专利名称：包含含维生素D的化合物和皮质类固醇化合物的具有低pH相容性的稳定的药理学活性组合物的制作方法
技术领域：
然而，显然不推荐同时服用两种产品，这是由于在目前销售 的皮质类固醇和卡泊三烯制剂之间报告的不相容性。这两种类型的 化合物常常具有特异的彼此有很大差别的最佳稳定度pH值。例如， 含维生素D的类似物卡泊三烯，与它一类的其它的成员相似，据报 道在大于大约8的pH下是非常稳定的。另一方面，培他米松，如同 其他的皮质类固醇，据报道在大约4-大约6范围的pH下是非常稳定 的。由于不同的最高的稳定性pH值，配制包含类固醇化合物和含维 生素D的类似物的稳定的局部制剂可存在挑战。并且，惯例用于局 部制剂例如乳剂或者油膏的配制的赋形剂常常性质上是酸性的或者 碱性的，导致两种活性组分的合并是潜在不稳定的。如同在此使用的，术语"稳定的"指当在密闭容器中在所 述的温度下培养所述量的时间时保持在初始量的+/-10重量％，优选6 重量％之内的活性化合物。如同在此使用的，术语"无水物"意思任何不含水合水 (water of hydration)的4匕合物，正如在4支术上了解的。优选地，组合物具有至少一种以下的稳定性性质
(a) 当组合物在40。C下存储一个月，优选三个月时，在组合物 中通过定量分析测定的含维生素D的化合物和皮质类固醇化合物的 量是稳定的(在初始量的+/-10%,优选6%以内)；和/或
(b) 当组合物在55。C下存储3天时，通过定量分析测定的在组 合物中含维生素D的化合物和皮质类固醇化合物的量是稳定的(如以 上定义)。
在以上两种情况中，在所述温度下在密闭容器中培养所述 量的时间后测定稳定性；对于所述组分通过任何定量分析测定稳定 性，并且优选通过^支术上已知的HPLC方法测定。
发明详述
21本发明的优选的实施方案提供了包含溶剂组分的组合物， 其中含维生素D的化合物和皮质类固醇化合物未降解地共存，即使 当含维生素D的化合物例如卡泊三烯是无水物时。在一个实施方案中，本发明包括局部使用的药物组合物， 其包含至少一种含维生素D的化合物，至少一种皮质类固醇化合 物，和至少一种选自甘油三酯，优选Miglyol TM 810, Miglyol TM 812, MyritolTM318(辛酸/癸酸甘油三酯混合物]，脱水山梨糖醇，和 脂肪酸脱水山梨糖醇酯，例如脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，鲸蜡硬脂 基葡糖苷，聚乙二醇-n脱水山梨糖醇硬脂酸酯，丙烯酰胺/丙烯酰二 曱基牛磺酸钠共聚物，和其混合物的溶剂组分。如在此使用的，术 语"中链甘油三酯，，指饱和脂肪酸，例如辛酸(辛酸，C8H1602 )和 癸酸(癸酸，C1GH2o02)甘油三酯的混合物，其可以由椰子(Cocos ww"/era L.)的胚乳或者油才宗(五/ae/s gw'wee"s/s Jacq.)的干胚乳的石更 的、干组分获得并且具有最少95%的具有8和10个碳原子的饱和脂 肪酸。-9,10-断孕(8600卞^§113)-5 (Z) ,7 (E)，IO( 19)-三烯。优选地，含维生素D的化合物是卡泊三烯，和 更优选卡泊三烯无水物。还优选地，含维生素D的化合物包含至少 大约50重量％的卡泊三烯无水物。优选的皮质类固醇化合物包括培他米+〉 ( 9-氟-ll,17,21-三羟 基-16-甲基孕-l，4-二烯-3,20-二酮)和其酯，例如21-乙酸酯，17-金刚 烷酸酯(adamantoate) , 17-苯曱酸酯，17-戊酸酯，和17,21-二丙酸 酯；阿氯米松和其酯，例如二丙酸酯；氯倍他索和其酯，例如丙酸 酯；氯倍他松和其酯，例如17-丁酸酯；去羟米;^;氟米^^和其酯， 二氟拉松和其酯，例如二乙酸酯；氟轻+〉醋酸酯；氟地塞米+>和其 酯，例如特戊酸酯；肤轻+〉和醚和其酯，例如丙酮化合物(acetonide); 氟替卡松和其酯，例如丙酸酯；氟泼尼定和其酯，例如乙酸酯；氯氟
氢化可的+>和其酯，例如17-丁酸酯；莫米*>和其酯，例如糠酸 酯；和氟羟脱氬皮质醇和醚和其酯，例如丙酮化合物。培他米松或者 其酯，例如戊酸酯或者二丙酸酯是优选的。显然如在上文提出本发明可以做出许多改进和变化而没有脱 离其精神和范围。仅仅通过实施例给出描述的具体的实施方案，并 且仅仅通过附加的权利要求书的术语限制本发明。
1权利要求
1. 局部使用的药物组合物，其包含至少一种含维生素D的化合物，至少一种皮质类固醇化合物，和至少一种选自甘油三酯，脱水山梨糖醇，脱水山梨糖醇脂肪酸酯，鲸蜡硬脂基葡糖苷，聚乙二醇-n脱水山梨糖醇硬脂酸酯，丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物，和其混合物的溶剂组分的混合物。
2. 权利要求1的组合物，在其中含维生素D的化合物是无水物。
3. 权利要求1的组合物，在其中含维生素D的化合物是以水合物形式。
4. 权利要求1的组合物，在其中至少一种含维生素D的化合物包含卡泊三烯。
5. 权利要求2的组合物，在其中至少一种含维生素D的化合物是卡泊三烯无水物。
6. 权利要求3的组合物，在其中至少一种含维生素D的化合物包含至少大约50重量％卡泊三烯无水物。
7. 任何在前的权利要求的组合物，在其中至少一种皮质类固醇化合物包含培他米松。
8. 任何在前的权利要求的组合物，在其中至少一种皮质类固醇化合物包含培他米松二丙酸酯。
9. 任何在前的权利要求的组合物，在其中至少一种溶剂组分包含中链甘油三酯或者聚山梨醇酯中的至少一种。
10. 任何在前的4又利要求的组合物，在其中至少一种含维生素D的化合物包含卡泊三烯无水物，并且至少一种皮质类固醇组分包含培他米*>二丙酸酯。
11. 任何在前的权利要求的组合物，其还包含石蜡，中链甘油三酯，和生育酚。
12. 任何在前的权利要求的组合物，其还包含石蜡，聚山梨醇酯，和生育酚。
13. 任何在前的权利要求的组合物，其具有包括以下之一项或多项的稳定性性质(a)组合物在4CTC下存储三个月后在组合物中含维生素D的化合物的量和皮质类固醇化合物的量未减少；或者(b)组合物在55。C下存储3天后在组合物中含维生素D的化合物的量和皮质类固醇化合物的量未减少。
14. 任何在前的权利要求的组合物，在其中(a) 组合物在40。C下存储三个月后在组合物中含维生素D的化合物的量和皮质类固醇化合物的量是稳定的；和(b) 组合物在55。C下存储3天后含维生素D的化合物的量和皮质类固醇化合物的量是稳定的。
15. 制备局部〗吏用的药物组合物的方法，该方法包4舌合并至少一种含维生素D的化合物，至少一种皮质类固醇化合物，和至少一种选自甘油三酯，脱水山梨糖醇，脱水山梨糖醇脂肪酸酯，鲸蜡硬脂基葡糖苷，聚乙二醇-n脱水山梨糖醇硬脂酸酯，丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物，和其混合物的溶剂组分以形成组合物。
16. 权利要求15的组合物，在其中含维生素D的化合物是无水物。
17. 权利要求15的方法，其还包括合并抗氧化剂，硬化剂，或者防腐剂中的至少一种。
18. 权利要求15-17的方法，在其中至少一种含维生素D的化合物包括卡泊三烯。
19. 权利要求15-18任何之一项的方法，在其中至少一种含维生素D的化合物是卡泊三烯无水物。
20. 4又利要求15-19 4壬4可之一项的方法，在其中至少一种含维生素D的化合物包含至少大约50重量％卡泊三烯无水物。
21. 权利要求15-20任何之一项的方法，在其中至少一种皮质类固醇化合物包括培他米+>。
22. 权利要求15-21任何之一项的方法，在其中至少一种皮质类固醇化合物包括培他米+〉二丙酸酯。
23. — 又利要求15-22任〗可之一项的方法，在其中至少 一种溶剂组分包括中链甘油三酯或者聚山梨醇酯中的至少一种。
24. 权利要求15-23任何之一项的方法，在其中至少一种含维生素D的化合物包括卡泊三烯无水物，和至少一种皮质类固醇化合物包括培他米+>二丙酸酯。
25. 权利要求15-24〗壬^T之一项的方法，其包括在至少 一种溶剂组分中溶解含维生素D的化合物，和与皮质类固醇化合物合并。
26. 权利要求15-25任何之一项的方法，还包括以下步骤(a) 制备至少一种含维生素D的化合物，至少一种溶剂组分，和石 蜡的混合物；(b) 制备至少 一种皮质类固醇化合物和矿物油的混合物；和(c) 合并步骤(a)和(b)的混合物以形成组合物。
27. 权利要求15-26任何之一项的方法，还包括以下步骤(a) 制备卡泊三烯，中链甘油三酯或者聚山梨醇酯中的至少一种， 和熔化的石蜡的混合物；(b) 制备培他米松二丙酸酯，生育酚和石蜡的混合物；和(c) 合并步骤(a)和(b)的混合物以形成组合物。
28. 权利要求15-27任何之一项的方法，在其中组合物具有至少一 种以下的稳定性性质(a) 组合物在40。C下存储三个月后在组合物中的含维生素D的化 合物的量和皮质类固醇化合物的量未减少；或者(b) 组合物在55。C下存储3天后在组合物中的含维生素D的化合 物的量和皮质类固醇化合物的量未减少。
29. 权利要求15-28任何之一项的方法，在其中(a) 组合物在40。C下存储三个月后在组合物中的含维生素D的化 合物的量和皮质类固醇化合物的量未减少；和(b) 组合物在55。C下存储3天后在组合物中的含维生素D的化合 物的量和皮质类固醇化合物的量未减少。
30. 根据权利要求15-29任何之一项的方法制备的组合物。
31. 根据权利要求l-14任何之一项的组合物在制备治疗银屑病的 药物中的应用。
全文摘要
提供了包含至少一种含维生素D的化合物，至少一种皮质类固醇化合物，和至少一种选自甘油三酯，脱水山梨糖醇，脱水山梨糖醇脂肪酸酯，鲸蜡硬脂基葡糖苷，聚乙二醇-n脱水山梨糖醇硬脂酸酯，丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物，和其混合物的溶剂组分的药物组合物。还提供了制造这种组合物的方法，和使用这种组合物治疗银屑病的方法。
文档编号A61K9/06GK101505725SQ200780031656
公开日2009年8月12日 申请日期2007年8月29日 优先权日2006年8月29日
发明者M·福克斯, R·科亨 申请人:特瓦制药工业有限公司