它们的组合。全文摘要用于缓解眼睛不适的组合物包含药学上可接受载体和使所述组合物在眼睛环境中保留延长的时间段的材料，所述材料优选选自含羧基的聚合物。所述组合物还可以包含选自抗过敏剂、抗炎剂、抗感染剂和它们的组合的活性成分。文档编号A61K9/00GK101636146SQ200780031963公开日2010年1月27日申请日期2007年8月24日优先权日2006年8月30日发明者夏尔宁申请人:博士伦公司