阿利吉仑的盖伦制剂的制作方法

专利名称：：阿利吉仑的盖伦制剂的制作方法阿利吉仑的盖伦制剂本发明涉及用于透粘膜施用阿利吉仑或其可药用盐的剂量形式，其包含治疗有效量的阿利吉仑或其可药用盐以及用于透粘膜递送的赋形剂。具体而言，本发明提供了包含单独的或与其它活性剂组合的阿利吉仑、优选其半富马酸盐的这类盖伦制剂。本发明还涉及它们作为药物的用途。若无特别定义，在下文中术语"阿利吉仑"既应理解为游离碱，又应理解为其盐，尤其是其可药用盐，最优选是其半富马酸盐。从肾脏中释放的肾素裂解循环中的血管紧张素原，从而形成十肽血管紧张素I。其又被肺、肾脏和其它器官中的血管紧张素转化酶裂解，从而形成八肽血管紧张素II。所述八肽既通过动脉血管收缩而直接地、又通过从肾上腺释放保留钠离子的激素醛固酮而间接地增加血压，并伴有细胞外液量增加。肾素酶活性的抑制剂使得血管紧张素I的形成减少。其结果是产生较少量的血管紧张素II。该活性肽激素的浓度降低是例如肾素抑制剂的抗高血压作用的直接原因。因此，可以采用肾素抑制剂或其盐例如作为抗高血压药或用于治疗充血性心力衰竭。无论年龄、性别或种族如何，已知肾素抑制剂阿利吉仑、特别是其半富马酸盐在降血压治疗中是有效的，并且其也具有良好的耐受性。游离碱形式的阿利吉仑以下式表示化学名称为2(5)，4(5)，5(5)，7(5)-^-(3-#^-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基-辛酰胺。如前文所述，最优选是其半富马酸盐，它在EP678503A中作为实施例83被具体公开。该类药学物质以片剂或胶嚢剂形式进行的口服施用具有超过胃肠道外施用如i.v.或i.m.的一定优势。与可以用口服剂量形式治疗的那些病症相比，需要用引起疼痛的可注射制剂治疗的疾病被认为是更严重的。然而，口服制剂的重要优势在于自身施用的适宜性，而胃肠道外制剂在大多数情况下必须由医师或医学相关人员来施用。然而，阿利吉仑难于制成制剂，迄今也不能容易地以可靠且稳定的方式将其制成片剂形式的口服制剂。在包含阿利吉仑或其可药用盐的盖仑制剂中，通常需要大量的其性质使得片剂制备困难的药物物质(DS)。当釆用口服施用途径时，治疗物质的生物利用度可以通过所谓的"流出泵"蛋白质(其从细胞中主动排除外来物质，从而产生例如多药耐药性作用)的作用而降低。这些药物外排蛋白主要包括MDR(多药耐药蛋白)和MRP(多药耐药相关蛋白)型转运蛋白。研究最深入的一些外排蛋白包括P-糖蛋白(Pgp或MDR1)和MRP2。在WO2006/013094中已经描述了通过与外排蛋白抑制剂共同施用来提高肾素抑制剂如阿利吉仑的生物利用度的方法。不管迄今已知并描述的制剂赋予了怎样的优势，一直都需要这样一种制剂其易于制备和操控，并且将改善阿利吉仑的生物利用度、因此使采用阿利吉仑的治疗较^f更宜。本发明涉及用于透粘膜施用阿利吉仑或其可药用盐的剂量形式，其包含治疗有效量的阿利吉仑或其可药用盐以及用于透粘膜递送的赋形剂，其中活性成分的存在量以剂量形式的总重量计为0.001至98%重量、例如0.001至80%重量。出人意料地发现，通过将吸收部位由口服改变为透粘膜如颊、鼻、目艮、阴道吸收部位可以改善阿利吉仑的生物利用度。与药物的口服施用不同，该途径没有诸如肝脏首过代谢和在GI道内酶降解的缺点，这些缺点阻止或阻碍了某一类型药物的口服施用。就阿利吉仑的全身药物递送而言，透粘膜药物递送途径(即鼻、直肠、阴道、眼及口腔的粘膜层)已经被证明提供了超出经口施用的显著优势。这些优势包括可能绕过首过效应、避免GI道内的系统前消除(presystemicelimination)和对药物吸收而言较好的酶群(enzymaticflora)。通过采用该:技术，生物利用度比口服制剂如WO2005/089729中所用的口服制剂的生物利用度提高了至少三倍(或有所提高)。在优选的实施方案中，该剂量形式是用于应用口腔粘膜和颊递送的透粘膜递送的递送系统。在口腔粘膜内，药物递送被分为三类(i)舌下递送，它通过衬在口腔底部的粘膜全身递送药物，(ii)颊递送，它通过衬在面颊的粘膜(颊粘膜)施用药物，和(iii)局部递送，它向口腔内递送药物。在这些类别中，颊递送和舌下递送是最优选的。在其它优选的实施方案中，该剂量形式是用于应用鼻腔的透粘膜递送(鼻递送)的递送系统。对于通过透粘膜途径的递送而言，优选的实例有喷雾剂、锭剂、胶嚢剂如咀嚼软胶嚢剂(softbitecapsule)、片剂如快速崩解片剂、特别是冷冻干燥崩解片剂、泡腾口服剂量形式、咀嚼胶如天然树胶、薄膜剂、贴剂如生物可蚀解贴剂、粉剂或滴剂。对于颊递送而言，特别优选喷雾剂、薄膜剂、贴剂、快速崩解和泡腾口服剂量形式。对于鼻递送而言，特别优选喷雾剂、粉剂和滴剂。喷雾剂在例如WO05/032520、WO05/030167、WO05/032517和WO05/032518中公开了适于本发明的喷雾剂的实例。示例性的喷雾剂可以是气溶胶喷雾剂或泵式喷雾剂。当使用喷雾剂时，粘膜通常被含有活性化合物的细小雾滴所涂布。喷雾剂可优选地含有占总组合物0.001至60%、更优选0.01至50%、最优选0.05至40%的阿利吉仑。根据喷雾剂的类型，存在作为赋形剂的溶剂。溶剂可以是非极性或极性溶剂或这些溶剂的混合物。溶剂的存在量通常为总组合物的10至99.99%、更优选20至99.8%、最优选30至99%。如果喷雾剂为不含抛射剂的喷雾剂如泵式喷雾剂，则溶剂可以补足除阿利吉仑以外的余量。6非极性溶剂为非极性的烃，优选直链或支链构型的c烃、脂肪酸酯和甘油三酯如Miglyol。溶剂必须溶解活性化合物，并且可与抛射剂混溶，即溶剂和抛射剂在0-40。C的温度下和l-3atm的压力范围下必须形成单相。适宜的非极性溶剂包括非极性烃，如CVd8直链或支链烃，脂肪酸酯，如C2-C24脂肪酸C2-C6酯、CVC6烷酰酯，和相应酸的甘油三酯如Miglyol。作为极性溶剂，可以使用400-1000Mw(优选400-600)的低分子量聚乙二醇(PEG)、低分子量的(CrCs)—元醇和多元醇以及C7-d8直链或支链烃的醇，在喷雾剂中也可以存在甘油和也可以使用水。溶剂必须溶解活性化合物。如果存在抛射剂，则溶剂必须可与抛射剂混溶，即溶剂和抛射剂在0-40。C的温度和l-3atm压力范围下必须形成单相。喷雾剂可含有其它赋形剂，例如气溶胶喷雾剂可含有抛射剂。抛射剂可以优选以总组合物的5至80%、更优选10至70%的量存在。抛射剂为非氟利昂的物质、优选直链或支链构型的C3-Cs烃。抛射剂应当是基本无水的。抛射剂在气溶胶容器中产生压力，以便在预期的正常使用下，当激活阀门时它将产生足以从容器中排出溶剂的压力，而不是破坏容器或阀门密封性的过度压力。作为非极性喷雾剂的抛射剂，可以使用丙烷、正丁烷、异丁烷、正戊烷、异戊烷和新戊烷及它们的混合物。抛射剂允许具有不高于0.2%、通常0.1至0.2。/。的水含量。本文所用的所有百分比均以重量计，另有说明除外。还优选抛射剂通过合成制得，以使得对活性化合物有害的污染物的存在最小化。这些污染物包括氧化物质、还原物质、路易斯酸或碱以及水。除了水可以高达0.2%外，各污染物的浓度应在0.1%以下。为了掩盖任何不良气味，如有必要或需要时可以加入矫味剂。矫味剂如果存在的话优选以总组合物的0.05至15%、更优选O.l至10%、最优选0.5至8。/。的量^f吏用。优选的矫味剂是合成或天然的薄荷油、留兰香油、柑橘油、水果矫味剂、甜味剂(糖类、阿司帕坦、糖精等)及它们的组合。矫味剂还可包括掩味剂。本文所用的术语"掩味剂"指能够掩盖不期望的味道如苦味或酸味或将其减到最小的物质。代表性的掩味剂有香草醛、乙基香草醛、麦芽(malted)、醋酸异戊酯、老姆醚、茴香醛以及丙二醇(可作为7"PFC9885BitterMask"从PharmaceuticalFlavorClinicofCamden,NJ自商业途径获得)的组合。当活性化合物为生物碱时掩味剂与矫味剂的组合是特别有利的，因为生物碱往往具有苦味。咀嚼软胶嚢剂适于本发明的咀嚼软胶嚢剂的实例在例如WO99/016417中有公开。当使用咀嚼软胶嚢剂时，粘膜通常被含有活性化合物的溶液或糊剂所涂布。咀嚼软胶嚢剂就赋性剂用量和类型而言的组成与上述喷雾剂类似。为了得到所需稠度，该胶嚢剂应含有不高于10%的水。当胶嚢填充物为糊剂时，可以使用其它液体组分代替上述低分子量溶剂。这些液体组分包括豆油、玉米油和其它植物油。快速崩解剂量形式如片剂适于本发明的快速崩解剂量形式如片剂的实例在例如美国专利US5976577、US6413549、US6680071、US6509040和申请号为2007/0092564的美国专利申请中有公开。该剂量形式在与唾液接触时迅速崩解并大部分溶解，之后该剂量形式将纟皮患者吞咽。本文所用的术语"快速崩解"指固体剂量形式在37'C水中将在60秒或更短时间内崩解。当通过与片剂崩解试验B.P.1973(在专利号为1548022的英国专利中有描述)相似的下述操作进行试验时，该剂量形式通常在1至20秒如5至20秒、更通常在1至10秒如5至10秒或更短时间或者甚至在l至6秒或更短时间内崩解。仪器其包括80-100mm长的玻璃管或适宜的塑料管，内径约28mm，外径为30-31mm，在较下端安装有符合1.70号筛(B.P.1973，第A136页)要求的防锈金属网盘以形成篮筐。玻璃筒具有平底，内径约45mm,含有不低于15cm深的水，温度为36-38"C。将篮筐悬在筒的中央，以便它可以以均匀的方式反复升降，使得在最高位置金属网刚刚露出水面，并在最低位置篮筐的上缘刚刚接触水面。方法将一个成形制品^篮筐中，以相当于每分钟30次的速率重复完整的上下运动的方式进行升降，当金属网上没有保留有不能容易地穿过金属网的颗粒时，成形制t口是崩解了的。已经发现这种快速崩解允许阿利吉仑至少部分地经口腔粘膜层吸收，由此部分地绕过了首过效应和PgP外排系统并允许较好的药物吸收。快速崩解剂量形式如片剂可以优选地以总组合物的0.1-98°/。、更优选1-卯％如10-60%的量含有阿利吉仑。通常，阿利吉仑在该剂量形式中的含量高于总組合物的60-98%、更优选65-90%。因此，采用这种剂量形式，可以获得比以往所述的载药量甚至更高的载药量。这通常意味着阿利吉仑可以以每个剂量单元5至70mg的量使用。就其它赋性剂而言，快速崩解剂量形式如片剂可含有用于阿利吉仑的载体材料。载体材料允许形成将导致片剂快速崩解的结构。形成含有阿利吉仑的网状构造或基质的载体材料可以是任意水溶性或水可分散性的材料，所述材料是可药用的，对药用活性物质呈惰性，并且能够形成快速崩解的网状构造，即在口中在10秒内或更短时间内崩解。优选用于本发明的载体材料有明胶，通常为药用级明胶。可用作载体材料的其它物质有例如水解葡萄糖、右旋糖苷、糊精、麦芽糖糊精合剂、海藻酸盐、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、玉米糖浆固体、果胶、角叉菜胶、琼脂、壳聚糖、槐豆胶、黄原胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶、魔芋花(conjacflower)、米花(riceflower)、小麦面筋、淀粉羟乙酸钠、大豆纤维蛋白、马铃薯蛋白、木瓜蛋白酶、辣根过氧化物酶、甘氨酸和甘露醇。最优选使用明胶。使用普鲁兰代替明胶作为载体材料也是可能的。剂量形式如片剂可含有位于阿利吉仑颗粒上的包衣。通常，颗粒上的包衣为聚合物或脂质材料，用于防止在生产期间药物的损失以及延緩药用活性物质在剂量形式在口中崩解点之外的释放。可以使用任何适宜的聚合物或脂质或其联合作为包衣材料。适宜聚合物的实例包括纤维素和衍生物如乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、醋酸纤维素、醋酞纤维素、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、丙烯酸衍生物如聚甲基丙烯酸酯、聚乙醇酸-聚乳酸、聚乙烯醇、明胶、胶原和聚乙二醇。适宜脂质材料的实例包括蜡类如蜂蜡和羊毛脂、硬脂酸及衍生物如甘油酯、不挥发性油、脂肪类、磷脂类和糖脂类。当形成快速崩解剂量形式如片剂时，可以向混悬液中加入增加基质的结构完整性的物质。该结构成形剂通常为多元醇，例如甘露醇或山梨醇。或者，结构成形剂可以是氨基酸，优选选自甘氨酸、丝氨酸、精氨酸及其混合物，最优选是甘氨酸。JA丄、JT44,，S漆，、,从ien/去旦乂r.H从i』n/去入'巧县'力士快速崩解剂量形式可以是本领域已知的任何适宜形式。优选是冷冻干燥的快速崩解固体剂量形式(如片剂形式)。阿利吉仑的口服固体快速崩解剂量形式可以如上文提及的美国专利中所述的那样来制备，特别是通过下文进一步描述的方法来制备。阿利吉仑的口服固体快速崩解剂量形式优选可以通过包括以下步骤的方法获得-在连续相中形成阿利吉仑粗颗粒在载体材料和任选的结构成形剂中的混悬液或溶液，所述载体材料选自水溶性和水可M性载体材料；-降低该混悬液或溶液的温度以形成粘度增加的冷却混悬液；-形成所述冷却混悬液或溶液的离散单元；和-除去连续相，从而留下在所述载体材料和任选的结构成形剂中的所述快速崩解形式。用于形成药用活性物质的混悬液的连续相优选是水。如果需要的话，可以将水与助溶剂如醇、例如乙醇混合。自由流动的液体混悬液的固体含量通常为50%重量或更低，更通常为5-25%重量。固体含量高于50%重量将导致混合物变成更类似于糊剂而非液体混悬液。来自液体混悬液而非糊剂的给药提供了优点，在于使得给药和冷冻干燥方法变得容易和产生了具有非常迅速的崩解时间的产品。如果是来自糊剂的给药，则崩解时间将由于整体较高的固体含量而通常被大大延长。混悬液的沉降。通过将3。/。明胶溶液从约25'C冷却至约15°C，其粘度从约2.0mPa.s提高到50.0mPa.s。通过按照这种方法进行处理，能够充足地延迟包衣颗粒的沉降速率而不显著改变最终单元的物理性质。存在其它可用于增加混合物粘度以防止沉降的方法，如包含聚合物或粘度改性剂。然而，由于该剂量形式的性质，如果以足以阻止粗颗粒沉降的水平被包含在内的话，则这些化合物的使用将易于改变单元的最终性质。这类粘度改性剂包括纤维素或纤维素衍生物如乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧曱基纤维素、羟丙基曱基纤维素钠、卡波姆、黄原胶、麦芽糖糊精合剂、阿拉伯胶、西黄蓍胶、聚维酮和聚乙烯醇。这些聚合物以增加粘度所需的水平存在导致了干燥单元的崩解时间延长。当服用时，这些单元^L形成胶状团块而非用理想的冷冻干燥剂量形式获得的的熔化感。还能够通过选择适宜的脂质/聚合物或其组合和操控包衣/药物比例来调节包衣药物颗粒的密度。通过给药物颗粒应用密度低于药物颗粒或溶液的脂质或蜡状材料的足够包衣，可以降低包衣颗粒的沉降速率。混悬液还可以含有其它额外的成分，例如矫味剂和甜味剂。也可以加入防腐剂和着色剂。混悬液形成的离散单元可以为液体单元，例如被包含于适宜模具料袋中。或者，混悬液可以为固体单元形式，如冷冻单元或其中载体材料易于形成凝胶的凝胶化单元。通常每个单元将含有最多250mg的药物，例如10-100mg。本发明嚢括了阿利吉仑快速崩解形式的单元剂量形式。颗粒在载体材料中的混悬液优选通过引入模具中来形成离散单元，所述才莫具优选含有多个凹陷，每个凹陷具有用于口服剂量形式产品的预期形状和大小。模具优选包含多个在薄膜材料片上形成的凹陷，所述薄膜材料可以与在药物泡罩包装中常用的材料相似。优选用作本发明的模具的薄膜材料在W094/12142中有描述。可以将预期量的混悬液用自动填充手段填充到所迷模具中，这种自动填充手段向模具的各凹陷递送预定的剂量。在从填充凹陷的混悬液中除去溶剂后，可以将覆盖材料粘附到凹陷周围区域的薄膜材料上。覆盖片优选是铝箔或铝箔薄片，其可以通过例如热敏材料被粘附到凹陷周围的薄膜材料上。覆盖片可以以这样的方式粘附到ii薄膜材料上使用者可将其剥去，从而露出模具凹陷中的口服剂量形式。或者，其可适用于被推出的口服剂量形式。形成混悬液的离散冷冻或凝胶化单元的供选方法包括使混合物以滴状模式固化。例如，可以使混悬液穿过一个或多个孔以形成液滴、球或小颗粒的喷雾，通过将它们穿过冷气体或液体例如液氮而使它们固化。或者，这些液滴、J求或喷雾可通过与冷的液体接触而被固化，所述液体与该溶液或混悬液不混溶，并且具有使液滴在固化时落下穿过不混溶液体或者漂浮在不混溶液体表面的密度。从含有阿利吉仑的混悬液的离散单元中除去连续相可以通过本领域技术人员众所周知的技术来进行。例如，当离散单元为液体形式时，它们通常在干燥前被冷冻或凝胶化。将包含于适宜模具的小袋中的混悬液冷冻，例如通过将气态冷却介质如液氮穿过^^莫具上方或通过将^^莫具插入到氮喷雾冷冻室中来进行冷冻。或者，可以通过使模具穿过冷表面上来冷却该模具。一旦剂量形式被冷冻，则将模具在冷储存室中储存直至干燥。冷冻的离散单元可以按照本领域众所周知的技术通过冷冻干燥来进行干燥。连续相如水在冷冻干燥过程中在减压下升华，其将固相溶剂(冰)直接转化为蒸汽。冷冻干燥过程通常在冷冻干燥室中完成，通常在O.l至l.OmBar的真空下运行180至500分钟。或者，冷冻的离散单元可以通过如美国专利5,120,549及5,330,763中所述的方法来进行干燥。才艮据该方法，将^L于溶剂中的阿利吉仑和载体材料固化，随后将固化的基质与第二种溶剂在低于第一种溶剂的固化点的温度下接触，所述第二种溶剂与第一种溶剂基本上是可混溶的。基质组分基本上不溶于第二种溶剂，由此从基质中除去了第一种溶剂。在W094/14422中描述了对离散单元进行冷冻干燥的供选方法。在该方法中，溶剂在这样的条件下被除去溶剂从固相经由液相被蒸发为气相，而不是如冷冻干燥中那样由固相升化为气相。这通过在低于组合物的平衡凝固点的温度下进行真空干燥得以实现，在平衡凝固点时溶剂(如水)发生相变。当离散单元为凝胶化单元时，可以使用任何不影响制剂性质的干燥方12法。例如，干燥可以在减压下或通过强制通风干燥进行。优选在减压下进行干燥，通常在25-35X:的温度下、在-750mmHg或更低的真空下进行2至5小时。强制通风干燥优选在3-15'C的温度下进行1至6天。泡腾片剂适用于本发明的泡腾片剂的实例在例如WO00/57858中有/>开。泡腾片剂可优选地含有占总组合物O.l至98%、更优选1至卯％、最优选10至60%的阿利吉仑。泡腾片剂应包含作为赋形剂的泡腾剂。通常，泡腾剂以有效帮助药物穿过口腔粘膜的量存在。基于最终片剂的重量计算，泡腾剂的量优选为约5%至约95%重量，更优选为约30%至约80%重量。特别优选提供了足够的泡腾物质以便当片剂暴露于含水环境时，释放的气体在约5cm3以上但在约30cm3以下。术语"泡腾剂"包括释放气体的化合物。优选的泡腾剂通过化学反应释放气体，所述化学反应在泡腾剂(泡腾剂配偶)与水和/或口中的唾液接触时发生。该反应最常见地是可溶性酸来源和二氧化碳来源如碱性碳酸盐或碳酸氢盐反应的结果。与水或唾液接触时，这两种常规化合物的反应产生二氧化碳气体。因为与水接触将使片剂过早崩解，所以这类水活化的材料必须保存在通常无水的状态下，没有或几乎没有吸收的水份，或者是稳定的水合形式。酸来源可以是对人消耗而言安全的任何物质，通常可包括食品酸、酸及hydrite抗酸剂，例如柠檬酸、酒石酸、柔和酸、富马酸、己二酸和琥珀酸。碳酸盐来源包括干燥固体碳酸盐和碳酸氢盐，例如优选碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸钾、碳酸镁等。还包括释放氧气或其它气体并且对人消耗而言安全的反应物。本发明中所用的泡腾剂不是总以形成二氧化碳的反应为基础的。当泡腾剂包括两种相互为反应活性的组分如酸来源和碳酸盐来源时，优选这两种组分反应完全。因此，优选提供等当量的组分当量比。例如，如果所用酸为二元酸，则应当使用两倍量的反应活性一元碱碳酸盐或者等量的反应活性二元碱以实现完全中和。然而，在本发明的另一项实施方案中，酸或碳酸盐来源的量可以超出另一组分的量。这对于提高含有过量所述组分中任一种的片剂的味道和/或性能而言可能是有用的。在这种情况中，所述组分中任一种的额外量可能保持未反应是可以接受的。除泡腾剂所需的量外，本发明的剂量形式还可包含一定量的pH调节物质。对于弱酸性或弱碱性药物而言，根据亨-哈二氏方程(Henderson-Hasselbalchequation),含水环境的pH可影响以溶液存在的药物的离子化和非离子化形式的相对浓度。泡腾剂配偶溶解于其中的溶液的pH由于二氧化碳的产生而呈微酸性。与片剂和任何可以从其中溶出的药物直接接触的局部环境如唾液的pH可以通过在片剂中掺入pH调节物质来进行调节，所述pH调节物质允许控制药物的离子化和非离子化形式的相对比例。以这种方式，本发明的剂量形式可以针对每一种具体药物进行最优化。如果已知或怀疑非离子化的药物通过细胞膜吸收(跨细胞吸收)，则优选将局部环境的pH改变(在个体可耐受的限度内)至有利于药物的非离子化形式的水平。适用于本发明的pH调节物质包括任意弱酸或弱碱，其量为除泡腾所需量外的额外量，或者优选为任意对口腔粘膜无害的緩冲系统。适用于本发明的pH调节物质包括但不限于前面作为泡腾剂化合物提到的任意一种酸或碱、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠及等价的钾盐。除了产生泡腾的物质之外，本发明的剂量形式还可包含适宜的非泡腾崩解剂。非泡腾崩解剂的非限制实例包括微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、-WO0057858PCT/US00/075677交联聚维酮、淀粉类、玉米淀粉、马铃薯淀粉及其改性淀粉、甜味剂、粘土如膨胀土、海藻酸盐、树胶如琼脂、瓜儿胶、槐豆胶、刺梧桐树胶、果胶和西黄蓍胶。崩解剂可占组合物总重量的最多约20%重量，优选约2至约10%重量。除本发明的颗粒外，剂量形式还可包括助流剂、润滑剂、粘合剂、甜味剂、矫味组分及着色组分。可以使用任何常规的甜味剂或矫味组分。同样也可以使用甜味剂、矫味组分或甜味剂及矫味組分的联合。.可使用的粘合剂的实例包括阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、淀粉、纤维素材料如曱基纤维素和羧甲基纤维素钠、海藻酸及其盐、硅酸镁铝、聚乙二醇、瓜尔胶、多糖酸类、膨胀土、糖类、转化糖类等。粘合剂的用量可以为总组合物的至多60%重量，优选约10至约40%重量。着色剂可包括二氧化钛和适用于食品的染料如已知为F.D.&.染料的那些以及天然着色剂如葡萄皮提取物、甜菜红粉末、p-胡萝卜素、胭脂树红(annato)、胭脂红、姜黄、红椒等。着色剂的用量可以为总组合物的约0.1至约3.5%重量。掺入到组合物中的矫味剂可选自合成矫味油和矫味芳香和/或天然油、来自植物、叶、花、果实等的提取物，及其组合。这些物质可包括肉桂油、冬青油、薄荷油、丁香油、月桂油、茴香油、桉树、百里香油、雪松叶油、肉豆蔻油、鼠尾草(sage)油、苦杏仁油和桂皮油。可用作矫味剂的还有香草，柑橘油，包括柠檬、橙、葡萄、酸橙和葡萄柚，和水果香精，包括苹果、梨、桃、草莓、覆盆子、樱桃、李子、凤自商业途径获得的橙、葡萄、樱桃和泡泡糖矫味剂及其混合物。矫味剂^量可以取决于包括预期感官效果在内的多种因素。矫味剂的存在量可以为组合物重量的约0.05至约3%重量。特别优选的矫味剂为葡萄和櫻桃矫味剂以及柑橘矫味剂如橙矫味剂。本发明的一个方面提供了适于舌下、颊和齿龈施用的泡腾固体口服片剂剂量形式。赋形剂填充剂可以用于帮助压片。理想的填充剂还将有助于剂量形式在口中快速溶出。适宜填充剂的非限制性实例包括甘露醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖和碳酸钙。薄膜剂和贴剂适于本发明的薄膜剂和贴剂的实例在例如US5192802(生物粘附凝胶)、US45518721(假牙粘附糊剂)、US5，800，832和6,159,498以及US6585997(可生物蚀解性膜)以及在AmirHShojaei等人，/尸Aflr附尸/mr附"ceW^c/(www.ualberta.ca/csps)1(1):15國30，1998(颊贴剂的综述，包括其中引用的参考资料)中有公开。薄膜剂或贴剂可优选含有占总组合物0.001至50%、更优选0.002至1530%、最优选0.005至20%的阿利吉仑。薄膜剂和贴剂是应用于粘膜表面并可在递送药物以治疗特定疾病或病症时为应用部位提供保护的装置。该装置引起最少的不适，易于使用，并且提供了可以被定制以历经不同时间间隔递送治疗剂的有效滞留时间。在一项实施方案中，该装置包含水溶性和可生物蚀解性的粘膜粘附性多层薄膜圆片。在另一项实施方案中，该装置包含具有粘附层和被涂布背衬层的多层膜，在所述两层的任一层或两层中包含阿利吉仑。膜可以被切割或制成方便应用和/或治疗的任意预期形状，如圆片形、正方形、椭圓形、平行六边形等。装置的粘附层为水溶性的，背衬层为可生物蚀解性的。粘附层优选含有成膜聚合物(例如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羟乙基曱基纤维素中的任一种或其组合)和生物粘附性聚合物(例如聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纤维素钠中的任一种或其组合)。非粘附性背衬层优选是单独的或与其它层组合的预制膜。预制膜优选包含羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚氧化乙烯、氧化乙烯-氧化丙烯共聚物或其它水溶性成膜聚合物中的任一种或其组合。预制膜还可包括增塑剂或增强聚合物的成膜性能所需的其它赋形剂。对非粘附性背衬层进行进一步改变以使其是水可蚀解性的而非水溶性的。就定义而言，水可蚀解性指材料或物质整体上不溶于水或体液，但是与水或体液接触时将崩解和完全分离。这可以通过给背衬层膜涂布更疏水性的聚合物来完成，所述更疏水性的聚合物选自Eudragit⑧和/或乙基纤维素和甲基纤维素聚合物，它们由FDA批准用于药物应用。也可以使用本领域技术人员已知的其它疏水性聚合物。所用疏水性聚合物的类型和用量将给分层圆片装置提供可控的和宽的滞留时间范围。此外，被改变的预制背衬层使得不需要使用刚性支撑材料如聚乙烯膜或其它非多孔材料作为铸造表面(粘附层和背衬层均在该表面上产生)。这种铸造表面不再是分层装置的组成组件，这从安全性和生产角度来看都是极为需要的。粘膜粘附性可蚀解性多层装置优选包括第一层被安置以与粘膜表面接触的水溶性粘附层和第二层控制装置滞留时间的水可蚀解性非粘附性背衬层。滞留时间指被安置在目标粘膜表面上的装置将保持基本完整的时间。第一层优选包含至少一种水溶性成膜成分和至少一种粘膜粘附性聚合物的组合。第二层水可蚀解性非粘附性背衬层优选包括预制膜，所述预制膜含有羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚氧化乙烯、氧化乙烯-氧化丙烯共聚物中的至少一种。该层4皮至少一种疏水聚合物单独地或与至少一种亲水性聚合物组合地涂布，从而使得该层为生物可蚀解性的。这种装置可单独使用或者可以与混入其中的阿利吉仑一起使用。这种装置可用于保护粘膜部位和/或局部、区域性或全身地施用阿利吉仑。在优选的实施方案中，第一层的水溶性粘附层包含选自羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟乙基甲基纤维素的至少一种水溶性成膜聚合物以及选自聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮和羧曱基纤维素钠的至少一种粘膜粘附性聚合物。第二层的水可蚀解性非粘附性背衬层可作为在其上制备粘附层的铸造支撑表面起作用。该第二层优选包括羟丙基甲基纤维素的预制膜，其具有由单独的或与选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟乙基曱基纤维素、羟丙基纤维素和聚乙烯醇的至少一种亲水性聚合物组合的至少一种疏水性聚合物组成的涂层，所述的至少一种疏水性聚合物选自Eudragit聚合物家族、乙基纤维素和曱基纤维素。在某项优选的实施方案中，粘膜粘附性生物可蚀解性多层装置o具有第二层的水可蚀解性非粘附性背衬层，该层包含羟丙基甲基纤维素的预制膜和比例为0.5:1至18:1的疏水性和亲水性聚合物混合物的涂层。更优选的比例为1:0至10:1。本发明的装置的非粘附性背衬层优选地包含羟丙基甲基纤维素的预制膜，其具有比例为1:0至10:1的疏水性和亲水性聚合物的涂层混合物。该涂层含有丙二醇、聚乙二醇或甘油中的至少一种作为增塑剂来改善柔韌性。对本发明的装置而言，优选的非粘附性背衬层包括羟丙基甲基纤维素的预制膜和比例为1:0至10:1的疏水性和亲水性聚合物的涂层混合物。优选的涂层混合物含有透明质酸和a羟酸中的至少一种作为润湿剂来改善柔软性或触感。优选的润湿剂为乙醇酸。在一项特别优选的实施方案中，粘膜粘附性可蚀解性多层装置具有非粘附性背村层，该背衬层包含羟丙基甲基纤维素的预制膜和比例为1:0至10:1的疏水性和亲水性聚合物的涂层混合物。优选的涂层混合物包含作为遮光剂的二氧化钛、氧化锌或硅酸锆和作为着色剂以帮助将背衬层和粘膜粘附性层区分开的一种或更少的FD&红、黄、绿或蓝。在一项实施方案中，本发明的装置的背衬层包含羟丙基甲基纤维素的预制膜、含有比例为1:0至10:1的疏水性和亲水性聚合物混合物的涂层、增塑剂以及着色剂或遮光剂(其总量在装置重量的约4%以下)。在本发明的一项非常重要的实施方案中，粘膜粘附性可蚀解性多层装置进一步在所述的第一层或第二层中包含阿利吉仑。阿利吉仑可以被掺入本发明装置的第一层或第二层内。这些层可各自独立地包含矫味剂以掩盖任何药学活性剂的气味或仅仅用于改善患者的顺从性。渗透/吸收促进剂本发明的递送系统可与本领域已知的渗透/吸收促进剂联合使用。适宜的实例包括-阴离子型表面活性剂(如月桂硫酸钠、月桂酸钠)-阳离子型表面活性剂(如西吡氯铵)-非离子型表面活性剂(如聚山梨酯80)-胆盐类(如脱氧甘胆酸钠、甘胆酸钠、脱氧牛磺酸钠、牛磺酸钠)-多糖(如壳聚糖)-合成聚合物(如卡波普、卡波姆)-脂肪酸(如油酸、辛酸)-螯合剂(如EDTA二乙二胺四乙酸、柠檬酸钠)-环糊精a、p、Y环糊精关于用于颊应用的吸收(渗透)促进剂的作用机理如增加细胞膜流动性、提取细胞间/细胞内脂质、改变细胞蛋白或改变表面粘蛋白的一般综述和研究，可参见SENELS，HINCALAA:"经由颊途径的药物渗透促进:可肯fe'l"生及卩艮制因素，，(Drugpermeationenhancementviathebuccalroute:possibilitiesandlimitations).J.Control.Rel.(2001)72:133-144。最常见的吸收促进剂为脂肪酸、胆盐和表面活性剂。在下述文献中提供了其应用和用量的细节MORISHITAM，BARICHELLOJM，TAKAYAMAK，CHIBAY，TOKIWAS，NAGAIT:"用于胰岛素颊递送的掺入了高度纯化的不饱和脂肪酸的普流罗尼克F-127凝胶"(PluronicF-127gelsincorporatinghighlypurifiedunsaturatedfattyacidsforbuccaldeliveryofinsulin)./ZVi"r附.(2001)212:289-293;TSUTSUMIK，OBATAY,NAGAIT,LOFTSSONT，TAKAYAMAK:"在豚鼠中采用生物粘附片剂系统的酒石酸麦角胺颊吸收"(Buccalabsorptionofergotaminetartrateusingthebioadhesivetabletsysteminguineapigs),/"t/尸/mr附.(2002)238:161-170。胆盐已经被广泛地用作渗透促进剂，据信其通过从细胞壁提取脂质或蛋白质、膜流态化和逆转膜胶束来发挥作用而不导致口腔粘膜严重损伤。更多的细节可参见VEUILLEZF，KALIAYN，JACQUESY，DESHUSSESJ，BURIP:"改善肽颊吸收的因素和策略"(Factorsandstrategiesforimprovingbuccalabsorptionofpeptides)./尸Aflr附.5Zo/7厶"r附.(2001)51:93-109。已经报道了另一些材料具有吸收促进作用。例如，发现壳聚糖的溶^/凝胶可促进甘露醇和荧光标记的右旋糖苷转运穿过颊上皮组织培养物模型。参见PORTEROA，REMUNAN-LOPEZC,NIELSEN,HM:"壳聚糖在促进肽和蛋白质穿过颊上皮体外模型一一TR146细胞培养物模型的吸收中的潜能"(ThepotentialofchitosaninenhancingpeptideandproteinabsorptionacrosstheTR146cellculturemodel-aninvitromodelofthebuccalepithelium).泡肌紐(2002)19:169-174。已经报道，甘油单油酸酯通过协同转运机制来促进肽吸收，更多细节参见LEEJ，KELLAWAYW:"[D-Ala2D-Leu5]脑啡肽由甘油单油酸酯液晶相的颊渗透"(Buccalpermeationof[D-Ala2D-Leu5enkephalinfromliquidcrystallinephasesofglycerylmonooloeate).7A/尸/r"簡.(2000)195:3538。亲脂性皮肤渗透促进剂辛水杨酯、帕地马酯(均用于防晒)和月桂氮卓酮在各种药物体外颊吸收中的使用已经在例如NICLAZZOJA，REEDBL，FINNINBC:"用皮肤渗透促进剂预处理后颊递送的改善，，(Modificationofbuccaldeliveryfollowingpre隱treatmentwithskinpenetrationenhancers).丄尸Aflr附.(2004)93(8):2054-2063中进行了描述，它们同样是可应用的。可以降解生物药的酶的抑制剂也可以促进吸收，已经加入诸如抑肽酶和噤罗霉素的物质来减少肽降解。参见YAMAMOTOA，HAYAKAWAE，LEEVH:"胰岛素和前胰岛素在白兔粘膜匀浆中的蛋白水解在非口服途径肽药物递送中的牵涉"(Insulinandproinsulinproteolysisinmucosalhomogenatesofthealbinorabbit:implicationsinpeptidedrugdeliveryromnon-oralroutes).丄^Sd.(19卯)47:2465-2474和TAVAKOLI画SABERIMR,WILLIAMSA，AUDUSKL:"人颊上皮和仓鼠颊上皮初级培养物中的氨肽酶活性，，(Aminopeptidaseactivityinhumanbuccalepitheliumandprimaryculturesofhamsterbuccalepithelium).尸/mr附.紐(1991)6:S197。上述促进剂适用于本发明的目的。本发明的剂量形式包含治疗有效量的阿利吉仑，所述量优选如上文针对个体剂量形式提到的量。术语"有效量，，或"治疗有效量，，指阻止或降低所治疗病症的*或者完全或部分治愈病症或对病症起姑息作用的活性成分或物质的量。阿利吉仑或其可药用盐可以按照本身已知的方式、尤其是如EP678503A、如实施例83中所述的方式来制备。本领域技术人员可以在考虑用于透粘膜施用的剂量形式的具体预期性质的情况下、没有任何多余负担地通过常规实验选择和使用上文针对个体递送系统提到的赋形剂中的一种或多种。本发明的用于透粘膜施用的剂量形式可用于降^f氐血压，包括收缩压或舒张压或两者均有。本发明适用的病症非限制性地包括高血压(无论是恶性高血压、原发性高血压、肾血管性高血压、糖尿病性高血压、单纯收缩期高血压或其它继发类型的高血压)、充血性心力衰竭、绞痛(稳定型或不稳定型)、心自塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾功能不全、外周血管疾病、左心室肥大、认知功能障碍(如阿尔茨海默氏病)和中风、头痛及慢性心力衰竭。本发明同样涉及治疗高血压(无论是恶性高血压、原发性高血压、肾血管性高血压、糖尿病性高血压、单纯收缩期高血压或其它继发类型的高血压)、充血性心力衰竭、绞痛(稳定型或不稳定型)、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾功能不全、外周血管疾病、左心室肥大、J人知功能障碍如阿尔茨海默氏病、中风、头痛及慢性心力衰竭的方法，该方法包括给需要这种治疗的动物、包括人患者施用治疗有效量的本发明的用于透粘膜施用的剂量形式。本发明同样涉及本发明的用于透粘膜施用的剂量形式在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗高血压(无论是恶性高血压、原发性高血压、肾血管性高血压、糖尿病性高血压、单纯收缩期高血压或其它继发类型的高血压)、充血性心力衰竭、绞痛(稳定型或不稳定型)、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾功能不全、外周血管疾病、左心室肥大、认知功能障碍如阿尔茨海默氏病、中风、头痛及慢性心力衰竭。本发明同样涉及用于治疗高血压(无论是恶性高血压、原发性高血压、肾血管性高血压、糖尿病性高血压、单纯收缩期高血压或其它继发类型的高血压)、充血性心力衰竭、绞痛(稳定型或不稳定型)、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾功能不全、外周血管疾病、左心室肥大、i人知功能障碍如阿尔茨海默氏病、中风、头痛及慢性心力衰竭的药物组合物，其包含本发明的用于透粘膜施用的剂量形式。最后，所施用活性剂和特定制剂的精确剂量取决于多种因素，例如待治疗的病症、预期的治疗持续时间和活性剂的释》文速率。例如，活性剂的所需量及其释放速率可才艮据已知的、测定特定活性剂浓度可以在对于治疗作用而言可接受的水平上维持多长时间的体外或体内技术来测定。上述描述完全地公开了本发明，包括其优选的实施方案。对本文特定公开的实施方案的改变和改进在随后的权利要求书的范围内。无需进一步的详细工作，据信本领域技术人员能够采用前述描述来最充分地利用本发明。因此，本文的实施例仅仅被视为是说明性的，而非以任何方式限制本发明的范围。实施例1含有阿利吉仑半富马酸盐的颊喷雾(量以重量％表示)量优选量最优选量阿利吉仑半富马酸盐0.001-0.50.005-0.2500.01-0.10乙酸1-102画84誦6乙酸钠1-102-84-6氯化钠3-305-2515-20矫味剂0.1-50.5-42-3乙醇5-307.5-209.5-157JC15-9535-9065-85实施例2:含有阿利吉仑半富马酸盐的颊喷雾(量以重量％表示)量优选量阿利吉仑半富马酸盐0.1-100.2-7水50-9560-80乙醇5-207.5-15聚乙二醇5-207.5-15矫味剂1-102-8最优选J0.25-565-759.5-12.59.5-12.53-622实施例3:含有阿利吉仑半富马酸盐的咀嚼软胶嚢剂(量以重量％表示)<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>3-6实施例4:含有阿利吉仑半富马酸盐的咀嚼软胶嚢(量以重量。/。表示)量阿利吉仑半富马酸盐0.01-5聚乙二醇25-70甘油25-70矫味剂0.1-10优选量0.05-3.530-6030-601-8最优选量0.075-1.7535-5035-503-6实施例5含有阿利吉仑半富马酸盐的粘膜粘附性贴剂采用268.2克去离子水、5.40克羟乙基纤维素、Natrosol250LNF(古立德公司(BFGoodrich))、4.0g阿利吉仑半富马酸盐、7.81克NoveonAA1，聚卡波非(古立德公司)、B.50克羧甲基纤维素钠，7LFPH(古立德公司)、0.96克苯甲酸钠，NF(斯百全化学公司(SpectrumChemicals))和0.95克丙二醇，USP(斯百全化学公司)制备300克批量的粘膜粘附性涂层溶液。施用具有A-100螺旋桨的Lighnin⑧混合器将该粘稠的粘膜粘附性涂层混悬液在1000rpm的速度下充分匀化。所得的成膜聚合物的百分比为1.8%，粘膜粘附性聚合物为7.1%。如下使用该粘附性涂层混悬液。采用溶于乙醇(USP,l卯标准强度(proof)，斯百全化学公司)中的聚乙烯吡咯烷酮(16。/。w/wPVP，USP,100万分子量，巴斯夫公司(BASF))和溶于乙醇(USP，l卯标准强度(proof))中的EudragitRS-100NF(季铵丙烯^/曱基丙烯酸共聚物，罗姆有P艮公司(RohmGmbH),48%w/w聚合物)两者的储备液制备疏水性涂层溶液。采用闪式混合物(lightningmixer)将两种储备液的等分试样合并，从而产生如下涂层溶液:20克PVP溶液加上23.33克Eudragit⑧溶液产生出比例为3.5:1(Eudragit:pvp)的混合涂层溶液。采用上文所述的疏水性涂层溶液、用上文详细描述的粘膜粘附性涂层混悬液制备多层膜。首先，将0.004英寸厚的羟丙基甲基纤维素预制膜(沃森聚合物膜(WatsonPolymerFilms))切割成约18英寸x11.5英寸，放在LTF型沃尔纳'马西斯公司实验室涂布机(WernerMathisAGLabCoater)的持纸/箔器上。将刮刀设置调节至0.15mm,向背衬膜的各个预制片上应用来自实施例3的各溶液。然后，将这些膜在实验室涂布器的烘箱部分中自动干燥，得到沉积的疏水性/水溶性聚合物的平滑完整的层。取下涂布的各膜，放回到框架中，背衬层未涂布的面朝上。然后，将刮刀设置调节为1.2mm，用来自实施例1的粘附性涂层混悬液对涂布的各背衬层样品进行涂布。如前所述的那样将这些膜进行干燥，采用粘附层进行第二次涂布和干燥步骤。实施例6:含有阿利吉仑半富马酸盐的冷冻干燥的快速崩解片剂(量以重量。/。表示)纯化水85.10明胶2.80甘露醇2.10阿利吉仑半富马酸盐10.00FDCBlueNo.20.0025将明胶和甘露醇加入水中，加热至40。C以使其溶解，然后冷却至23。c。在手工混合下将该混合物逐渐加到阿利吉仑半富马酸盐粉末中，直至形成液体混悬液。然后加入剩余的溶液。在23。C恒温水浴中继续搅拌。将20ml样品转移到20ml玻璃瓶中并使其静置。另取样并将其在-80'C下迅速冷冻。然后采用标准循环进^f亍冷冻干燥。实施例7含有阿利吉仑半富马酸盐的泡腾片剂(量以重量％表示)阿利吉仑半富马酸盐5.00碳酸氢钠15.52无水柠檬酸11.08碳酸氢钠45.78HPMCK4MPrem5.00磷酸二钩5.00甘露醇二水合物11.67硬脂酸镁0,95这些实施例表现出比相当的口服制剂更好的生物利用度，并且可以有效地降低药物物质的量而没有任何不良反应如粘膜刺激性。2权利要求1.用于透粘膜施用阿利吉仑或其可药用盐的剂量形式，其包含治疗有效量的阿利吉仑或其可药用盐以及用于透粘膜递送的赋形剂，其中活性成分的存在量为该剂量形式总重量的0.001至98％重量。2.根据权利要求1的剂量形式，其中该剂量形式是用于颊递送的递送系统。3.根据权利要求1的剂量形式，其中该剂量形式是用于鼻递送的递送系统。4.根据前述权利要求任一项的剂量形式，其为颊或鼻喷雾的形式。5.根据权利要求4的剂量形式，其中所述赋形剂为极性或非极性溶剂。6.根据权利要求1或2任一项的剂量形式，其为泡腾口服剂量形式。7.根据权利要求6的剂量形式，其中所述赋形剂是泡腾剂。8.根据权利要求1或2任一项的剂量形式，其为快速崩解口服剂量形式。9.根据权利要求8任一项的剂量形式，其为冷冻干燥崩解片剂的形式。10.根据权利要求8或9任一项的剂量形式，其崩解时间为1至10秒。11.根据权利要求8至10任一项的剂量形式，其中活性成分的存在量为该剂量形式总重量的65至98%重量。12.根据权利要求8至11任一项的剂量形式，其中所述赋形剂为用于快速崩解口服剂量形式的载体材料，如明胶。13.根据权利要求1或2任一项的剂量形式，其为颊贴剂的形式。14.根据权利要求13的剂量形式，其中所述赋形剂为单独的或与至少一种粘膜粘附性聚合物组合的水溶性或水不溶性成膜聚合物。15.根据前述权利要求任一项的剂量形式，其包含穿透或渗透促进剂。16.用于治疗高血压、充血性心力衰竭、绞痛、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾功能不全、外周血管疾病、左心室肥大、认知功能障碍、中风、头痛及慢性心力衰竭的前述权利要求任一项的剂量形式。17.治疗高血压、充血性心力衰竭、绞痛、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾功能不全、外周血管疾病、左心室肥大、认知功能障碍、中风、头痛及'隄性心力衰竭的方法，该方法包括给需要其的患者施用治疗有效量的权利要求1-12任一项的剂量形式。18.权利要求1-16任一项的固体口服剂量形式在制备用于治疗高血压、充血性心力衰竭、绞痛、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾功能不全、外周血管疾病、左心室肥大、认知功能障碍、中风、头痛及'lt性心力衰竭的药剂中的应用。全文摘要本发明涉及用于透粘膜施用的剂量形式，其包含治疗有效量的阿利吉仑或其可药用盐以及用于透粘膜递送的赋形剂，其中活性成分的存在量为该剂量形式总重量的0.001至80％重量。文档编号A61K31/165GK101505724SQ200780031746公开日2009年8月12日申请日期2007年8月21日优先权日2006年8月25日发明者B·卡莱诺格美兹申请人:诺瓦提斯公司