专利名称：含有布洛芬和氨甲环酸的固形制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种在高温保存条件下膨胀得到抑制的、含有布洛芬和 氨甲环酸的固形制剂。
背景技术：
布洛芬作为非类固醇类抗炎症药(NSAID)是被广泛使用的药物， 对慢性关节风湿病、关节痛及关节炎、神经痛及神经炎、腰脊痛等疾病、 症状的消炎和镇痛有效，此外对感冒综合症、急性支气管炎、慢性支气 管炎的急性恶化期的消炎和解热等也有效。但是，因为布洛芬有胃肠障 碍等副作用，并且镇痛效果较小，所以研究了与各种药物的配合制剂。
例如已经报道了布洛芬与布西丁等苯胺衍生物类解热镇痛剂配合的 解热镇痛剂(参照专利文献l)、布洛芬与咖啡因配合的制剂(参照专利 文献2)、布洛芬与可待因配合的镇痛组合物(参照专利文献3和4)、布 洛芬与对乙酰氨基酚配合的解热镇痛剂(参照专利文献5和6)、布洛芬 与对乙酰氨基酚和烯丙基异丙基乙酰脲或溴代戊酰脲配合的解热镇痛剂 (参照专利文献7)、布洛芬与氯化溶菌酶配合的感冒药(参照专利文献 8)、包含布洛芬和氨甲环酸的解热镇痛剂(参照专利文献9)等。特别是 氨甲环酸作为具有抗胞浆素作用、抗过敏作用、抗炎症作用等的药物得 到广泛使用，开发了许多将布洛芬与氨甲环酸组合的配合制剂。例如已 经报道了在布洛芬与氨甲环酸中进一步配合咖啡因的解热镇痛剂(参照 专利文献10)、配合抗坏血酸的解热镇痛组合物(参照专利文献11)、组 合对乙酰氨基酚等非吡唑啉酮类解热镇痛药的医药制剂(参照专利文献 12)、配合假麻黄碱及/或脱羟肾上腺素的鼻炎用医药组合物(参照专利 文献13)、进一步配合去甲麻黄碱或假麻黄碱等(x-受体刺激剂以及类黄 酮构成的感冒用医药组合物(参照专利文献14)、配合氯马斯汀及/或溴 己胺的医药组合物(参照专利文献15)等。
另一方面，提出了将吗啡或可待因等麻醉性镇痛剂与双氯芬酸、萘 普生、酮洛芬、布洛芬等非类固醇类消炎性羧酸，制备成不含硬脂酸和 硬脂酸盐的多层片的制剂的方法(参照专利文献16)。这是由于这些成分
4的相溶性非常差、压縮性低、崩解时间长，而且具有着色性，所以不能 将这些成分制备成单层的片剂。因此还提出了作为润滑剂使用氢化植物 油代替硬脂酸的方法(参照专利文献17)。
但是，与可待因等麻醉性镇痛剂以外的组合中，没有报道过这种事
例，例如专利文献9中记载了将含有布洛芬和氨甲环酸等的成分使用硬 脂酸镁制备成每片370mg的片剂(专利文献9、段落编号
);专利 文献11中记载了按照药典制剂总则记载的公知方法，将含有布洛芬和氨 甲环酸等的成分与硬脂酸镁一起制备成胶囊剂(专利文献11、段落编号
和
);另外，专利文献15中还记载了按照通常的方法，将含 有氨甲环酸和布洛芬等的成分使用硬脂酸镁制备成片剂(专利文献15、 段落编号
);而且，特开2006-104186号公报(专利文献18)中， 同样也记载了按照日本药典制剂总则的片剂项中记载的方法制备成片剂 (专利文献18、段落编号
)。因此认为含有布洛芬的制剂中，硬脂 酸或硬脂酸盐的不理想作用只限于与可待因等麻醉性镇痛剂的组合。
专利文献1:特公昭64-8602号公报
专利文献2:特公平1-24131号公报
专利文献3:特开平3-7218号公报
专利文献4:特开平5-194227号公报
专利文献5:特开平5-148139号公报
专利文献6:特开平11-158066号公报
专利文献7:特开平5-246845号公报
专利文献8:特开平7-188004号公报
专利文献9:特开平9-48728号公报
专利文献10:特许第3667381号公报
专利文献11:特开2006-1920号公报
专利文献12:特开2005-187328号公报
专利文献13:特开2005-232128号公报
专利文献14:特开2005-194269号公报
专利文献15:特开2006-124380号公报
专利文献16:特开昭62-51625号公报专利文献17:特表平10-504557号公报 专利文献18:特开2006-104186号公报
发明内容
本发明人等对含有布洛芬和氨甲环酸的固形制剂进行了研究，发现 如果在1 25'C下保存，这些固形制剂可以持续长期地稳定保存，但是在 高温保存条件下会发生膨胀，在制剂上发生裂纹等。
因此，本发明的课题是提供即使在高温保存条件下保存时膨胀也得 到抑制的、含有布洛芬和氨甲环酸的固形制剂。
为了解决含有布洛芬和氨甲环酸的固形制剂在高温保存条件下膨胀 的问题，本发明人等探讨了该原因。含有布洛芬和氨甲环酸的固形制剂 在高温保存条件下膨胀，但是能够片剂化，而且也不发生着色，与专利 文献16和专利文献17所述的通过配合可待因等引起的片剂化问题完全 不同。而且，这种膨胀不是由于成分分解等伴随的气体产生造成，也不 是由于吸湿造成，充分阐明该原因非常困难。
由于高温保存条件下的膨胀仅仅在同时配合布洛芬和氨甲环酸时发 生，把布洛芬和氨甲环酸分别作为单一成分时不发生膨胀。因此，例如 还考虑把两种成分做成分开的多层片或包芯片以减少布洛芬与氨甲环酸 接触的解决方法。但是，多层片或包芯片的制造繁杂，通过该制造不仅 使成本增加、生产效率降低，还遗留有在各层的界面膨胀的问题，所以 不能说是好的解决方法。进一步还考虑用糖衣或薄膜包衣等进行包衣以 抑制制剂的膨胀。但是，固形制剂膨胀的程度大，仅用糖衣或薄膜包衣 来防止是困难的。此外，像以往进行的那样，可以通过把包含布洛芬和 氨甲环酸的固形制剂保持在1 25'C以抑制膨胀，但在流通上、保管上以 及进一步使用上带来不便。
本发明人等为了解决这些问题，对固形制剂中配合的全部成分进行 了详细研究，发现该问题不是仅布洛芬和氨甲环酸这两种成分引起的， 而是由于布洛芬、氨甲环酸及硬脂酸镁这三种成分的组合引起的。而且 通过进一步研究发现，将硬脂酸钙和硬脂酸铝作为润滑剂使用时也发生 同样的膨胀问题，还意外的发现硬脂酸和硅酸镁不发生这种问题。这表明硬脂酸本身没有问题，而且也不是镁和钙这些金属离子本身的问题， 而是硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸铝这种化合物引起的。
由此发现，制备含有布洛芬和氨甲环酸的固形制剂时，如果不使用 硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸铝，则可以得到在高温保存条件下不发生 膨胀问题的、稳定的固形制剂。另外，还发现使用润滑剂时，作为润滑 剂，通过使用硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸铝以外的润滑剂，可以得到 在高温保存条件下不发生膨胀问题的、稳定的固形制剂，从而完成了本 发明。
艮口，本发明涉及一种含有布洛芬和氨甲环酸的固形制剂，其特征在 于该固形制剂不含有硬脂酸金属盐、优选不含有硬脂酸镁、硬脂酸钙 及硬脂酸铝。
另外，本发明涉及一种含有布洛芬和氨甲环酸的固形制剂，其特征 在于作为润滑剂使用硬脂酸金属盐以外的润滑剂，优选使用硬脂酸镁、 硬脂酸钙或硬脂酸铝以外的润滑剂。
更详细地说，本发明涉及下列内容。
(1) 一种含有布洛芬和氨甲环酸的固形制剂，其特征在于该固形 制剂不含有硬脂酸金属盐。
(2) 如上述(1)所述的固形制剂，其中，硬脂酸金属盐为硬脂酸 镁、硬脂酸钙或硬脂酸铝。
(3) —种含有布洛芬和氨甲环酸的固形制剂，其特征在于该固形 制剂不含有硬脂酸镁、硬脂酸钙及硬脂酸铝。
(4) 如上述(1)或(2)所述的固形制剂，其为含有布洛芬和氨甲 环酸的固形制剂，其特征在于该固形制剂不含有硬脂酸金属盐，而含 有硬脂酸金属盐以外的润滑剂。
(5) 如上述(3)或(4)所述的固形制剂，其为含有布洛芬和氨甲 环酸的固形制剂，其特征在于该固形制剂不含有硬脂酸镁、硬脂酸钙 及硬脂酸铝，而含有硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸铝以外的润滑剂。
(6) 如上述(1) (5)任一项所述的固形制剂，其中，该固形制
7剂为片剂。
(7) —种含有布洛芬和氨甲环酸的固形制剂，其特征在于该固形 制剂使用硬脂酸金属盐以外的润滑剂作为润滑剂。
(8) 如上述(7)所述的固形制剂，其中，硬脂酸金属盐为硬脂酸 镁、硬脂酸钙或硬脂酸铝。
(9) 一种含有布洛芬和氨甲环酸的固形制剂，其特征在于该固形
制剂使用硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸铝以外的润滑剂作为润滑剂。
(10) 如上述(7) (9)任一项所述的固形制剂，其中，硬脂酸 金属盐以外的润滑剂或者硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸铝以外的润滑剂 为从滑石、硬脂酸、二氧化硅、二元酸的单高级烷基酯单金属盐、蔗糖 脂肪酸酯、轻质二氧化硅、蜡、氢化植物油类、聚乙二醇类、月桂基硫 酸钠、甘油脂肪酸酯及氢化蓖麻油构成的组中选择的l种或2种以上。
(11) 如上述(7) (10)任一项所述的固形制剂，其中，硬脂酸 金属盐以外的润滑剂或者硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸铝以外的润滑剂 为从滑石、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠、蔗糖脂肪酸酯、巴西棕榈蜡及甘 油脂肪酸酯构成的组中选择的1种或2种以上。
(12) 如上述(7) (11)任一项所述的固形制剂，其中，该固形 制剂为片剂。
(13) —种抑制固形制剂膨胀的方法，其特征在于该固形制剂为 含有布洛芬和氨甲环酸的固形制剂，该固形制剂中不含有硬脂酸金属盐。
根据本发明，可以得到即使在高温保存条件下含有布洛芬和氨甲环 酸的固形制剂的膨胀也得到抑制的、稳定的固形制剂。
具体实施例方式
包含在本发明固形制剂中的布洛芬，不仅可以使用布洛芬，也可以
使用其药学上可接受的盐(钠盐、钙盐等碱金属盐或碱土类金属盐；精 氨酸盐、赖氨酸盐等有机酸盐等)，其可以使用市售的产品。对包含在本 发明固形制剂中的布洛芬的比例没有特别的限制，从药理效果的观点看， 相对于固形制剂整体而言，以布洛芬单体计优选为1 70质量％，更优
8选为5 60质量％，特别优选为7 50质量％。
包含在本发明固形制剂中的氨甲环酸，不仅可以使用氨甲环酸，也 可以使用其药学上可接受的盐(钾盐、镁盐等碱金属盐或碱土类金属盐； 硫酸盐等无机酸盐等)，其可以使用市售的产品。对包含在本发明固形制 剂中的氨甲环酸的比例没有特别的限制，从药理效果的观点看，相对于 固形制剂整体而言，以氨甲环酸单体计优选为1 70质量％，更优选为5 60质量％，特别优选为7 50质量％。
本发明的固形制剂，其特征在于不含有高温保存时引起固形制剂膨 胀的硬脂酸金属盐，特别是硬脂酸镁、硬脂酸钙及硬脂酸铝。根据需要， 本发明的固形制剂可以配合这种硬脂酸金属盐的替代成分。作为这种成 分，例如有作为润滑剂已知的硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸铝等硬脂酸 金属盐以外的成分，这些成分在本发明中称为"硬脂酸金属盐以外的润 滑剂"或"硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸铝以外的润滑剂(以下有时也 略称为"StMg以外的润滑剂")"。即，本发明的固形制剂为含有布洛 芬和氨甲环酸的固形制剂，其特征在于该固形制剂不含有硬脂酸金属盐， 优选不含有硬脂酸镁、硬脂酸钙及硬脂酸铝，根据需要，含有硬脂酸金 属盐以外的润滑剂，优选含有由硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸铝以外的 润滑剂构成的成分。
本发明中的"硬脂酸金属盐以外的润滑剂"或"StMg以外的润滑 剂"为作为润滑剂可以使用的物质，只要是硬脂酸盐以外、优选硬脂酸 金属盐以外、更加优选硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸铝以外的润滑剂便 可以。作为硬脂酸金属盐类，例如有硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝等。 本发明的固形制剂，其特征在于不含有这些硬脂酸金属盐，优选不含有 硬脂酸镁、硬脂酸钙及硬脂酸铝。这种"硬脂酸金属盐以外的润滑剂" 或"StMg以外的润滑剂"，例如有从滑石；硬脂酸；二氧化硅；二元酸 的单高级垸基酯单金属盐(例如硬脂酰富马酸钠等富马酸单高级垸基酯 金属盐)；蔗糖脂肪酸酯(例如蔗糖棕榈酸酯等蔗糖高级脂肪酸酯)；轻 质二氧化硅；蜡(巴西棕榈蜡、木蜡(日本蜡(hazewax)、漆蜡(urushi wax))、蓖麻蜡等来自植物的蜡；蜂蜡、白蜡、鲸蜡、精制羊毛脂等来自 动物的蜡；石蜡、微晶蜡等来自石油的蜡；褐煤蜡、精制褐煤蜡等来自矿物的蜡等天然蜡或合成蜡等)；氢化植物油类；聚乙二醇类；月桂基硫 酸钠；甘油脂肪酸酯(例如甘油棕榈酸酯等甘油高级脂肪酸酯)以及氢 化蓖麻油构成的组中选择的1种或2种以上。本发明优选的润滑剂，例 如有从滑石、硬脂酸、富马酸单高级烷基碱金属盐、蔗糖脂肪酸酯、蜡 及甘油脂肪酸酯构成的组中选择的1种或2种以上，特别优选从滑石、 硬脂酸、硬脂酰富马酸钠、蔗糖脂肪酸酯、巴西棕榈蜡及甘油脂肪酸酯 构成的组中选择的l种或2种以上。
另外，作为形成酯的脂肪酸或高级脂肪酸，例如有月桂酸、肉豆蔻
酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、山嵛酸等碳数为10 40、优选为10 30
的链烷酸及链烯酸。这些脂肪酸与蔗糖或甘油形成酯时，也可以用一个 或多个羟基相同或不同的脂肪酸形成酯。作为高级烷基，例如有月桂基、
肉豆蔻基、硬脂酰基等碳数为10 40、优选为15 35的高级垸基。
本发明的固形制剂中含有的"硬脂酸金属盐以外的润滑剂"或 "StMg以外的润滑剂"，均可以使用市售的产品。例如，作为滑石的市 售产品有TALCMS、 TALC MICROACE (日本夕/P夕社制造)等。本发 明的固形制剂中含有的"硬脂酸金属盐以外的润滑剂"或"StMg以外 的润滑剂"的比例，相对于固形制剂整体而言，优选为0.1 10质量％， 更优选为0.2 9质量％，特别优选为0.3 8质量％、 1 3质量％。另夕卜， "硬脂酸金属盐以外的润滑剂"或"StMg以外的润滑剂"的使用适于 制备片剂时。
本发明的固形制剂也可以包含布洛芬和氨甲环酸以外的一种或两种 以上的药物，例如可选自解热镇痛剂、抗组胺剂、镇咳剂、那可丁类、 支气管扩张剂、去痰剂、催眠镇静剂、维生素类、抗炎症剂、胃粘膜保 护剂、生药类、中医处方、咖啡因类等。
作为解热镇痛剂可以举出例如乙酰水杨酸、乙酰水杨酸铝、对乙酰 氨基酚、乙水杨胺、水杨酰水杨酸、水杨酰胺、乳酰氨基苯乙醚、水杨 酸钠等。
作为抗组胺剂可以举出例如盐酸氮罩斯汀、盐酸异西喷地、富马酸 氯马斯汀、富马酸酮替芬、盐酸二苯拉林、盐酸苯海拉明、盐酸二苯特罗、盐酸曲普利啶、盐酸曲吡那敏、盐酸松齐拉敏、盐酸芬乙嗪、盐酸
甲地嗪、水杨酸苯海拉明、二苯基双磺酸卡比沙明(carbinoxamine diphenyldisulfonic acid)、酒石酸阿利马嗪、丹宁酸苯海拉明、茶氯酸二 苯拉林、美海屈林萘二磺酸盐、亚甲基双水杨酸异丙嗪(promethazine methylenedisalicylate)、马来酸卡比沙明、dl-马来酸氯苯那敏、d-马来酸 氯苯那敏、美喹他嗪、磷酸二苯特罗等。
作为镇咳剂可以举出例如盐酸阿洛拉胺、盐酸氯哌斯汀、枸橼酸喷 托维林、柠檬酸替培啶、地布酸钠、氢溴酸右美沙芬、右美沙芬，酚酞啉 盐(dextromethorphan phenolphthalin salt)、海苯酸替培啶、芬地柞酸氯 哌斯汀、磷酸可待因、磷酸双氢可待因等。
作为那可丁类可以举出例如盐酸那可丁、那可丁等。
作为支气管扩张剂可以举出例如dl-盐酸甲基麻黄碱、dl-甲基麻黄碱 糖精盐(methylephedrine saccharin salt)等。
作为去痰剂可以举出例如愈创木酚磺酸钾、愈创甘油醚、盐酸溴己 胺、盐酸氨溴索、羧甲司坦等。
作为催眠镇静剂可以举出溴代戊酰脲、烯丙基异丙基乙酰脲等。
作为维生素类可以举出维生素Bp维生素B2、维生素C、橙皮苷和 其衍生物，以及它们的盐类等。
作为抗炎症剂可以举出氯化溶菌酶、舍雷肽酶、甘草酸及其类似物等。
作为胃粘膜保护剂可以举出氨基乙酸、硅酸镁、合成硅酸铝、合成 水滑石、氧化镁、二羟基甘氨酸铝(甘羟铝)、氢氧化铝凝胶、氢氧化铝 \碳酸镁混合干燥凝胶、氢氧化铝/碳酸氢钠共沉淀物、氢氧化铝/碳酸钙/ 碳酸镁共沉淀物、氢氧化镁/硫酸铝钾共沉淀物、碳酸镁、硅酸铝镁等。
作为生药类可以举出Oxoamidine (大蒜加工品)、麻黄、南天竹果 实(南天実)、樱皮、远志、甘草、桔梗、车前子、车前草、石蒜、茅香、 贝母、茴香、黄柏、黄连、莪术、洋甘菊、桂皮、龙胆、牛黄、兽胆(包 括熊胆)、沙参、生姜、苍术、丁香、陈皮、白术、地龙、竹节参、人参
ii等。
作为中医处方可以举出葛根汤、桂枝汤、香苏散、柴胡桂枝汤、小 柴胡汤、小青龙汤、麦门冬汤、半夏厚朴汤、麻黄汤等。
作为咖啡因类可以举出，例如无水咖啡因、咖啡因、苯甲酸钠咖啡 因等。
本发明的固形制剂还可以包含作为添加物的硬脂酸金属盐以外的赋 形剂、粘合剂、崩解剂等。
作为赋形剂可以举出乳糖、淀粉类、结晶纤维素、蔗糖、甘露糖醇 等。作为粘合剂可以举出羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、明胶、(X 化淀粉、聚乙烯吡咯垸酮、聚乙烯醇、支链淀粉等。作为崩解剂可以举 出羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素、交聚维酮、 交联羧甲基纤维素钠等。
作为本发明的固形制剂的剂型可以举出例如胶囊剂、丸剂、颗粒剂、
片剂、散剂等，特别优选片剂。固形制剂也可以用糖衣或薄膜包衣等进 行包衣。
按照通常的方法，可以制造本发明的固形制剂。例如，剂型是片剂 时，使其包含布洛芬、氨甲环酸、制备片剂通常使用的各种添加物以及 所需的各种药物，按照通常的方法混合或造粒，根据需要，将得到的混 合物或造粒物与硬脂酸金属盐以外的润滑剂混合后进行压片，可以制备 本发明的固形制剂。另外，使用布洛芬、氨甲环酸、制备片剂通常使用 的各种添加物以及所需的各种药物，按照通常的方法将布洛芬和氨甲环 酸分开造粒，根据需要，将这些造粒物与硬脂酸金属盐以外的润滑剂混 合后进行压片，可以制备本发明的固形制剂。
下面使用实施例进一步具体说明本发明，但本发明不限于这些实施例。
实施例1
将布洛芬900g (米沢浜理制造商品名日本药典布洛芬)、氨甲环 酸840g (第一77小7亍、;/夕制造商品名日本药典氨甲环酸)、羟丙 基纤维素96g、结晶纤维素1104g、交联羧甲基纤维素钠200g投入高速
12搅拌造粒机(深江工業制造FS-10型)混合后，添加纯净水1000g后揉 制。将该造粒物投入流化床干燥机(7口0卜産業制造FLO-5型) 干燥后，用整粒机(岡田精工制造ND-10型)进行整粒。将该整粒物 3140g及滑石(日本夕少夕制造商品名TALCMS)40g投入混合机(〕 卜/年制造PM50型)混合后，用安装有直径8.5mm冲头的压片机(畑 鉄工所制it: HT-AP18SS型)压片，得到片重为265mg的片剂12000片。
实施例2
配合硬脂酸(日本油脂制造商品名日本药典硬脂酸)60g代替实 施例1的滑石，结晶纤维素为1084g，其他与实施例1相同，得到片剂。
比较例1
配合硬脂酸镁40g代替实施例1的滑石，其他与实施例1相同，得 到片剂。
比较例2
配合硬脂酸钙40g代替实施例1的滑石，其他与实施例l相同，得 到片剂。
比较例3
配合硬脂酸铝40g代替实施例1的滑石，其他与实施例1相同，得 到片剂。
比较例4
配合滑石20g和硬脂酸镁20g代替实施例1的滑石，其他与实施例 l相同，得到片剂。
试验例1 膨胀的评价
将通过实施例l和实施例2及比较例1 4制备的片剂各6片放入玻 璃瓶(5K规格)，盖上密封塞后，在6(TC恒温容器中保存3天。根据数 显千分尺(digital micrometer)测定刚制备的片剂厚度以及保存后的片剂 厚度，计算出用下式(1)定义的膨胀率(％)。
膨胀率(％) = (D —DQ) /D。x100 (1)
式中，D是保存后的片剂厚度，D。是刚制备的片剂厚度。实施例l和实施例2及比较例1 4得到的片剂每6片的处方(单位:
mg/6片)和试验结果表示在下表1中。 表1 (单位mg/6片)
实施例1实施例2比较例1比较例2比较例3比较例4
布洛芬450450450450450450
氨甲环酸420420420420420420
羟丙基纤维素484848484848
结晶纤维素552542552552552552
交联羧甲基 纤维素钠画画100100100100
滑石2010
硬脂酸---30
硬脂酸镁------20------10
硬脂酸钙20------
硬脂酸铝20---
合计1590159015901590159015卯
60'C保存3天后 的膨胀率(％)5632263028
在含有布洛芬和氨甲环酸、不含有硬脂酸金属盐的本发明的固形制
剂(实施例l和实施例2)中，6(TC保存3天后的膨胀率非常小，分别为 5%及6%。另一方面，证实配合了硬脂酸镁(比较例1)、硬脂酸钙(比 较例2)、硬脂酸铝(比较例3)的片剂膨胀率大，为32%、 26%、 30%。 进一步观察到，将滑石的一部分换成硬脂酸镁的片剂(比较例4)膨胀率 也大，为28%，确认即使含有滑石，由于配合硬脂酸镁等硬脂酸金属盐， 也得不到本发明的效果。另外，由于比较例1 4膨胀率大，所以变脆，
容易发生片剂的破裂和缺损，而本发明的固形制剂(实施例1和实施例2) 即使在6(TC这样苛刻的条件下保存后也没有发生片剂的破裂和缺损，表 明为稳定的片剂。
参考例1
使用布洛芬420质量份、氨甲环酸450质量份，用与实施例l相同 的方法制备片剂。
将该片剂于60'C保存1周，没有观察到膨胀。认为这是由于不含有 硬脂酸金属盐的缘故。
14参考例2
使用布洛芬420质量份、硬脂酸镁10质量份，用与实施例l相同的 方法制备片剂。
将该片剂于60'C保存1周，没有观察到膨胀。认为这是由于没有配 合氨甲环酸的缘故。
参考例3
使用氨甲环酸450质量份、硬脂酸镁10质量份，用与实施例l相同 的方法制备片剂。
将该片剂于60'C保存l周，没有观察到膨胀。认为这是由于没有配 合布洛芬的缘故。
实施例3
将布洛芬1350g (米沢浜理制造商品名日本药典布洛芬)、氨甲 环酸1260g(第一三共:/口7 7—7制造商品名日本药典氨甲环酸)、 羟丙基纤维素145.8g、交联羧甲基纤维素钠486g、 D-甘露糖醇1521g投 入高速搅拌造粒机(深江工業制造FS-10型)混合后，添加纯净水466g 后揉制。将该造粒物投入流化床干燥机(7口^f ^ h産業制造FL0-5 型)干燥后，用整粒机(岡田精工制造ND-10型)进行整粒。将该整 粒物4762.8g及硬脂酰富马酸钠97.2g(JRSPHARMA社制造商品名 A—:/)投入混合机(〕卜:/斧制造PM50型)混合后，用安装有直径 8.5mm冲头的压片机(畑鉄工所制造HT-AP18SS型)压片，得到片重 为270mg的片剂18000片。
实施例4
追加配合甘油脂肪酸酯(理研匕、、夕$ y制造商品名求工厶TR-FB) 97.2g代替实施例3的硬脂酰富马酸钠，其他与实施例3相同，得到片剂。
实施例5
追加配合蔗糖脂肪酸酯(三菱化学7 — X制造商品名Ryoto Sugar Ester B-370F) 97.2g代替实施例3的硬脂酰富马酸钠，其他与实施例3 相同，得到片剂。
实施例6造商品名Polishing Wax-103) 97.2g代替实施例3的硬脂酰富马酸钠，其他与实施例3相同， 得到片剂。
比较例5
追加配合硬脂酸镁(太平化学制造商品名植物性硬脂酸镁)97.2g 代替实施例3的硬脂酰富马酸钠，其他与实施例3相同，得到片剂。
比较例6
追加配合硬脂酸钙(太平化学制造商品名植物性硬脂酸钙)97.2g 代替实施例3的硬脂酰富马酸钠，其他与实施例3相同，得到片剂。
试验例2
膨胀的评价
将通过实施例3 6及比较例5和比较例6制备的片剂各1片放入玻 璃瓶(2K规格)，盖上密封塞后，在50'C恒温容器中保存2周、在6(TC 恒温容器中保存1天(只是实施例6制备的片剂仅于60'C保存1天)。与 试验例1相同计算出膨胀率(％)。
实施例3 6及比较例5和比较例6得到的片剂每片的处方(单位 mg/片)和试验结果表示在下表2中。
16表2 (单位mg/片)
实施例3实施例4实施例5实施例6比较例5比较例6
布洛芬75.075.075.075.075.075.0
氨甲环酸70.070.070.070.070.070.0
羟丙基纤维素8.18.18.18.18.18.1
交联羧甲基 纤维素钠27.027.027.027.027.027.0
D-甘露糖醇84,584.584.584.584.584.5
硬脂酰富马酸钠5.4一—一——
甘油脂肪酸酯—5.4一一——
蔗糖脂肪酸酯一—5.4一一—
巴西棕榈蜡———5.4——
硬脂酸镁一——一5.4—
硬脂酸钙———一—5.4
合计270270270270270270
60'C保存1天后 的膨胀率(％)2.66.15.14.422.820.9
5(TC保存2周后 的膨胀率(％)2.13.83.1一29.619.8
配合硬脂酸金属盐硬脂酸镁的制剂(比较例5)中，60'C保存1天、 5(TC保存2周后的膨胀率分别为22.8%、 29.6%，证实了高膨胀率。另夕卜， 配合硬脂酸金属盐硬脂酸钙的制剂(比较例6)中，6(TC保存1天、5(TC 保存2周后的膨胀率分别为20.9%、 19.8%，证实了高膨胀率。另一方面， 含有布洛芬和氨甲环酸、不含有硬脂酸金属盐的本发明的固形制剂(实 施例3 6) 6(TC保存1天后的膨胀率非常小，分别为2.6%、 6.1%、 5.1%、 4.4%。另外，本发明的固形制剂(实施例3 5) 50'C保存2周后的膨胀 率非常小，分别为2.1%、 3.8%、 3.1%，证实了显著的膨胀抑制效果。
另外，由于比较例5和比较例6膨胀率大，所以变脆，容易发生片 剂的破裂和缺损，而本发明的固形制剂(实施例3 6)即使在上述苛刻 的高温条件下保存后也没有发生片剂的破裂和缺损，表明为稳定的片剂。
工业实用性
本发明提供一种即使高温保存也不发生膨胀的、稳定的含有布洛芬 和氨甲环酸的固形制剂。已知含有布洛芬和氨甲环酸的制剂，不仅可以 得到这些成分具有的药效，也可以得到药效增强、副作用降低的附加效
17果。因此，本发明可以通过稳定的剂型提供有用的医药制剂，而且可以 长期保存和在通常的气候条件下安全流通，产业上也非常有用。
权利要求
1.一种含有布洛芬和氨甲环酸的固形制剂，其特征在于该固形制剂不含有硬脂酸金属盐。
2. 如权利要求1所述的固形制剂，其中，硬脂酸金属盐为硬脂酸镁、 硬脂酸钙或硬脂酸铝。
3. —种含有布洛芬和氨甲环酸的固形制剂，其特征在于该固形制 剂不含有硬脂酸镁、硬脂酸钙及硬脂酸铝。
4. 如权利要求1 3任一项所述的固形制剂，其中，该固形制剂为 片剂。
5. —种含有布洛芬和氨甲环酸的固形制剂，其特征在于该固形制 剂使用硬脂酸金属盐以外的润滑剂作为润滑剂。
6. 如权利要求5所述的固形制剂，其中，硬脂酸金属盐为硬脂酸镁、硬脂酸转或硬脂酸铝。
7. —种含有布洛芬和氨甲环酸的固形制剂，其特征在于该固形制 剂使用硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸铝以外的润滑剂作为润滑剂。
8. 如权利要求5 7任一项所述的固形制剂，其中，润滑剂为从滑石、硬脂酸、二氧化硅、蔗糖脂肪酸酯、轻质二氧化硅、蜡、氢化植物 油类、聚乙二醇类、月桂基硫酸钠、甘油脂肪酸酯及氢化蓖麻油构成的组中选择的l种或2种以上。
9. 如权利要求5 8任一项所述的固形制剂，其中，润滑剂为从滑 石、硬脂酸、蔗糖脂肪酸酯、巴西棕榈蜡及甘油脂肪酸酯构成的组中选 择的l种或2种以上。
10. 如权利要求5 9任一项所述的固形制剂，其中，该固形制剂为 片剂。
11. 一种抑制固形制剂膨胀的方法，其特征在于所述固形制剂为 含有布洛芬和氨甲环酸的固形制剂，使该固形制剂中不含有硬脂酸金属 盐。
全文摘要
本发明提供一种含有布洛芬和氨甲环酸、在高温保存条件下膨胀得到抑制的固形制剂。本发明涉及一种含有布洛芬和氨甲环酸的固形制剂，其特征在于该固形制剂不含有硬脂酸金属盐，优选不含有硬脂酸镁、硬脂酸钙及硬脂酸铝。
文档编号A61K9/20GK101516348SQ200780031558
公开日2009年8月26日 申请日期2007年10月4日 优先权日2006年10月5日
发明者狩野祐一郎, 薄井俊树 申请人:兴和株式会社