D-氨基酸氧化酶的稠合杂环抑制剂的制作方法

专利名称：D-氨基酸氧化酶的稠合杂环抑制剂的制作方法
技术领域：

本发明涉及酶抑制剂与治疗疾病和病症的方法，其中在哺乳动物对象的神经系统中，D-氨基酸氧化酶活性、D-丝氨酸水平、D-丝氨酸氧化产物和NMDA受体活性的调节是有效的，并且伴随着不期望副作用的减少。

背景技术：

酶D-氨基酸氧化酶(DAAO)代谢D-氨基酸，特别是在生理pH下体外代谢D-丝氨酸。DAAO在哺乳动物脑和外周中表达。D-丝氨酸作为神经递质的作用在谷氨酸受体的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)选择性亚型——在神经元中表达的离子通道，这里称为NMDA受体——的活化中是重要的。

NMDA受体介导许多生理功能。NMDA受体是含有多个蛋白亚单位的复杂的离子通道，所述蛋白亚单位充当递质氨基酸的结合位点和/或充当别构调节结合位点以调节离子通道活性。神经胶质细胞释放的D-丝氨酸在脑中与NMDA受体具有相似的分布，并且充当这些受体的别构“甘氨酸”位点的内源性配体(Mothet等，PNAS，974926(2000))，其存在(occupation)对于NMDA受体运转是必须的。D-丝氨酸在脑中通过丝氨酸消旋酶合成并且在释放后通过D-氨基氧化酶(DAAO)降解。

抑制DAAO的酶循环的小的有机分子可以控制D-丝氨酸的水平，因此影响脑中NMDA受体的活性。NMDA受体活性在多种疾病状态中是重要的，所述疾病状态如精神分裂症、精神病、共济失调、缺血、包括神经性疼痛在内的几种形式的疼痛、以及记忆和认知的缺陷。

DAAO抑制剂也可以控制D-丝氨酸氧化的毒性代谢物——例如过氧化氢和氨——的产生。因此，这些分子可以影响神经变性疾病中细胞消亡的发展。神经变性疾病是CNS神经元和/或外周神经元经受功能逐步损失的疾病，其通常伴随(和通常由下列情况引起)神经元本身或其与其它神经元的界面的结构的物理损坏。这样的病症包括帕金森病、阿耳茨海默病、亨延顿舞蹈病和神经性疼痛。N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)-谷氨酸受体在整个中枢神经系统(CNS)的兴奋性突触处表达。这些受体介导宽范围的脑部过程(brain processes)，包括突触可塑性，其与某些类型的记忆形成和学习相关。NMDA-谷氨酸受体需要结合两种激动剂以诱导神经传递。这些激动剂的一种是兴奋性氨基酸L-谷氨酸，而在所谓的＂马钱子碱不敏感性甘氨酸位点＂上的第二种激动剂现在被认为是D-丝氨酸。在动物中，D-丝氨酸通过丝氨酸消旋酶从L-丝氨酸合成，并且通过DAAO被降解为其相应的酮酸。同样，丝氨酸消旋酶和DAAO被认为通过调节D-丝氨酸的CNS浓度在调节NMDA神经传递中起关键作用。

已知的DAAO抑制剂包括苯甲酸、吡咯-2-羧酸和吲哚-2-羧酸，如Frisell等在J.Biol.Chem.，22375-83(1956)和Parikh等在JACS，80953(1958)中所述。吲哚衍生物以及特别是某些吲哚-2-羧酸酯已经在治疗神经变性疾病和神经毒性损伤的文献中予以描述。EP 396124公开了用于治疗或处理由CNS病症或损伤性事件引起的神经毒性损伤或治疗或处理神经变性疾病的吲哚-2-羧酸酯和衍生物。给出可导致神经毒性损伤的损伤性事件的数个实例，其包括低氧、缺氧和缺血，它们与围产期窒息、心跳停止或中风相关。神经变性与CNS病症诸如惊厥和癫痫相关。授予Cugola的美国专利号5,373,018；5,374,649；5,686,461；5,962,496和6,100,289公开了使用吲哚衍生物治疗神经毒性损伤和神经变性疾病。上述参考文献没有提到提高或增强学习、记忆或认知。

授予Heefner等的WO 03/039540、授予Fang等的美国专利申请号2005/0143443和授予Fang等的2005/0143434公开了DAAO抑制剂——其包括吲哚-2-羧酸——和增强学习、记忆和认知的方法以及用于治疗神经变性病症的方法。专利申请号WO/2005/089753公开苯并异噁唑类似物和治疗精神病症如精神分裂症的方法。然而，仍然需要有效治疗记忆缺陷、学习障碍、认知丧失和其它与NMDA受体活性相关的症状的其它药物分子。本发明着眼于该需要和其它需要。


发明内容

本发明提供可用于预防和治疗多种疾病和/或病症——包括神经障碍、疼痛、共济失调和惊厥——的D-氨基酸氧化酶的新型抑制剂。

在第一方面，本发明提供具有根据式(II)的结构的化合物
其中Q是选自O、S、N和CR1的成员。X是选自O、S、N、NR3和CR2a的成员，Y是选自O、S、N、NR3和CR2b的成员，其中R1是选自H、F、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的C4-C10环烷基和取代的或未取代的C4-C10杂环烷基的成员。

在式(II)中，R2a是选自H、F、Cl、Br、CN、取代的或未取代的C3-C6烷基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的C4-C10环烷基、取代的或未取代的C4-C10杂环烷基和链烯基的成员。R2b是选自H、F、取代的或未取代的C3-C6烷基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的C4-C10环烷基和取代的或未取代的C4-C10杂环烷基和链烯基的成员。R3是选自H、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的C4-C10环烷基和取代的或未取代的C4-C10杂环烷基的成员。R4是选自H、F、Cl、Br、CN、未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的C4-C10环烷基和链烯基的成员。R6是选自O-X+和OH的成员，其中X+是阳离子，其是选自无机阳离子和有机阳离子的成员。在一个实施方式中，其中Q是CF以及选自X或Y的一个成员是S，另一个是CH，R4优选为不是H。在另一个实施方式中，其中Q是CH，Y是S、O或CH，R2a和R4的至少一个不是H。在另一个实施方式中，其中Q是CH，R2a、R2b和R4的至少一个优选不是H。

在第二方面中，本发明提供具有选自式(III)和式(IV)的成员的结构的化合物
其中X是选自O、S和NR3的成员，Y是选自CR2和N的成员。R1和R2是独立选自H、F、取代的或未取代的C3-C6烷基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的C4-C10环烷基和取代的或未取代的C4-C10杂环烷基和链烯基的成员。R3是选自H、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的C4-C10环烷基和取代的或未取代的C4-C10杂环烷基的成员。R4是选自H、F、Cl、Br、CN、未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的C4-C10环烷基和链烯基的成员。R6是选自O-X+和OH的成员，其中X+是阳离子，其是选自无机阳离子和有机阳离子的成员。在一个实施方式中，其中X是S，Y是CH，R1是F，R4优选为不是H。在另一个实施方式中，其中在式(III)中，R1是H，Y是CH，R4优选为不是H。在又一个实施方式中，其中在式(IV)中，R1是H，R2和R4的至少一个不是H。

在第三方面中，本发明提供药物组合物，其包括根据式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物或前体药物，以及药学上可接受的载体；
其中Z是选自O和S的成员，A是选自NR7、S和O的成员。Q是选自O、S、N、NR3a和CR1的成员。X和Y是独立选自O、S、N、NR3和CR2的成员，条件是当X和Y都是CR2时，每一个R2被独立选择。R3、R3a和R7是独立选自H、OR12、酰基、SO2R13、SOR13、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环烷基的成员，其中R12和R13是独立选自取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环烷基的成员。R1、每一个R2和R4是独立选自H、F、Cl、Br、CN、CF3、酰基、OR14、S(O)2OR14、S(O)pR14、NR14R15、SO2NR14R15、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环烷基的成员。R1和R2与它们连接的原子一起，任选结合形成5-元到7-元环。整数p选自0到2。R14和R15是独立选自H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环烷基的成员。R14和R15与它们连接的氮原子一起，任选结合形成5-元到7-元环。R6是选自O-X+和OH的成员，其中X+是阳离子，其是选自无机阳离子和有机阳离子的成员。在一个实施方式中，其中R4是H，A是NR7，R7优选不是选自下列的成员

和
其中Ar0是取代的或未取代的苯基。在另一个实施方式中，其中X是S，Y是CH，R4不是C(O)-2-硫代苯基。

在第四方面中，本发明提供药物组合物，其包括根据式(VI)或式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或前体药物，以及药学上可接受的载体
其中A是选自NH和S的成员。X是选自O、S和NR3的成员。Y是选自CR2和N的成员。R3和R7是独立选自H、OR12、酰基、SO2R13、SOR13、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环烷基的成员，其中R12和R13是独立选自取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环烷基的成员。R1、R2和R4是独立选自H、F、Cl、Br、CN、CF3、酰基、OR14、S(O)2ORc、S(O)pR14、NR14R15、SO2NR14R15、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环烷基的成员；以及R1和R2与它们连接的原子一起，任选结合形成5-元到7-元环。整数p选自0到2。R14和R15是独立选自H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环烷基的成员。R14和R15与它们连接的氮原子一起，任选结合形成5-元到7-元环。R6是选自O-X+和OH的成员，其中X+是阳离子，其是选自无机阳离子和有机阳离子的成员。在一个实施方式中，其中在式(VI)中，X是S，Y是CH，R4优选不是C(O)-2-硫代苯基。

在另一方面中，本发明提供用于治疗或预防选自为神经障碍、疼痛、共济失调和惊厥的成员的病症的方法，所述方法包括向需要其的对象施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或前体药物
其中Z是选自O和S的成员。A是选自NR7、S和O的成员。Q是选自O、S、N、NR3a和CR1的成员。X和Y是独立选自O、S、N、NR3和CR2的成员，条件是当X和Y都是CR2时，每一R2被独立选择。R3、R3a和R7是独立选自H、OR12、酰基、SO2R13、SOR13、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环烷基的成员，其中R12和R13是独立选自取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环烷基的成员。R1、R2和R4是独立选自H、F、Cl、Br、CN、CF3、酰基、OR14、S(O)2OR14、S(O)pR14、NR14R15、SO2NR14R15、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环烷基的成员。R1和R2与它们连接的原子一起，任选结合形成5-元到7-元环。整数p选自0到2。R14和R15是独立选自H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环烷基的成员。R14和R15与它们连接的氮原子一起，任选结合形成5-元到7-元环。R6是选自O-X+和OH的成员，其中X+是阳离子，其是选自无机阳离子和有机阳离子的成员。
发明详述 I.定义
当取代基由它们传统的从左到右书写的化学式指定时，它们同样包括化学上相同的取代基，所述取代基由从右到左书写该结构得到，例如，-CH2O-也拟叙述为-OCH2-。

术语“烷基”，其本身或作为另一取代基的一部分，除非另有说明，指直链或支链、或环烃基、或其组合，其可以是完全饱和的、单不饱和的或多不饱和的，并且可以包括二价基和多价基——其具有指定的碳原子数(即C1-C10指一到十个碳)。饱和烃基的实例包括但不限于基团例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和异构体。不饱和烷基是具有一个或多个双键或三键的基团。不饱和烷基的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、2-异戊烯基、2-(丁间二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基、3-丁炔基和高级同系物和异构体。除非另有说明，术语“烷基”也指包括那些在下面更详细定义的烷基衍生物，如“杂烷基”，其差异为为了证明为烷基，杂烷基基团通过碳原子被连接到分子的剩余部分。限定为烃基的烷基被称为“同烷基(homoalkyl)”。

术语“链烯基”其本身或作为另一个取代基的一部分以其常规的意义使用，并且指从烯衍生的基团，作为实例但不限于取代的或未取代的乙烯基和取代的或未取代的丙烯基。典型地，链烯基具有1到24个碳原子，其中优选具有1到10个碳原子的那些基团。

术语“亚烷基”其本身或作为另一个取代基的一部分，是指衍生自烷烃的二价基，作为实例但不限于-CH2CH2CH2CH2-，并进一步包括下列描述为“杂亚烷基”的那些基团。典型地，烷基(或亚烷基)具有1到24个碳原子，在本发明中优选具有10个或更少碳原子的那些基团。“低碳烷基”或“低碳亚烷基”是更短链的烷基或亚烷基，通常具有八个或更少碳原子。

术语＂烷氧基＂、＂烷基氨基＂和＂烷基硫代＂(或硫代烷氧基)以其常规的意义使用，并且是指分别经由氧原子、氨基、或硫原子连接到分子的剩余部分的那些烷基。

除非另有说明，术语“杂烷基”其本身或与其它术语结合，是指稳定的直链或支链、或环烃基、或它们的组合，其由指定数目的碳原子和至少一个选自O、N、Si、S、B和P的杂原子组成，并且其中氮和硫原子可任选被氧化，以及氮杂原子可任选被季铵化。杂原子(一个或多个)可置于杂烷基的任何内部位置或者置于烷基连接到分子剩余部分的位置处。实例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。例如，可达两个杂原子可以是连续的，诸如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。相似地，术语“杂亚烷基”其本身或作为另一个取代基的一部分，是指衍生自杂烷基的二价基，作为实例但不限于-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于杂亚烷基，杂原子也可占据链末端的一端或两端(例如，亚烷氧基、亚烷二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。更进一步，对于亚烷基和杂亚烷基连接基团，连接基团的取向不暗指连接基团分子式的书写方向。例如，式-CO2R’-表示-C(O)OR’和-OC(O)R’。

除非另有说明，术语“环烷基”和“杂环烷基”其本身或与其它术语结合分别表示“烷基”和“杂烷基”的环式形式。另外，对于杂环烷基，杂原子可占据杂环连接到分子剩余部分的位置。“环烷基”或“杂环烷基”取代基可以直接或通过连接体连接到分子的剩余部分，其中连接体优选亚烷基。环烷基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的实例包括但不限于1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。

术语“卤”或“卤素”其本身或作为另一个取代基的一部分，除非另有说明，指氟、氯、溴或碘原子。另外，术语例如“卤烷基”指包括单卤烷基和多卤烷基。例如，术语“卤(C1-C4)烷基”指包括但不限于，三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。

除非另有说明，术语“芳基”指多不饱和的芳族取代基，其可以是单环或多环(优选1到3个环)，所述多环稠合在一起或共价连接。术语“杂芳基”指含有一个到四个选自N、O、S、Si和B的杂原子的芳基(或环)，其中氮和硫原子被任选氧化，并且氮原子(一个或多个)被任选季铵化。杂芳基可通过杂原子连接到分子的剩余部分。芳基和杂芳基的非限定性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述芳环和杂芳环体系的每一个的取代基选自下面描述的可接受的取代基。

简便起见，术语“芳基”当与其它术语(例如，芳氧基、芳基硫氧基(arylthioxy)、芳基烷基)联合应用时，包括如上所定义的芳环和杂芳环。因此，术语“芳基烷基”意图包括其中芳基连接到烷基的那些基团(例如，苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，其包括其中碳原子(例如，亚甲基)已被例如氧原子取代的那些烷基(例如，苯氧基甲基、2-吡啶氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基等)。

上述术语(例如，“烷基”、“杂烷基”、“芳基”和“杂芳基”)的每一个意图包括所述基团的取代的和未取代形式。每一类型的基团的优选取代基在下面提供。

烷基和杂烷基(包括通常称为亚烷基、链烯基、杂亚烷基、杂链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)的取代基统称为“烷基取代基”，并且它们可以是选自下列但不限于下列的多种基团中的一种或多种取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环烷基、-OR’、＝O、＝NR’、＝N-OR’、-NR’R”、-SR’、-卤素、-SiR’R”R”’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NR-C(NR’R”R”’)＝NR””、-NR-C(NR’R”)＝NR”’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NRSO2R’、-CN和-NO2，其数量范围从零到(2m’+1)，其中m’是在烷基和杂烷基中碳原子的总数。R’、R”、R”’和R””每一个优选独立地指氢、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基例如用1-3个卤素取代的芳基、取代的或未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基、或芳基烷基。例如，当本发明的化合物包括一个以上R基团时，R基团的每一个被独立选择，如同当一个以上的R’、R”、R”’和R””基团存在时R’、R”、R”’和R””基团的每一个被独立选择一样。当R’和R”被连接到同一氮原子上时，它们可与氮原子结合形成5-、6-或7-元环。例如，-NR’R”意图包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。从上述取代基的讨论，本领域普通技术人员将理解术语“烷基”意图包括如此基团，该基团包括与非氢基团的基团结合的碳原子，例如卤烷基(例如，-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如，-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。

与针对烷基描述的取代基相似，芳基和杂芳基的取代基被统称为“芳基取代基”。取代基选自例如取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环烷基、-OR’、＝O、＝NR’、＝N-OR’、-NR’R”、-SR’、-卤素、-SiR’R”R”’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NR-C(NR’R”R”’)＝NR””、-NR-C(NR’R”)＝NR”’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NRSO2R’、-CN和-NO2、-R’、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基、和氟(C1-C4)烷基，其数量范围从零到芳环体系上开放价(openvalence)的总数；其中R’、R”、R”’和R””优选独立选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基。例如，当本发明的化合物包括一个以上R基团时，R基团的每一个被独立选择，如同当一个以上的R’、R”、R”’和R””基团存在时每个R’、R”、R”’和R””基团被独立选择一样。

芳环或杂芳环的相邻原子上的取代基中的两个可任选用式-T-C(O)-(CRR’)q-U-的取代基取代，其中T和U独立为-NR-、-O-、-CRR’-或单键，并且q是从0到3的整数。可选地，芳环或杂芳环的相邻原子上的取代基中的两个可任选用式-A-(CH2)r-B-的取代基取代，其中A和B独立为-CRR’-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR’-或单键，并且r是从1到4的整数。如此形成的新环中的一个单键可任选用双键取代。可选地，芳环或杂芳环的相邻原子上的取代基中的两个可任选用式-(CRR’)s-X-(CR”R”’)d-的取代基取代，其中s和d独立是从0到3的整数，并且X是-O-、-NR’-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR’-。取代基R、R’、R”和R”’优选独立选自氢或取代的或未取代的(C1-C6)烷基。

如本文使用的，术语＂酰基＂描述含有羰基残基的取代基——C(O)R。R的示例性种类包括H、卤素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环烷基。

如本文使用的，术语＂稠环体系”指至少两个环，其中每个环至少具有2个与另一环共用的原子。“稠环体系”可包括芳族以及非芳族环。“稠环体系”的实例为萘、吲哚、喹啉、色烯等。

如本文使用的，术语＂杂原子＂包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)和硼(B)。

符号＂R＂是表示取代基的通用缩写。示例性的取代基包括取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环烷基。

如本文使用的短语＂治疗有效量＂指在适用于任何医学治疗的合理益处/风险比率下，有效地产生期望治疗效果的化合物、材料或含有本发明化合物的组合物的量。

术语＂药学上可接受的盐＂包括用相对无毒性的酸或碱制备的活性化合物的盐，这取决于见于本文描述的化合物上的具体取代基。当本发明的化合物含有相对酸性的官能度时，可通过将中性形式的这类化合物与足够量的期望碱——净的或者在适当的惰性溶剂中——接触，获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐、或相似的盐。当本发明的化合物含有相对碱性的官能度时，可通过将中性形式的这类化合物与足够量的期望酸——净的或者在适当的惰性溶剂中——接触，获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括从无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等衍生的那些盐，以及从相对无毒的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、顺丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对-甲苯基磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等衍生的那些盐。也包括氨基酸如精氨酸等的盐，和有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见，例如，Berge等，Journal of Pharmaceutical Science，661-19(1977))。本发明某些特定的化合物含有允许将化合物转化为碱或酸加成盐的碱式和酸式官能度。

当残基被定义为“O-“时，那么结构式意图任选包括有机或无机阳离子抗衡离子。优选地，所形成的盐形式的化合物是药学上可接受的。

优选地，通过将盐与碱或酸接触然后以常规方式分离母体化合物，再生中性形式的化合物。为了本发明目的，母体形式的化合物在某些物理性质上与各种盐形式不同，例如在极性溶剂中的溶解度，然而在其它方面，该盐等价于母体形式的化合物。

除了盐形式，本发明还提供为前体药物形式的化合物。本文描述的化合物的前体药物是那些在生理条件下容易经历化学变化以提供本发明化合物的化合物。例如，本发明的羧酸类似物的前体药物包括多种酯。在示例性的实施方式中，本发明的药物组合物包括羧酸酯。在另一示例性的实施方式中，前体药物适于治疗/预防需要药物分子越过血脑屏障的那些疾病和病症。在优选的实施方式中，前体药物进入脑中，在那里它转化为活性形式的药物分子。在另一个实例中，在将前体药物局部应用到眼之后，前体药物被用于使活性药物分子到达眼的内部。另外，通过化学或生化方法，在离体环境中，前体药物能转化为本发明的化合物。例如，前体药物当与适当酶或化学试剂一起置于透皮贴剂贮器中时，其可缓慢转化为本发明的化合物。

本发明的某些化合物可以以未溶解的形式以及溶解的形式——包括水合形式——存在。通常而言，溶解的形式与未溶解的形式等效，并且包括在本发明的范围中。本发明的某些化合物可以以多晶形式或非晶态形式(“多晶型物”)存在。通常而言，所有物理形式用于本发明考虑的方法中，并且意图包括在本发明的范围内。＂化合物或化合物的药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂合物＂意图包括“或”的含义，因为包括满足一个以上所述标准的物质，例如既为盐又为溶剂合物的物质被考虑在内。

本发明的某些化合物具有不对称碳原子(旋光中心)或双键；外消旋物、非对映异构体、几何异构体和单个异构体包括在本发明的范围中。具有旋光活性的(R)-和(S)-异构体以及d和l异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或者使用常规技术拆分。当本文描述的化合物包含烯双键或其它几何不对称中心时，并且除非另外规定，其意指化合物包含E和Z几何异构体。同样地，所有互变异构形式被包括在内。

本发明的化合物在组成此类化合物的一个或多个原子上也包含非自然部分的原子同位素。例如，化合物可以是用放射性同位素放射标记的，所述放射性同位素如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素变体——无论是否是放射性的，拟被包括在本发明的范围内。

在本发明的上下文中，认为具有作为DAAO抑制剂活性的化合物是在不超过大约100μM，优选地不超过大约10μM、更优选不超过大约1μM、甚至更优选不超过大约100nM和最优选不超过大约25nM的浓度下，表现抑制50％DAAO的酶活性(IC50)的那些化合物。

术语“神经障碍”指哺乳动物的中枢或外周神经系统的任何病症。术语“神经障碍”包括神经变性疾病(例如，阿耳茨海默病、帕金森病和肌萎缩性侧索硬化)、神经精神疾病(例如精神分裂症和焦虑，例如一般性焦虑障碍)。示例性的神经障碍包括MLS(小脑共济失调)、亨延顿舞蹈病、唐氏综合征、多发性脑梗死性痴呆、癫痫持续状态、挫伤损伤(例如脊髓损伤和颅脑损伤)、病毒感染诱发的神经变性(例如AIDS、脑病)、癫痫、良性健忘、闭合性颅脑损伤、睡眠障碍、抑郁(例如，双相性精神障碍)、痴呆、运动障碍、精神病、酒精中毒、创伤后精神紧张性障碍等。“神经障碍”也包括与紊乱相关的病症。例如，治疗神经变性病症的方法包括治疗与神经变性病症相关的记忆缺失和/或认知丧失的方法。这样的方法将也包括治疗或预防表征神经变性病症的神经功能损失。

“疼痛”是令人不快的感觉和情绪体验。基于持续时间、病因学或病理生理学、机制、强度和症状，进行疼痛分类。如本文使用的，术语＂疼痛＂指所有类别的疼痛，包括根据刺激或神经应答描述的疼痛，例如，躯体痛(对伤害性刺激的正常神经应答)和神经性疼痛(受损的或改变的感觉传导通路的异常应答，通常没有明显的有害输入)；时间分类的疼痛，例如，慢性痛和急性痛；根据其严重性分类的疼痛，例如，轻度、中度或重度；和为疾病状态或综合症的症状或结果的疼痛，例如，炎性痛、癌症痛、AIDS痛、关节病、偏头痛、三叉神经痛、心肌缺血(cardiacischaemia)和糖尿病外周神经性疼痛(参见，例如，Harrison′s Principles of InternalMedicine，pp.93-98(Wilson等，eds.，12th ed.1991)；Williams et al.，J.of Med.Chem.421481-1485(1999)，每一篇以整体引入本文作为参考)。“疼痛”也意图包括混合病因学疼痛、二元机制疼痛、异常性疼痛、灼痛、中枢疼痛、感觉过敏、痛觉过敏、感觉迟钝和痛觉增敏。

如上所述，＂躯体＂痛指对伤害性刺激如损伤或病，例如创伤、烧伤、感染、炎症或疾病过程如癌症的正常神经应答，并且包括皮肤痛(例如，皮肤、肌肉或关节源的)和内脏痛(例如，器官源的)。

“神经性疼痛”是由对神经系统的损伤导致的不同种类的神经学病症集合。如上所述，＂神经性＂疼痛指由于外周和/或中枢感觉传导通路的损伤或机能障碍导致的疼痛、由神经系统机能障碍导致的疼痛，其中疼痛通常在没有明显有害输入的情况下发生或持续。这包括与外周神经病以及中枢神经性疼痛相关的疼痛。普通类型的外周神经性疼痛包括糖尿病性神经病变(也称糖尿病外周神经性疼痛，或DN、DPN或DPNP)、疱疹后神经痛(PHN)和三叉神经痛(TGN)。中枢神经性疼痛——包括对脑或脊髓的损伤——可在中风、脊髓损伤后以及作为多发性硬化症的结果发生。意欲包括在神经性疼痛定义中的其它类型的疼痛包括来自神经性癌症痛、HIV/AIDS诱导疼痛、假性肢痛(幻肢痛)和复杂区域疼痛综合症的疼痛。在优选的实施方式中，本发明的化合物用于治疗神经性疼痛。

神经性疼痛的共同临床特征包括感觉缺失、异常性疼痛(无害刺激产生疼痛)、痛觉增敏和痛觉过敏(延迟感觉、总和(summation)和疼痛后觉(painfulaftersensation))。疼痛通常是伤害性和神经性类型的组合，例如机械性脊柱疼痛(mechanical spinal pain)和神经根病或脊髓病。

“急性痛”是对与侵袭过程、创伤和疾病典型相关的毒性化学、热或机械刺激正常、预测性的生理应答。其通常是时间限制的，并且可被看做对威胁和/或产生组织损伤的刺激的适当应答。如上所述，“急性痛”是指以短的持续时间或突然发作为标志的疼痛。

“慢性痛”发生于广泛范围的病症中，例如，创伤、恶性肿瘤和慢性炎性疾病如类风湿性关节炎中。慢性痛通常持续超过大约6个月。另外，慢性痛的强度可与伤害性刺激或潜在病变(underlying process)的强度不成比例。如上所述，“慢性痛”指与慢性病症相关的疼痛或在潜在病症消除或损伤治愈后持续的疼痛，其通常比潜在病变预测的更强。其可能遭受频繁复发。

“炎性痛”是对组织损伤和所形成的炎症性过程应答的疼痛。炎性痛是适应性的，因为其诱发促进治愈的生理学应答。然而，炎症也可能影响神经元功能。炎症介质——包括COX2酶诱导的PGE2、缓激肽和其它物质——与疼痛传递神经元上的受体结合并且改变其功能，增加它们的兴奋性，并因此增加痛觉。许多慢性痛具有炎性成分(inflammatory component)。如上所述，“炎性痛”指作为作为炎症或免疫系统病症的症状或结果而产生的疼痛。

如上所述，“内脏痛”指位于内部器官中的疼痛。

如上所述，“混合病因学”疼痛指既含有炎性又含有神经性成分的疼痛。

如上所述，“二元机制”疼痛指由外周和中枢致敏放大和维持的疼痛。

如上所述，“灼痛”指创伤性神经损伤后持续的灼伤、异常性疼痛和痛觉过敏的综合征，通常结合血管舒张和促汗机能障碍以及后来的营养改变(trophicchanges)。

如上所述，“中枢”疼痛指由中枢神经系统中原发损害或机能障碍引发的疼痛。

如上所述，“感觉过敏”指对刺激增加的敏感性，这不包括特异感觉。

如上所述，“痛觉过敏”指疼痛综合征，其特征为对刺激特别是重复刺激的异常的疼痛反应，以及增加的阈值。其可与异常性疼痛、感觉过敏、痛觉增敏或感觉迟钝一起发生。

如上所述，“感觉迟钝”是指无论是自发的或诱发的不愉快的异常感觉。感觉迟钝的具体例子包括痛觉增敏和异常性疼痛。

如上所述，“痛觉增敏”指对通常为疼痛的刺激的应答增加。其反应对阈上刺激增加的疼痛。

如上所述，“异常性疼痛”指由通常不引起疼痛的刺激引起的疼痛。

术语“疼痛”包括由神经系统机能障碍引起的疼痛器官疼痛(organic pain)状态，其具有神经性疼痛的临床特征和可能的共有病理生理学机制，但是不是由神经系统任意部分中可鉴别的损伤引发。

术语“糖尿病外周神经性疼痛”(DPNP，也称为糖尿病性神经病变——DN，或糖尿病性周围神经病变)指与糖尿病相关的神经病变引起的慢性痛。DPNP的标准描述是足部的疼痛或麻刺感，其不但可被描述为＂灼烧＂或＂刺痛＂，而且可被描述为严重酸痛。较不常见地，患者可描述疼痛为痒、撕裂或如同牙痛。该疼痛可伴随异常性疼痛和痛觉增敏以及无症状如麻木。

术语“疱疹后神经痛”，也称为“带状疱疹后神经痛”(PHN)，是影响神经纤维和皮肤的疼痛病症。其是带状疱疹的并发症，即水痘-带状疱疹病毒(VZV)的二次发作，其最初引起水痘。

术语“神经性癌症痛”指作为癌症结果的外周神经性疼痛，并且其可由肿瘤对神经的浸润或压迫直接引发，或可由癌症治疗如放射治疗和化学疗法间接引起(化学疗法诱导的神经病变(chemotherapy-induced neuropathy))。

术语“HIV/AIDS外围神经病变”或“HIV/AID相关的神经病变”指HIV/AIDS引起的外围神经病变——例如急性或慢性炎性脱髓鞘性神经病(分别为AIDP和CIDP)，以及用于治疗HIV/AIDS的药物的副作用导致的外围神经病变。

术语“假性肢痛”指表现出来自截肢通常所在位置的疼痛。假性肢痛也可在麻痹之后(例如，在脊髓损伤后)在肢体中发生。“假性肢痛”本质上通常是慢性的。

术语“三叉神经痛”(TN)指第五脑(三叉)神经的病症，其在分布有神经分支的面部区域(唇、眼、鼻、头皮、前额、上颌和下颌)引起强烈的、刺穿性、电击样疼痛的发作。其也称为“自杀病(suicide disease)”。

术语“复杂区域疼痛综合症(CRPS)”，以前称为交感反射性营养不良(RSD)，是一种慢性痛病症。CRPS的主要症状是与损伤的严重程度不成比例的连续的强烈疼痛，其随时间变得更糟而不是更好。CRPS被分为类型1，其包括由非外周神经的组织损伤引起的病症；和类型2，其中症状由主要神经损伤引起，并且有时称为灼痛。

术语“纤维肌痛”指慢性病症，其特征为弥散的或特异的肌肉、关节或骨疼痛，并且伴随疲劳和一系列其它症状。以前，纤维肌痛被称为其它名称例如纤维织炎、慢性肌痛综合征、精神性风湿病和紧张肌痛(tension myalgias)。

术语＂惊厥＂指CNS病症，并且可与＂癫痫发作＂互换使用，尽管有多种类型的癫痫发作，它们中的一些具有微弱的或轻微的症状而不是惊厥。所有类型的癫痫发作可以由脑中紊乱的或突然的电活动引起。惊厥是快速的并且不受控制的震颤。在惊厥期间，肌肉反复收缩和松弛。
II.介绍
本发明涉及酶D-氨基酸氧化酶的新型抑制剂。这些化合物可用于治疗或预防任何疾病和/或病症，其中D-丝氨酸水平和/或其氧化产物的调节对改善病症是有效的。抑制该酶可导致D-丝氨酸水平增加和毒性D-丝氨酸氧化产物的形成减少。因此，本发明提供治疗或预防神经障碍的方法。例如，本发明提供增强学习、记忆和/或认知的方法，用以治疗或预防与神经变性疾病(例如，阿耳茨海默病)相关的记忆和/或认知丧失，以及用以预防表征神经变性疾病的神经元功能丧失的方法。进一步，提供用于治疗或预防疼痛、共济失调和惊厥的方法。
III.组合物 A.稠合杂环
本发明的杂环抑制剂以多个中心部分(core-moiety)为特征。在示例性的实施方式中，中心部分包括两个5-元环的稠合杂环体系。示例性的5-元环包括杂芳环，例如噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑和吡唑，并且优选吡咯、噻吩和呋喃。

在第一方面，本发明提供具有根据式(I)的结构的化合物
其中Q是选自O、S、CR1和N、NR3a的成员。X和Y是独立选自O、S、NR3、CR2和N的成员。当X和Y都是CR2时，那么每一个R2被独立选择。Z是选自O和S的成员。Z优选为O。A是选自NR7、S和O的成员。在优选的实施方式中，A选自NH和S。

在式(I)中，R3a、R3和R7是独立选自H、OR12、酰基、SO2R13、SOR13、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环烷基的成员。

R12和R13是独立选自取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环烷基的成员。

R1、R2和R4是独立选自H、卤素(例如，F、Cl、Br)、CN、CF3、酰基、OR14、S(O)2OR14、S(O)pR14、NR14R15、SO2NR14R15、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环烷基的成员，其中p是选自0到2的整数。R1和R2与它们连接的原子一起，任选结合形成5-元到7-元环。R14和R15是独立选自H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环烷基的成员。R14和R15与它们连接的氮原子一起，任选结合形成5-元到7-元环。

在一个实施方式中，式(I)中的R4选自H、F、Cl、Br和未取代的C1-C6(优选未取代的C1-C4烷基，更优选未取代的C1-C3烷基，和最优选未取代的C1-C2烷基)。

R6是选自O-X+、OR8、NR9R10、NR8NR9R10、NR8OR9、NR8SO2R11、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环烷基的成员，其中X+是阳离子，其是选自无机阳离子和有机阳离子的成员。R6和R4与它们连接的原子一起，任选结合形成5-元到7-元环。在优选的实施方式中，R6选自O-X+、OR8。R8、R9和R10是独立选自H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环烷基的成员。R8优选为H或C1-C4未取代的烷基，例如甲基、乙基、丙基)。R11是选自取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环烷基的成员。R8、R9、R10和R11中的至少两个与它们连接的原子一起，任选结合形成5-元到7-元环。

在一个实施方式中，其中Q是C-R1，X是S，Y是CR2，R4是H，A是NH，以及Z是O，(i)R1和R2优选不都是H；(ii)R1和R2优选不都是卤素，除非选自R1和R2的至少一个成员是氟；和(iii)当选自R1和R2的一个成员是除氟以外的卤素时，那么另一个成员优选不是H或未取代的C1-C2烷基。

在相关的实施方式中，其中Q是C-R1，X是CR2，Y是S，R4是H，A是NH，以及Z是O，(i)R1和R2优选不都是H；(ii)R1和R2优选不都是卤素，除非选自R1和R2的至少一个成员是氟；和(iii)当选自R1和R2的一个成员是除氟以外的卤素时，那么另一个成员优选不是H或未取代的C1-C2烷基。

在另一个实施方式中，其中Q是C-R1，X是S，Y是CH，R4是H，A是NH，以及Z是O，R1优选不是选自CN和C≡CH的成员。在又一个实施方式中，其中Q是C-R1，X是CH，Y是S，R4是H，A是NH，以及Z是O，R1优选不是选自CN和C≡CH的成员。

其它优选的化合物包括下述化合物，其中Q是C-R1，X是S，Y是CH，A是NH，R1是H，Z是O，以及R4不是卤素取代的C1-C3烷基；化合物，其中Q是C-R1，X是CH，Y是S，A是NH，R1是H，Z是O，以及R4不是卤素取代的C1-C3烷基；以及化合物，其中Q是C-R1，R4是H，Z是O，A是NR7，以及R7不是选自下列的成员

和
其中Ar0是取代的或未取代的苯基。也优选其中Q是C-R1，X是S，Y是CH，A是S，R1是H，Z是O，R6是OH，以及R4不是选自H和未取代的C1-C2烷基的成员的那些化合物，以及其中Q是C-R1，X是CH，Y是S，A是S，R1是H，Z是O，R6是OH，以及R4不是选自H和未取代的C1-C2烷基的成员的那些化合物。

在进一步的实施方式中，其中Q是C-R1，X是S，Y是CH，A是NH，R1是H，Z是O，以及R6是OR8，其中R8是未取代的C1-C6烷基，R4优选不是未取代的C1-C2烷基。在另一个实施方式中，其中Q是C-R1，X是S，Y是CH，R4是H，A是NH，Z是O，以及R6是OR8，其中R8是未取代的C1-C6烷基，R1优选不是羧酸酯。在又一个实施方式中，其中X是S，Y是CH，R4是H，R1是H，Z是O，R6是OH，以及A是NR7，R7优选不是环己基甲基。

通常也优选的是，当Q是C-R1，X是S，Y是CR2，R4是H或酰基，A是NR7——其中R7是选自H和酰基的成员，以及Z是O时，则(i)R1和R2不都是未取代的C1-C2烷基，和(ii)当选自R1和R2的一个成员是未取代的C1-C2烷基时，另一个成员不是H；以及当在式I中，Q是C-R1，X是O，Y是CR2，R4是H，A是NH，以及Z是O时，则(i)R1和R2不都是H，(ii)R1和R2不都是未取代的C1-C2烷基，和(iii)当选自R1和R2的一个成员是未取代的C1-C2烷基时，那么另一个成员不是H。

在一个示例性的实施方式中，其中Q是C-R1，X是S，Y是CH，Z是O，R6是OR8，R4优选不是C(O)-2-硫代苯基。在另一个实施方式中，其中Q是C-R1，X是O，Y是CH，R4是H，A是NH，以及Z是O，R1优选不是选自Cl、Br、I、CN和未取代的C1-C2烷基的成员。在又一个实施方式中，其中在式I中，Q是C-R1，X是O，Y是CR2，R1是H，R4是H，A是NH，以及Z是O，R2优选不是Cl、Br或I。

在进一步的实施方式中，其中Q是C-R1，X是O或S，Y是CH，R1是H，R4是H，A是NR7，Z是O，以及R6是OH，R7优选不是甲基。

通常也优选的是，当Q是C-R1，X是CH，Y是S，R4是Cl、Br或I，A是NH，以及Z是O时，则R1不是选自Cl、Br和I的成员；和当Q是C-R1，X是CR2，Y是S，A是NR7——其中R7是苯基，Z是O，以及R6是OR8——R8是未取代的C1-C6烷基——时，则R4不是选自苯基、未取代的C1-C2烷基和OH的成员。
吡咯类似物
在一个实施方式中，在式(I)中，A是NR7，并且优选为NH。

在根据该实施方式的一个实例中，Q选自N和C-R1，并且X和Y的每一个是选自CR2、NR3和N的成员。在该实例中，X和Y的至少一个优选为NR3。示例性的稠合吡咯具有下列通用结构


和
其中R6优选是选自O-X+和OR8的成员，其中X+是阳离子，其是选自无机阳离子和有机阳离子的成员。R8优选是H或C1-C4烷基(例如，甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(Pr)、异丙基(iso-Pr)、正丁基(n-Bu)、异丁基(iso-Bu))。本文上面对于根据式(I)的化合物所述的优选实施方式的每一个任选地、相等地适用于本段落的化合物。

在另一个示例性的实施方式中，Q是C-R1，X和Y的每一个是选自S、CR2和N的成员，条件是X和Y的至少一个是S。示例性的稠合吡咯具有下列结构

和
其中R6优选是选自O-X+和OR8的成员，其中X+是阳离子，其是选自无机阳离子和有机阳离子的成员。R8优选为H或C1-C4烷基(例如，Me、Et、Pr、iso-Pr、n-Bu、iso-Bu)。本文上面对于根据式(I)的化合物所述的优选实施方式的每一个任选地、相等地适用于本段落的化合物。

在又一个示例性的实施方式中，Q是C-R1，X和Y的每一个是选自O、CR2和N的成员，条件是X和Y的至少一个是O。示例性的稠合吡咯具有下列通用结构

和
其中R6优选是选自O-X+和OR8的成员，其中X+是阳离子，其是选自无机阳离子和有机阳离子的成员。R8优选是H或C1-C4烷基(例如，Me、Et、Pr、iso-Pr、n-Bu、iso-Bu)。本文上面对于根据式(I)的化合物所述的优选实施方式的每一个任选地、相等地适用于本段落的化合物。

在又一个示例性的实施方式中，式(I)中Q是O或S。示例性的稠合吡咯具有下列的通用结构

和
其中每一R2被独立选择。R6优选是选自O-X+和OR8的成员，其中X+是阳离子，其是选自无机阳离子和有机阳离子的成员，并且R8优选是H或C1-C4烷基(例如，Me、Et、Pr、iso-Pr、n-Bu、iso-Bu)。本文上面对于根据式(I)的化合物所述的优选实施方式的每一个任选地、相等地适用于本段落的化合物。
噻吩类似物
在另一个实施方式中，在式(I)中，A是S。

在根据该实施方式的一个实例中，Q选自N和C-R1，并且X和Y的每一个是选自CR2、NR3和N的成员，条件是X和Y的至少一个是NR3。示例性的稠合噻吩具有下列结构


和
其中R6优选是选自O-X+和OR8的成员，其中X+是阳离子，其是选自无机阳离子和有机阳离子的成员。R8优选是H或C1-C4烷基(例如，Me、Et、Pr、iso-Pr、n-Bu、iso-Bu)。本文上面对于根据式(I)的化合物所述的优选实施方式的每一个任选地、相等地适用于本段落的化合物。

在另一个实例中，Q是C-R1，并且X和Y的每一个是选自S、CR2和N的成员，条件是X和Y的至少一个是S。示例性的稠合噻吩具有下列通用结构

和
其中R6优选是选自O-X+和OR8的成员，其中X+是阳离子，其是选自无机阳离子和有机阳离子的成员。R8优选是H或C1-C4烷基(例如，Me、Et、Pr、iso-Pr、n-Bu、iso-Bu)。本文上面对于根据式(I)的化合物所述的优选实施方式的每一个任选地、相等地适用于本段落的化合物。

在又一实例中，Q是C-R1，并且X和Y的每一个是选自O、CR2和N的成员，条件是X和Y的至少一个是O。示例性的稠合噻吩具有下列通用结构

和
其中R6优选是选自O-X+和OR8的成员，其中X+是阳离子，其是选自无机阳离子和有机阳离子的成员。R8优选是H或C1-C4烷基(例如，Me、Et、Pr、iso-Pr、n-Bu、iso-Bu)。本文上面对于根据式(I)的化合物所述的优选实施方式的每一个任选地、相等地适用于本段落的化合物。

在又一个示例性的实施方式中，在式(I)中，Q是O或S。示例性的稠合噻吩具有下列通用结构
其中每一R2被独立选择，并且其中R6优选是选自O-X+和OR8的成员，其中X+是阳离子，其是选自无机阳离子和有机阳离子的成员。R8优选是H或C1-C4烷基(例如，Me、Et、Pr、iso-Pr、n-Bu、iso-Bu)。本文上面对于根据式(I)的化合物所述的优选实施方式的每一个任选地、相等地适用于本段落的化合物。

在优选的实施方式中，在式(I)中，A是NH，Z是O。因此，在一方面，本发明提供具有根据式(II)结构的化合物

在另一个实施方式中，Q是CR1，并且本发明的化合物具有根据式(IIa)的结构
其中R1、X、Y、R4和R6如上面对式(I)或式(II)的定义。本文上面对于根据式(I)的化合物所述的优选实施方式的每一个任选地、相等地适用于式(II)和(IIa)的化合物。

在一个实施方式中，在式(II)中，Q是选自O、S、N和CR1的成员。X是选自O、S、N、NR3和CR2a的成员，Y是选自O、S、N、NR3和CR2b的成员，其中R1是选自H、F、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的C4-C10环烷基和取代的或未取代的C4-C10杂环烷基的成员。R2a是选自H、F、Cl、Br、CN、取代的或未取代的C3-C6烷基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的C4-C10环烷基、取代的或未取代的C4-C10杂环烷基和链烯基的成员。R2b是选自H、F、取代的或未取代的C3-C6烷基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的C4-C10环烷基和取代的或未取代的C4-C10杂环烷基和链烯基的成员。R3是选自H、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的C4-C10环烷基和取代的或未取代的C4-C10杂环烷基的成员。R4是选自H、F、Cl、Br、CN、未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的C4-C10环烷基和链烯基的成员。在优选的实施方式中，R4是选自H、F、Cl、Br、CN和未取代的C1-C4烷基的成员。R6是选自O-X+和OH的成员，其中X+是阳离子，其是选自无机阳离子和有机阳离子的成员。在一个实施方式中，其中Q是CF，并且选自X或Y的一个成员是S，以及另一个是CH，R4优选为不是H。在另一个实施方式中，其中Q是CH，以及Y是S、O或CH，R2a和R4的至少一个不是H。本文上面对于根据式(I)的化合物所述的优选实施方式的每一个任选地、相等地适用于本段落的化合物。

在一个实例中，R1、R2a、R2b和R4是独立选自H和F的成员。

在另一个实例中，Q是CR1，并且选自X和Y的一个成员是S，而另一个成员是CR2a、CR2b或N。示例性的化合物具有下式
其中R4优选是选自H、F、Cl、Br、CN和未取代的C1-C4烷基的成员。

在进一步的实例中，Q是CR1，并且选自X和Y的一个成员是O，而另一个成员是CR2a、CR2b或N。示例性的的化合物具有下式
其中R4优选是选自H、F、Cl、Br、CN和未取代的C1-C4烷基的成员。

因此，本发明提供具有选自下列结构的化合物



和

在另一个实施方式中，本发明提供具有如此结构的化合物，该结构是选自式(III)和式(IV)的成员

在式(III)和式(IV)中，X是选自O、S和NR3的成员。Y是选自CR2和N的成员。R3是选自H、OR12、酰基、SO2R13、SOR13、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环烷基的成员，其中R12和R13是独立选自取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环烷基的成员。

式(III)和(IV)中的R1、R2和R4是独立选自H、F、Cl、Br、CN、CF3、酰基、OR14、S(O)pOR14、S(O)2R14、NR14R15、SO2NR14R15、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环烷基的成员，其中p是选自0到2的整数。R1和R2与它们连接的原子一起，任选结合形成5-元到7-元环。R14和R15是独立选自取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环烷基的成员。R14和R15与它们连接的氮原子一起，任选结合形成5-元到7-元环。

在一个实施方式中，式(I)中的R4选自H、F、Cl、Br和未取代的C1-C6(优选未取代的C1-C4烷基，更优选未取代的C1-C3烷基，和最优选地未取代的C1-C2烷基)。

R6是选自O-X+、OR8、NR9R10、NR8NR9R10、NR8OR9、NR8SO2R11、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环烷基的成员，其中X+是阳离子，其是选自无机阳离子和有机阳离子的成员。R6和R4与它们连接的原子一起，任选结合形成5-元到7-元环。R8、R9和R10是独立选自H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环烷基的成员。R11是选自取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环烷基的成员。R8、R9、R10和R11的至少两个与它们连接的原子一起，任选结合形成5-元到7-元环。

R8、R9和R10是独立选自H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环烷基的成员，并且R11是选自取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环烷基的成员。R8、R9、R10和R11的至少两个与它们连接的原子一起，任选结合形成5-元到7-元环。

在示例性的实施方式中，其中X是S，且Y是CR2，(i)R1和R2优选不都是H，(ii)R1和R2优选不都是卤素，除非选自R1和R2的至少一个成员是氟，和(iii)当选自R1和R2的一个成员是氟以外的卤素时，则另一个成员优选不是H或未取代的C1-C2烷基。

在另一个示例性的实施方式中，其中X是S，且Y是CH，R1优选不是选自CN和C≡CH的成员。在进一步的实施方式中，其中X是S，Y是CH，R1是H，以及R6是OH，R4优选不是选自H和未取代的C1-C2烷基的成员。

通常优选的化合物包括下述化合物，其中在式(III)中，X是S，Y是CH，R6是OR8，其中R8是未取代的C1-C6烷基，并且R1不是羧酸酯；和化合物，其中在式(III)中，X是S，Y是CR2，并且(i)R1和R2不都是未取代的C1-C2烷基，(ii)当选自R1和R2的一个成员是C1-C2未取代烷基时，则另一个成员不是H；和(iii)当R1是未取代的C1-C2烷基时，则R2不是酰基。

在进一步的实施方式中，其中在式(III)中，X是O和Y是CR2，(i)R1和R2优选不都是H，(ii)R1和R2优选不都是未取代的C1-C2烷基，和(iii)当选自R1和R2的一个成员是未取代的C1-C2烷基时，则另一个成员优选不是H。

当在式(III)中X是O并且Y是CH时，则通常优选其中R1不是选自Cl、Br、I、CN和未取代的C1-C2烷基的成员的那些化合物；并且当在式(III)中X是O，Y是CR2且R1是H时，则优选的化合物是其中R2不是Cl、Br或I的那些化合物。

在示例性的实施方式中，在式(II)和(IV)中，X是选自O、S和NR3的成员，并且Y是选自CR2和N的成员。R1和R2是独立选自H、F、取代的或未取代的C3-C6烷基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的C4-C10环烷基、和取代的或未取代的C4-C10杂环烷基和链烯基的成员。R3是选自H、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的C4-C10环烷基和取代的或未取代的C4-C10杂环烷基的成员。R4是选自H、F、Cl、Br、CN、未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的C4-C10环烷基和链烯基的成员。R6是选自O-X+和OH的成员，其中X+是阳离子，其是选自无机阳离子和有机阳离子的成员。在一个实施方式中，其中，X是S，Y是CH以及R1是F，R4优选为不是H。在另一个实施方式中，其中在式(III)中，R1是H以及Y是CH，R4优选为不是H。在又一个实施方式中，其中在式(IV)中，R1是H，R2和R4的至少一个不是H。

根据式(III)和(IV)的示例性的化合物包括


和
其中R6优选是选自O-X+和OR8的成员，其中X+是阳离子，其是选自无机阳离子和有机阳离子的成员。R8优选是H或C1-C4烷基(例如，Me、Et、Pr、iso-Pr、n-Bu、iso-Bu)。本文上面对于根据式(III)和(IV)的化合物所述的优选实施方式的每一个任选地、相等地适用于本段落的化合物。

本发明优选的化合物包括其中在式(I)、(II)、(IIa)、(III)和(IV)中，R1、R2和R3的至少一个包括芳环或含芳环的稠环体系的那些化合物。在一个实施方式中，R1、R2和R3的至少一个具有下式
其中Ar是选自取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和稠环体系的成员。L1是连接部分，其是选自取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环烷基的成员。特别优选的化合物是这些化合物其中R1表示小基团，例如H和F，选自R2和R3的成员包括芳族部分。

示例性的连接部分包括C1到C5取代或未取代的烷基链，其中一个或多个碳原子任选用含有一个或多个杂原子的基团取代，形成例如，醚、硫醚、胺、酰胺、磺酰胺或砜。

在示例性的实施方式中，R1、R2和R3的至少一个具有选自下列成员的式

和
其中n是0到5的整数，Q1是选自O和S的成员。R16和R17是独立选自H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环烷基的成员。R16和R17连同它们连接的碳一起任选结合形成3-元到7-元环，该环是选自取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的杂环烷基的成员，并且其可任选与Ar稠合。

在示例性的实施方式中，Ar是苯环并且具有下式
其中m是0到5的整数。每一个R5可选自多种取代基。在示例性的实施方式中，每一个R5是独立选自H、卤素、CN、卤素取代的烷基(例如，CF3)、羟基、烷氧基(例如，甲氧基和乙氧基)、酰基(例如，乙酰基)、CO2R18、OC(O)R17、NR18R19、C(O)NR18R19、NR18C(O)R20、NR18SO2R20、S(O)2R20、S(O)R20、取代的或未取代的烷基(例如，甲基、乙基、丙基和异丙基)、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环烷基的成员，其中相邻的R5任选结合形成环，其中该环是选自取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基的成员。

R18和R19是独立选自H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环烷基的成员。R20是选自取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环烷基的成员。R18和选自R19和R20的成员与它们连接的原子一起，任选结合形成5-元到7-元环。

在一个实施方式中，R2和R3的至少一个具有下列结构
其中n是0到5的整数；并且R16和R17如上定义。

根据该实施方式的示例性结构包括



和
其中m、n、Z、R1、R2、R3、R4和R6如上定义。

在一个实例中，R2具有下列结构
其中n是0到5的整数；并且R16和R17如上定义。

根据该实例的优选化合物包括

在另一个示例性的实施方式中，R1具有下列结构
其中n是0到5的整数；并且R16和R17如上定义。

示例性的类似物包括



和
其中m、n、Z、R2、R4和R6如上定义。
取代的类似物
本发明的某些化合物包括取代基R1、R2和R4，其为卤素(例如，F、Cl、Br)、CN、CF3或低碳烷基，例如取代的或未取代的(优选未取代的)C1-C4烷基，例如甲基和乙基。

因此，本发明提供具有根据式(X)的结构的化合物
其中Q是选自CR1、N和NR3a的成员。选自X和Y的一个成员是O、S或N，另一个成员是CR2。R1、R2和R4是独立选自H、F、Cl、Br、CN和CF3的成员，条件是选自R1、R2和R4的至少一个成员不是H。R6是选自O-X+和OR8的成员，其中X+是阳离子，其是选自无机阳离子和有机阳离子的成员，并且其中R8优选是H或C1-C4烷基(例如，Me、Et、Pr、iso-Pr、n-Bu、iso-Bu)。该化合物优选不是选自下列的成员2-氟-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸；2-氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸；2-溴-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸；2-氰基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸；2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸；3-氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸；3-溴-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸；3-溴-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸；2-氯-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸；2-溴-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸；2-氰基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸；2-氟-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸；2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸；2-溴-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸；2-氰基-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸；2，3-二氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸；2，4-二氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸和这些化合物的酯。

在一个实例中，式(X)的化合物具有根据式(XI)的结构
其中选自X和Y的一个成员是O或S，另一个成员是CR2。

在另一个实例中，在式(XI)中，R1和R2是H，并且R4是选自F、Cl、Br、CN、CH3和CF3的成员。示例性的化合物包括


和

在另一个实例中，在式(XI)中，R1和R4是H，并且X是CR2，其中R2是选自F、Cl、Br和CN的成员。示例性的化合物包括

和

在又一实例中，在式(XI)中，R2和R4是H，并且R1是CF3。
氟-取代的类似物
在另一个实施方式中，本发明提供氟-取代的类似物。在一个实施方式中，本发明提供氟-取代的化合物，其具有根据式(XII)的结构
其中A、Q、X、Y、R4和R6如在式(I)中所定义，条件是选自R1、R2和R4的至少一个成员是F。

在一个实施方式中，其中Q是CF，并且选自X和Y的一个成员是S，另一个成员是CH，R4优选不是H。在另一个实施方式中，其中A是NH，Q是CF，X是S以及Y是CH，R4优选不是H。在另一个实施方式中，其中A是NH，Q是CF，X是CH，以及Y是S，R4优选不是H。在又一个实施方式中，其中A是S，Q是CF，Y是S，以及X是CH，R4优选为不是H。在进一步的实施方式中，其中A是S，Q是CF，X是S，以及Y是CH，R4优选为不是H。

在另一个实施方式中，本发明的氟-取代的化合物具有根据式(XIII)的结构
其中选自X和Y的一个成员是O或S，另一个成员是CR2。

在式(XIII)中，R1、R2和R4是独立选自H和F的成员，条件是选自R1、R2和R4的至少一个成员是F。R6是选自O-X+和OR8的成员，其中X+是阳离子，其是选自无机阳离子和有机阳离子的成员，并且其中R8优选是H或C1-C4烷基(例如，Me、Et、Pr、iso-Pr、n-Bu、iso-Bu)。在一个实施方式中，其中R1是F，X是S以及Y是CH，R4优选为不是H。在另一个实施方式中，其中R1是F，Y是S以及X是CH，R4优选为不是H。

在又一个实施方式中，本发明的氟-取代的化合物具有根据式(XIV)的结构
其中X是选自O和S的成员。R1、R2和R4是独立选自H和F的成员，条件是选自R1、R2和R4的至少一个成员是F。R6是选自O-X+和OR8的成员，其中X+是阳离子，其是选自无机阳离子和有机阳离子的成员，并且其中R8优选是H或C1-C4烷基(例如，Me、Et、Pr、iso-Pr、n-Bu、iso-Bu)。在根据该实施方式的一个实例中，其中R1是F，X是S以及R2是H，R4优选为不是H。

根据该实施方式的示例性化合物包括
其中R1、R2和R4选自H和F。

在进一步的实施方式中，本发明的化合物具有根据式(XV)的结构
其中Y是选自O和S的成员。R1、R2和R4是独立选自H和F的成员，条件是选自R1、R2和R4的至少一个成员是F。R6是选自O-X+和OR8的成员，其中X+是阳离子，其是选自无机阳离子和有机阳离子的成员，并且其中R8优选是H或C1-C4烷基(例如，Me、Et、Pr、iso-Pr、n-Bu、iso-Bu)。在根据该实施方式的一个实例中，其中部分-C(O)R6是酯基团，A是S，Q是CF，Y是S，以及X是CH，R4不是H。

根据该实施方式的示例性化合物包括

其中R1、R2和R4选自H和F。

在示例性的实施方式中，在式(X)到(XV)中，R1是F。根据该实施方式的化合物包括例如


和

在另一个示例性的实施方式中，在式(X)到(XV)中，R2是F。根据该实施方式的示例性化合物包括


和

在又一个实施方式中，在式(X)到(XV)中，R4是F。根据该实施方式的示例性化合物包括


和

在进一步的实施方式中，在式(X)到(XV)中，R1、R2和R4的至少两个是F。根据该实施方式的示例性化合物包括


和

在另一个实施方式中，在式(X)到(XV)中，R1、R2和R4的每一个是F。根据该实施方式的示例性化合物包括


和

本发明人已经发现本发明某些氟-取代的(F-取代的)化合物与出乎意料高的体外和体内活性相关。本发明的一些化合物比它们各自的Cl-或Br-取代的对应物的活性明显高。本发明的化合物在实施例8和9中进行评估。支持数据总结在表9中。

在一个实施方式中，F-取代的类似物具有大约1μM以下的IC50(DAAO抑制)，优选具有大约100nM以下，更优选具有大约50nM以下的IC50。在特别优选的实施方式中，F-取代的类似物具有大约25nM以下的IC50。在另一个实例中，F-取代的类似物的IC50比各自Br-或Cl-取代类似物中至少一个所测量的IC50低至少大约一个数量级。在一个实例中，使用本文(实施例8)描述的体外DAAO酶抑制试验测量IC50。

在另一个实例中，本发明的F-取代的化合物增加测试动物小脑中的D-丝氨酸水平。D-丝氨酸水平可以按照本文描述的实验方法(例如，实施例9)测定。在示例性的实施方式中，F-取代的类似物(在50mg/kg下)，当与载体相比较时，增加小鼠小脑中D-丝氨酸水平(腹腔内给药后两小时测量)在大约1.5倍与2倍之间，并且优选为2倍以上。本发明所分析的数种氟-取代类似物(在50mg/kg下)增加D-丝氨酸水平至少两倍，而所分析的各Cl-或Br-取代类似物无一具有这种活性。

特别优选的是能够保持升高的D-丝氨酸水平至少6小时的本发明的那些F-取代化合物。例如，通常优选即使在给药后6小时测量时，增加D-丝氨酸水平在约1.5倍和2倍之间并且优选在2倍以上的那些F-取代的化合物(在50mg/kg下)。

甚至更优选的是以较低剂量10mg/kg给药后2小时测量时，增加D-丝氨酸水平在约1.5倍和2倍之间并且优选在2倍以上的那些F-取代的化合物。最优选的是即使在给药后6小时测量时，增加D-丝氨酸水平在约1.5倍和2倍之间并且优选在2倍以上的那些F-取代的化合物(以较低剂量10mg/kg)。

对于F-取代的类似物，当D-丝氨酸水平的增加与针对各Br-或Cl-取代类似物中至少一个所测量的增加相比时显著高时(例如，至少约20％，优选至少约40％，更优选约60％和最优选至少约80％或至少约100％)，那么通常优选那些F-取代的类似物。例如，当在相同的测试条件下，F-取代的类似物引起2.7倍的D-丝氨酸水平增加，而各Cl-取代的类似物引起1.5倍增加时，那么F-取代的类似物的活性比关于Cl-取代的类似物测量的活性高80％。

也通常优选的是在疼痛模型——例如本文描述的那些(例如，Chung模型)——以及认知模型——例如本文描述的那些(例如，环境恐惧条件反射模型(contextual fear conditioning model))——中显示活性的那些本发明的化合物。针对化合物1和11(例如，实施例10和18)，在本文描述了这类实验，但是它们同样可用于分析本发明的其它化合物。

对于本发明的可用作DAAO抑制剂的氟-取代的化合物——其适合药物产品开发，候选的化合物必须展示出对抗酶D-氨基酸氧化酶(DAAO)的可接受的活性。

在一个实例中，使用体外DAAO酶抑制试验测量化合物活性。这种试验是本领域已知的。示例性的试验形式在本文描述(例如，实施例8)。本发明的氟-取代的化合物如果具有的IC50低于约25nM，那么其被判断为足够有效。这种活性水平对于治疗疼痛例如神经性疼痛和本文描述的其它类型的疼痛是特别重要的。

在另一个实例中，通过体内测量D-丝氨酸水平测定化合物活性。对测试动物(例如，小鼠、大鼠、猪等)的某些脑部区域(例如，小脑)中D-丝氨酸水平的评价表示DAAO体内抑制。本文(例如，实施例9)描述示例性的分析形式，其测量腹腔内(i.p.)给药2小时和6小时后小鼠小脑中的D-丝氨酸水平(LC/MS/MS)。通过与载体比较确定D-丝氨酸水平的增加。这种分析的有用变化对本领域技术人员是明显的。当下列标准的至少一个、优选至少两个、更优选至少三个以及最优选全部四个被满足时，在该试验中，本发明的化合物被判断为具有足够的活性 1)在50mg/kg的剂量下，当与载体比较时，化合物必须引起D-丝氨酸水平的增加超过约2倍(在给药后大约2小时测量)。
2)在50mg/kg的剂量下，当与载体比较时，化合物必须引起D-丝氨酸水平的增加超过约2倍(在给药后大约6小时测量)。
3)在10mg/kg的剂量下，当与载体比较时，化合物必须引起D-丝氨酸水平的增加超过约2倍(在给药后大约2小时测量)。
4)在10mg/kg的剂量下，当与载体比较时，化合物必须引起D-丝氨酸水平的增加超过约2倍(在给药后大约6小时测量)。

在这种体内分析中测试化合物的活性对于治疗疼痛例如神经性疼痛和本文描述的其它类型的疼痛是特别重要的。

对于药物开发而言特别优选的是本发明的那些氟-取代的化合物，其在体外(例如，DAAO酶抑制试验)和体内(例如，在小鼠小脑中D-丝氨酸水平的升高)对酶DAAO都展现出足够的活性。
氘化类似物
在另一个示例性的实施方式中，在任意式(I)到(VII)和(X)到(XV)中，R1、R2和R4的至少一个是氘。根据该实施方式的示例性化合物包括
和其混合物，其中R6可以包括氘。在优选的实施方式中，R6是选自OH和OD的成员。化合物可任选用另一种同位素例如C13标记。例如，羧酸基团的碳原子是C13。
B.合成
本发明的化合物——包括式(I)到式(VII)的化合物——可以用本领域已知的方法制备。本领域普通技术人员将了解如何改变该方法以获得本发明的类似物。适合的方法被描述在例如授权给Murray，P等的WO2004/031194；Yarovenko，V.N.，Russian Chemical Bulletin，International Edition(2003)，52(2)451-456；KrayushkinM.M等，Organic Letters(2002)，4(22)3879-3881；Eras J.等，Heterocyclic Chem.(1984)，21215-217中，这些中的每一篇以其全部引入本文作为参考。另外，可以使用下面和在实施例1到7中描述的方法或它们的改进的形式制备化合物。

在示例性的实施方式中，本发明的稠合吡咯类似物可以根据方案1或方案2制备通过将适当的五元杂芳族醛与2-叠氮乙酸酯缩合，然后环化并皂化所形成的酯以提供羧酸类似物。

方案2

在方案1和方案2中，X、Y和Q如前面关于式(I)进行定义。可以通过方案12的方法制备的示例性化合物包括下列

可以通过方案13的方法制备的示例性化合物包括下列

在另一个示例性实施方式中，本发明的稠合噻吩类似物可以通过将适当的醛和绕丹宁缩合，然后水解绕丹宁环并环化而制备。适当的醛可以从卤化(例如，Br、I)前体通过与适当硼酸进行Suzuki偶联制备。
方案3
B.1. 稠合吡唑吡咯类似物的合成
在示例性的实施方式中，本发明的稠合吡咯-吡唑类似物按照在下面方案4或方案5中列出的方法制备。
方案4
方案5

一般而言，这些化合物通过将适当吡唑醛和2-叠氮乙酸酯缩合，然后环化而制备。然后皂化所形成的酯以提供羧酸类似物。
B.2. 稠合噻吩吡咯类似物的合成
本发明的稠合吡咯-噻吩类似物使用例如在下面方案6-9中列出的那些方法的方法制备。
方案6
方案7
方案8
方案9

在示例性的实施方式中，携带期望R-基团的噻吩衍生物通过卤化噻吩醛与适当硼酸类似物进行Suzuki偶联而制备。将所形成的噻吩中间产物与2-叠氮乙酸酯缩合，然后环化并皂化酯基团提供最终的羧酸类似物。
B.3. 稠合呋喃吡咯类似物的合成
在另一个示例性的实施方式中，本发明的稠合呋喃吡咯类似物使用例如在下面方案10和11中列出的那些方法的方法制备。
方案10
方案11

与相应的噻吩类似物相似，本发明的稠合呋喃吡咯衍生物可以通过卤化呋喃醛与适当硼酸进行Suzuki偶联而制备。将所形成的呋喃中间产物与2-叠氮乙酸酯缩合，然后环化并皂化酯基团提供期望的羧酸类似物。
B.4. 稠合吡咯吡咯类似物的合成
在另一个示例性的实施方式中，本发明的稠合吡咯-吡咯类似物使用在下面方案12中列出的合成方法制备。与上述化合物相似，稠合吡咯-吡咯类似物可通过将适当吡咯醛和2-叠氮乙酸酯缩合，然后环化并皂化酯基团而制备。取代的吡咯醛可以通过卤化吡咯醛与适当硼酸类似物进行Suzuki偶联而制备。
方案12
B.5. 稠合噻唑吡咯类似物的合成
在另一个示例性的实施方式中，本发明的稠合噻唑-吡咯类似物使用在下面方案13中列出的合成方法制备。与上述化合物相似，稠合噻唑-吡咯类似物可通过将适当噻唑醛和2-叠氮乙酸酯缩合，然后环化并皂化酯基团而制备。取代的噻唑醛可以通过卤化噻唑醛与适当硼酸类似物进行Suzuki偶联而制备。
方案13
B.6. 稠合噻吩噻吩类似物的合成
在进一步的实施方式中，本发明的稠合噻吩-噻吩类似物使用例如在下面方案14和15中列出的那些方法的方法合成。
方案14
方案15
B.8. 1，5-二氢吡咯并[2，3-c]吡咯类似物的合成
本发明的1，5-二氢吡咯并[2，3-c]吡咯-2-羧酸类似物可以按照方案17中列出的方法制备。


一般而言，这些化合物可以从商业可获得的化合物例如A和B制备。例如，甲酰化A——例如用原甲酸三甲酯和三氟乙酸——提供醛B。诺文葛耳缩合B提供C，其由标准的甲苯磺酰化条件保护以提供化合物例如D。溴化D——例如用N-溴代琥珀酰亚胺和过氧化二苯酰，提供E，其然后与氨水或胺例如甲胺或苄胺反应形成环状产物例如F。N-甲苯磺酰基的标准去保护和皂化作用提供期望的羧酸类似物。相关参考文献——其被引入作为参考，包括Sha，Chin-Kang等heterocycles1990，31，603-609。
B.9. 1H-噻吩并[3、4-b]吡咯1H-呋喃并[3，4-b]吡咯类似物的合成
在示例性的实施方式中，本发明的1H-噻吩并[3，4-b]吡咯-2-羧酸和1H-呋喃并[3，4-b]吡咯-2-羧酸类似物按照方案18中列出的方法制备。
方案18

一般而言，这些化合物可以从适当取代的呋喃和噻吩例如A、B或C——其容易使用例如那些下面列出的标准文献方法合成——制备。库尔提斯重排C提供D，其可以被烯丙基化并经历Heck条件以提供双环化合物E。标准的官能团操作，例如酰基化、BOC去保护和皂化，提供期望的羧酸类似物。相关参考文献—一其被引入作为参考，包括Yu，Shuyuan等J.Chem.Soc.，Perkin Transactions l 1991，10，2600-2601；Wensbo，D.等Tetrahedron 1995，51，10323-10342；Wensbo，D.；Gronowitz，S.Tetrahedron 1996，52，14975-14988以及其中所引用的参考文献。
B.10. 本发明的氟-取代的类似物的合成
在示例性的实施方式中，本发明的氟-取代的类似物可以按照方案19到24中列出的方法制备。

在示例性的实施方式中，本发明的氟-取代的类似物可以按照方案19到24中列出的方法制备。

在示例性的实施方式中，本发明的氟-取代的稠合吡咯类似物可以按照方案1到18中列出的方法的修改来制备。氟可以早期引入，例如在方案1和方案2中的醛原材料中。氟化五元杂芳族醛可以从相应的溴、氯-或碘取代醛制备，如在方案19和20中所示，通过将醛作为缩醛来保护，然后使溴-缩醛、氯-缩醛或碘-缩醛经历金属转移条件(例如，用nBuLi或tBuLi)，然后氟化(例如，用N-氟代双苯磺酰胺(NFSI)或

)来进行。在标准条件下缩醛去保护提供氟化醛，其可被转化为本发明的稠合吡咯类似物，如在方案1和2中所述。
方案19
方案20

氟化五元杂芳族醛也可按照如在方案21和22中所示的用于缩醛的金属转移、氟化方案，从相应的溴-或碘-取代的保护甲醇制备。醇进行标准去保护然后氧化(例如，用MnO2或氯铬酸吡啶)，提供氟化五元杂芳族醛，其可被转化——如在方案1和2中所示——为本发明的稠合吡咯类似物。
方案21
方案22

可选地，氟-取代的五元杂芳族醛可以下述方法得到直接氟化五元杂芳族醛、保护的五元杂芳族醛或保护的五元杂芳族甲醇(例如，用nBuLi或tBuLi或LDA)，然后通过氟化条件(例如，用N-氟代双苯磺酰胺(NFSI)或

)和任选的去保护，提供氟化的醛，其可以如在方案1和方案2中被转化为本发明的稠合吡咯类似物。可选地，氟化醛可以通过含羧酸的五元杂芳族前体的氟脱羧化(fluorodecarboxylation)而获得。

氟-取代的五元杂芳族醛也可以通过在引入氟后合成杂芳族环而获得。在实施例2中，描述了一个实例，用于从(4-溴-4，4-二氟-丁-2-炔氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷开始合成4-氟代呋喃-2-甲醛。

氟也可以被引入方案1和2中的氮化物中间产物中，如上所述从相应溴-、氯-或碘-化合物引入，或者从相应的羧酸通过氟脱羧化(例如实施例2中从5-(2-叠氮基-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯基)呋喃-2-羧酸合成2-叠氮基-3-(5-氟代呋喃-2-基)丙-2-烯酸乙酯来引入。

另外，氟可以在合成的后期引入稠合吡咯酯或酸中。如在方案23和24中所示，方案1和2的稠合吡咯酯或酸可以经历标准的溴化、氯化或碘化条件(例如，Br2、KOH、I2、KOH、NBS、NCS)，然后经历金属转移条件(例如，nBuLi或tBuLi)，然后氟化条件(例如，N-氟代双苯磺酰胺(NFSI)或

)，以提供氟化的稠合吡咯酯或酸。可选地，方案1和2的稠合吡咯酯或酸可以经历直接去保护条件(例如，nBuLi或tBuLi，或LDA)，然后氟化条件(例如，N-氟代双苯磺酰胺(NFSI)或

)，以提供氟化的稠合吡咯酯或酸。
方案23
方案24

在方案1-24中，X、Y和Q如上述关于式(I)进行定义。诸如在方案1到24中给出的那些试剂和反应条件是示例性的，并且可以用本领域普通技术人员已知的其它合适的试剂和条件代替。用于将氟引入稠合吡咯类似物的合成途径的代表性实例可以在实施例1和2中找到。
C.药物组合物
尽管本发明的化合物可以作为原料化学品施用，但是优选的是作为药物组合物呈现它们。根据进一步的方面，本发明提供药物组合物，其含有式(I)到式(VII)或(X)到(XV)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前体药物，连同一种或多种药物载体和任选的一种或多种其它治疗成分。载体(一种或多种)从与制剂的其它成分相容的意义上来说必须是“可接受的”，并且对其接受者无害。术语“药学上可接受的载体”包括赋形剂和稀释剂。

制剂包括适于口服、肠胃外(包括皮下的、皮内的、肌内的、静脉的和关节内的)、直肠和局部(包括皮肤的、颊的、舌下的和眼内的)给药的那些制剂，以及通过吸入给药的那些制剂。最适合的途径可取决于接受者的状况和病症。制剂可以方便地以单位剂型存在，并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。所有方法都包括使化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物(＂活性成分＂)与组成一种或多种辅助成分的载体发生缔合的步骤。通常而言，制剂通过使活性成分与液体载体或粉碎的固体载体或两者均匀、紧密地发生缔合，然后如果必要的话，使产物成型为期望的剂型而制备。口服制剂是本领域普通技术人员熟知的，并且制备它们的通用方法可以在任何标准药学学院教科书中找到，例如，RemingtonTheScience and Practice of Pharmacy.，A.R.Gennaro，ed.(1995)，其整体公开内容被引入本文作为参考。

含有式(I)到式(VII)或(X)到(XV)的化合物的药物组合物可以方便地以单位剂型存在，并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。优选的单位剂量制剂是含有有效剂量的活性成分或其适当部分、或其药学上可接受的盐的那些。预防性或治疗性剂量的数量典型随着待被治疗的病症的性质和严重程度以及给药途径而变化。剂量或者给药频率也将根据个体患者的年龄、体重和反应而改变。通常而言，总的日剂量(以单剂量或分开剂量)范围从大约1mg/天到大约7000mg/天，优选从大约1mg/天到大约100mg/天，更优选地从大约10mg/天到大约100mg/天，甚至更优选从大约20mg到大约100mg、到大约80mg或到大约60mg。在一些实施方式中，总的日剂量范围可以从每天大约50mg到大约500mg，优选地，从每天大约100mg到大约500mg。进一步建议，儿童、超过65岁的患者和肾功能或肝功能受损的那些患者，最初接受低剂量，并且剂量根据个体反应和/或血液水平而逐步增高。在一些情况中，可能必须使用这些范围之外的剂量，这对本领域普通技术人员是明显的。此外，要注意，临床医师或治疗医生结合个体患者的反应，知道如何和何时中断、调节或终止治疗。

应该理解，除了上面具体提到的成分，关于正在谈论的制剂类型，本发明的制剂可以包括本领域中常规的其它物质，例如适合口服给药的那些可包括调味剂。

适于口服给药的本发明的制剂可以如下呈现作为分离的单元，例如胶囊剂、扁囊剂或片剂，其每一个含有预定量的活性成分；作为粉剂或粒剂；作为水成液或非水成液中的溶液或悬浮液；或者作为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。活性成分也可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂呈现。

片剂可以通过压缩或模压制备，任选使用一种或多种辅助成分。压缩片剂可以通过在适当的机器中压缩自由流动形式例如粉末或颗粒的活性成分制备，所述活性成分任选混合粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂或分散剂。模压片剂可通过在适当的机器中模压用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物而制备。片剂可任选被包衣或刻痕，并且可以被配制成在其中提供持续的、延迟的或受控的活性成分释放。口服和肠胃外持续释放药物递送系统是本领域普通技术人员熟知的，并且实现持续释放口服或肠胃外施用药物的通用方法可见于例如RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，pages 1660-1675(1995)。

用于肠胃外给药的制剂包括水无菌注射溶液和非水无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲液、抗菌剂和溶质，所述溶质使制剂与预期接受者的血液等渗。用于肠胃外给药的制剂也包括水无菌悬浮液和非水无菌悬浮液，其可包括悬浮剂和增稠剂。制剂可以以多剂量容器的单位剂量呈现，例如密封安瓿和小瓶，并且可以储存在冷冻干燥(冻干)环境下，仅需要在使用前即刻加入无菌液体载体例如盐水、磷酸缓冲盐水(PBS)等。临时注射溶液和悬浮液可以从先前描述类型的无菌粉剂、粒剂和片剂制备。用于直肠给药的制剂可以作为具有通常载体例如可可脂或聚乙二醇的栓剂出现。用于在口腔中局部给药——如颊或舌下——的制剂包括锭剂，其包含在调味基底(flavored basis)例如蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍树胶中的活性成分；和软锭剂(pastille)，其包含在基底例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分。

药学上可接受的载体可以采用很多种形式，这取决于期望的给药途径，例如，口服或肠胃外(包括静脉内)。在口服液体制剂的情况中——其包括悬浮液、酏剂和溶液，在制备用于口服剂型的组合物中，可以使用任何常见的药物介质，所述药物介质例如水、甘油、油、醇、调味剂、防腐剂和着色剂。载体例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂可被用于口服固体制剂——例如，粉剂、胶囊剂和小胶囊——的情况中，固体口服制剂相对于液体制剂是优选的。优选的固体口服制剂是片剂或胶囊剂，这是因为它们容易施用。如果希望，片剂可以通过标准水或非水技术包衣。也可以使用口服和肠胃外持续释放剂型。

示例性的制剂是本领域普通技术人员熟知的，并且制备它们的通用方法可在任何标准药学学院教科书中找到，例如，Remington，

OF

，21st Ed.，Lippincott。

在示例性的实施方式中，本发明提供药物组合物，其包含药学上可接受的载体和具有下式的化合物
其中R1是选自H、取代的或未取代的芳基烷基和取代的或未取代的杂芳基烷基的成员。R2是选自H、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的芳基烷基和取代的或未取代的杂芳基烷基的成员。R3是选自H、C1-C6取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基烷基和取代的或未取代的杂芳基烷基的成员。R4是选自OH和O-X+的成员，其中X+是阳离子，其是选自有机阳离子和无机阳离子的成员，其中取代的或未取代的芳基烷基和取代的或未取代的杂芳基烷基具有下式
其中Ar是选自取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基的成员，n是1到4的整数。
IV.方法 A.治疗或预防的方法
在进一步的方面，本发明提供治疗或预防疾病或病症的方法，所述疾病或病症是选自神经障碍、疼痛、共济失调和惊厥的成员。该方法包括向需要其的对象施用治疗有效量的本发明的化合物(例如，式(I)到(VIII)或式(X)到(XV)的那些)或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前体药物。

在示例性的实施方式中，本发明的方法包括向需要其的对象施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前体药物
其中Q、X、Y、Z、R4和R6如上述关于式(I)所定义。在示例性的实施方式中，Z是选自O和S的成员。A是选自NR7、S和O的成员。Q是选自O、S、N、NR3a和CR1的成员。X和Y是独立选自O、S、N、NR3和CR2的成员；条件是当X和Y都是CR2时，每一个R2被独立选择。R3、R3a和R7是独立选自H、OR12、酰基、SO2R13、SOR13、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环烷基的成员，其中R12和R13是独立选自取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环烷基的成员。R1、R2和R4是独立选自H、F、Cl、Br、CN、CF3、酰基、OR11、S(O)2OR14、S(O)pR14、NR14R15、SO2NR14R15、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环烷基的成员，其中R1和R2与它们连接的原子一起，任选结合形成5-元到7-元环，其中p是选自0到2的整数。在优选的实施方式中，R1、R2和R4是独立选自H、F、Cl、Br和未取代C1-C4烷基的成员。R14和R15是独立选自H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环烷基的成员。R14和R15与它们连接的氮原子一起，任选结合形成5-元到7-元环。R6是选自O-X+和OH的成员，其中X+是阳离子，其是选自无机阳离子和有机阳离子的成员。

在另一个示例性的实施方式中，对象优选不需要进行病症治疗，该病症是选自H4-受体介导的疾病、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)受体介导的疾病、2型糖尿病、胰岛素抵抗、X综合征、高胰岛素、高胰高血糖素血症、心肌缺血、肥胖症、动脉粥样硬化、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、白内障、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高脂血症、高血糖、高血压、组织局部缺血和心肌缺血的成员。

在另一个实施方式中，对象优选不需要抑制糖原磷酸化酶。

本文示例的所有化合物可用于本发明的方法中。优选的式(I)化合物包括其中z是O以及R6是选自O-X+和OR8的成员——其中R8优选为H或C1-C4未取代的烷基——的那些化合物。

在示例性的实施方式中，式(I)的化合物具有下式
其中A是选自NH的成员，X是选自O、S和NR3的成员。Y是选自CR2和N的成员。R6优选为选自O-X+和OR8的成员，其中R8优选为H或C1-C4未取代的烷基。

在另一个示例性的实施方式中，式(I)的化合物具有下式
其中A是选自NH和S的成员。Y是选自O、S和NR3的成员，和X是选自CR2和N的成员。R6优选为选自O-X+和OR8的成员，其中R8优选为H或C1-C4未取代的烷基。

在一个示例性的实施方式中，R6是选自O-和OH的成员，A是选自S和NH的成员，和R1是选自H、CN和卤素(例如，F、Cl或Br)的成员。

本发明优选的化合物包括其中取代基R1、R2和R4每一个独立选自H和F的那些化合物。特别优选的化合物包括这些化合物，其中在式(I)中，R6是选自O-X+和OH的成员，A是NH，并且其中进行下列选择的一个或多个 a)Q是C-R1，其中R1是选自H和F的成员。
b)Y是C-R2，其中R2是选自H和F的成员。
c)R4是选自H和F的成员。

其它优选的式(I)化合物包括这些化合物，其中X是选自S和O的成员，Y选自N和CR2。在一个示例性的实施方式中，R2是选自H和甲基的成员。

此外，优选的式(I)化合物包括这些化合物，其中Y是选自S和O的成员，X是CR2。在一个示例性的实施方式中，R2是选自H和甲基的成员。

因此，可用于本发明的方法的优选化合物包括


和

可用于本发明方法的其它优选的化合物是这些化合物，其中R1、R2和R3的至少一个包括芳环或具有至少一个芳环的稠环体系。在示例性的实施方式中，R1、R2和R3的至少一个具有下式
其中Ar是选自取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和稠环体系的成员。L1是连接部分，其是选自取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环烷基的成员。特别优选的化合物是这些化合物，其中R1表示小基团例如H和F，并且选自R2和R3的成员包括芳族部分。

示例性的连接部分包括C1到C5取代的或未取代的烷基链，其中一个或多个碳原子任选用含有一个或多个杂原子的部分取代，形成例如，醚、硫醚、胺、酰胺、磺酰胺或砜。

在示例性的实施方式中，在式(I)中，R1、R2和R3的至少一个具有选自下列成员的式

和
其中n是0到5的整数，Q1是选自O和S的成员。R16和R17是独立选自H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环烷基的成员。R16和R17连同它们连接的碳一起任选结合形成3-元到7-元环，所述环是选自取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的杂环烷基的成员，并且其可任选与Ar稠合。

在示例性的实施方式中，Ar是苯环并且具有下式
其中m是0到5的整数。每一个R5可选自多种取代基。在示例性的实施方式中，每一个R5是独立选自H、卤素、CN、卤素取代的烷基(例如，CF3)、羟基、烷氧基(例如，甲氧基和乙氧基)、酰基(例如，乙酰基)、氨基甲酸酯、磺酰胺、脲、CO2R18、OC(O)R18、NR18R19、C(O)NR18R19、NR18C(O)R20、NR18SO2R20、S(O)2R20、S(O)R20、取代的或未取代的烷基(例如，甲基、乙基、丙基和异丙基)、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环烷基的成员，其中相邻的R5任选结合形成环，其中该环是选自取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基的成员。

R18和R19是独立选自H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环烷基的成员。R20是选自取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环烷基的成员。R18和选自R19和R20的成员与它们连接的原子一起，任选结合形成5-元到7-元环。

根据本发明的治疗对象包括需要针对所述病症治疗的人(患者)和其它哺乳动物。

就抑制DAAO而言，本发明的化合物拥有独特的药学特性，并且其影响脑中NMDA受体的活性，这具体是通过控制D-丝氨酸水平来实现。因此，这些化合物在治疗受DAAO、D-丝氨酸和/或NMDA受体活性调节的疾病和病症(特别是CNS-相关的病症)方面是有效的。在一个实施方式中，与施用当前治疗标准相比，本发明的化合物与减小的副作用相关。

因此，本发明涉及用于在哺乳动物中增强D-丝氨酸浓度和/或减少通过DAAO的D-丝氨酸氧化的毒性产物浓度的方法。每一种方法包括向需要其的对象施用治疗有效量的本发明化合物，例如式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、或式(VII)的那些化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

本发明的化合物一般比已知的DAAO抑制剂——包括吲哚-2-羧酸酯——具有更高的选择性，并且相对于在NMDA受体的D-丝氨酸结合位点的结合表现出更高的DAAO抑制选择性。这些化合物也表现出包括良好生物利用度在内的有利的活性曲线。因此，对于治疗受DAAO、D-丝氨酸或NMDA受体活性调节的疾病，它们提供优于多种本领域已知方法的优点。例如，不像许多传统的抗精神病药治疗法，DAAO抑制剂在精神分裂症的认知症状方面可产生期望的减小。传统的抗精神病药通常产生不希望的副作用，包括迟发性运动障碍(不可逆的不随意运动失调)、锥体外系症状和静坐不能，而通过施用本发明的化合物可以减少或消除这些副作用。

本发明的化合物也可结合涉及施用D-丝氨酸或其类似物的治疗法使用，所述D-丝氨酸类似物例如D-丝氨酸的盐、D-丝氨酸的酯、烷基化D-丝氨酸、D-环丝氨酸或D-丝氨酸的前体，或者能够结合涉及施用抗精神病药、抗抑郁药、精神兴奋剂和/或阿耳茨海默病治疗剂的治疗法使用。

本发明的化合物也可结合涉及施用下述药物的治疗法使用抗精神病药(用于治疗精神分裂症和其它精神病症状)、精神兴奋剂(用于治疗注意力缺陷症、抑郁或学习障碍)、抗抑郁药、促智药(例如，吡拉西坦、奥拉西坦或茴拉西坦)、乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如，毒扁豆碱相关化合物、他克林(tacrine)或多奈哌齐)、GABA类似物(例如，加巴喷丁)或GABA受体调节剂、阿耳茨海默病治疗剂(例如，盐酸美金刚(nemantine hydrochloride))和/或镇痛药(用于治疗持续或慢性疼痛，例如神经性疼痛)。此类联合治疗的方法被包括在本发明的范围内。
病症和障碍
在一个实施方式中，本发明的化合物可用于治疗神经障碍、疼痛(例如，神经性疼痛)、共济失调和惊厥。神经障碍包括神经变性疾病(例如，阿尔茨海默病)和神经精神障碍(neuropsychiatric disorders)(例如，精神分裂症)。
神经精神障碍
神经精神障碍包括精神分裂症、孤独症和注意力缺陷症。临床医师识别这些病症间的不同，并且有多种方案用于将它们分类。The Diagnostic　and　StatisticalManual　of　Mental Disorders，Revised，Fourth Ed.，(DSM-IV-R)，由AmericanPsychiatric Association出版，提供本领域普通技术人员依赖的标准诊断系统，并且引入本文作为参考。根据DSM-IV的构架，Axis I的精神病症包括在儿童期诊断的病症(例如注意力缺陷症(ADD)和注意缺陷多动障碍(ADHD))和在成人期诊断的病症。在成人期诊断的病症包括(1)精神分裂症和精神病(psychotic disorders)；(2)认知障碍；(3)情感障碍；(4)焦虑相关的病症；(5)进食障碍；(6)物质相关的病症；(7)人格障碍；和(8)在本方案中＂还没有包括的病症＂。

ADD和ADHD是在儿童期最普遍的病症，其与运动活动增加和注意广度减少相关。这些病症通常通过施用精神兴奋剂例如哌酸甲酯和硫酸右旋苯异丙胺来治疗。

本发明的化合物(及它们的混合物)也有效用于治疗破坏性行为障碍，例如注意力缺陷症(ADD)和注意力缺陷症/过兴奋(ADHD)，其依照其在本领域接受的含义，如以DSM-IV-TRTM提供。这些病症被定义为影响人的行为，导致在学习和社交环境中不恰当的行为。尽管最普遍发生在儿童期，当破坏性行为障碍也可在成人期发生。

精神分裂症表示一组神经精神障碍，其特征为思维过程机能障碍，例如妄想、幻觉和患者高度回避对其它人的兴趣。大约百分之一的世界人口受精神分裂症折磨，并且这种病症伴随高发病率和死亡率。所谓的精神分裂症阴性症状包括感情闭塞、无变应性、失语症和回避社交，其可使用SANS(Andreasen，1983，Scalesfor the Assessment of Negative Symptoms(SANS)，Iowa City，Iowa)测量。精神分裂症的阳性症状包括妄想和幻觉，其可使用PANSS(阳性与阴性症状量表)(Kay等，1987，Schizophrenia Bulletin 13261-276)测量。精神分裂症的认知症状包括在获取、组织和使用智力知识方面受损，其可通过阳性与阴性症状量表-认知亚量表(PANSS-认知亚量表)(Lindenmayer等.，1994，J.Nerv.Ment.Dis.182631-638)测量或用认知工作例如威斯康辛卡片分类测验测量。传统抗精神病药物——其作用于多巴胺D2受体，可被用于治疗精神分裂症的阳性症状，例如妄想和幻觉。通常而言，传统抗精神病药和非典型抗精神病药——其作用于多巴胺D2和5HT2的5-羟色胺受体，在治疗认知缺陷和阴性症状例如感情闭塞(即，缺乏面部表情)、无变应性和回避社交的能力上是有限的。

用本发明的化合物可治疗的病症包括但不限于抑郁、双相性精神障碍、慢性疲劳障碍、季节性情感障碍、广场恐怖症、泛化性焦虑症、恐惧性焦虑症、强制性障碍(OCD)、惊恐性障碍、急性应激障碍、社交恐怖症、创伤后应激障碍、月经前期综合征、绝经期、围绝经期和男性更年期。

本发明的化合物和组合物也有效用于治疗进食障碍。进食障碍被定义为人的食欲或进食习惯的障碍或不适当的体型形象的障碍。进食障碍包括但不限于神经性食欲不振；神经性贪食症、肥胖症和恶病质。

除了它们有益的治疗效果，本发明的化合物还提供避免一种或多种与传统心境障碍治疗相关的不良作用的其它益处。这类副作用包括例如，失眠症、乳房痛、体重增加、锥体外系症状、升高的血清催乳素水平和性功能障碍(包括性欲减低、射精机能障碍和性快感缺失)。
学习、记忆和认知
一般而言，本发明的化合物可用于提高或增强没有认知缺陷的对象或患有认知缺陷的患者的学习和记忆。可以受益于这种治疗的患者包括表现出痴呆或学习和记忆丧失症状的那些患者。具有遗忘症状的个体学习新信息的能力受损，或者不能回忆以前学习的信息或过去的事件。在需要自发回忆的任务方面，记忆丧失是最明显的，并且当检查者对人提供刺激以在稍后回忆时，也可以是明显的。记忆紊乱(memory disturbance)必须足够严重，引起社交或职业功能的明显受损，并且表现出较先前功能水平明显下降。记忆丧失可以是年龄相关的或者是疾病或其它原因的结果。痴呆的特征为多种临床上显著的认知缺陷，其表现出较先前功能水平的显著改变，这包括记忆缺陷，其涉及不能学习新事物或忘记先前已学的事物。通过测量记录、保持、回忆和识别信息的能力，可正式检测记忆。痴呆的诊断还需要至少一种下述认识障碍失语症、失用症、失认症或执行功能障碍。这些分别在语言、运动能力(motor performance)、目标识别和抽象思维方面的缺陷，连同记忆丧失必须是足够严重的，引起职业或社交功能受损，并且表现出较先前较高功能水平的明显下降。

本发明的化合物可用于预防神经元功能丧失，神经元功能丧失是神经变性疾病的特征。利用本发明的化合物治疗处理提高和/或增强记忆、学习和认知。在一个实施方式中，本发明的化合物可用于治疗神经变性疾病例如阿尔茨海默病、亨延顿舞蹈病、帕金森病和肌萎缩性侧索硬化，以及MLS(小脑共济失调)、唐氏综合征、多发性脑梗死性痴呆、癫痫持续状态(status epilecticus)、挫伤损伤(例如脊髓损伤和颅脑损伤)、病毒感染诱导神经变性(例如AIDS、脑病)、癫痫、良性健忘和闭合性颅脑损伤。

本发明的化合物可用于治疗或预防与神经变性疾病相关的记忆和/或认知缺失。所述化合物也缓解与衰老相关的认知功能障碍，并改善紧张型精神分裂症。

阿耳茨海默病证明为一种痴呆形式，其典型包括精神颓废，这反映在记忆丧失、混乱和定向障碍方面。在本发明的上下文中，痴呆被定义为多个认知功能区域中逐步减退的综合征，最终导致不能保持正常的社会和/或职业能力。早期症状包括记忆消失(memory lapses)和特定认知功能的缓和但渐进的衰退，所述认知功能例如语言(失语症)、运动技能(失用症)和知觉(失认症)。阿耳茨海默病的初期表现通常是记忆缺陷，其在National Institute of Neurological and CommunicativeDisorders and Stroke-Alzheimer′s Disease-and the Alzheimer′s Disease and RelatedDisorders Association(NINCDS-ADRDA)标准(McKhann等，1984，Neurology34939-944)——其专用于阿耳茨海默病——和American Psychiatric Association′sDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，Fourth Edition(DSM-IV)标准——其适用所有形式的痴呆——中都是用于诊断痴呆所需的。患者的认知功能也可通过阿耳茨海默病评定量表-认知亚量表(ADAS-cog；Rosen等.，1984，Am.J.Psychiatry 1411356-1364)评估。阿耳茨海默病通常通过乙酰胆碱酯酶抑制剂例如盐酸他克林或多奈哌齐治疗。遗憾的是，目前可行的对于记忆丧失和受损学习的几种形式的治疗被认为不是足够有效地使患者有任何明显的不同，并且目前缺少用于这类治疗的标准益智药。

其它证明为记忆和学习缺陷的病症包括良性健忘和闭合性颅脑损伤。良性健忘指不能恢复或回忆曾经记录、学习和储存在记忆中的信息的轻度倾向(例如，不能记起钥匙放在哪里或车停在哪里)。良性健忘通常在40岁后影响个体，并且可以用标准评估仪器例如Wechsler Memory Scale验证。闭合性颅脑损伤是指颅脑损伤或创伤后的临床病症。这样的病症以认知和记忆缺陷为特征，其可根据DSM-IV诊断为＂由于一般医疗条件的遗忘症(amnestic disorder due to a general medicalcondition)＂。

本发明的化合物和组合物也有效用于治疗脑功能障碍。术语脑功能障碍，如本文使用的，包括涉及智力缺陷在内的脑功能障碍，并且可以以老年痴呆、阿耳茨海默病型痴呆、记忆丧失、健忘/遗忘综合征、癫痫、意识紊乱、昏迷、注意力下降、语言障碍、帕金森病和孤独症为例。
疼痛
本发明的化合物可用于治疗任何类型的急性或慢性疼痛。在优选的实施方式中，本发明的化合物可用于治疗慢性疼痛。在特别优选的实施方式中，本发明的化合物可用于治疗神经性疼痛。术语“疼痛”包括中枢神经性疼痛——包括对脑或脊髓的损伤——例如可在中风、脊髓损伤后以及作为多发性硬化症的结果发生。其也包括外周神经性疼痛，这包括糖尿病性神经病变(DN或DPN)、疱疹后神经痛(PHN)和三叉神经痛(TGN)。其也包括神经系统功能障碍，例如复杂区域疼痛综合症(CRPS)——先前称为交感反射性营养不良(RSD)——和灼痛，以及神经性疼痛症状，例如感觉缺失、异常性疼痛、痛觉增敏和痛觉过敏。其进一步包括混合的伤害性疼痛和神经性疼痛类型，例如，机械性脊柱疼痛和神经根病或脊髓病；和慢性痛病症的治疗，例如由于脊神经根压迫造成的纤维肌痛、腰痛和颈痛，以及交感反射性营养不良。

其它症状和病症包括但不限于孤独症、儿童期学习障碍、抑郁、焦虑和睡眠障碍。本发明的化合物也可用于治疗神经中毒性损伤，神经中毒性损伤是脑中风、血栓栓子中风、出血中风、脑缺血、脑血管痉挛、低血糖、遗忘症、低氧、缺氧、围产期窒息和心脏停搏的结果。

术语＂治疗＂当与前述病症结合使用时，意指缓解、预防或减轻与这些病症相关的症状和/或作用，并且包括预防性施用本发明的化合物、其混合物、溶剂合物(例如，水合物)、前体药物(例如，当前羧酸抑制剂的乙酯或甲酯)或任一种的药学上可接受的盐，以基本上减少病症的可能性或严重性。
B.疾病模型
在动物中，数个已经建立的学习和记忆模型可用于检查有益的认知增强作用和潜在的治疗相关副作用。可用于评估非人物种认知变化的测试描述在下面的参考文献和其中引用的参考文献中给出。下面的参考文献的每一篇以其整体并入本申请作为参考Sarter，M.，Intern.J.Neuroscience，1987，32765-774；Methodsand Findings in Experimental and Clinical Pharmacology 1998，20(3)，249-277；Indian Journal of Pharmacology 1997，29(4)，208-221。该测试包括MORRIS水迷宫(Stewart和Morris，在“Behavioral Neuroscience.A Practical Approach.Volume I”，1993，R.Saghal，Ed.，107-122；Morris，R.Journal of neuroscience methods1984，11(1)，47-60中)，与样品延迟不匹配(delayed non-match to sample)(Bontempi，B等，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2001，299(1)，297-306.；Alvarez，P；Zola-Morgan，S；Squire，LR.Proc Natl Acad Sci U S A.19947；91(12)，5637-41.)，延迟交替(delayed Alternation)(也称为与位置延迟不匹配(delayed non-matching to position)；Roux，S；Hubert，I；Lenegre，A；Milinkevitch，D；Porsolt，RD.Pharmacol Biochem Behav.1994 49(3)，83-8；Ohta，H；Ni，X.H.；Matsumoto，K；Watanabe，H，Jpn J Pharmacol.1991，56(3)，303-9)，社会区别模型(social discrimination models)(Engelmann，M；Wotjak，C..T；Landgraf R.PhysiolBehav.1995，58(2)，315-21)，社会认知测试(social recognition test)(也称为延迟诱导遗忘(delay-induced forgetting)；Lemaire，M；Bohme，G.A.；Piot.O；Roques，B.P.；Blanchard，J.C.Psychopharmacology(Berl).1994，115(4)435-40)，环境恐惧条件反射(Barad，M；Bourtchouladze，R；Winder，DG；Golan，H；Kandel，E.Proc Natl Acad SciU S A.1998，95(25)，15020-5；Bourtchouladze，R.；Frenguelli，B.；Blendy，J.；Cioffi，D.；Schutz，G.；Silva，A.J.Cell，1994，79，59-68)，和条件化恐惧消退(conditioned fearextinction)(Walker，DL；Ressler，KJ；Lu，K.T.，Davis，M.，JNeurosci.2002，22(6)，2343-51；Davis，M.；Ressler，K.；Rothbaum，B.O.；Richardson，R.Biol.Psychiatry，2006，60，369-375)。

MORRIS水迷宫是学习和记忆的最有效模型之一，并且其对多种药剂的认知增强作用敏感。在迷宫中进行的任务对脑中的海马(hippocampus)控制是特别灵敏的，海马是对动物的空间学习和人的记忆巩固而言重要的脑部区域。而且，MORRIS水迷宫性能的提高预示着作为认知增强剂的化合物的临床功效。例如，利用胆碱酯酶抑制剂或选择性毒蕈碱性胆碱能激动剂的治疗，在学习和记忆的MORRIS迷宫动物模型中以及在患有痴呆的临床人群中逆转学习缺陷。另外，该动物范例精确模拟随着年龄增加受损的增加程度，以及模拟对预测延时或干扰增加的记忆痕迹易损性——这是遗忘症患者的特征。

环境恐惧条件反射是联想性学习的一种形式，其中动物因为它们短暂联系有害的非条件刺激(US)例如足底电击(foot shock)，所以学会了害怕新环境(或情绪上中性条件刺激)。当在晚一些时候暴露于相同环境或条件刺激时，条件化动物表现出多种条件化恐惧反应，包括发呆行为(freezing behavior)。因为牢固的学习可以用单一训练实验引发，所以环境恐惧条件反射已被用于研究短期和长期记忆的不同时间过程。环境恐惧条件反射据认为依赖于海马和扁桃体(amygdale)功能。

学习的另一个实例被称为恐惧消退，这是在人和动物包括啮齿类动物中都表现的一种过程。恐惧消退指对先前与有害事件相关的线索的恐惧测量水平下降——此时该线索在没有有害事件存在下反复呈现。恐惧消退不是消除最初的恐惧记忆，而是起因于新形式的学习，该学习发挥作用以抑制或遏制最初的恐惧记忆(Bouton，M.D.；Bolles，R.C.J.Exp.Psychol.Anim.Behav.Process.1979，5，368-378；Konorski，J.Inegrative Activity of the BrainAn Interdiscipinary Approach，1967，ChicagoThe University of Chicago Press；Pavlov，I.P.Conditioned Reflexes.1927，Oxford，United KingdomOxford University Press.)。文献也提出，在N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体处作用的谷氨酸决定性地参与学习和记忆(Bear，M.F.Proc.Nat.Acad.Sci.1996，93，13453-13459；Castellano，C.；Cestari，V.；Ciamei，A.Curr.DrugTargets，2001，2，273-283；Morris，R.G.；Davis，S.；Butcher，S.P.Philos.Trans.R Soc.Lond.B Biol.Sci.1990.329，187-204；Newcomer，J.W.；Krystal，J.H.Hippocampus，2001，11，529-542.)。也有这样的证据NMDA受体参与恐惧消退。例如，已知NMDA拮抗剂例如2-氨基-5-磷酸戊酸(APV)阻断恐惧消退(Davis，M.；Ressler，K.；Rothbaum，B.O.；Richardson，R.Biol.Psychiatry，2006，60，369-375；Kehoe，E.J.；Macrae，M.；Hutchinson，C.L.Psychobiol.1996，24，127-135；Lee，H.；Kim，J.J.J.Neurosci.1998，18，8444-8454；Szapiro，G.；Vianna，M.R.；McGaugh，J.L.；Medina，J.H.；Izquierdo，I.Hippocampus，2003，13，53-58.)，以及已知NMDA激动剂(例如部分激动剂D-环丝氨酸)促进恐惧消退(Davis，M.；Ressler，K.；Rothbaum，B.O.；Richardson，R.Biol.Psychiatry，2006，60，369-375；Ledgerwood，L.；Richardson，R.；Cranney，J.Behav.Neurosci.2003，117341-349；Walker，D.L.；Ressler，K.J.；Lu K.-T.；Davis，M.J.Neurosci.2002，22，2343-2351)。关于恐惧消退测试的另外的实验条件可以在该段引用的参考文献中找到，并且将其引入作为参考。

在人暴露疗法中，患者在不存在有害结果情况下反复暴露于恐惧物或情况一段延长的时期。结果，患者通常能够面对他们恐惧暗示或情况——由于在暴露疗法(消除训练)中发生的学习，他们具有更少恐惧和回避(消除保留)。已经显示药物例如D-环丝氨酸——其改善动物的消除——也提高基于暴露的心理疗法的效果。通过药物改进的基于暴露的认知-行为疗法(CBT)的实例包括暴露于恐怖物体，作为恐怖症的疗法(对于恐高症，参见Davis，M.；Ressler，K.；Rothbaum，B.O.；Richardson，R.Biol.Psychiatry，2006，60，369-375；Ressler，K.J.；Rothbaum，B.O.；Tannenbaum，L.；Anderson，P.；Graap，K.；Zimand，E.；Hodges，L.；Davis，M.ArchivesGen.Psychiatry 2004，61，1136-1144.)；暴露于恐怖环境，作为惊恐性障碍的疗法(对于社交焦虑障碍，参见Hoffmann，S.G.；Meuret，A.E.；Smits，J.A.；Simon，N.M.；Pollack，M.H.；Eisenmenger，K.；Shiekh，M.；Otto，M.W.Arch.Gen.Psychiatry 2006，63，298-304；Hofmann，S.G.；Pollack，M.H.；Otto，M.W.CNS Drug Reviews 2006，12，208-217)；回忆创伤记忆，作为创伤后精神紧张性障碍的疗法；暴露于与药物嗜欲相关的暗示，作为药瘾的疗法；以及暴露于与吸烟相关的暗示，作为戒烟的疗法。因为与基于心理疗法的病症例如恐怖症、焦虑、创伤后精神紧张性障碍和成瘾的治疗相关的认知、学习方面，本发明的化合物可用作治疗这些病症的心理疗法的辅助物。临床上，本发明的化合物可用作辅助物来缩短所需的治疗期间数，或改进治疗的治疗结果。

在人类中，改进学习和记忆的方法可以用诸如Wechsler Memory Scale和Minimental测试的测试进行测量。确定患者是否具有受损的学习和记忆的标准临床测试是Minimental Test for Learning and Memory(Folstein等，J.Psychiatric Res.12185，1975)，特别是对那些患有颅脑创伤、科尔萨科夫病或中风的患者。测试结果用作在痴呆或遗忘症的早期阶段迅速恶化的那种短期工作记忆的指标。十对不相关的词(例如，军队-桌子)读给患者。然后要求患者在被给出每一对第一个词后回忆第二个词。记忆缺陷的测量是相对于匹配的对照组所回忆的成对关联词的减少数量。学习和记忆的提高构成(a)与对照剂组的成员相比，被治疗患者的表现之间的统计学显著的差异；或(b)在所指疾病模型测量上在正态方向上的表现方面的统计学显著差异。疾病的动物模型或临床实例表现出通过定义与正常对照可区分的症状。因此，有效药物疗法的测量将是明显的，但不一定是完全的症状逆转。通过临床上有效“识别增强”药物——其用于提高记忆任务的性能，在记忆病理学的动物和人模型中都能促进提高。例如，在患有阿尔茨海默病型痴呆和记忆丧失的患者中充当拟胆碱药代替疗法的认知增强剂，在作为成对关联任务的那些范例中明显提高短期工作记忆。针对记忆缺陷的治疗干预的另一个潜在应用是关于年龄相关的能力缺陷，该缺陷通过老龄小鼠的近期记忆的纵向研究而被有效模型化。

Wechsler Memory Scale是广泛使用的认知功能和记忆能力的纸笔测试。在正常人群中，标准化测试产生100的平均值和15的标准差，因此轻微遗忘症可被检测到得分减少10-15点，较为严重的遗忘症检测到减少20-30点，等等。在临床交谈中，包括但不限于Minimental测试、Wechsler记忆量表或成对关联学习在内的一组实验被运用来诊断症状的记忆丧失。这些测试对一般性认知缺损和特定的学习/记忆能力丧失都提供一般的灵敏性(Squire，1987)。除了痴呆或遗忘症的具体诊断，这些临床仪器也鉴别年龄相关的认知下降，其反映作为在正常限度内人年龄所展示的老化过程的结果，精神功能的客观减少(DSM IV，1994)。如上所述，当在成对关联测试中存在正态方向上统计学上显著的差异时，例如与对照剂组的成员相比治疗剂治疗患者的表现之间或给予同一患者的随后测试之间，发生在本发明内容中的学习和记忆的＂提高＂。

在动物中，许多已建立的精神分裂症模型可用于检测治疗的有益效果；它们中的许多在下述参考文献以及其中引用的参考文献中描述，并且被引入作为参考Saibo Kogaku 2007，26(1)，22-27；Cartmell，J.；Monn，J.A.；Schoepp，D.D.J.Pharm.Exp.Ther.1999，291(1)，161-170；Rowley，M；Bristow，L.J.；Hutson，P.H.J.Med.Chem.2001 15；44(4)，477-501；Geyer，M.A.；Ellenbroek，B.ProgNeuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2003，27(7)1071-9；Geyer，M.A.；Krebs-Thomson，K；Braff，D.L.；Swerdlow，N.R.Psychopharmacology(Berl).2001156(2-3)117-54；Jentsch，J.D.；Roth，R.H.Neuropsychopharmacology 1999，20(3)201-25。试验包括前脉冲抑制(Dulawa，S.C.；Geyer，M.A.Chin J Physiol.1996，39(3)139-46)、PCP刻板症试验(Meltzer et al(In“PCP(Phencyclidine)Historical andCurrent Perspectives”，ed.E.F.Domino，NPP Books，Ann Arbor，1981，207-242)、安非他明刻板症试验(Simon and Chermat，J.Pharmacol.(Paris)，1972，3，235-238)、PCP活动过度(Gleason，S.D.；Shannon，H.E.Psychopharmacology(Berl).1997，129(1)79-84)和MK-801活动过度(Corbett，R；Camacho，F；Woods，A.T.；Kerman，L.L.；Fishkin，R.J.；Brooks，K；Dunn，R.W.Psychopharmacology(Berl).1995，120(1)67-74。

前脉冲抑制(prepulse inhibition)测试可被用于鉴别在治疗精神分裂症中有效的化合物。该测试基于如此现象暴露于大的声音的动物或人表现出惊吓反射，和在较高强度声音测试之前暴露于一连串较低强度声音的动物或人不再表现出强烈的惊吓反射。这被称为前脉冲抑制。诊断患有精神分裂症的患者表现出在前脉冲抑制方面的缺陷，也就是说，较低强度前脉冲不再抑制对强测试声音的惊吓反射。类似的前脉冲抑制缺陷可在动物中经由药物处理(东莨菪硷、氯胺酮、PCP或MK-801)诱导或者通过隔离饲养后代诱导。动物中的这些前脉冲抑制缺陷可通过已知在精神分裂症患者中有效的药物部分逆转。感觉是，动物前脉冲抑制模型具有用于预测化合物在治疗精神分裂症患者中有效性的表面价值。

在动物中，许多已建立的疼痛模型可用于检测治疗的有益效果；它们中的许多在Methods in Pain Research，CRC Press，2001，Kruger，L.(Editor)中进行综述。急性痛的测试包括甩尾(tail flick)(d′Amour and Smith，J.Pharmacol.Exp.Ther.1941，72，74-79)、热板(Eddy，N.B.；Leimbach，D.J Pharmacol Exp Ther.1953，107(3)385-93)和缩爪测试(paw withdrawal tests)。苯基苯醌扭体分析(writhing assay)是腹膜内脏或内脏痛的量度。持续疼痛测试——其使用刺激物或外来化学剂作为疼痛刺激——包括福尔马林测试(Wheeler-Aceto，H；Cowan，A Psychopharmacology(Berl).1991，104(1)35-44)、弗氏佐剂(Basile，A.S.et al Journal of Pharmacologyand Experimental Therapeutics 2007，321(3)，1208-1225；Ackerman，N.R.et al；Arthritis & Rheumatism1979，22(12)，1365-74)、辣椒碱(Barrett，A.C.et alJournal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2003，307(1)，237-245)和角叉菜胶模型。这些模型具有开始的急性期，然后第二炎性期。

神经性疼痛模型在Wang and Wang，Advanced Drug Delivery Reviews 2003中综述，并且包括脊神经结扎(SNL)模型(也称为Chung Model；Kim，S.H.；Chung，J.M.Pain 1992 50(3)355-63；Chaplan et al.，Journal of Neuroscience Methods 1994，53(1)55-63；Chaplan SR，Bach F W，Pogrel JW，.)、慢性缩窄性损伤(CCI)模型(也称为Bennett Model；Bennett，G.J；Xie，Y.KPain 1988 33(1)87-107.)、渐进触觉超敏反应(Progressive Tactile Hypersensitivity)(PTH)模型(Decosterd，I.Pain，2002，100(1)，155-162；Anesth.Analg.2004，99，457-463)、坐骨神经分支选择损伤模型(SparedNerve Injury，SNI)模型(Decosterd，I.Pain，2002，100(1)，155-162；Anesth.Analg.2004，99，457-463)、腰神经结扎模型(Ringkamp，M；Eschenfelder，S；Grethel，E.J.；

H.J.，Meyer，R.A.，

，W.，Raja，S.N.Pain，1999，79(2-3)，143-153)和链唑霉素-或化学疗法诱导的糖尿病性神经病变(Courteix，C.；Eschalier，A.；Lavarenne，J.Pain，1993，53(1)，81-88；Aubel，B.et al Pain 2004，110(1-2)，22-32.)。

阿片样物质例如吗啡在急性疼痛模型中例如甩尾和热板试验以及在持续疼痛试验例如福尔马林试验的初始急性期和第二炎性期表现出强大的效力。阿片样物质也在神经性疼痛模型例如脊神经结扎(SNL)模型中展现效力。然而，阿片剂化合物例如吗啡在神经性疼痛模型中通常的镇痛作用，由损伤和对侧(未损伤)爪的缩爪阈值(PWT)的增加而暗示。可专门用于治疗持续性或慢性痛状态(例如，神经性疼痛)的化合物例如加巴喷丁，倾向在持续炎性和神经性疼痛模型例如福尔马林(第二期)和SNL模型中显示效力。然而，这种类型的化合物倾向在SNL模型中仅在受损爪中增加PWT。另外，这些化合物在急性试验例如甩尾试验和热板试验中没有显示效力，并且在福尔马林试验的初始急性期也没有显示效力。化合物在急性痛试验中缺乏效果支持了下述观点这些化合物抗伤害性疼痛作用涉及与损伤后中枢致敏状态相关的特定机制。结果是，在神经性疼痛模型(一种或多种)例如SNL(Chung)模型和福尔马林试验第二阶段有效，但是在急性疼痛模型例如热板和甩尾或在福尔马林试验第一阶段无效的化合物表明这些化合物更可能在持续性和慢性疼痛状态而不是急性疼痛状态(参见表1)中有效。另外，它们增加SNL模型中PWT的能力应该是特定于同侧(损伤)爪。相关参考文献如下，并且被包括作为参考。Singh，L.等，Psychopharmacology，1996，127，1-9.Field，M.J.等Br.J.Pharmacol.1997，121，1513-1522。Iyengar，S.等，J.Pharmacology and ExperimentalTherapeutics，2004，311，576-584。Shimoyama，N.等Neuroscience Letters，1997，222，65-67。Laughlin，T.M.等J.Pharmacology and Experimental therapeutics，2002，302，1168-1175。Hunter，J.C.等European J.Pharmacol.1997，324，153-160。Jones，C.K.等J.Pharmacology and Experimental therapeutics，2005，312，726-732。Malmberg，A.B.；Yaksh，T.L.Anesthesiology，1993，79，270-281。Bannon，AW等Brain Res.，1998，801，158-63。

在优选的实施方式中，本发明的化合物可用于治疗持续或慢性疼痛状态(例如，神经性疼痛)。如上所述，通过评估这些化合物在急性和神经性疼痛模型中的功效，可以对它们进行体内分析。优选的化合物在神经性疼痛模型而不是在急性痛模型中表现功效。
表1吗啡和加巴喷丁在多种动物模型中的特性(profile)
有多种动物模型具有慢性脑机能障碍，其被认为反映人癫痫和癫痫发作/惊厥下潜在的过程，例如在Epilepsy Res.2002 Jun；50(1-2)105-23中描述的那些。这些慢性模型包括颞叶癫痫(TLE)的点燃模型、TLE的后状态模型(post-statusmodel)——其中癫痫在癫痫持续状态后形成——和不同类型癫痫的遗传模型。目前，点燃模型和后状态模型例如毛果云香碱或红藻氨酸盐模型，是用于研究致癫痫过程和可预防或改善癫痫的药物靶的最广泛使用的模型。此外，在这些模型中癫痫发作可用于检测抗癫痫药的作用。慢性模型与先前健康(非癫痫)动物中急性(反应性或刺激性)癫痫发作的模型的药理学比较例如最大电休克癫痫发作测试，表明在慢性癫痫模型中的药物检测产生更能预测临床药效和副作用的数据。

提供下面的实施例以阐述本发明的选择实施方式，并且这些实施例不应该被解释为限定本发明的范围。
实施例 通用方法 通用方法1稠合吡咯类似物的合成

在上述方案中，环A代表任何取代的或未取代的5-元芳环。示例性的芳环包括噻吩、呋喃、噻唑和吡咯。
A)醛与叠氮乙酸乙酯的缩合
在大约0℃和大约-45℃之间的温度(典型为大约-10℃和大约-5℃之间(例如，NaCl/冰))下，将醛(例如，1.61g，8.41mmol)和大约4到大约7当量的叠氮乙酸乙酯(例如，4.34g，33.7mmol)的无水EtOH(例如，10.5mL)溶液滴加到钠(例如，0.8g)的无水EtOH(例如，50.0mL)溶液中。搅拌反应混合物大约1小时(h)，同时将温度保持在0℃以下，然后使其升至环境温度(也称室温，rt)(例如，过夜)。用冷的饱和NH4Cl水溶液猝灭混合物，或用水(例如，0.5L)进行稀释。用乙醚或乙酸乙酯(EtOAc)(例如，3×0.2L)萃取反应，并且合并的有机相用饱和NaCl水溶液(2×0.1L)洗涤、干燥(例如，通过Na2SO4)和过滤。在真空中除去溶剂，以给出叠氮丙烯酸乙酯。可选地，在真空中减少溶剂(例如，至约50mL)，并且将所形成的溶液用于下一反应步骤。
B)叠氮丙烯酸乙酯的环化
上述叠氮丙烯酸乙酯的邻二甲苯或间二甲苯(例如，150mL)溶液被加热至回流大约15分钟(min)至14h(一般约1h)之间的时间期间。然后使反应混合物冷却到环境温度。在真空中浓缩溶液，并且纯化粗产物(例如，硅胶柱色谱法)，以产生稠合吡咯乙酯。
通用方法2乙酯和甲酯的皂化

向酯(例如，0.33g，1.2mmol)的MeOH或EtOH(例如，16.5mL)溶液或悬浮液中，加入含水碱，例如10M NaOH(例如，0.6mL，6mmol)、5M KOH(例如，1.2mL，6mmol)或1M LiOH(例如，6mL)。将该溶液加热到大约80℃的温度，并回流大约30min至大约20h(例如，5h)之间的时间期间。将反应混合物冷却至室温，然后酸化。在一个实例中，将混合物倒入水(例如，200mL)中，然后用HCl将所形成的混合物的pH调节到大约pH 1-2。在另一个实例中，在真空中除去过量溶剂，并且将残留物溶于5％柠檬酸(例如，15mL)中。在又一实例中，在真空中除去过量溶剂，并且将残留物溶于饱和NH4Cl溶液(例如，15mL)中。然后萃取酸化溶液(例如，3×100mL EtOAc)，并且洗涤合并的有机层(例如，用盐水)、干燥(例如，通过Na2SO4)、过滤和在真空中浓缩，产生羧酸。
实施例1 稠合噻吩吡咯类似物的合成 1.1. 中间产物醛的合成 1.1.a)4-(4-氯苄基)噻吩-2-甲醛的合成

将Pd(OAc)2(144mg，0.64mmol)和三苯膦(TPP)(136mg，0.52mmol)的溶液混合物称量入小瓶，溶解于乙腈，并转移入含有4-氯苄基磷酸二乙酯(Org.Lett.2005，7，4875-4878；3.08g，11.6mmol)、5-甲酰噻吩-3-基硼酸(2.0g，12.8mmol)、K3PO4(2.72g，12.8mmol)和搅拌棒的40mL Wheaton小瓶中。使氮气鼓泡通过混合物。牢固密封小瓶，加热到90℃，并且剧烈搅拌16h。用水稀释反应，并且用二氯甲烷(DCM)萃取(3×100mL)。用盐水洗涤合并的萃取物，通过Na2SO4干燥，过滤并浓缩。急骤层析(Isco CombiFlash)纯化(0-20％庚烷/EtOAc)产生4-(4-氯苄基)噻吩-2-甲醛835mg，28％收率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm10.10(d，1H)，7.80(d，1H)，7.63(m，1H)，7.55(m，2H)，7.40(m，2H)，4.23(s，2H)。
1.1.b)4-苯乙基噻吩-2-甲醛的合成

在N2气氛下，将4-溴噻吩-2-甲醛(1.0g，5.2mmol)溶解入二异丙胺(20mL)中。加入TPP(549mg，2.1mmol)、二(苄腈)氯化钯([Pd(PhCN)2]Cl2)(400mg，1.0mmol)和碘化铜(199mg，1.0mmol)。在加入苯乙炔(1.15mL，10.4mmol)之前，用N2对混合物脱气，并且在70℃下，搅拌反应16h。浓缩混合物，得到茶褐色固体，并且在庚烷中的0-15％ EtOAc中层析，产生4-(苯基乙炔基)噻吩-2-甲醛(981mg，88％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.93(d，1H)，7.88(t，1H)，7.85(d，1H)，7.53(m，2H)，7.38(m，3H)。


在N2气氛下，将4-(苯基乙炔基)噻吩-2-甲醛(386mg，1.8mmol)溶解于EtOAc(6mL)，并且加入碳载钯(Pd/C)(44mg)。将瓶抽空，并且用H2(3×)冲洗。在室温下用H2气球搅拌反应过夜。通过

塞子过滤混合物，并浓缩滤液，产生4-苯乙基噻吩-2-甲醛(373mg，95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.87(d，1H)，7.56(d，1H)，7.33(m，1H)，7.29(m，2H)，7.23(m，1H)，7.16(m，2H)，2.97(m，4H)。
1.1.c)4-[2-(4-氯苯基)-乙基]-噻吩-3-甲醛的合成

向含有反式-2-(4-氯苯基)乙烯基硼酸(0.42g，2.30mmol)、3-溴-4-甲酰噻吩(0.40g，2.09mmol)、K3PO4(0.490g，2.30mmol)、TPP(22mg，0.08mmol，4mol％)、Pd(OAc)2(4.7mg，0.02mmol，1mol％)和搅拌棒的40-mL闪烁瓶中，加入乙腈(2.5mL)。用N2清洗该瓶，拧紧盖，在94℃下加热(铝多反应块(aluminum multi-reactionblock))，同时剧烈搅拌32h。用水稀释反应，并用EtOAc(3×50mL)萃取。用盐水洗涤合并的萃取物，通过Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过在庚烷中0-10％ EtOAc急骤层析(Isco CombiFlash)纯化提供期望的4-[2-(4-氯苯基)-乙烯基]-噻吩-3-甲醛(285mg，54％，纯度>85％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm6.99(d，J＝16.38Hz，1H)，7.31-7.36(m，2H)，7.45-7.49(m，2H)，7.50(d，J＝3.20Hz，1H)，7.76(dd，J＝16.34，0.78Hz，1H)，8.13(d，J＝3.20Hz，1H)，10.07(d，J＝0.82Hz，1H)。


按照用来将4-(苯基乙炔基)噻吩-2-甲醛氢化为4-苯乙基噻吩-2-甲醛的条件(实施例1.1.b)，从4-[2-(4-氯苯基)-乙烯基]-噻吩-3-甲醛(260mg，1.04mmol)合成4-(4-氯苯乙基)噻吩-3-甲醛。急骤层析(0-10％EtOAc/庚烷)纯化产生4-(4-氯苯乙基)噻吩-3-甲醛(188mg，72％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 2.86-2.92(m，2H)，3.16-3.22(m，2H)，6.91(dd，J＝3.20，0.82Hz，1H)，7.10-7.15(m，2H)，7.22-7.27(m，2H)，8.11(d，J＝3.11Hz，2H)，10.00(d，J＝0.82Hz，1H)。
1.1.d)5-苯乙基噻吩-2-甲醛的合成

按照用来将4-(苯基乙炔基)噻吩-2-甲醛氢化为4-苯乙基噻吩-2-甲醛的条件(实施例1.1.b)，从5-(苯基乙炔基)噻吩-2-甲醛(4.0g，18.8mmol)合成5-苯乙基噻吩-2-甲醛。将5-苯乙基噻吩-2-甲醛(3.8g，93％)用于下一步骤，无需进一步的纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.83(s，1H)，7.60(d，1H)，7.30(m，2H)，7.23(m，1H)，7.19(m，2H)，6.86(dt，1H)，3.21(t，2H)，3.03(t，2H)。
1.1.e)5-(4-氯苄基)噻吩-2-甲醛的合成

使用合成4-(4-氯苄基)噻吩-2-甲醛的条件(实施例1.1.a)，从5-甲酰噻吩-2-基硼酸和4-氯苄基磷酸二乙酯合成标题化合物。急骤层析(0-20％庚烷/EtOAc)纯化产生5-(4-氯苄基)噻吩-2-甲醛(730mg，48％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 9.82(s，1H)，7.62(d，1H)，7.31(m，2H)，7.18(m，2H)，6.90(m，1H)，4.17(s，2H)。
1.1.f)4-苄基-噻吩-3-甲醛的合成

使用合成5-(4-氯苄基)噻吩-2-甲醛的条件(实施例1.1.a)，从苄基磷酸二乙酯(Org.Lett.2005，7，4875-4878)和4-甲酰噻吩-3-基硼酸合成标题化合物。通过制备-TLC(10％庚烷/DCM，洗脱3次)纯化产生4-苄基噻吩-3-甲醛(204mg，46％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 4.29(s，2H)，6.83-6.86(m，1H)，7.20-7.26(m，3H)，7.29-7.34(m，2H)，8.12(d，J＝3.22Hz，1H)，9.98(d，J＝0.73Hz，1H)。
1.1.g)4-苯基噻吩-3-甲醛的合成

使用合成5-(4-氯苄基)噻吩-2-甲醛的条件，从碘苯和4-甲酰噻吩-3-基硼酸合成标题化合物。通过制备-TLC(10％庚烷/DCM)二次洗脱使4-苯基噻吩-3-甲醛(300mg，48％收率)分离。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 7.32(d，J＝3.29Hz，1H)，7.39-7.50(m，5H)，8.27(d，J＝3.29Hz，1H)，9.87(s，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ 185.80，143.82，138.91，134.68，134.28，129.30，128.58，128.05，124.76。
1.1.h)4-(4-氯苄基)-噻吩-3-甲醛的合成

使用合成5-(4-氯苄基)噻吩-2-甲醛的条件(实施例1.1.a)，从4-氯苄基磷酸二乙酯和4-甲酰噻吩-3-基硼酸合成标题化合物。通过制备-TLC(50％庚烷/DCM，二次洗脱)纯化产生266mg的4-(4-氯苄基)噻吩-3-甲醛(58％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 4.25(s，2H)，6.84-6.88(m，1H)，7.14-7.19(m，2H)，7.25-7.30(m，2H)，8.12(d，J＝3.17Hz，1H)，9.96(s，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ 185.52，140.84，140.28，140.02，138.06，132.10，130.31，128.58，124.75，34.70；LCMS-MS(ESI+)236.68(M+H)。
1.1.i)4-氟-噻吩-2-甲醛和5-氟-噻吩-2-甲醛的合成

在N2气氛下，向装配有磁搅拌棒的250-mL圆底烧瓶中，加入4-溴-噻吩-2-甲醇(2.0g，10mmol，1当量)和30mL的无水DCM。然后，将反应烧瓶冷却到0℃，加入叔丁基-二苯基氯硅烷(3.4g，3.2mL，12.4mmol，1.2当量)，然后加入咪唑(1.06g，15.5mmol，1.5当量)。搅拌反应16h，使其平衡至室温。接下来，将反应混合物溶解在75mL DCM中，并用水洗涤。然后，干燥有机层(Na2SO4)、过滤并在真空中蒸发。经硅胶色谱分离所形成的残留物(庚烷中0-10％ EtOAc，18min.，产物的保留时间(tR)4-12min)，产生期望的((4-溴噻吩-2-基)甲氧基)-叔丁基二苯基硅烷(4.3929g，98％)。1H-NMR(400MHz，CD3CN)δ ppm 7.66-7.71(m，4H)，7.39-7.51(m，6H)，7.29(d，J＝1.46Hz，1H)，6.77-6.81(m，1H)，4.89(d，J＝0.93Hz，2H)，1.06(s，9H)。


在N2气氛下，向装配有磁搅拌棒的40-mL小瓶中，加入((4-溴噻吩-2-基)甲氧基)-叔丁基二苯基硅烷(2.9g，6.7mmol，1当量)和15mL的无水四氢呋喃(THF)。将反应瓶冷却至-78℃，并且缓慢滴加n-BuLi(3.2mL，2.5M，8mmol，1.2当量)。在-78℃继续搅拌1h。将N-氟代双苯磺酰胺(N-Fluorobenzenesulfonimide，NFSI)(2.54g，8mmol，1.2当量)在惰性气氛下溶于单独容器中的7mL无水THF(0.9mL/mmol反应)中，然后在10到15min内滴加到反应瓶中。将反应温度在-78℃保持4h，随后使其平衡至室温过夜。通过加入大约30mL饱和氯化铵水溶液，猝灭反应。用醚萃取所形成的含水混合物(4×20mL)。干燥合并的有机层(Na2SO4)、过滤并蒸发。经硅胶色谱分离所形成的残留物(庚烷中0-10％ EtOAc，20min.，产物的tR5-15min)，产生混合物，1H和19F NMR定性显示该混合物含有叔丁基(((4-氟噻吩-2-基)甲氧基)甲基)二苯基硅烷和叔丁基(((5-氟噻吩-2-基)甲氧基)甲基)二苯基硅烷。分离2.6g，为混合物。1H NMR(400MHz，CD3CN)在7.68、7.44和4.78ppm示出信号峰(signature peak)，其表示期望的产物。19F NMR(376MHz，CD3CN)在大约-134到133ppm示出多重谱线。材料被继续使用，而没有进一步纯化。


在N2气氛下，向装配有磁搅拌棒的100mL圆底烧瓶中，加入叔丁基(((4-氟噻吩-2-基)甲氧基)甲基)二苯基硅烷和叔丁基(((5-氟噻吩-2-基)甲氧基)甲基)二苯基硅烷混合物(2.6g，7mmol，1当量)和20mL无水THF。然后，将THF中的四正丁基氟化铵(TBAF)溶液(14mL，1M，14mmol，2当量)一次性加入，并在25℃下持续搅拌16h。将反应混合物溶解在等体积醚中，并用水、盐水洗涤，通过无水Na2SO4干燥。过滤并蒸发混合物。经硅胶色谱分离所形成的残留物(20min.内，戊烷中0-40％ EtOAc梯度(产物的tR10-12min.))。固结分离的部分，并小心蒸发，得到黄色油状物(0.791g，85％)，其为1H和19F NMR定性显示含有期望的4-氟噻吩-2-甲醇和5-氟噻吩-2-甲醇的混合物。1H NMR(400MHz，CD3CN)显示位于6.97、6.39、4.71和3.37ppm的信号峰，这些峰表示期望的产物。19F NMR(376MHz，CD3CN)在-130ppm显示强信号。该材料被继续使用，而没有进一步纯化。


在25℃下，在N2气氛下，向装配有磁搅拌棒的250-mL圆底烧瓶中，加入4-氟-噻吩-2-甲醇和5-氟-噻吩-2-甲醇混合物(0.79g，6.05mmol，1当量)以及50mL无水DCM。将氧化锰(IV)(5.26g，60.5mmol，10当量)一次性加入，并在25℃持续搅拌过夜。随后将反应材料通过Celite

短垫过滤，并且用DCM充分洗涤所形成的堵塞物。蒸发有机物，得到浅棕色油状物(0.5998g，77％)，其为1H和19FNMR定性显示含有4-氟-噻吩-2-甲醛和5-氟-噻吩-2-甲醛的混合物。1H NMR(400MHz，CD3CN)显示位于9.75ppm处的醛信号峰，和相似的芳族图形以及原材料中羟基-甲基部分的消失。19F NMR(376MHz，CD3CN)在-119.20ppm显示强信号。该材料被继续使用，而没有进一步纯化。
1.1.j)5-苯乙基噻吩-3-甲醛的合成

使用合成4-(4-氯苄基)噻吩-2-甲醛的条件，从5-碘-3-噻吩甲醛和(E)-苯乙烯基硼酸合成(E)-5-苯乙烯基噻吩-3-甲醛。经硅胶色谱分离粗产物(庚烷中0到25％EtOAc，30min)，产生(E)-5-苯乙烯基噻吩-3-甲醛(0.115g，20％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 9.86(s，1H)，7.97(s，1H)，7.48(m，3H)，7.38(m，2H)，7.31(m，1H)，7.19(d，J＝16.2Hz，1H)，6.99(d，J＝16.2Hz，1H)。


将Pd/C(按重量计25％)加入(E)-5-苯乙烯基噻吩-3-甲醛(0.300g，1.4mmol)的EtOAc(5.0mL)溶液中。将反应容器抽空，并且用H2(3×)冲洗。在室温下在H2气球下搅拌反应过夜。通过

塞子过滤混合物，用EtOAc(0.2L)洗涤。真空浓缩溶液，并经硅胶色谱分离(庚烷中0到25％ EtOAc，30min)，产生0.245g的5-苯乙基噻吩-3-甲醇。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 7.32(m，2H)，7.24(m，3H)，7.01(m，1H)，6.80(s，1H)，4.60(d，J＝0.98Hz，2H)，3.13(m，2H)，3.01(m，2H)，1.85(s，1H)。

将重铬酸吡啶盐(PDC)(0.863g，2.30mmol)加入5-苯乙基噻吩-3-甲醇(0.200g，0.92mmol)的DCM(5.0mL)溶液中。在室温下搅拌混合物5h。通过Celite

塞子过滤混合物，用DCM(0.2L)洗涤。真空浓缩溶液，并经硅胶色谱分离(庚烷中0到25％EtOAc，30min)，得到5-苯乙基噻吩-3-甲醛(0.045g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 9.86(s，1H)，7.97(s，1H)，7.48(m，3H)，7.38(m，2H)，7.31(m，1H)，7.19(d，J＝16.2Hz，1H)，6.99(d，J＝16.2Hz，1H)。
1.1.k)5-氟噻吩-3-甲醛的合成

向冷却到-78℃的无水THF(15mL)中的N-甲基哌嗪(1-NMP)(0.54g，5.4mmol)滴加nBuLi(己烷中，2.5M，2.0mL，4.9mmol)，然后加入3-噻吩甲醛(0.5g，4.5mmol)。在-78℃下搅拌所形成的混合物15min，此时，顺序滴加四甲基乙二胺(TMEDA)(1.04g，8.9mmol)和仲丁基锂(sBuLi)(1.4M环己烷，3.8ml，5.4mmol)。在-78℃下搅拌2小时后，将NFSI(1.4g，4.5mmol)作为THF(5mL)中的溶液滴加。在加入NFSI后，除去干冰浴，并在1小时内，使反应升至23℃。4h小时后，通过加入H2O(20mL)猝灭反应，并用Et2O(3×30mL)萃取，用盐水洗涤合并的有机萃取物、通过Na2SO4干燥并过滤。在真空中除去溶剂。通过急骤柱层析(己烷中20％EtOAc)纯化提供期望的醛——5-氟噻吩-3-甲醛，其作为与原材料的混合物。该混合物在下一步被继续使用，而没有进一步纯化。
1.2. 中间产物酯的合成
根据通用方法1A(产生中间产物丙烯酸酯)，然后根据通用方法1B，从所示的醛合成下列乙酯。
1.2.a)2-溴-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯的合成

以两步从5-溴噻吩-2-甲醛(1.61g，8.41mmol)合成标题化合物。经硅胶色谱分离粗产物(庚烷中0到25％ EtOAc梯度，30min)，产生2-溴-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯，其为黄色针状体(0.330g，15％)。Rf＝0.29(2575庚烷/EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.03(s，1H)7.05(s，1H)7.03(s，1H)4.37(q，J＝7.1Hz，2H)1.39(t，J＝7.1Hz，3H)。
1.2.b)2，3-二溴-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯的合成
以两步从4，5-二溴噻吩-2-甲醛(2.0g，7.41mmol)合成标题化合物。通过硅胶柱层析(0-25％ EtOAc/庚烷，30min)纯化粗产物，给出2，3-二溴-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯，其为黄色固体(0.158g，6％)。Rf＝0.57(5050庚烷/EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.02(s，1H)7.09(s，1H)4.39(q，J＝7.1Hz，2H)1.41(t，J＝7.1Hz，3H)。
1.2.c)3-甲基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯的合成

A)从4-甲基-2-噻吩甲醛(1.0g，7.9mmol)合成2-叠氮基-3-(4-甲基噻吩-2-基)丙烯酸乙酯(橙红色油状物)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.15(m，1H)，7.10(m，1H)，7.09(m，1H)，4.35(q，2H)，2.26(d，3H)，1.39(t，3H)。

B)从2-叠氮基-3-(4-甲基噻吩-2-基)丙烯酸乙酯制备标题化合物，并通过急骤柱层析(庚烷中0-20％ EtOAc)和从醚/庚烷重结晶纯化，给出3-甲基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯，其为橙色固体(94mg)。LCMS m/e 210(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.04(s，1H)，7.08(d，1H)，6.94(m，1H)，4.38(q，2H)，2.35(d，3H)，1.40(t，3H)。
1.2.d)2-甲基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯的合成

A)从5-甲基-2-噻吩甲醛(2.0g，15.9mmol)合成2-叠氮基-3-(5-甲基噻吩-2-基)丙烯酸乙酯(1.9g)，并在急骤柱层析(100％庚烷)纯化后分离，为橙色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.14(m，1H)，7.10(s，1H)，6.74(m，1H)，4.35(q，2H)，2.54(d，3H)，1.39(t，3H)。

B)从2-叠氮基-3-(5-甲基噻吩-2-基)丙烯酸乙酯制备标题化合物并分离，给出2-甲基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯，其为浅黄色固体(965mg)。LCMSm/e 210(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.95(s，1H)，7.06(dd，1H)，6.65(m，1H)，4.36(q，2H)，2.56(d，3H)，1.39(t，3H)。
1.2.e)2-氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯的合成

A)从5-氯-2-噻吩-甲醛(2.0g，10.5mmol)合成2-叠氮基-3-(5-氯噻吩-2-基)丙烯酸乙酯(1.13g)，并在急骤柱层析(100％庚烷)纯化后分离，为橙色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.06(m，1H)，7.02(s，1H)，6.89(d，1H)，4.36(q，2H)，1.39(t，3H)。

B)从2-叠氮基-3-(5-氯噻吩-2-基)丙烯酸乙酯制备标题化合物，并通过急骤柱层析(庚烷中0-20％ EtOAc)纯化，给出2-氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(418mg)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.10(s，1H)，7.05(m，1H)，6.90(m，1H)，4.38(q，2H)，1.39(t，3H)。
1.2.f)3-溴-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸乙酯的合成

A)从4-溴-3-噻吩-甲醛(2.0g，10.5mmol)合成2-叠氮基-3-(4-溴噻吩-3-基)丙烯酸乙酯，并在急骤柱层析(100％庚烷)纯化后分离，为橙色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.31(m，1H)，7.30(m，1H)，7.03(m，1H)，4.40(q，2H)，1.42(t，3H)。

B)从2-叠氮基-3-(4-溴噻吩-3-基)丙烯酸乙酯制备标题化合物，并通过急骤柱层析(庚烷中0-20％ EtOAc)纯化，给出3-溴-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸乙酯(971mg)，其为浅黄色固体。LCMS m/e 275(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.38(s，1H)，7.07(m，1H)，6.85(s，1H)，4.39(q，2H)，1.41(t，3H)。
1.2.g)3-(4-氯苄基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯的合成


A)从4-(4-氯苄基)噻吩-2-甲醛(835mg，3.5mmol)合成2-叠氮基-3-(4-(4-氯苄基)噻吩-2-基)丙烯酸乙酯，并在急骤柱层析(100％庚烷)纯化后分离，为黄色油状物(657mg，54％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.20(m，2H)，7.04(m，2H)，7.02(s，2H)，6.99(s，1H)，4.27(q，2H)，3.84(s，2H)，1.30(t，3H)。

B)从2-叠氮基-3-(4-(4-氯苄基)噻吩-2-基)丙烯酸乙酯合成标题化合物，并通过急骤柱层析(庚烷中0-20％ EtOAc)纯化，给出3-(4-氯苄基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(350mg，58％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.56(s，1H)，7.31(m，2H)，7.19(m，2H)，7.10(d，1H)，6.97(m，1H)，4.34(q，2H)，4.04(s，2H)，1.37(t，3H)。
1.2.h)3-苯乙基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯的合成

A)从4-苯乙基-噻吩-2-甲醛(373mg，1.7mmol)合成2-叠氮基-3-(4-苯乙基噻吩-2-基)丙烯酸乙酯(334mg，56％)，并在急骤柱层析(100％庚烷)纯化后分离，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.29(m，2H)，7.22(m，1H)，7.17(m，3H)，7.10(s，1H)，7.09(s，1H)，4.36(q，2H)，2.93(s，4H)，1.40(t，3H)。

B)从2-叠氮基-3-(4-苯乙基噻吩-2-基)丙烯酸乙酯制备标题化合物，并通过急骤柱层析(庚烷中0-20％ EtOAc)纯化，给出3-苯乙基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(188mg)，其为橙黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.46(s，1H)，7.31(m，2H)，7.25(m，1H)，7.19(m，2H)，7.07(d，1H)，6.95(m，1H)，4.33(q，2H)，3.03(m，4H)，1.38(t，3H)。
1.2.i)3-[2-(4-氯苯基)-乙基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸乙酯的合成


A)从4-[2-(4-氯苯基)-乙基]-噻吩-3-甲醛(170mg，0.68mmol)合成2-叠氮基-3-{4-[2-(4-氯苯基)-乙基]-噻吩-3-基}-丙烯酸乙酯(142mg，58％)，并在急骤层析(Isco CombiFlash，0-5％ EtOAc/庚烷)纯化后分离。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.41(t，J＝7.14Hz，3H)，2.84-2.96(m，4H)，4.38(q，J＝7.14Hz，2H)，6.83(d，J＝0.55Hz，1H)，6.91(d，J＝3.11Hz，1H)，7.05-7.10(m，2H)，7.23-7.27(m，2H)，8.26(d，J＝3.20Hz，1H)；LCMS-MS(ESI+)333.71(M-N2)。

B)从2-叠氮基-3-{4-[2-(4-氯苯基)-乙基]-噻吩-3-基}-丙烯酸乙酯制备标题化合物，并通过急骤层析(Isco CombiFlash，0-5％ EtOAc/庚烷)纯化，得到3-[2-(4-氯苯基)-乙基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸乙酯(112mg，87％)，其为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.41(t，J＝7.14Hz，3H)，2.97-3.01(m，4H)，4.39(q，J＝7.08Hz，2H)，6.46(s，1H)，7.05(d，J＝1.92Hz，1H)，7.08-7.12(m，2H)，7.23-7.27(m，2H)，9.37(s，1H)；LCMS-MS(ESI+)333.71(M+H)。
1.2.j)2-苯乙基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯的合成

A)从5-苯乙基噻吩-2-甲醛(1.5g，6.9mmol)合成2-叠氮基-3-(5-苯乙基噻吩-2-基)丙烯酸乙酯，并在急骤柱层析(100％庚烷)纯化后分离，为橙色油状物(832mg，37％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.30(m，2H)，7.22(m，3H)，7.14(d，1H)，7.10(s，1H)，6.73(dt，1H)，4.36(q，2H)，3.16(t，2H)，3.02(t，2H)，1.39(t，3H)。

B)从2-叠氮基-3-(5-苯乙基噻吩-2-基)丙烯酸乙酯制备标题化合物，并通过急骤柱层析(庚烷中0-20％ EtOAc)纯化，得到2-苯乙基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(502mg，66％)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.86(s，1H)，7.30(m，2H)，7.22(m，3H)，7.07(dd，1H)，6.62(dd，1H)，4.36(q，2H)，3.17(t，2H)，3.03(t，2H)，1.38(t，3H)。
1.2.k)2-(4-氯苄基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯的合成

A)从5-(4-氯苄基)噻吩-2-甲醛(730mg，3.1mmol)合成2-叠氮基-3-(5-(4-氯苄基)噻吩-2-基)丙烯酸乙酯，并在急骤柱层析(100％庚烷)纯化后分离，为黄色油状物(84mg，8％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.30(m，2H)，7.19(m，2H)，7.15(d，1H)，7.08(s，1H)，6.76(m，1H)，4.35(q，2H)，4.14(s，2H)，1.39(t，3H)。

B)从2-叠氮基-3-(5-(4-氯苄基)噻吩-2-基)丙烯酸乙酯制备标题化合物，并通过急骤柱层析(庚烷中0-20％ EtOAc)纯化，得到2-(4-氯苄基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(42mg，55％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.86(s，1H)，7.30(m，2H)，7.21(m，2H)，7.06(dd，1H)，6.67(d，1H)，4.36(q，2H)，4.15(s，2H)，1.38(t，3H)。
1.2.1)3-苄基-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸乙酯的合成

A)从4-苄基-噻吩-3-甲醛(200mg，0.99mmol)合成2-叠氮基-3-(4-苄基噻吩-3-基)丙烯酸乙酯，并通过急骤层析(Isco CombiFlash，0-5％EtOAc/庚烷)纯化后分离(210mg，68％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.36(t，J＝7.13Hz，3H)，4.01(s，2H)，4.32(q，J＝7.16Hz，2H)，6.86-6.91(m，2H)，7.16-7.21(m，2H)，7.21-7.25(m，1H)，7.27-7.33(m，2H)，8.28(d，J＝3.17Hz，1H)。

B)从2-叠氮基-3-(4-苄基噻吩-3-基)丙烯酸乙酯制备标题化合物，并通过急骤层析(Isco CombiFlash，0-5％EtOAc/庚烷)纯化，得到3-苄基-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸乙酯(169mg，88％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm1.37(t，J＝7.14Hz，3H)，4.04(s，2H)，4.34(q，J＝7.14Hz，2H)，6.52(t，J＝1.10Hz，1H)，6.90(d，J＝1.92Hz，1H)，7.20-7.26(m，1H)，7.28-7.34(m，4H)，9.11(s，1H)；LCMS-MS(ESI+)285.78(M+H)。
1.2.m)3-苯基-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸乙酯的合成

A)从4-甲酰噻吩-3-基硼酸(300mg，1.59mmol)合成2-叠氮基-3-(4-苯基噻吩-3-基)丙烯酸乙酯，并通过急骤层析(Isco CombiFlash，0-5％EtOAc/庚烷)纯化后分离(270mg，60％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.30(t，J＝7.13Hz，3H)，4.29(q，J＝7.13Hz，2H)，6.89(s，1H)，7.25(d，J＝3.27Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.34-7.37(m，2H)7.38-7.48(m，3H)，8.38(d，J＝3.22Hz，1H)。

B)从2-叠氮基-3-(4-苯基噻吩-3-基)丙烯酸乙酯制备标题化合物，并通过急骤层析(Isco CombiFlash，0-10％EtOAc/庚烷)纯化，得到3-苯基-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸乙酯(170mg，71％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm1.40(t，J＝7.13Hz，3H)，4.35(q，J＝7.13Hz，2H)，7.19(s，1H)，7.27(s，1H)，7.28-7.34(m，1H)，7.41-7.47(m，2H)，7.73-7.78(m，2H)；LCMS-MS(ESI+)272.0(M+H)。
1.2.n)3-(4-氯苄基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸乙酯的合成

A)从4-(4-氯苄基)-噻吩-3-甲醛(260mg，1.1mmol)制备乙基-2-叠氮基-3-(4-(4-氯苄基)噻吩-3-基)丙烯酸酯(230mg，60％)，并通过急骤层析(IscoCombiFlash，0-5％ EtOAc/庚烷)纯化后分离。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.37(t，J＝7.15Hz，3H)，3.98(s，2H)，4.32(q，J＝7.13Hz，2H)，6.80(s，1H)，6.89(d，J＝3.12Hz，1H)，7.08-7.13(m，2H)，7.24-7.29(m，2H)，8.29(d，J＝3.12Hz，1H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ 163.36，140.46，137.94，132.58，132.20，130.01，129.58，128.69，125.19，122.45，116.63，62.10，34.69，14.16；LCMS-MS(ESI+)319.75(M-N2)。

B)从乙基-2-叠氮基-3-(4-(4-氯苄基)噻吩-3-基)丙烯酸酯制备标题化合物，并通过急骤层析(Isco CombiFlash，0-5％ EtOAc/庚烷)纯化，得到3-(4-氯苄基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸乙酯(158mg，76％)，其为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.37(t，J＝7.14Hz，3H)，4.00(s，2H)，4.35(q，J＝7.14Hz，2H)，6.53(t，J＝1.10Hz，1H)，6.87(d，J＝1.92Hz，1H)，7.18-7.23(m，2H)，7.25-7.30(m，2H)，9.16(s，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ 161.47，137.90，137.79，132.08，131.64，131.08，130.06，128.56，128.04，116.59，106.77，60.71，35.25，14.43；LCMS-MS(ESI+)319.72(M+H)。
1.2.o)6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸乙酯的合成

A)从噻吩-3-甲醛(4.50g，40.0mmol)合成2-叠氮基-3-(噻吩-3-基)丙烯酸乙酯，并在硅胶柱层析(庚烷中0到25％ EtOAc，30min.)纯化后分离。2.8g纯化的中间产物被用于下一步骤。

B)从2-叠氮基-3-(噻吩-3-基)丙烯酸乙酯制备标题化合物，并通过从DCM中重结晶纯化，给出6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸乙酯(1.0g，13％)，其为白色固体。Rf＝0.51(50:50庚烷/EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.40(t，J＝7.15Hz，3H)4.39(q，J＝7.14Hz，2H)6.92(d，J＝5.37Hz，1H)7.01(d，J＝5.37Hz，1H)7.11(d，J＝1.90Hz，1H)9.48(s，1H)。
1.2.p)3-溴-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯的合成

A)从4-溴噻吩-2-甲醛(2.0g，10.47mmol)合成2-叠氮基-3-(4-溴噻吩-2-基)丙烯酸乙酯，并在通过硅胶柱层析(庚烷和EtOAc)纯化后获得茶褐色残留物(1.8g)。
B)从2-叠氮基-3-(4-溴噻吩-2-基)丙烯酸乙酯制备标题化合物，并通过硅胶柱层析纯化，给出3-溴-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(27.6mg，0.102mmol，1％)。1H NMR(400MHz，丙酮)δ ppm 1.34(t，J＝7.13Hz，2H)3.88(s，2H)4.34(q，J＝7.13Hz，1H)7.70(t，J＝1.34Hz，1H)7.86(dd，J＝3.90，1.51Hz，1H)。
1.2.q)2-氟-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸酯乙酯和3-氟-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸酯乙酯的合成

A)从4-氟-噻吩-2-甲醛和5-氟-噻吩-2-甲醛的混合物(1.4g，10.8mmol，1当量)获得中间产物丙烯酸酯(2-叠氮基-3-(4-氟噻吩-2-基)丙烯酸乙酯和2-叠氮基-3-(5-氟噻吩-2-基)丙烯酸乙酯)。通过硅胶柱层析(庚烷中0-15％ EtOAc，20min，产物的tR3-5min.)纯化混合物，给出灰白色油状物(0.37g，14％)。1H NMR(400MHz，CD3CN)在芳族区从6.5-7.8ppm显示信号峰，并且在4.3ppm和1.3ppm示出乙酯图形。19F NMR(376MHz，CD3CN)在-127.60ppm示出强信号。

B)将2-叠氮基-3-(4-氟噻吩-2-基)丙烯酸乙酯和2-叠氮基-3-(5-氟噻吩-2-基)丙烯酸乙酯的混合物(0.37g)溶于间二甲苯(～10mL)中，并在封口的40-mL小瓶中在145℃下加热20分钟。真空蒸发间二甲苯，并经硅胶色谱分离所形成的残留物(庚烷中0到40％ EtOAc，30min)，产生两种产物(a)0.15g不纯灰白色油状物，其Rf＝0.25(10:90EtOAc/庚烷)，当使用茴香醛和加热显色时，其显现亮紫色，其经由制备型HPLC使用Chromeleon纯化系统(水中的甲醇/0.1％甲酸-1％乙腈混合物，50mm Dynamax C-18，28mL/min(初始梯度为20％甲醇，并在7分钟内增加到100％))进一步纯化，产生2-氟-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(48.9mg，3％)。产物的tR4.2-4.4min。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ ppm 10.10(s，1H)，6.98-7.05(m，1H)，6.69(dd，J＝2.05，0.49Hz，1H)，4.29(q，J＝7.09Hz，2H)，1.33(t，J＝7.13Hz，3H)。19FNMR(376MHz，CD3CN)δ ppm-122.18(d，J＝2.29Hz，1F)。(b)10.5mg不纯灰白色油状物，其Rf＝0.30(10:90 EtOAc/庚烷)，当使用茴香醛和加热显色时，其显现亮红色，如上所述其经由制备型HPLC(40％-100％甲醇，7min)进一步纯化，产生3-氟-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(5.4mg，0.3％)。产物的tR3-3.4min。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ ppm 10.30(s，1H)，7.06(t，J＝2.05Hz，1H)，6.90(d，J＝2.54Hz，1H)，4.32(q，J＝7.09Hz，2H)，1.34(t，J＝7.10Hz，3H)。19F NMR(376MHz，CD3CN)δ ppm-144.16(t，J＝2.29Hz，1F)。
1.2.r)2-苯乙基-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸乙酯的合成

A)从EtOH(2.0mL)中的5-苯乙基噻吩-3-甲醛(0.106g，0.49mmol)制备2-叠氮基-3-(5-苯乙基噻吩-3-基)丙烯酸乙酯，并经硅胶进行色谱分离(庚烷中0到10％EtOAc，20min)。

B)从2-叠氮基-3-(5-苯乙基噻吩-3-基)丙烯酸乙酯合成标题化合物，并通过硅胶柱层析(庚烷中0到25％ EtOAc，30min)纯化，给出2-苯乙基-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸乙酯，其为黄色固体(0.013g，9％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.09(s，1H)，7.30(m，2H)，7.22(m，3H)，6.98(d，J＝1.95Hz，1H)，6.66(d，J＝0.6Hz，1H)，4.36(q，J＝7.0Hz，2H)，3.13(m，2H)，3.00(m，2H)，1.38(t，J＝7.Hz，3H)。
1.2.s)2-氟-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸乙酯的合成

A)从EtOH(8.5mL)中的5-氟噻吩-3-甲醛(作为与3-噻吩甲醛的混合物，0.29g，～2.2mmol)制备2-叠氮基-3-(5-氟噻吩-3-基)丙烯酸乙酯，并无需纯化而在下一反应步骤中使用。

B)从上述中间产物合成标题化合物，并通过制备型RP-HPLC(10-100％梯度，H2O中的0.1％甲酸到CH3CN，10min)纯化，得到纯的2-氟-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸乙酯，其为白色固体(0.030g，15％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)6.99(m，1H)，6.56(m，1H)，4.31(q，J＝7.3Hz，2H)1.36(t，J＝7.3Hz，3H)。19F NMR(282MHz，CD3OD)δ ppm-132.24(1F).LCMS m/e 214(M+H)。
1.2.t)3-氟-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸甲酯的合成

A)从4-氟噻吩-3-甲醛(Ozaki等US6,995,144 B2(2006)；10mL DCM中6.0mmol)制备2-叠氮基-3-(4-氟噻吩-3-基)丙烯酸甲酯，并且通过色谱法纯化(0.53g，37％)。

B)从2-叠氮基-3-(4-氟噻吩-3-基)丙烯酸甲酯合成标题化合物，并通过制备型RP-HPLC纯化。在真空下，除去乙腈，并且用甲基叔丁基醚(MTBE)萃取水层。然后，将残留物溶解在DCM中，并且用氯化铵溶液、水和盐水进行洗涤。用硫酸钠干燥有机层、过滤，并蒸发滤液，得到3-氟-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸甲酯(170mg，36％)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.04(d，J＝5.5Hz，1H)，6.90(d，J＝5.5Hz，1H)。
1.3.2-(4-氯苄基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸乙酯的合成

在N2和0℃下，向装配有磁搅拌棒的40-mL闪烁瓶，加入10mL二氯乙烷(DCE)中的氯化铝(0.7g，5.28mmol)和6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸乙酯(0.61g，3.14mmol，0.9当量)溶液。然后，在0℃下，加入4-氯苯甲酰氯(0.92g，5.28mmol)，并持续搅拌2h，同时使反应升至室温。冷却反应，并将其加入到填满冰的烧杯中。用EtOAc洗涤含水混合物3次。合并有机层，将其通过无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中蒸发。经由ISCO Companion(0-30％梯度EtOAc/庚烷，30min)纯化所形成的残留物，给出2-(4-氯苯甲酰)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸乙酯(0.34g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.42(t，J＝7.13Hz，3H)4.43(q，J＝7.13Hz，2H)7.17(d，J＝1.81Hz，1H)7.50(d，J＝8.44Hz，2H)7.59(s，1H)7.77-7.86(m，2H)10.03(s，1H)。


在N2和室温下，向装配有磁搅拌棒的40-mL闪烁瓶，加入5mL 2-(4-氯苯甲酰)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸乙酯(0.203g，0.61mmol)的THF溶液。同时加入AlCl3(0.22g，1.67mmol，2.75当量)和NaBH4(0.116g，3.0mmol，5当量)。加热混合物至回流2小时。将反应冷却至室温，并蒸发溶剂。经由ISCO Companion(0-30％EtOAc/庚烷，30min)纯化粗产物，给出2-(4-氯苄基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸乙酯(0.050g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.39(t，J＝7.13Hz，3H)4.11(s，2H)4.37(q，J＝7.13Hz，2H)6.71(s，1H)7.00(d，J＝1.76Hz，1H)7.18-7.23(m，2H)7.27-7.32(m，2H)9.41(s，1H)。
1.4.6-甲基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸甲酯的合成

N2下，向9mL冰醋酸中加入N，N-二甲胺(40％水溶液)(437mg，9.94mmol)、甲醛(37％水溶液)(283mg，9.90mmol)和4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸甲酯(1.8g，9.94mmol)。将温度保持在0-5℃，同时加入成分。在回流下加热反应混合物1小时，然后使其在室温下静置12h。将混合物倒在30g冰上，并通过小心加入10％氢氧化钠将pH调节至10。当加入碱的时候，不允许温度超过10℃。当在冰箱中储存过夜时，沉淀的胶质物质固化。收集固体，并在真空中干燥。从石油醚(30-60℃)重结晶，产生6-[(二甲氨基)甲基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸甲酯(1.65g，70％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 2.36(s，6H)3.86(s，3H)3.89(s，2H)6.85(d，J＝5.32Hz，1H)7.28(d，J＝5.32Hz，1H)9.84(s，1H)。


N2下，向6-[(二甲氨基)甲基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸甲酯(0.34g，1.45mmol)中加入碘代甲烷(1.48mL，2.37mmol)。使混合物于室温下1h，随后除去碘代甲烷。将所形成的盐溶于无水甲醇(5mL)中。向该溶液中，小心地以小份加入硼氢化钠(1.23g，3.25mmol)。在加入完成后，通过加入3N盐酸，将反应混合物稀释到25mL的体积。将混合物储存在冰箱中过夜，然后将蓝色沉淀物溶于沸腾甲基环己烷中，用Darco(活性炭)处理该溶液，并过滤。蒸发滤液，并通过硅胶色谱法(庚烷中0到40％ EtOAc，30min)纯化，给出6-甲基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸甲酯(0.12g，43％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 2.53(s，3H)3.91(s，3H)6.92(d，J＝5.27Hz，1H)7.32(d，J＝5.32Hz，1H)8.81(s，1H)。
1.5.6-氟-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸甲酯的合成

将4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(3.0g，17.9mmol)溶于无水MeOH(50.0mL)中，并冷却至0℃。将三甲代甲硅烷基重氮甲烷(45mL)溶液(己烷中，2M，Aldrich)分批加入，TMSCH2N2的黄色得以保持。持续搅拌10min，然后用N2流除去溶剂。经硅胶色谱分离(5％-40％，30min，庚烷中EtOAc)残留物，给出4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸甲酯(2.8g，86％收率)。1H NMR(400MHz，CD3Cl)δ ppm 3.90(s，3H)6.95(dd，J＝5.32，0.78Hz，1H)7.13(dd，J＝1.88，0.76Hz，1H)7.33(d，J＝5.37Hz，1H)9.02(br.s，1H)。


将4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸甲酯(2.8g，15.45mmol)溶于150mL无水THF中。加入NaH(3.0g，60％油分散体，75mmol)，然后搅拌反应15min。5分钟内，滴加SEMCl[(2-三甲代甲硅烷基)-乙氧基甲基氯](0.7mL，3.95mmol)。在室温下，搅拌反应1h，然后在搅拌的同时小心地倒在25g碎冰上。用EtOAc萃取水相，干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中蒸发，产生绿色残留物。经硅胶色谱分离(庚烷中EtOAc，3％-10％，3h，通过加热利用KMnO4使TLC可视化)残留物，产生4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸甲酯(3.85g，80％收率)。
1H NMR(400MHz，(CD3)2CO)δ ppm-0.08(s，9H)0.84(t，J＝7.83Hz，2H)3.54(t，J＝7.88Hz，2H)3.83(s，3H)5.94(s，2H)7.21-7.25(m，1H)7.26(s，1H)7.55(d，J＝5.37Hz，1H)。


将4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸甲酯(2.89g，9.27mmol)溶于60mL EtOH中。加入2M LiOH(46mL)溶液，并将反应加热到75℃进行30min。利用N2流除去EtOH。将残留物溶解在300mL水中，并用浓HCl将其酸化到pH 2，这产生白色沉淀物。将沉淀物萃取到EtOAc中。干燥溶液(Na2SO4)、过滤并在真空中蒸发，给出4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(2.57g，93％收率)。1H NMR(400MHz，(CD3)2CO)δ ppm-0.08(s，9H)0.77-0.91(m，2H)3.55(t，2H)5.96(s，2H)7.23(d，J＝5.37Hz，1H)7.31(s，1H)7.55(d，J＝5.37Hz，1H)。


将4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(1.9g，6.4mmol)溶于无水THF(250mL)中，并冷却至-78℃。在5分钟内，加入n-BuLi(己烷中1.6M，12mL，19.2，3当量)，并在-78℃下搅拌60min。在15min内，加入NFSI(3.1g，9.6mmol，1.5当量)的15mL无水THF溶液，并将反应在-78℃下搅拌5h，然后使其升至室温过夜。在冰浴中使反应冷却，用6N HCl猝灭，然后用EtOAc萃取，并在真空中蒸发，给出5.5g黑色残留物。经硅胶色谱分离(EtOAc中DCM)残留物，产生更纯的残留物。经由制备型反相HPLC(RP-HPLC)对该残留物色谱分离，给出360mg 2-氟异构体(2-氟-4-((2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸)和原材料与6-氟异构体(6-氟-4-((2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸)的分离混合物。通过TMSCH2N2，将该后面的混合物转化为相应的甲酯。经硅胶色谱分离(庚烷中EtOAc，5％-20％)酯的混合物，产生6-氟-4-((2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸甲酯(16mg，0.0485mmol，0.8％收率)。1H NMR(400MHz，(CD3)2CO)δ ppm-0.08(s，9H)0.80-0.87(m，2H)3.49-3.57(m，2H)3.87(s，3H)5.88(s，2H)7.29(dd，J＝5.32，2.20Hz，1H)7.66(d，J＝5.32Hz，1H)。


将6-氟-4-((2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸甲酯(16mg，0.0485mmol)溶于3mL无水DMF中。加入TBAF(1M THF，0.485mL，10当量)和1，2-乙二胺(0.10mL，87.45mg，1.455mmol，30当量)，然后加热反应至80℃进行1h，随后，使其冷却至室温过夜。TLC(庚烷中1/1EtOAc，用茴香醛和加热使其可视)表明反应完成。用LiCl溶液和EtOAc分配产物、干燥(Na2SO4)、过滤、在真空中蒸发有机层，产生残留物。使残留物通过5g硅胶滤筒(silica gelcartridge)(庚烷中1/1EtOAc)，产生6-氟-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸甲酯(9mg，94％收率)，其为白色固体。经由NMR-NOE实验确定氟的区域化学(regiochemistry)。1H NMR(400MHz，(CD3)2CO)δ ppm 3.86(s，3H)7.03(dd，J＝5.27，2.29Hz，1H)7.55(d，J＝5.27Hz，1H)10.81(br.s.，1H)。19F NMR(376MHz，(CD3)2CO)δ ppm-155.88(dd，J＝27.47，2.29Hz，1F)。
1.6. 4-溴-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸乙酯的合成

向二氯甲烷(1mL)中的6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸乙酯(0.06g，0.31mmol)溶液中，加入TBAF(1M THF，0.46mL)，然后加入NBS(0.07g，0.4mmol)。使所形成的混合物在23℃下搅拌16h，此时，将整个反应混合物置于硅胶柱上。急骤柱层析(己烷中20％ EtOAc)提供一个含有4-溴和2，4-二溴产物混合物的主峰。通过RP-HPLC(10-100％梯度H2O中0.1％甲酸到CH3CN，10min)从副产品分离期望的产物，得到4-溴-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸乙酯(0.03g，35％收率)。
1.7. 4-溴-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸乙酯的合成

向溶于二氯甲烷(4mL)的6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸乙酯(0.12g，0.62mmol)中，加入N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(0.32mL，1.85mmol)，然后加入二碳酸二叔丁酯(BOC2O)(0.20g，0.92mmol)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(DMAP)(0.015g，0.12mmol)。使合并的反应混合物在23℃下搅拌3h，此时，将反应混合物直接转移到硅胶柱上。急骤柱层析(己烷中20％乙酸乙酯)得到定量收率的氨基甲酸酯-保护的中间产物6-叔丁氧基羰基-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸乙酯。

向6-叔丁氧基羰基-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸乙酯(0.09g，0.31mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液，加入TBAF(1M THF，0.46mL)，然后加入N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(0.07g，0.4mmol)。使所形成的混合物在23℃下搅拌16h，此后，将整个反应混合物直接放在硅胶柱上。急骤柱层析(己烷中20％乙酸乙酯)提供6-叔丁氧基羰基-2-溴-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸乙酯(0.04g，36％收率)。
1.8. 3-氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯的合成

将3-溴-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(200mg，0.730mmol)溶于20ml无水DMF中。加入氯化铜(150mg，1.52mmol，2当量)，然后将反应加热到140℃，保持16h。冷却反应，在水和EtOAc之间分配，并且干燥有机层(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发。层析(硅胶，庚烷/乙酸乙酯)产生3-氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(112mg，74％收率)。1H NMR(400MHz，(CD3)2C(O))δ ppm 1.33(t，J＝7.13Hz，3H)4.31(q，J＝7.11Hz，2H)7.17(s，1H)7.39(s，1H)11.45(br.s.，1H)。
1.9 4-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸乙酯的合成
利用合成4-溴-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸乙酯的卤化条件，从6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸乙酯(0.20g，1.02mmol)和NCS(0.17g，1.2mmol)，合成标题化合物。通过RP-HPLC(10-100％梯度H2O中0.1％甲酸到CH3CN，10min)分离期望的产物，得到4-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸乙酯(0.044g，19％收率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)9.96(br s，1H)，6.98(d，J＝5.4Hz，1H)，6.92(d，J＝5.4Hz，1H)，4.43(q，J＝7.1Hz，2H)，1.43(t，J＝7.1Hz，3H)。13C NMR(101MHz，CD3OD)δ(ppm)161.1，136.8，131.3，124.4，123.5，121.5，116.5，61.3，14.6。LCMS m/e 230(M+H)。
1.10.从酯合成羧酸
通过对其相应的酯进行皂化，合成下列化合物，例如，根据通用方法2。
1.10.a)3-甲基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(2)的合成

根据通用方法2，从3-甲基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(94mg，1.1mmol)，合成标题化合物。通过硅胶色谱法纯化粗产物，给出100％纯度(HPLC)的3-甲基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸2(57mg)。LCMS m/e 182(M+H)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.04(s，1H)，6.94，(m，1H)，2.32(d，3H)。
1.10.b)2-甲基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(3)的合成

根据通用方法2，从2-甲基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(250mg，1.2mmol)制备标题化合物，并通过硅胶色谱法纯化，给出100％纯度(HPLC)的2-甲基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸3(117mg)。LCMS m/e 182(M+H)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)6.98(m，1H)，6.68(m，1H)，2.52(d，3H)。
1.10.c)2-氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(4)的合成

根据通用方法2，从2-氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(250mg，1.1mmol)合成标题化合物，并通过硅胶色谱法纯化，给出100％纯度(HPLC)的2-氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸4(164mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.01(m，1H)，6.97(m，1H)。
1.10.d)2-溴-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(5)的合成

从2-溴-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(通用方法2)制备标题化合物，并通过硅胶柱层析(庚烷中25到100％ EtOAc，30min)纯化，给出2-溴-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸5，其为浅绿色固体，纯度97％(HPLC)(0.09g，30％)。Rf＝0.06(50:50庚烷/EtOAc)；1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ(ppm)12.65(s，1H)12.04(s，1H)7.16(s，1H)6.99(s，1H)。LCMS m/e 246(M+H)。
1.10.e)2，3-二溴-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(6)的合成

从2，3-二溴-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(0.158g，0.45mmol)(通用方法2)合成标题化合物，并通过硅胶柱层析(0-100％ EtOAc/庚烷)纯化，给出2，3-二溴-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸6，其为浅棕色固体，通过HPLC检测的纯度为97％(0.054g，38％)。Rf＝0.07(1:1庚烷/EtOAc)；1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ(ppm)12.80(s，1H)12.55(s，1H)7.08(s，1H)。LCMS m/e 324(M+H)。注意 1.10.f)6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸(7)的合成

根据通用方法2，从6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸乙酯(0.140g，0.72mmol)合成标题化合物，并通过硅胶柱层析(庚烷中0到100％EtOAc，30min)纯化，给出6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸7，其为白色固体(9mg，7.5％)。Rf＝0.15(5050庚烷/EtOAc)，99％纯度(HPLC)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 6.95(dd，J＝5.42HzandJ＝8.0Hz，2H)7.01(s，1H)。LCMS m/e 168(M+H)。
1.10.g)3-溴-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸(8)的合成

根据通用方法2，从3-溴-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸乙酯(300mg，1.1mmol)合成标题化合物。通过硅胶柱层析纯化粗产物，给出3-溴-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸8(164mg)，纯度为100％(HPLC)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)6.96(s，1H)，6.92(s，1H)。
1.10.h)3-苄基-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸(9)的合成

根据通用方法2，从3-苄基-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸乙酯(167mg，0.585mmol)制备标题化合物，并通过急骤层析(Isco CombiFlash，0-100％ EtOAc/庚烷)纯化，给出3-苄基-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸9(122mg，81％)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 4.00(s，2H)，6.58(t，J＝1.00Hz，1H)，6.79(s，1H)，7.14-7.31(m，5H)；LCMS-MS(ESI+)257.9(M+H)；HPLC(UV＝100％)，(ELSD＝100％)。
1.10.i)3-苯基-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸(10)的合成

根据通用方法2，从3-苯基-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸乙酯(165mg，0.61mmol)制备标题化合物，并通过急骤层析(Isco CombiFlash，0-100％ EtOAc/庚烷)纯化，得到3-苯基-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸10(120mg，81％)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 7.18(s，1H)，7.27(s，1H)，7.28-7.34(m，1H)，7.44(t，J＝7.66Hz，2H)，7.74-7.78(m，2H)；LCMS-MS(ESI+)244.0(M+H)；HPLC(UV＝100％)，(ELSD＝100％)。
1.10.j)3-(4-氯苄基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(14)的合成

根据通用方法2，从3-(4-氯苄基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(170mg，0.53mmol)合成标题化合物。通过硅胶色谱法纯化粗产物，给出100％纯度(HPLC)的3-(4-氯苄基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸14。LC/MSm/e 292(M+H)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.25(m，4H)，7.06(s，1H)，6.87(m，1H)，4.04(s，2H)。
1.10.k)3-苯乙基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(15)的合成

根据通用方法2，从3-苯乙基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(188mg，0.63mmol)合成标题化合物，并通过硅胶柱层析纯化，给出3-苯乙基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸15(118mg，69％)，其为95.5％纯度(HPLC)。LCMS m/e 272(M+H)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.22(m，4H)，7.15(M，1H)，7.05(s，1H)，6.92(s，1H)，3.02(m，4H)。
1.10.1)3-(4-氯苯乙基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸(16)的合成

根据通用方法2，从3-(4-氯苯乙基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸乙酯(110mg，0.33mmol)合成标题化合物，并通过急骤层析(Isco CombiFlash，0-100％ EtOAc/庚烷)纯化，得到3-(4-氯苯乙基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸16(66mg，65％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 2.93-3.03(m，4H)，6.50(s，1H)，7.01(s，1H)，7.12-7.17(m，2H)，7.20-7.24(m，2H)；LCMS-MS(ESI+)305.72(M+H)；HPLC(UV＝98％)，(ELSD＝100％)。
1.10.m)2-苯乙基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(18)的合成

根据通用方法2，从2-苯乙基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(290mg，0.97mmol)合成标题化合物。通过硅胶色谱法和重结晶(EtOAc)纯化粗产物，给出2-苯乙基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸18(70mg)，其为100％纯度(HPLC)。LC/MSm/e 272(M+H)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.21(m，5H)，6.99(d，1H)，6.65(dd，1H)，3.14(m，2H)，2.99(m，2H)。
1.10.n)2-(4-氯苄基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸(19)的合成

根据通用方法2，从2-(4-氯苄基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸乙酯(50mg，0.15mmol)制备标题化合物。通过硅胶色谱法纯化粗产物，给出95％纯度的2-(4-氯苄基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸19(9mg)。LC/MSm/e 290(M-H)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 4.13(s，2H)，6.75(s，1H)，6.94(s，1H)，7.23-7.35(m，4H)。
1.10.o)2-(4-氯苄基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(20)的合成

根据通用方法2，从2-(4-氯苄基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(42mg，0.13mmol)制备标题化合物。通过硅胶柱层析和HPLC纯化粗产物，得到2-(4-氯苄基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸20(12mg)，其为100％纯度(HPLC)。LC/MSm/e290(M-H)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.28(m，4H)，6.96(d，1H)，6.73(d，1H)，4.15(s，2H)。
1.10.p)3-(4-氯苄基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸(29)的合成

根据通用方法2，从3-(4-氯苄基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸乙酯(152mg，0.475mmol)制备标题化合物，并通过急骤层析(Isco CombiFlash，0-100％ EtOAc/庚烷)纯化，给出3-(4-氯苄基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸29(102mg，73％)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 4.00(s，2H)，6.62(t，J＝0.96Hz，1H)，6.79(s，1H)，7.23-7.30(m，4H)；13C NMR(100MHz，CD3OD)δ 164.59，140.11，139.87，133.12，132.61，132.37，131.53，129.55，129.47，117.51，108.00，36.19；LCMS-MS(ESI+)291.72(M+H)；HPLC(UV＝99.2％)，(ELSD＝100％)。
1.10.q)3-溴-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(49)的合成

根据通用方法2，从3-溴-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(27.6mg，0.102mmol)合成标题化合物，给出3-溴-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(15.6mg，62％)，99％纯度(HPLC)。1H NMR(400MHz，(CD3)2CO)δ ppm 7.22(s，1H)7.49(s，1H)11.33(br.s.，0.05H)。LCMS m/e 246(M+H)。
1.10.r)6-甲基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(52)的合成

根据通用方法1A，从6-甲基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸甲酯(0.10g，0.5mmol)合成标题化合物，并通过硅胶柱层析(庚烷中0到100％ EtOAc，30min)纯化，给出6-甲基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸52，其为固体(19mg，20％)，94.7％纯度(HPLC)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 2.48(s，3H)6.93(d，J＝5.27Hz，1H)7.34(d，J＝5.27Hz，1H)。LCMS m/e 180(M-H)。
1.10.s)6-氟-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(54)的合成

根据通用方法2，从6-氟-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸甲酯(9mg，0.0451mmol)合成标题化合物，并使用5g硅胶滤筒(DCM/EtOAc)纯化，给出6-氟-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸54(3.3mg，41％)，100％纯度(HPLC)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 6.92(dd，J＝5.22，2.25Hz，1H)7.35(d，J＝5.27Hz，1H)。19F NMR(376MHz，CD3OD)δ ppm-158.76(br.s.，1F)。
1.10.t)2-氟-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(55)的合成

根据通用方法2，从2-氟-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(0.0489g，0.23mmol)合成标题化合物，给出2-氟-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸55(38.6mg，91％)，其为奶油色固体，97.3％纯度。LC/MS m/e 183.7(M-H)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 7.03(s，1H)，6.64(d，J＝1.66Hz，1H)。19F NMR(376MHz，CD3OD)δppm-123.29(d，J＝1.91Hz，1F)。
1.10.u)3-氟-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(56)的合成

根据通用方法2，从3-氟-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(0.0054g，0.023mmol)合成标题化合物，并通过制备型HPLC使用Chromeleon纯化系统(30％到100％，7min，甲醇/水中0.1％甲酸-1％乙腈，50mm Dynamax C-18，28mL/min)纯化，给出3-氟-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸56(0.8mg，17％)，97％纯度(HPLC，UV)和100％纯度(ELSD)。LC/MS m/e 184(M-H)。产物保留时间2.5-2.8min。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 7.01(d，J＝2.25Hz，1H)，6.84(d，J＝2.49Hz，1H)。19FNMR(376MHz，CD3OD)δ ppm-145.73(t，J＝2.29Hz，1F)。
1.10.v)2-苯乙基-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸(59)的合成

根据通用方法2，从2-苯乙基-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸乙酯(0.33g，1.2mmol)合成标题化合物，并通过硅胶柱层析(庚烷中25到100％EtOAc，30min)纯化，给出2-苯乙基-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸59(13mg，3％)，其为灰白色固体，94％纯度(HPLC)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.21(s，1H)，6.88(s，1H)，6.61(s，1H)，3.09(m，1H)，2.97(m，1H)。LCMS m/e 270(M-H)。
1.10.w)4-溴-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸(64)的合成

根据通用方法2，从4-溴-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸乙酯(0.03g，0.11mmol)合成标题化合物，并通过RP-HPLC(10-100％梯度，H2O中0.1％甲酸，到CH3CN，10min)纯化，给出4-溴-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸64，其为灰白色固体(0.022g，78％收率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.04(d，J＝5.5Hz，1H)，6.90(d，J＝5.5Hz，1H)。
1.10.x)2-溴-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸(65)的合成

根据通用方法2，从6-叔-丁氧基羰基-2-溴-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸乙酯(0.04g，0.11mmol)合成标题化合物，并通过RP-HPLC(10-100％梯度，H2O中0.1％甲酸到CH3CN，10min)纯化，得到2-溴-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸65，其为灰白色固体(0.020g，70％收率)。注意在反应条件下除去叔丁氧基羰基。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.07(s，1H)，6.96(s，1H)。
1.10.y)2-氟-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸(66)的合成

根据通用方法2，从2-氟-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸乙酯(0.03g，0.14mmol)合成标题化合物，并通过RP-HPLC(10-100％梯度H2O中0.1％甲酸到CH3CN，10min)纯化，得到2-氟-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸66，其为浅粉色固体(0.019g，73％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)6.98(s，1H)，6.56(d，J＝2.6Hz，1H)。19F NMR(282MHz，CD3OD)δ ppm-132.58(1F)。LCMS m/e 186(M+H)。
1.10.z)3-氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(67)的合成

根据通用方法2，从3-氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(100mg，0.4353mmol)合成标题化合物。3-氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸67分离后为纯的，无需纯化(35.3mg，40％收率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 7.08(s，1H)7.22(s，1H)。
1.10.aa)3-氟-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸(68)的合成

根据通用方法2，从3-氟-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸甲酯(53.7mg，0.2518mmol)合成标题化合物，并通过RP-HPLC纯化以提供3-氟-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸68(30mg，65％)，其为浅粉色固体。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ(ppm)6.97(d，J＝0.48Hz，1H)，6.43(d，J＝2.93，1H)，4.9(br s，2H)。19F NMR(282MHz，CD3OD)δ ppm-134.56(s，1F)。13C NMR(75.4MHz，CD3OD)δ(ppm)164.1，152.5，149.0，105.9，105.8，98.9，98.5。LCMS m/e＝186(M+H)。
1.10.bb)4-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸酯(69)的合成
根据通用方法2，从4-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸乙酯(0.04g，0.11mmol)合成标题化合物，并通过RP-HPLC(10-100％梯度，H2O中0.1％甲酸到CH3CN，10min)纯化。在真空下处理期望组分，以除去乙腈，并用MTBE萃取剩余物。用饱和氯化铵、水和盐水洗涤有机层；通过硫酸钠干燥；过滤并蒸发，产生4-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸酯69，其为白色固体(0.013g，37％收率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.04(d，J＝5.5Hz，1H)，6.94(d，J＝5.5Hz，1H)。13C NMR(101MHz，CD3OD)δ(ppm)163.2，138.1，131.8，124.6，122.7，116.8，111.5。LCMS m/e＝202(M+H)。
1.11.6-氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(70)的合成

在25℃下，向装配有磁搅拌棒的20mL小瓶中，加入4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(0.1g，0.599mmol，1当量)和2mL无水DMF。随后，加入N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)(0.08g，0.599mmol，1当量)，并在25℃下，搅拌反应容器内含物1h，然后加热反应瓶至55℃，持续12h。然后使反应冷却到25℃，并用EtOAc(10mL)稀释。然后用水(5mL)洗涤所形成的混合物3遍。通过无水MgSO4干燥有机相、过滤并在真空中蒸发。将所形成的残留物溶解于小体积的甲醇中，通过0.45微米针筒过滤器过滤，并进一步经由制备型HPLC使用Chromeleon纯化系统进行纯化。使用50mmDynamax HPLC C-18柱在28mL/min下(40％的甲醇初始梯度，在7分钟内增加到100％)，水(水相)和甲醇(没有改性剂加入的有机相)中的0.1％甲酸/1％乙腈混合物提供期望的6-氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸70(5.5mg，5％)，HPLC检测的纯度为100％(UV)和100％(ELSD)。LC/MS m/e 199.9(M-H)。产物的tR2.3-2.7min。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 7.41(d，J＝5.32Hz，1H)，6.97(d，J＝5.27Hz，1H)。
1.12.6-溴-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(71)的合成

根据实施例1.10报告的用于将4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(用NCS)氯化为6-氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸的卤化方法，从4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(0.1g，0.599mmol，1当量)和N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(0.107g，0.599mmol，1当量)合成标题化合物，提供期望的6-溴-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸71(15.5mg，10.5％)，HPLC检测的纯度为100％(UV)和100％(ELSD)。LC/MS m/e 243.9(M-H)。产物的tR2.5-2.8min。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 7.42(d，J＝5.32Hz，1H)，7.01(d，J＝5.32Hz，1H)。
实施例2 稠合呋喃吡咯类似物的合成 2.1.中间产物醛的合成 2.1.a)4-苯乙基-呋喃-2-甲醛的合成

在氩气流下，冲洗4-溴-2-糠醛(1.50g，8.57mmol)、PdCl2(PhCN)2(197mg，0.514mmol)和CuI(65.0mg，0.343mmol)的固体混合物1分钟。将HP(叔丁基)3BF4(298mg，1.03mmol)和二异丙胺(1.80mL，12.9mmol)的二噁烷(9mL)溶液加入到该固体混合物中，然后加入苯乙炔(1.13mL，10.3mmol)。在室温氩气氛下，使反应搅拌15h，之后用EtOAc通过硅胶塞过滤。然后在真空中浓缩该溶液，并经硅胶进行色谱分离，给出4-苯基乙炔基-呋喃-2-甲醛，其为无色油状物(1.54g，92％)。Rf＝0.35(1:9庚烷/EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 9.68(d，J＝0.5Hz，1H)7.90(s，1H)7.48-7.55(m，2H)7.35-7.40(m，3H)7.33(d，J＝0.7Hz，1H)。


向4-苯基乙炔基-呋喃-2-甲醛(1.54g，7.84mmol)的MeOH溶液中，加入Pd/C(154mg，按重量计10％Pd)。将真空施加于反应混合物，并用H2回填充(×4)。然后使反应在室温下、H2气氛中，搅拌14小时，然后使用EtOAc通过Celite

塞过滤。然后在真空中浓缩反应，给出4-苯乙基-呋喃-2-甲醛，其为无色油状物(1.53g，97％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 9.59(d，J＝0.6Hz，1H)7.40(d，J＝0.8Hz，1H)7.28-7.34(m，2H)7.20-7.26(m，1H)7.14-7.20(m，2H)7.05(d，J＝0.6Hz，1H)2.87-2.94(m，2H)2.78-2.85(m，2H)。
2.1.b)5-苄基-呋喃-2-甲醛的合成

使用与用来合成4-(4-氯苄基)噻吩-2-甲醛相同的条件，从5-甲酰呋喃-2-基硼酸(0.80g，5.7mmol)和苄基磷酸二乙酯(1.5g，6.3mmol)合成标题化合物。通过急骤层析纯化产生5-苄基-呋喃-2-甲醛，其为棕色固体(0.37g，65％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 9.56(s，1H)7.29-7.38(m，3H)7.24-7.28(m，2H)7.17(d，J＝3.5Hz，1H)6.19(d，J＝3.6Hz，1H)4.07(s，2H)。
2.1.c)4-苄基-呋喃-2-甲醛的合成

使用与用来合成4-(4-氯苄基)噻吩-2-甲醛相同的条件，从5-甲酰呋喃-3-硼酸频哪醇酯(878mg，3.95mmol)和苄基磷酸二乙酯(1.25g，5.14mmol)合成标题化合物，除了三苯膦和Pd(OAc)2被溶于2:1 CH3CN/异丙醇中。通过急骤层析纯化产生4-苄基-呋喃-2-甲醛，其为白色固体(300mg，41％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.56(s，1H)7.29-7.38(m，3H)7.24-7.28(m，2H)7.17(d，J＝3.5Hz，1H)6.19(d，J＝3.6Hz，1H)4.07(s，2H)。
2.1.d)4-乙烯基呋喃-2-甲醛的合成

使用与用来合成4-(4-氯苄基)噻吩-2-甲醛相同的条件，从4-溴-呋喃-2-甲醛(1.1g，6.29mmol)和乙烯基硼酸二丁酯(1.67mL，7.54mmol)合成标题化合物，除了反应在DMF(20mL)中进行。通过急骤层析(庚烷中0-30％ EtOAc)纯化提供4-乙烯基呋喃-2-甲醛，其为橙色油状物；产量282mg(37％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 5.31(dd，J＝10.88，0.93Hz，1H)，5.61(dd，J＝17.57，0.54Hz，1H)，6.56(dd，J＝17.55，10.91Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.67(s，1H)，9.66(d，J＝0.59Hz，1H)。
2.1.e)4-环丙基呋喃-2-甲醛的合成

使用与用来合成4-(4-氯苄基)噻吩-2-甲醛相同的条件，从4-溴-呋喃-2-甲醛(300mg，1.71mmol)和环丙基硼酸(171mg，1.99mmol)合成标题化合物，除了反应在甲苯(7.5mL)和水(0.5mL)中进行，并且用三环己基膦(48mg，0.17mmol)替代三苯膦。通过急骤层析纯化(庚烷中0-60％ EtOAc)提供4-环丙基呋喃-2-甲醛，其为橙色油状物，72mg(31％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 0.55-0.61(m，2H)，0.90-0.97(m，2H)，1.69-1.77(m，1H)，7.00(d，J＝0.78Hz，1H)，7.49(d，J＝0.59Hz，1H)，9.58(d，J＝0.49Hz，1H)。
2.1.f)4-异丙基呋喃-2-甲醛的合成

向含有100mL CS2中的氯化铵(24g，180mmol)的悬浮液中，加入2-糠醛(9.8mL，156mmol)。向该混合物中，滴加2-氯丙烷(14.3mL，156mmol)，并且将所形成的混合物在室温下搅拌24h。将黑色混合物小心倒入剧烈搅拌的250g冰中，然后用醚(5×100mL)萃取。用水、盐水洗涤合并的有机层、干燥(Na2SO4)、通过硅胶垫过滤并浓缩。通过急骤层析(庚烷中0-5％ EtOAc)纯化残留物，给出4-异丙基呋喃-2-甲醛，其为橙色油状物(NMR纯度约85％)产量3.5g(16％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.25(d，J＝6.88Hz，6H)，2.80-2.91(m，1H)，7.16-7.18(m，1H)，7.47(q，J＝0.91Hz，1H)，9.61(d，J＝0.59Hz，1H)。
2.1.g)(Z)-4-(丙-1-烯基)呋喃-2-甲醛的合成

使用与用来合成4-(4-氯苄基)噻吩-2-甲醛相同的条件，从4-溴-呋喃-2-甲醛(1.1g，6.3mmol，1当量)和顺式-丙烯硼酸(0.65g，7.5mmol，1.2当量)合成标题化合物，除了将反应在DMF(20mL)中进行。经由ISCO Companion(0-25％ EtOAc/庚烷，30min，产物的保留时间23-26min)纯化所形成的残留物，给出(Z)-4-(丙-1-烯基)呋喃-2-甲醛(0.4130g，48％收率)。LC/MS m/e 136.8(M+H)。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ(ppm)9.59(d，J＝0.63Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.42(s，1H)，6.23(dd，J＝11.40，1.68Hz，1H)，5.79-5.89(m，1H)，1.87(dd，J＝7.10，1.78Hz，3H)。
2.1.h)4-(三氟甲基)呋喃-2-甲醛的合成

将四氯化碳(10mL)中的2-甲基-4-三氟甲基-呋喃(J.Heterocyclic Chemistry1970，7，269-272)(340mg，2.26mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(423mg，2.38mmol)和偶氮二异丁腈(19mg，0.11mmol)的溶液回流1.5h，然后使其冷却至室温，并通过棉花塞过滤。蒸发溶剂以产生2-(溴甲基)-4-(三氟甲基)呋喃，其为橙色油状物(508mg，98％)。通过质子NMR，产物足够纯，无需进一步纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 4.46(d，J＝0.44Hz，2H)，6.56(d，J＝0.49Hz，1H)，7.77(m，1H)。


将2-溴甲基-4-三氟甲基-呋喃(500mg，3.57mmol)、六亚甲基四胺(HMTA)(637mg，4.54mmol)和水(2.6mL)的混合物置于装配有维格罗分馏柱的50mL梨形瓶中，该分馏柱顶部连接至在-78℃冷却的干冰冷凝器。将混合物在回流下加热1小时，然后用浓HCl(1.7mL)处理。保持回流另外1小时，然后将反应冷却至室温，用水稀释，并用DCM(4×50mL)萃取。用水、盐水洗涤合并的有机萃取物、干燥(Na2SO4)并小心浓缩，产生4-(三氟甲基)呋喃-2-甲醛。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.37(m，1H)，8.01(m，1H)，9.74(d，J＝0.54Hz，1H)。
2.1.i)(E)-4-苯乙烯基呋喃-2-甲醛的合成

使用与用来合成4-(4-氯苄基)噻吩-2-甲醛相同的条件，从4-溴-呋喃-2-甲醛(1.1g，6.3mmol，1当量)和反式-苯基乙烯基-硼酸(1.4g，9.4mmol，1.5当量)合成标题化合物，除了反应在DMF(25mL)中进行。经由ISCO Companion(0-30％ EtOAc/庚烷)和使用Chromeleon纯化系统的制备型HPLC(使用50mm Dynamax HPLC C-18，在28mL/min下(40％的甲醇初始梯度，在7分钟内增加到100％)，水(水相)和甲醇(没有改性剂加入的有机相)中的0.1％甲酸/1％乙腈混合物)纯化所形成的残留物，提供纯产物，产物的保留时间3.4-3.6min。分离的(E)-4-苯乙烯基呋喃-2-甲醛的量89.1mg(7％收率)。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ(ppm)9.62(d，J＝0.59Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.63(d，J＝0.63Hz，1H)，7.50-7.55(m，2H)，7.35-7.42(m，2H)，7.26-7.32(m，1H)，7.08(s，2H)。
2.1.j)4-甲基-2-糠醛的合成

N2下，将3-甲基-2-糠酸(2.0g，15.9mmol)的THF(80mL)溶液冷却到-78℃，并且滴加n-BuLi(己烷中1.6M)(20.8mL，33.3mmol，2.1当量)。将混合物在-78℃保持30分钟，然后加入DMF(6.11mL，79.4mmol，5当量)的THF(20mL)溶液。在-78℃下搅拌3小时后，使反应混合物升至室温。用饱和氯化铵水溶液猝灭反应，然后在水和醚之间分配反应混合物。用水洗涤醚层，然后通过硫酸钠干燥、过滤并蒸发溶剂。通过硅胶色谱法(庚烷中0到30％ EtOAc，30min)纯化残留物，给出5-甲酰基-3-甲基-2-糠酸(0.9g，37％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 2.39(s，3H)7.29(s，1H)9.67(s，1H)。


N2下，在蒸馏装置中于250-260℃在铜(0.17g，0.27mmol，0.5当量)和喹啉(1.5mL)存在下，加热5-甲酰基-3-甲基-2-糠酸(0.83g，0.54mmol)。45min后，冷却该系统，并且蒸馏物产生4-甲基-2-糠醛(0.32g，54％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.04-2.18(m，3H)7.09(s，1H)7.46(d，J＝0.78Hz，1H)9.45-9.71(m，1H)。
2.1.k)4-氟代呋喃-2-甲醛的合成

在0℃、N2下，在30分钟内，向干THF(190mL)中的叔丁基-二甲基-丙-2-炔氧基-硅烷(11.6g，6.78mmol)溶液中，滴加nBuLi(46.6mL，己烷中1.6M溶液)(通过添加漏斗)。在室温下搅拌反应混合物1.5h，之后冷却至-78℃。然后，在30分钟内，滴加CF2Br2(18.8mL，20.3mmol)。在-78℃下搅拌2.5小时后，用饱和NH4Cl溶液猝灭反应混合物，并用醚萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，通过无水Na2SO4干燥、过滤并浓缩。真空蒸馏(0.35-0.7托)提供(4-溴-4，4-二氟-丁-2-氧炔基)-叔丁基-二甲基-硅烷(15.4g，76％收率)，其为黄色液体(55-70℃)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 0.15(s，6H)，0.93(s，9H)，4.46(t，J＝4.08Hz，2H)；19F NMR(376.19MHz，CDCl3)δ-33.01(t，J＝4.1Hz，2F)。


在室温下，向THF/H2O(38.6mL，4/1，v/v)中的(4-溴-4，4-二氟-丁-2-炔氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷(9.0g，30.1mmol)和HCHO(37wt％水溶液，3.36mL，45.1mmol)的搅拌溶液中，加入铟粉末(4.14g，36.1mmol)。剧烈搅拌22小时后，通过Celite

过滤反应混合物，用NH4Cl溶液和EtOAc顺序洗涤滤饼。分离层后，用EtOAc萃取水层，并且用盐水洗涤合并的有机萃取物、通过无水Na2SO4干燥、过滤并浓缩。经硅胶色谱法纯化残留物，用庚烷中0-100％ EtOAc洗脱，得到5-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2，2-二氟戊-3-炔-1-醇(3.3g，44％，浅灰色油状物)和游离丙炔醇4，4-二氟戊-2-炔-1，5-二醇(0.85g21％，澄清灰色油状物)。甲硅烷基化醇5-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2，2-二氟戊-3-炔-1-醇1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 0.14(s，6H)，0.92(s.9H)，3.88(t，J＝12.23，Hz，2H)4.41(t，J＝4.47，2H)；19F NMR(376.19MHz，CDCl3)δ-96.15(tt，J＝12.21，4.29，1F)。


N2下，将AgNO3(31mg，0.184mmol)加入到5-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2，2-二氟戊-3-炔-1-醇(0.46g，1.84mmol)的THF(18mL)溶液中。然后回流所形成的混合物2.5小时，冷却到室温并用NH4Cl溶液稀释。分离层，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取水相。用水、盐水洗涤合并的有机萃取物、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩为浅色油状物叔丁基((4，4-二氟-4，5-二氢呋喃-2-基)甲氧基)二甲基硅烷，其在没有进一步纯化情况下被使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 0.11(s，6H)，0.93(s，9H)，4.24(tt，J＝3.69，0.63Hz，2H)，4.44(td，J＝17.29，0.46，Hz，2H)，5.29(t，J＝1.32，1H)；19F NMR(376.19MHz，CDCl3)δ-83.15(tt，J＝17.28，3.67，1F)。


用DCM稀释叔丁基((4，4-二氟-4，5-二氢呋喃-2-基)甲氧基)二甲基硅烷，并用硅胶处理(5g SiO2/1g化合物)。旋转烧瓶以确保均匀混合，使DCM风干，并将该烧瓶至于室温下过夜。将硅胶转移到烧结漏斗，并用DCM洗脱，直到通过TLC不能检测到产物。浓缩滤液以提供橙色油状物叔丁基((4-氟代呋喃-2-基)甲氧基)二甲基硅烷。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 0.09(s，6H)，0.91(s，9H)，4.55(br s，2H)，6.20(m，1H)，7.31(dd，J＝5.03，0.63Hz，1H)；19F NMR(376.19MHz，CDCl3)δ-170.53(dd，J＝4.95，1.32，1F)。


将TBAF的THF溶液(1M，2.5mL，2.54mmol)加入到叔丁基-(4-氟-呋喃-2-基甲氧基)-二甲基-硅烷(0.39g，1.69mmol)的THF(10mL)溶液中。在搅拌4小时后，用NH4Cl溶液稀释反应，并用EtOAc(3×50mL)萃取。用盐水洗涤合并的萃取物、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。通过在硅胶0-50％ EtOAc/庚烷上的急骤层析纯化，得到(4-氟代呋喃-2-基)甲醇(190mg，97％)，其为橙色油状物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 4.54(s，2H)，6.27(m，1H)，7.34(dd，J＝5.08，0.83Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ 57.36(d，J＝1.3Hz)，100.39(d，J＝19.8Hz)，125.69(d，J＝29.4Hz)，152.8(d，J＝7.5Hz)，153.26(d，J＝249.6Hz)；19F NMR(376.19MHz，CDCl3)δ-170.17(ddd，J＝5.11，1.49，1.32Hz，1F)。


将活性MnO2(1.68g，16.4mmol，85％纯)加入到(4-氟代呋喃-2-基)甲醇(0.19g，1.64mmol)的DCM(15mL)溶液中。在室温下搅拌多相混合物过夜后，加入另外500mg的MnO2。反应继续进行另外1小时，然后通过Celite

过滤掉氧化剂，并用DCM洗涤滤饼。在5℃下，小心汽提去除(strip off)溶剂至大约5mL的残余体积。使用DCM中的4-氟代呋喃-2-甲醛的橙色溶液，而无需进一步纯化1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.10(dd，J＝1.46，0.98，1H)；7.63(dd，J＝5.27，0.49，1H)，9.59(m，1H)；19F NMR(376.19MHz，CDCl3)δ-166.04(d，J＝5.28Hz，1F)。
2.2. 酯的合成
根据通用方法1A(以产生中间产物丙烯酸酯)，然后通用方法1B，从所示的醛合成下列乙酯. 2.2.a)4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯的合成
从2-糠醛(1.44g，15.0mmol)合成标题化合物，并通过硅胶柱层析(庚烷中0到25％ EtOAc，25min)纯化，给出4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯，为粉红色固体(0.330g，12％)。Rf＝0.42(50:50庚烷/EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.63(s，1H)7.53(s，1H)6.81(s，1H)6.47(s，1H)4.36(q，J＝7.1Hz，2H)1.38(t，J＝7.1Hz，3H)。
2.2.b)3-苯乙基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯的合成

A)从4-苯乙基-呋喃-2-甲醛(1.53g，7.64mmol)合成2-叠氮基-3-(4-苯乙基-呋喃-2-基)-丙烯酸乙酯，在硅胶柱层析纯化后，得到无色油状物(0.718g，30％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 7.28-7.34(m，2H)7.17-7.25(m，4H)6.99(s，1H)6.81(s，1H)4.35(q，J＝7.1Hz，2H)2.86-2.94(m，2H)2.73-2.80(m，2H)1.38(t，J＝7.1Hz，3H)。

B)从2-叠氮基-3-(4-苯乙基-呋喃-2-基)-丙烯酸乙酯制备标题化合物，并通过硅胶柱层析纯化，给出3-苯乙基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯，其为白色固体(613mg，94％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 7.48(br s.，1H)7.28-7.39(m，4H)7.23-7.26(m，2H)6.67(d，J＝1.8Hz，1H)4.30(q，J＝7.1Hz，2H)2.90-2.99(m，4H)1.36(t，J＝7.2Hz，3H)。
2.2.c)2-苄基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯的合成

A)从5-苄基-呋喃-2-甲醛(295mg，1.58mmol)制备2-叠氮基-3-(5-苄基-呋喃-2-基)-丙烯酸乙酯，并通过硅胶柱层析纯化，给出棕色油状物(35.0mg，7％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 7.30-7.36(m，3H)7.24(d，J＝0.6Hz，2H)7.09(dd，J＝3.4，0.4Hz，1H)6.21-6.24(m，1H)6.05-6.08(m，1H)4.35(q，J＝7.1Hz，2H)4.05(s，2H)1.35-1.39(m，3H)。

B)从2-叠氮基-3-(5-苄基-呋喃-2-基)-丙烯酸乙酯制备标题化合物，并通过硅胶柱层析纯化，得到2-苄基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯，其为棕褐色固体(17mg，53％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 8.61(br.s.，1H)7.31-7.37(m，2H)7.23-7.31(m，3H)6.74(dd，J＝1.6，0.9Hz，1H)6.10(d，J＝0.9Hz，1H)4.34(q，J＝7.1Hz，2H)4.07(s，2H)1.37(t，J＝7.1Hz，3H)。
2.2.d)3-苄基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯的合成

A)从4-苄基-呋喃-2-甲醛(0.300g，1.61mmol)合成2-叠氮基-3-(4-苄基-呋喃-2-基)-丙烯酸乙酯并纯化，产生浅黄色油状物(135mg，28％)。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ ppm 7.42(d，J＝0.9Hz，1H)7.30(d，J＝7.1Hz，2H)7.19-7.28(m，3H)7.00(s，1H)6.75(s，1H)4.29(q，J＝7.1Hz，2H)3.79(s，2H)1.32(t，J＝7.1Hz，3H)。

B)从2-叠氮基-3-(4-苄基-呋喃-2-基)-丙烯酸乙酯制备标题化合物，并通过硅胶柱层析纯化，得到3-苄基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯，其为褐色固体(52mg，43％)。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ ppm 9.57(br.s.，1H)7.40(s，1H)7.28-7.35(m，4H)7.19-7.27(m，1H)6.68(d，J＝1.8Hz，1H)4.26(q，J＝7.1Hz，2H)3.92(s，2H)1.27-1.34(m，3H)。
2.2.e)3-乙烯基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯的合成

A)从4-乙烯基呋喃-2-甲醛(0.4g，3.28mmol)合成2-叠氮基-3-(4-乙烯基呋喃-2-基)丙烯酸乙酯(398mg，52％)，并通过急骤层析(Isco CombiFlash，0-5％EtOAc/庚烷)纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.39(t，J＝7.13Hz，3H)，4.36(q，J＝7.13Hz，2H)，5.23(dd，J＝10.88，1.22Hz，1H)，5.58(dd，J＝17.52，1.17Hz，1H)，6.55(dd，J＝17.57，10.88Hz，1H)，6.81(s，1H)，7.25(s，1H)，7.46(s，1H)；LCMS-MS(ESI+)205.86(M-N2)。

B)从2-叠氮基-3-(4-乙烯基呋喃-2-基)丙烯酸乙酯合成标题化合物，并通过急骤柱层析(Isco CombiFlash，0-30％ EtOAc/庚烷)纯化，得到3-乙烯基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯，其为白色固体(215mg，62％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.40(t，J＝7.13Hz，3H)，4.38(q，J＝7.13Hz，2H)，5.35(d，J＝10.93，Hz，1H)，5.52(d，J＝17.57Hz，1H)，6.63(dd，J＝17.57，10.88Hz，1H)，6.80(d，J＝1.66Hz，1H)，7.53(s，1H)；LCMS-MS(ESI+)205.85(M+H)。
2.2.f)3-环丙基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯的合成

A)从4-环丙基呋喃-2-甲醛(145mg，1.06mmol)合成2-叠氮基-3-(4-环丙基呋喃-2-基)丙烯酸乙酯(148mg，56％)，并通过急骤层析(Isco CombiFlash，0-20％EtOAc/庚烷)纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 0.56-0.61(m，2H)，0.85-0.91(m，2H)，1.38(t，J＝7.15Hz，3H)，1.66-1.75(m，1H)，4.34(q，J＝7.16Hz，2H)，6.79(s，1H)，6.87(s，1H)，7.30(s，1H)；LCMS-MS(ESI+)219.84(M-N2)。

B)从2-叠氮基-3-(4-环丙基呋喃-2-基)丙烯酸乙酯合成标题化合物，并通过急骤层析(Isco CombiFlash)纯化，使用0-15％ EtOAc/庚烷洗脱，得到3-环丙基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯，其为白色固体(114mg，88％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 0.66-0.71(m，2H)，0.88-0.94(m，2H)，1.38(t，J＝7.13Hz，3H)，1.72-1.80(m，1H)，4.36(q，J＝7.13Hz，2H)，6.75(d，J＝1.66Hz，1H)，7.31(d，J＝0.88Hz，1H)；LCMS-MS(ESI+)219.82(M+H)。
2.2.g)3-溴-4H.-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯的合成

A)从4-溴-2-糠醛(2.0g，11.4mmol)合成2-叠氮基-3-(4-溴呋喃-2-基)丙烯酸乙酯，并通过急骤柱层析(100％庚烷)纯化，给出橙色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.47(d，1H)，7.17(s，1H)，6.77(s，1H)，4.36(q，2H)，1.39(t，3H)。

B)从2-叠氮基-3-(4-溴呋喃-2-基)丙烯酸乙酯合成标题化合物，并通过急骤柱层析(庚烷中0-20％ EtOAc)纯化，给出3-溴-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(400mg)，其为浅棕色固体。LCMS m/e 259(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.71(s，1H)，7.51(s，1H)，6.82(d，1H)，4.37(q，2H)，1.39(t，3H)。
2.2.h)3-异丙基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯的合成

A)从4-异丙基呋喃-2-甲醛(1.2g，8.69mmol)合成2-叠氮基-3-(4-异丙基呋喃-2-基)-丙烯酸乙酯(1.36g，63％)，并通过急骤层析(Isco CombiFlash，0-1％ EtOAc/庚烷)纯化(NMR纯度大约80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.22-1.25(m，6H)，1.35-1.41(m，3H)，2.82(m，1H)，4.30-4.38(m，2H)，6.82(d，J＝0.44Hz，1H)，7.04(d，J＝0.34Hz，1H)，7.26(t，J＝0.90Hz，1H)；LCMS-MS(ESI+)221.83(M-N2)。

B)从2-叠氮基-3-(4-异丙基呋喃-2-基)-丙烯酸乙酯(1.36g，63％)合成标题化合物，并通过急骤层析(Isco CombiFlash，0-5％ EtOAc/庚烷)和反相半制备型HPLC(MeOH:H20)纯化，给出纯3-异丙基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯组分(436mg，基于原材料的纯度，47％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.32(d，J＝6.88Hz，6H)，1.39(t，J＝7.15Hz，3H)，2.92-3.01(m，1H)，4.36(q，J＝7.09Hz，2H)，6.76(d，J＝1.66Hz，1H)，7.28(d，J＝1.12Hz，1H)，8.79(s，1H)；LCMS-MS(ESI+)221.83(M+H)。
2.2.i)3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯的合成

A)从4-苯甲酰氧基甲基-2-糠醛(J.Am.Chem.Soc.2003，125，9740-9749)(10.0g，43.4mmol)合成2-叠氮基-3-(4-羟甲基-呋喃-2-基)-丙烯酸乙酯，并通过硅胶柱层析(庚烷中0到30％ EtOAc，30min)纯化，给出5.0g红色固体。

B)根据通用方法1B，将2-叠氮基-3-(4-羟甲基-呋喃-2-基)-丙烯酸乙酯转化为3-羟甲基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯，并通过硅胶柱层析(庚烷中0到40％EtOAc，30min)纯化，给出浅红色固体(，0.50g，30％，两步)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.38(t，J＝7.13Hz，3H)2.11(t，J＝6.15Hz，1H)4.35(q，J＝7.22Hz，2H)4.69(d，J＝5.86Hz，2H)6.38(s，1H)6.77(dd，J＝1.66，0.88Hz，1H)8.80(br.s.，1H)。


向3-羟甲基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(1.75g，8.37mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中，加入咪唑(0.85g，12.55mmol)和Et3N(1.16mL，8.37mmol)，并且随后冷却到0℃。缓慢加入叔丁基二甲基氯硅烷(1.64g，10.88mmol)，并将混合物在室温下搅拌3h，然后倒入50mL H2O中。用CH2Cl2(3×50mL)萃取产物，用饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机层，通过Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，产生为固体的3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯。该固体足够纯净用于下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 0.12(s，6H)0.93(s，9H)1.38(t，J＝7.13Hz，3H)4.35(q，J＝7.13Hz，2H)4.72(d，J＝0.59Hz，2H)6.33(d，J＝0.49Hz，1H)6.77(dd，J＝1.59，0.85Hz，1H)8.63(br.s.，1H)。
2.2j)3-(丙-1-烯基)-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(Z)-乙酯的合成

A)从(Z)-4-(丙-1-烯基)呋喃-2-甲醛(0.4130g，3.7mmol，1eq.)合成2-叠氮基-3-(4-((Z)-丙-1-烯基)呋喃-2-基)丙烯酸乙酯(663mg，87％)，并经由ISCO Companion(0-20％ EtOAc/庚烷，19min，tR3-6min)纯化。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ(ppm)7.63(s，1H)，7.21(s，1H)，6.78(s，1H)，6.20(dd，J＝11.37，1.61Hz，1H)，5.71-5.82(m，1H)，4.31(q，J＝7.13Hz，2H)，1.86(dd，J＝7.13，1.76Hz，3H)，1.33(t，J＝7.13Hz，3H)。

B)从2-叠氮基-3-(4-((Z)-丙-1-烯基)呋喃-2-基)丙烯酸乙酯(0.6633g)合成标题化合物，并经由ISCO Companion(0-30％ EtOAc/庚烷，30min，保留时间26-29min)纯化，给出3-(丙-1-烯基)-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(Z)-乙酯(145mg，25％)。LC/MS m/e 219.8(M+H)。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ(ppm)9.70(s，1H)，7.65(s，1H)，6.72(d，J＝1.71Hz，1H)，6.30-6.37(m，1H)，5.82-5.94(m，1H)，4.24-4.34(m，2H)，1.88(dd，J＝7.05，1.78Hz，3H)，1.30-1.36(m，3H)。
2.2.k)3-(三氟甲基)-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯的合成

A)从4-三氟甲基-呋喃-2-甲醛(373mg，2.27mmol)合成2-叠氮基-3-(4-(三氟甲基)呋喃-2-基)丙烯酸乙酯(43mg，10％)，并通过急骤层析(Isco CombiFlash，0-40％EtOAc/庚烷)纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.40(t，J＝7.15Hz，3H)，4.38(q，J＝7.13Hz，2H)，6.80(d，J＝0.34Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.78(dd，J＝1.44，0.85Hz，1H)；LCMS-MS(ESI+)247.82(M-N2)。

B)从2-叠氮基-3-(4-(三氟甲基)呋喃-2-基)丙烯酸乙酯(45mg，0.16mmol)制备标题化合物，并通过急骤层析(Isco CombiFlash，0-30％ EtOAc/庚烷)纯化，得到3-(三氟甲基)-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯，其为白色固体(30mg，76％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.40(t，J＝7.13Hz，3H)，4.39(q，J＝7.13Hz，2H)，6.85(d，J＝1.71Hz，1H)，7.84(q，J＝1.56，1H)，9.08(s，1H)；LCMS-MS(ESI+)247.8(M+H)。
2.2.1)3-苯乙烯基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(E)-乙酯的合成

A)从(E)-4-苯乙烯基呋喃-2-甲醛(0.0891g，0.5mmol)合成2-叠氮基-3-(4-苯乙烯基呋喃-2-基)丙烯酸(E)-乙酯(36.1mg，26％)，并经由ISCO Companion(0-50％，EtOAc/庚烷，35min，保留时间3-8min)纯化。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ(ppm)7.71(s，1H)，7.47-7.54(m，3H)，7.34-7.40(m，2H)，7.24-7.30(m，1H)，6.99-7.10(m，2H)，6.79(s，1H)，4.32(q，J＝7.13Hz，2H)，1.34(t，J＝7.10Hz，3H)。

B)从2-叠氮基-3-(4-苯乙烯基呋喃-2-基)丙烯酸(E)-乙酯(36.1mg)制备标题化合物，并经由制备型HPLC使用Chromeleon纯化系统(60-100％甲醇/水中0.1％甲酸-1％乙腈，50mm Dynamax C-18柱，28mL/min，7min，tR 3.5-3.8min)纯化，给出3-苯乙烯基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(E)-乙酯(18.1mg，55％收率)。1HNMR(400MHz，CD3CN)δ(ppm)10.07(s，1H)，7.75(s，1H)，7.57-7.62(m，2H)，7.40(t，J＝7.61Hz，2H)，7.26-7.32(m，1H)，7.09-7.22(m，2H)，6.78(d，J＝1.71Hz，1H)，4.33(q，J＝7.13Hz，2H)，1.36(t，J＝7.13Hz，3H)。
2.2.m)3-甲基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯的合成

A)从4-甲基-2-糠醛(0.3g，2.7mmol)合成2-叠氮基-3-(4-甲基-2-呋喃基)丙烯酸乙酯(0.25g，42％)，并经由硅胶柱层析(0到30％ EtOAc/庚烷，30min)纯化。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 1.33(t，J＝7.13Hz，3H)2.02(d，J＝0.78Hz，3H)4.28(q，J＝7.13Hz，2H)6.69(s，1H)6.93(s，1H)7.31(s，1H)。

B)从2-叠氮基-3-(4-甲基-2-呋喃基)丙烯酸乙酯合成标题化合物，并经由硅胶柱层析(庚烷中0到40％ EtOAc，30min)纯化，给出3-甲基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(0.17g，78％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)d ppm 1.36(t，J＝7.13Hz，3H)2.15(d，J＝1.32Hz，3H)4.31(q，J＝7.13Hz，2H)6.65(s，1H)7.24-7.44(m，1H)。LCMS m/e 194(M+H)。
2.2.n)2-(三氟甲基)-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯的合成

A)从5-(三氟甲基)呋喃-2-甲醛(1.00g，6.09mmol)合成2-叠氮基-3-(5-(三氟甲基)呋喃-2-基)丙烯酸乙酯，并通过硅胶柱层析(庚烷中0到25％ EtOAc，20min)纯化，给出黄色油状物(0.512g，30％)。Rf＝0.63(50:50庚烷/EtOAc)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ(ppm)-64.63(s，3F)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.14(m，1H)6.88(m，1H)4.37(q，J＝7.1Hz，2H)1.40(t，J＝7.1Hz，3H)。

B)从2-叠氮基-3-(5-(三氟甲基)呋喃-2-基)丙烯酸乙酯(0.512g)合成标题化合物，并通过硅胶柱层析(庚烷中0到30％ EtOAc，20min)纯化，给出2-(三氟甲基)-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯，其为黄色固体(0.250g，55)。Rf＝0.50(50:50庚烷/EtOAc)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ(ppm)-64.68(s，3F)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)6.88(m，1H)6.84(m，1H)4.38(q，J＝7.1Hz，2H)1.40(t，J＝7.1Hz，3H)。
2.2.o)3-氟-4H-[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯的合成

A)从4-氟代呋喃-2-甲醛(～160mg，1.4mmol)合成2-叠氮基-3-(4-氟-呋喃-2-基)-丙烯酸乙酯，并且通过硅胶柱层析(庚烷中0到30％ EtOAc)纯化，给出180mg(91％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.39(t，J＝7.13Hz，3H)，4.36(q，J＝7.13Hz，2H)，6.72(d，J＝1.46Hz，1H)7.03(s，1H)，7.41(dd，J＝5.08，0.78Hz，1H)；19F NMR(376.19MHz，CDCl3)δ-167.30(dt，J＝5.03，1.61Hz，1F)。LCMS-MS(ESI+)198.1(M-N2)。

B)从2-叠氮基-3-(4-氟-呋喃-2-基)-丙烯酸乙酯(190mg，0.84mmol)合成标题化合物，并通过硅胶柱层析(庚烷中0到30％ EtOAc)纯化，给出3-氟-4H-[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯，其为白色固体，108mg(65％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.40(t，J＝7.15Hz，3H)，4.39(q，J＝7.13Hz，2H)，6.74(t，J＝1.95，1H)，7.52(d，J＝4.44Hz，1H)，9.30(s，1H)；19F NMR(376.19MHz，CDCl3)δ-179.37-179.42(m，1F)；LCMS-MS(ESI+)198.0(M+H)。
2.2.p)2-氟-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯的合成

A)从5-甲酰基-2-呋喃羧酸(2.0g，14.28mmol)制备5-(2-叠氮基-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯基)呋喃-2-羧酸，并通过硅胶柱层析(庚烷中0到30％ EtOAc，20min)纯化，给出黄色固体(2.40g，67％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 1.38(t，J＝7.13Hz，3H)4.36(q，J＝7.11Hz，2H)6.82(s，1H)7.22(d，J＝3.71Hz，1H)7.27(d，J＝3.71Hz，1H)。

向5-(2-叠氮基-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯基)呋喃-2-羧酸(0.50g，2.03mmol)中加入NaHCO3(0.34g，4.06mmol)和Selectfluor

(1.08g，3.05mmol)的混合物，然后加入水(4.0mL)、己烷(5.0mL)和EtOAc(2.0mL)。在室温下搅拌混合物5分钟。分离有机层、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(庚烷中0到30％ EtOAc，20min)纯化产生纯2-叠氮基-3-(5-氟代呋喃-2-基)丙-2-烯酸乙酯，其为红色油状物(0.20g，45％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 1.35(t，J＝7.15Hz，3H)4.32(q，J＝7.16Hz，2H)5.74(dd，J＝6.83，3.66Hz，1H)6.63(s，1H)7.05(t，J＝3.59Hz，1H)。19F NMR(376MHz，CD3OD)δ ppm-115.12(dd，J＝6.60，3.30Hz)。

B)从2-叠氮基-3-(5-氟代呋喃-2-基)丙-2-烯酸乙酯(0.20g，0.88mmol)制备标题化合物，并通过硅胶柱层析(庚烷中0到40％ EtOAc，20min)纯化，给出纯2-氟-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯，其为白色固体(0.13g，74％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 1.35(t，J＝7.13Hz，3H)4.30(q，J＝7.11Hz，2H)5.86(d，J＝6.30Hz，1H)6.72(s，1H)。19F NMR(376MHz，CD3OD)δ ppm-108.54(d，J＝6.60Hz)。LCMS m/e 198(M+H)。
2.3.2-氯-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯的合成

在N2气氛下，在10分钟内，将硫酰氯(0.15mL，1.85mmol)滴加到4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(300mg，1.67mmol)在醚(7.5mL)中的搅拌溶液中。在室温下，搅拌反应4小时。在真空中除去溶剂。将残留物溶解在DCM中，并用H2O(1×)和盐水(1×)洗涤，然后用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。通过HPLC纯化给出160mg的2-氯-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.98(s，1H)，6.76(s，1H)，6.34(s，1H)，4.35(q，2H)，1.38(t，3H)。
2.4. 3-甲酰基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯的合成

向3-羟甲基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(1.1g，5.26mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中，加入MnO2(4.6g，52.6mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后通过

过滤，并用CH2Cl2(3×50mL)洗涤。真空中浓缩有机溶液，并经硅胶进行色谱分离(庚烷中0到40％ EtOAc，30min)，给出3-甲酰基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(1.0g，92％)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm1.41(t，J＝7.13Hz，3H)4.40(q，J＝7.13Hz，2H)6.83(dd，J＝1.54，1.00Hz，1H)7.23(d，J＝0.88Hz，1H)8.98(br.s.，1H)9.67(s，1H)。
2.5. 2-甲基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸甲酯的合成

N2下，向9mL冰醋酸中加入N，N-二甲胺(40％水溶液)(437mg，9.94mmol)、甲醛(37％水溶液)(283mg，9.90mmol)和4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸甲酯(1.64g，9.94mmol)。在加入所述成分的同时将温度保持在0和5℃之间。回流下加热反应混合物1小时，然后使其在室温下放置12小时。将混合物倒在30g冰上，并且通过小心加入10％氢氧化钠使pH变为10。在加入碱的同时，使温度不超过10℃。当在冰箱中储存过夜时，沉淀的胶质物质固化。收集固体并在真空中干燥。从石油醚(30-60℃)重结晶，产生2-[(二甲氨基)甲基]-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸甲酯(0.80g，36％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 2.36(s，6H)3.71(s，2H)3.81(s，3H)6.33(s，1H)6.69(s，1H)。


N2下，向2-[(二甲氨基)甲基]-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸甲酯(0.58g，2.61mmol)中加入碘代甲烷(3mL，4.82mmol)。使混合物置于室温下1h，随后除去碘代甲烷。将所形成的盐溶于无水甲醇(5mL)中。向该溶液中，小心地以小份加入硼氢化钠(2.21g，5.84mmol)。在加入完成后，通过加入3N盐酸，将反应混合物稀释到25mL的体积。将混合物储存在冰箱中过夜，然后将蓝色沉淀物溶于沸腾甲基环己烷中，用Darco处理该溶液，并过滤。蒸发滤液，并通过硅胶色谱法(0到40％EtOAc/庚烷，30min)纯化，给出2-甲基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸甲酯(0.25g，53％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)d ppm 2.42(s，3H)3.87(s，3H)6.09(d，J＝0.49Hz，1H)6.74(s，1H)8.56(s，1H)。
2.6. 3-乙基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯的合成

用10％Pd/C(约15mg)和H2气球处理40-mL闪烁管中的EtOAc(8mL)中的3-乙烯基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(105mg，0.51mmol)溶液。将该系统抽空，并且用H2再填充三次，之后在室温下氢化6小时。经Celite

过滤除去催化剂，并浓缩滤液。通过急骤层析(0-10％ EtOAc/庚烷)纯化粗产物，给出3-乙基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(96mg，91％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.30(t，J＝7.54Hz，3H)，1.36-1.42(m，3H)，2.57-2.64(m，2H)，4.33-4.40(m，2H)，6.76(d，J＝1.66Hz，1H)，7.31(t，J＝1.12Hz，1H)；LCMS-MS(ESI+)207.83(M+H)。
2.7. 6-溴-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸甲酯的合成

向DCM(10mL)中的4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸甲酯(1.0g，6.05mmol)的冷溶液(冰水浴)中，加入TBAF(THF中1.0M，9.0mL，9.0mmol)和NBS(1.5g，7.9mmol)。搅拌所形成的黑色溶液从0℃到室温过夜。用50mL的CH2Cl2稀释反应混合物，并用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。过滤后，通过蒸发浓缩滤液，通过硅胶色谱法(0-5％ EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.84(broad，1H，NH)，7.54(d，J＝2.2Hz，1H)，6.48(d，J＝1.83Hz，1H)，3.92(s，3H)ppm；m+/z 244(100％)，246(100％)。
2.8. 4-叔丁氧基羰基-2-溴-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸甲酯的合成

向CH2Cl2(10ml)中的4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸甲酯(1.0g，6.06mmol)溶液中，加入三乙胺(1.85g，18.2mmol)和DMAP(148mg，1.22mol)。然后，加入BOC2O(2.0g，9.1mmol)。搅拌所形成的混合物过夜。反应完成后——根据TLC分析判断(10％ EtOAc/己烷)，用水和盐水洗涤反应混合物，并经Na2SO4干燥。过滤后，浓缩滤液，并通过硅胶色谱法(己烷中20％ EtOAc)纯化粗产物，给出4-叔丁氧基羰基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸甲酯，其为白色固体(987mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.45(d，J＝1.47Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.59(s，1H)，3.80(s，3H)，1.55(s，9H)。

向DCM(1mL)中的4-叔丁氧基羰基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸甲酯(100mg，0.38mmol)溶液中，加入TBAF的THF溶液(1.0M，0.57ml，0.57mmol)，然后加入NBS(87mg，0.49mmol)。室温下搅拌所形成的混合物过夜。用DCM(10ml)稀释反应混合物，用10mL水然后用10mL盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。通过过滤除去固体。通过蒸发除去滤液。通过色谱法(己烷中0-20％ EtOAc)纯化粗产物，产生85mg的4-叔丁氧基羰基-2-溴-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸甲酯(65％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)6.81(s，1H)，6.61(s，1H)，3.83(s，3H)，1.59(s，9H)。
2.9. 6-碘-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸甲酯的合成

将DMF(100mL)中4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸甲酯(5.00g，30.3mmol)和KOH(3.40g，60.6mmol)的混合物冷却至-10℃。在30分钟内，经由添加漏斗加入DMF(40mL)中的碘(7.31g，28.8mmol)。将所形成的混合物升至室温，并搅拌另外12小时。将反应混合物倒入水中，用HCl(2N)调节至pH6-7，并用EtOAc萃取。通过急骤层析(硅胶，己烷中0到30％乙酸乙酯)纯化粗产物，给出浅棕褐色固体6-碘-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸甲酯(3.85g，44％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.98(br，s，1H)；7.55(d，J＝2Hz，1H)；6.52(d，J＝2Hz，1H)；3.91(s，3H)。MS(m/z 291)。
2.10. 6-氟-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸甲酯的合成

向冷却至-20℃的THF(15mL)中的氢化钠(95％，0.130g，5.16mmol)悬液中，加入6-碘-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸甲酯(1.00g，3.44mmol)的THF(15mL)溶液。20分钟后，加入三甲基氯硅烷(0.46mL，3.61mmol)。在1小时内，使所形成的混合物缓慢升至0℃，然后，冷却至-78℃。加入叔丁基锂(戊烷中1.7M，4.45mL，7.57mmol)。40分钟后，加入NFSI(1.09g，3.44mmol)的THF(5mL)溶液。在-78℃搅拌所形成的混合物1小时，然后用甲醇/水猝灭，并升至室温。用盐水稀释混合物，并用EtOAc萃取。粗产物的GCMS显示6-氟-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸甲酯6-碘-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸甲酯为50:50，其通过柱色谱法进行分离。1H NMR(400MHz，(CD3)2C(O))δ ppm 3.83(s，3H)6.60(s，J＝2.17，1H)7.75(d，J＝2.20Hz，1H)10.32(br.s.，1H)。
2.11. 3-氯-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯的合成

使用合成3-氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯的条件，从3-溴-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(200mg，0.774mmol)合成标题化合物。色谱法(硅胶，庚烷/EtOAc)产生3-氯-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(70mg，42％收率)。
2.12. 从酯合成羧酸 2.12.a)4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(11)的合成

根据通用方法2，从4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(0.33g，1.84mmol)合成标题化合物，并通过硅胶柱层析(庚烷中0到100％ EtOAc，30min)纯化，给出4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸11，其为浅粉色固体(0.200g，72％)。Rf＝0.07(1:1庚烷/EtOAc)；1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ(ppm)12.34(s，1H)11.48(s，1H)7.75(s，1H)6.68(s，1H)6.57(s，1H)。
2.12.b)3-苯乙基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(17)的合成

根据通用方法2，从3-苯乙基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(265mg，0.935mmol)制备标题化合物，给出3-苯乙基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸17，其为棕褐色固体(117mg，49％)。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ ppm 12.34(br s.，1H)11.68(s，1H)7.51(s，1H)7.25-7.32(m，4H)7.15-7.22(m，1H)6.63(d，J＝1.7Hz，1H)2.91-2.99(m，2H)2.73-2.81(m，2H)。
2.12.c)2-氯-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(23)的合成

根据通用方法2，从2-氯-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(186mg，0.87mmol)制备标题化合物。通过硅胶色谱法纯化粗产物，得到2-氯-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸23(50mg，31％)。LCMS m/e 184(M-H)。HPLC纯度97.5％。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)6.70(d，1H)，6.45(d，1H)。
2.12.d)2-苄基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(24)的合成

根据通用方法2，从2-苄基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(17mg，63μmol)制备标题化合物，给出2-苄基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸24(13mg，87％)，其为棕褐色固体。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ ppm 12.17(br.s.，1H)11.36(s，1H)7.19-7.36(m，5H)6.59(dd，J＝1.7，0.9Hz，1H)6.29(d，J＝0.8Hz，1H)4.04(s，2H)。
2.12.e)3-苄基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(26)的合成

根据通用方法2，从3-苄基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(52mg，0.19mmol)制备标题化合物，给出3-苄基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸26，其为棕褐色固体(41mg，87％)。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ ppm 12.32(br.s.，1H)11.60(s，1H)7.57(s，1H)7.33-7.38(m，2H)7.25-7.31(m，2H)7.15-7.21(m，1H)6.63(d，J＝1.5Hz，1H)3.84(s，2H)。HPLC 99％。LCMS 242(M+H)。
2.12.f)3-溴-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(30)的合成

根据通用方法2，从3-溴-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(100mg，0.39mmol)合成标题化合物，并用过硅胶柱层析纯化，给出3-溴-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸30(46mg)，99.6％纯度(HPLC)。LCMS m/e 229(M-H)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.65(s，1H)，6.74(s，1H)。
2.12.g)3-环丙基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(31)的合成

根据通用方法2，从3-环丙基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(110mg，0.50mmol)合成标题化合物，并通过急骤层析(Isco CombiFlash，0-60％ EtOAc/庚烷)纯化，得到3-环丙基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸31(34mg，35％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 0.67-0.72(m，2H)，0.86-0.92(m，2H)，1.75-1.84(m，1H)，6.64(s，1H)，7.34(d，J＝0.83Hz，1H)；LCMS-MS(ESI-)189.8(M-H)；HPLC(UV＝95.9％)，(ELSD＝100％)。
2.12.h)3-乙烯基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(32)的合成

根据通用方法2，从3-乙烯基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(100mg，0.49mmol)合成标题化合物，并通过急骤层析(Isco CombiFlash，0-40％ EtOAc/庚烷)纯化，给出3-乙烯基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸32(36mg，42％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 5.29(dd，J＝11.03，0.73Hz，1H)，5.81-5.88(m，1H)，6.59-6.68(m，1H)，6.72(s，1H)，7.63(s，1H)；LCMS-MS(ESI-)175.8(M-H)；HPLC(UV＝99.2％)，(ELSD＝100％)。
2.12.i)3-异丙基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(40)的合成

根据通用方法2，从3-异丙基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(120mg，0.54mmol)合成标题化合物，并经二氧化硅塞子纯化，给出3-乙烯基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸40(76mg，72％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 1.31(d，J＝6.88Hz，6H)，2.91-3.00(m，1H)，6.66(s，1H)，7.33(d，J＝0.98Hz，1H)；LCMS-MS(ESI-)191.8(M-H)；HPLC(UV＝100％)，(ELSD＝100％)。
2.12.j)3-羟甲基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(42)的合成

根据通用方法2，从3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(0.30g，0.93mmol)合成标题化合物，并通过硅胶柱层析(CH2Cl2中25到100％ MeOH，30min)纯化，给出3-羟甲基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸42，其为白色固体(20mg，12％)，99％纯度(HPLC)。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ ppm4.41(s，2H)6.33(d，J＝0.49Hz，1H)6.43(s，1H)8.46(s，1H)10.95(br.s.，1H)。LCMS m/e 180(M-H)。
2.12.k)3-甲酰基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(43)的合成

根据通用方法2，从3-甲酰基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(0.14g，0.67mmol)合成标题化合物，并通过硅胶柱层析(CH2Cl2中10到100％MeOH，30min)纯化，给出3-甲酰基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸43(30mg，25％)，其为浅绿色固体，99％纯度(HPLC)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 6.62(s，1H)7.42(s，1H)9.45(s，1H)。LCMS m/e 178(M-H)。
2.12.1)(Z)-3-(丙-1-烯基)-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(46)的合成

根据通用方法2，从3-(丙-1-烯基)-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(Z)-乙酯(0.1445g，68mmol)合成标题化合物，并通过制备型HPLC使用Chromeleon纯化系统(50-100％，7min，甲醇/水中0.1％甲酸-1％乙腈，50mm Dynamax C-18，28mL/min)纯化，给出(Z)-3-(丙-1-烯基)-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸46(40.4mg，32％收率)。LC/MS m/e 189.8(M-H)。HPLC纯度99.1％(UV)；100％(ELSD)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.64(s，1H)，6.72(s，1H)，6.32-6.38(m，1H)，5.81-5.91(m，1H)，1.91(dd，J＝7.03，1.76Hz，3H)。
2.12.m)3-(三氟甲基)-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(47)的合成

根据通用方法2，从3-(三氟甲基)-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(108mg，0.44mmol)合成标题化合物，并经过二氧化硅塞子纯化以除去基线杂质(baseline impurities)，给出3-(三氟甲基)-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸47(89mg，93％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 6.80(s，1H)，8.08(q，J＝1.58Hz，1H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ 97.53(dd，J＝180.7，1.3Hz)，108.78(qd，J＝39.2，11.7Hz)，123.79(q，J＝265.4Hz)，124.73(m)，127.92(d，J＝5.8Hz)，148.96(dq，J＝208.7，5.8Hz)，150.32(d，J＝8.0Hz)，164.57(s)；LCMS-MS(ESI-)217.8(M-H)；HPLC(UV＝99.3％)，(ELSD＝100％)。
2.12.n)(E)-3-苯乙烯基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(48)的合成

根据通用方法2A，从3-苯乙烯基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(E)-乙酯(0.0181g，0.071mmol)合成标题化合物，并经由制备型HPLC(Chromeleon纯化系统，40-100％，7min，甲醇/水中0.1％甲酸-1％乙腈，50mm Dynamax C-18。28mL/min，产物保留时间3.9-4.0min)纯化，给出(E)-3-苯乙烯基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸48(4.9mg，30％)。LC/MS m/e 251.9(M-H)。HPLC纯度97.9％(UV)；100％(ELSD)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)8.40(s，1H)，7.76(s，1H)，7.58-7.62(m，2H)，7.34-7.39(m，2H)，7.31(d，J＝16.40Hz，1H)，7.22-7.27(m，1H)，7.12(d，J＝16.40Hz，1H)，6.76(s，1H)。
2.12.o)3-甲基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(50)的合成

根据通用方法2，从3-甲基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(0.17g，0.88mmol)合成标题化合物，并通过硅胶柱层析(庚烷中0到100％ EtOAc，30min)纯化，给出3-甲基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸50，其为固体(90mg，62％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)d ppm 2.15(d，J＝1.27Hz，3H)6.65(s，1H)7.34(d，J＝1.27Hz，1H)。LCMS m/e 164(M-H)。HPLC纯度99.5％。
2.12.p)2-甲基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(57)的合成

根据通用方法2，从2-甲基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸甲酯(0.15g，0.84mmol)合成标题化合物，并通过硅胶柱层析(庚烷中0到100％ EtOAc，30min)纯化，给出2-甲基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸57，其为固体(35mg，25％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)d ppm 2.37(d，J＝0.83Hz，3H)6.12(s，1H)6.61(d，J＝0.59Hz，1H)。LCMS m/e 164(M-H)。HPLC纯度99％。
2.12.q)3-乙基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(58)的合成

根据通用方法2，从3-乙基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(95mg，0.46mmol)合成标题化合物，并经过二氧化硅塞子纯化，给出3-乙基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸58(74mg，90％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 1.28(t，J＝7.52Hz，3H)，2.55-2.63(m，2H)，6.66(s，1H)，7.35(t，J＝1.15Hz，1H)；LCMS-MS(ESI-)177.8(M-H)；HPLC(UV＝100％)，(ELSD＝100％)。
2.12.r)6-溴-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(72)的合成

根据通用方法2，从6-溴-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸甲酯(40mg，0.16mmol)合成标题化合物，并通过反相HPLC纯化，给出15mg的6-溴-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸72。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.64(d，J＝2.2Hz，1H)，6.55(d，J＝2.2Hz，1H)。
2.12.s)2-溴-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(73)的合成

根据通用方法2，从4-叔丁氧基羰基-2-溴-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸甲酯(78mg，0.226mmol)合成标题化合物，并通过反相HPLC纯化，给出2-溴-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸73(14mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)6.69(s，1H)，6.55(s，1H)。
2.12.t)3-氟-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(74)的合成

根据通用方法2，从3-氟-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(40mg，0.203mmol)合成标题化合物，通过硅胶色谱法(己烷中0-50％ EtOAc)纯化，产生3-氟-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸74(23mg，68％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 6.68(t，J＝2.25，1H)，7.67(d，J＝4.30Hz，1H)；19F NMR(376.19MHz，CD3OD)δ-182.87(dd，J＝4.29，2.30Hz，1F)；LCMS-MS(ESI+)170.1(M+H)；HPLC(UV＝100％)。
2.12.u)6-氟-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(75)的合成

根据通用方法2，从6-氟-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸甲酯(5mg，0.0295mmol)合成标题化合物。不需要纯化，获得4.2mg(84％收率)的6-氟-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸75。19F NMR(376MHz，CD3OD)δ ppm-168.28(d，J＝1.53Hz，1F)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 6.50(t，J＝2.16Hz，1H)7.62(d，J＝2.20Hz，1H)。
2.12.v)3-氯-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(76)的合成

根据通用方法2，从3-氯-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(30mg，0.1404mmol)合成标题化合物。不需要纯化，获得13mg(50％收率)的3-氯-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸76。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 6.72(s，1H)7.66(s，1H)。
2.12.w)2-三氟甲基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(77)的合成

根据通用方法2，从2-三氟甲基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(0.05g，0.20mmol)合成标题化合物，并通过硅胶层析(H2O w/0.1％甲酸中反相梯度20到100％ MeOH，7min)纯化，给出2-三氟甲基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸77，其为灰白色固体，>99％纯度(HPLC)(0.07g，16％)。Rf＝0.08(50:50庚烷/EtOAc)；19FNMR(376MHz，CDCl3)δ(ppm)-66.13(s，3F)1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.05(m，J＝0.8Hz，1H)6.75(s，1H)。LCMS m/e 218(M-H)。
2.12.x)2-氟-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(78)的合成

根据通用方法2，从2-氟-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(0.040g，0.203mmol)合成标题化合物，并通过硅胶层析(庚烷中0到100％ EtOAc，20min)纯化，产生纯的2-氟-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸78，其为灰白色固体(0.020g，59％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 5.85(dd，J＝6.30，0.63Hz，1H)6.71(s，1H)，19FNMR(376MHz，CD3OD)δ ppm-108.82(d，J＝5.94Hz)。LCMS m/e 168(M-H)。HPLC纯度为100.0％。
2.13. 3-氰基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(51)的合成

向3-甲酰基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(0.20g，0.2M，1.12mmol)的DMF(6.0mL)溶液中，加入盐酸羟胺(0.16g，2.24mmol)。在125℃下，加热反应混合物过夜，然后冷却至室温。在EtOAc(20mL)和H2O(20mL)之间分配混合物。用EtOAc(3×20mL)萃取水相。用H2O和饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机相，过滤并在真空中浓缩。经硅胶色谱分离(CH2Cl2中0到40％ MeOH，30min)粗产物，给出3-氰基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸51(4mg，2.1％)，其为褐色固体，92.1％纯度(HPLC)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 6.65(d，J＝0.68Hz，1H)7.33(d，J＝0.68Hz，1H)。LCMS m/e 175(M-H)。
2.14. 6-氯-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(79)的合成

在氮气中，将无水DMF(40.0mL)中的4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(5.00g，33.09mmol)的搅拌溶液冷却至0℃。在10分钟内，分几批加入固体N-氯代琥珀酰亚胺(4.86g，36.39mmol，1.10当量)，同时监测内部反应温度。在0℃下搅拌反应30min，然后使其升至室温，之后在55℃下加热4h。该反应过程后，进行TLC(82庚烷/EtOAc，Rf＝0.6)，LCMS m/e 184(M-1)。4h后，反应不再进行，将黑色反应混合物倒入水(600mL)中，并用EtOAc(4×500mL)萃取。使合并的有机萃取物通过大的Celite

/硅胶垫以除去固体物质，用更多EtOAc冲洗，得到茶褐色、澄清溶液，通过TLC表明其为非常复杂的混合物。将Celite 521(50g)加入到溶液中，并在真空中除去溶剂。将干燥物质装入到筒(cartridge)中，并在硅胶柱(120g，ISCO预载急骤(preload flash)SG)上用5％ EtOAc/庚烷冲洗，然后用5％-20％ EtOAc/庚烷梯度进行色谱分离，得到5.20g的三组分共洗脱混合物，其仅由4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸原材料、占分离总材料大约8-10％的期望6-氯-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸和大量的2-氯-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸作为主要成分构成。使用95/5％MeCN/H2O 0.05％ TFA5/95％ MeCN/H2O 0.05％TFA洗脱系统，反相纯化该物质，分离49.7mg的期望的6-氯衍生物，用EtOAc(2L总体积)萃取并用大量水(3L总体积)洗涤以便于除去任何痕量TFA后，其具有88％纯度。室温下，真空中干燥后，通过正相、硅胶色谱法，使用10％ MeOH/DCM，进一步纯化得到的红棕色物质，获得92％纯度，HPLC检测。将该物质溶解于0.5mL MeOH中，加入1.0mL EtOAc，然后将溶液与庚烷一起研磨以沉淀棕色块状杂质，将该杂质过滤掉，产生澄清的浅黄色滤液。在室温下，再一次真空除去溶剂，得到10.3mg(0.056mmol，1.68％收率)的浅橙红色固体，其通过HPLC具有98.3％的纯度。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 6.53(d，J＝2.15Hz，1H)7.64(d，J＝2.34Hz，1H)。LCMS m/e 184(M-1)。
实施例3 合成稠合吡咯吡咯类似物 中间产物醛的合成 3.1.a)1-苄基-1H-吡咯-2-甲醛的合成

向DMF(320mL)中甲基-2-吡咯羧酸酯(8.00g，63.9mmol)的冷却(0℃)溶液中，加入NaH(按重量计60％，5.10g，128mmol)。20min后，加入苄基溴(11.4mL，95.9mmol)，并将反应升至室温。持续搅拌2小时，然后用饱和NH4Cl水溶液(0.5L)猝灭。用EtOAc萃取混合物3次，并用H2O(3×)和盐水洗涤合并的有机层，通过MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，产生黄色油状物。经硅胶色谱分离(庚烷中0到10％ EtOAc，25min)粗产物，给出1-苄基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯，其为无色油状物(7.75g，56％)。Rf＝0.48(25:75庚烷/EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.28-7.34(m，2H)7.23-7.27(m，1H)7.09-7.13(m，2H)7.01(dd，J＝4.0，1.8Hz，1H)6.88-6.91(m，1H)6.19(dd，J＝4.0，2.6Hz，1H)5.57(s，2H)。


-78℃下，向1-苄基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(3.00g，13.9mmol)的DCM(70mL)溶液中，加入庚烷(35.0mL，34.8mmol)中1M氢化二异丁基铝(DIBAL-H)溶液。45min后，用饱和NH4Cl水溶液(20mL)和Rochell盐(100g)猝灭反应。使混合物升至室温，并搅拌2.5h。用EtOAc萃取反应混合物3遍。用H2O、饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机层，通过MgSO4干燥，过滤并在真空中纯化，给出浅黄色油状物。经硅胶色谱分离(庚烷中0到20％ EtOAc，20min)粗产物，给出(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-甲醇，其为无色油状物(2.30g，88％)。Rf＝0.47(1:1庚烷/EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.27-7.35(m，4H)7.08-7.10(m，1H)7.06-7.08(m，1H)6.73(dd，J＝2.7，1.8Hz，1H)6.19(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)6.12-6.16(m，1H)5.21-5.23(s，2H)4.53(d，J＝5.1Hz，2H)。


向DCM(33mL)中的(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-甲醇(3.08g，16.4mmol)和粉末状的4

分子筛(3.0g)的混合物，加入NMO(2.89g，24.7mmol)和过钌酸四内胺(TPAP)(289mg，0.822mmol)。混合物变黑并放热。20min后，通过硅胶塞(EtOAc)过滤粗制混合物，得到红色溶液。真空中浓缩溶液，并经硅胶色谱分离(庚烷中0到35％ EtOAc，35min)所形成的油状物，产生1-苄基-1H-吡咯-2-甲醛，其为无色油状物(2.09g，69％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.58(s，1H)7.24-7.35(m，3H)7.16(dd，J＝7.7，1.1Hz，2H)6.98(d，J＝3.5Hz，2H)6.26-6.31(m，1H)5.58(s，2H)。
3.2. 酯的合成
除非另有说明，根据通用方法1A(产生中间产物丙烯酸酯)，然后通过通用方法1B，从所示的醛合成下列乙酯。
3.2.a)4-甲基-1，4-二氢吡咯并[3，2-b]吡咯-2-羧酸乙酯的合成

从N-甲基-2-吡咯甲醛(3.00g，27.4mmol)合成标题化合物。经硅胶色谱分离(庚烷中0到20％ EtOAc，45min)粗产物，给出4-甲基-1，4-二氢吡咯并[3，2-b]吡咯-2-羧酸乙酯，其为白色固体(0.870g，16％)。Rf＝0.34(25:75庚烷/EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.46(s，1H)6.80(d，J＝2.9Hz，1H)6.75(s，1H)5.94(dd，J＝2.9，0.8Hz，1H)4.35(q，J＝7.1Hz，2H)3.69(s，3H)1.38(t，J＝7.1Hz，3H)。
3.2.b)4-苄基-1，4-二氢吡咯并[3，2-b]吡咯-2-羧酸乙酯的合成

从1-苄基-1H-吡咯-2-甲醛(2.09g，11.2mmol)合成标题化合物。通过硅胶柱层析(庚烷中0到20％ EtOAc，55min)纯化粗产物，给出褐色固体(0.393g，13％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.46(s，1H)7.28-7.36(m，3H)7.16-7.21(m，2H)6.91(d，J＝3.0Hz，1H)6.58(dd，J＝1.5，0.7Hz，1H)6.00(dd，J＝3.0，0.7Hz，1H)5.13(s，2H)4.31(q，J＝7.1Hz，2H)1.35(t，J＝7.1Hz，3H)。
3.3.从酯合成羧酸 3.3.a)4-甲基-1，4-二氢吡咯并[3，2-b]吡咯-2-羧酸(12)的合成

根据通用方法2，从4-甲基-1，4-二氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-羧酸乙酯(0.35g，1.8mmol)合成标题化合物，并通过硅胶柱层析(庚烷中0到50％ EtOAc，11min)纯化，给出4-甲基-1，4-二氢吡咯并[3，2-b]吡咯-2-羧酸12(0.26g，88％)，其为灰白色固体，通过HPLC纯度为95％。Rf＝0.08(50:50庚烷/EtOAc)；1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ(ppm)11.92(s，1H)10.82(s，1H)6.91(d，J＝2.9Hz，1H)6.59(dd，J＝1.7，0.8Hz，1H)5.78(dd，J＝2.9，0.8Hz，1H)3.62(s，3H)。LCMS m/e 165(M+H)。
3.3.b)4-甲基-1，4-二氢吡咯并[3，2-b]吡咯-2-羧酸钾盐(12a)的合成

向H2O(0.4mL)和MeOH(2mL)中的K2CO3(0.110g，0.798mmol)悬浮液中，加入4-甲基-1，4-二氢吡咯并[3，2-b]吡咯-2-羧酸12(262mg，1.60mmol)的MeOH(2mL)溶液。搅拌溶液20分钟，然后在真空中浓缩，给出4-甲基-1，4-二氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-羧酸钾12a，其为灰色固体，通过HPLC纯度为95％(294mg，91％)。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ(ppm)9.80(s，1H)6.58(d，J＝2.8Hz，1H)6.10(s，1H)5.70(dd，J＝2.8，0.8Hz，1H)3.55-3.57(m，3H)。
3.3.c)4-苄基-1，4-二氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-羧酸(13)的合成

根据通用方法2，从4-苄基-1，4-二氢吡咯并[3，2-b]吡咯-2-羧酸乙酯(158mg，0.589mmol)合成标题化合物，并通过硅胶柱层析(庚烷中0到50％ EtOAc，12min)纯化，给出4-苄基-1，4-二氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-羧酸13，其为灰白色固体(82mg，58％)，通过HPLC纯度为97％。Rf＝0.06(1:1庚烷/EtOAc)；1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ(ppm)11.91(s，1H)10.86(s，1H)7.29-7.36(m，2H)7.22-7.28(m，3H)7.11(d，J＝2.9Hz，1H)6.44(dd，J＝1.7，0.8Hz，1H)5.84(dd，J＝3.0，0.7Hz，1H)5.13(s，2H)。
3.3.d)4-苄基-1，4-二氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-羧酸钾盐(13a)的合成

向H2O(0.2mL)和MeOH(1mL)中的K2CO3(24mg，0.17mmol)悬浮液中，加入4-苄基-1，4-二氢吡咯并[3，2-b]吡咯-2-羧酸13(82mg，0.34mmol)的MeOH(2mL)溶液。搅拌该溶液35min，然后在真空中浓缩，给出4-苄基-1，4-二氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-羧酸钾13a，其为灰色固体(93mg，98％)，通过HPLC纯度为95％。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ(ppm)9.61(s，1H)7.27-7.33(m，2H)7.19-7.26(m，3H)6.74(d，J＝2.9Hz，1H)5.90(s，1H)5.73(dd，J＝2.9，0.8Hz，1H)5.04(s，2H)。
实施例4 稠合吡唑吡咯类似物的合成 4.1. 中间产物醛的合成 4.1.a)1-苄基-1H-吡唑-4-甲醛的合成

在3分钟内，向THF(5mL)中的NaH(53mg，1.33mmol，矿物油中的60％分散体)的搅拌悬浮液中，滴加1H-吡唑-4-羧酸乙酯(155mg，1.11mmol)溶液。在室温下搅拌混合物45分钟，然后用苄基溴(纯的)处理。2小时后，用NH4Cl的饱和溶液猝灭反应，并用EtOAc(3×50mL)萃取。用水、盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过急骤层析(Isco CombiFlash)——0-60％ EtOAc/庚烷——纯化，提供1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(256mg，98％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.33(t，J＝7.09Hz，3H)，4.28(q，J＝7.08Hz，2H)，5.31(s，2H)，7.24-7.28(m，2H)，7.31-7.42(m，3H)，7.86(s，1H)，7.95(s，1H)；LCMS-MS(ESI+)230.80(M+H)。


0℃下，在5分钟内，向THF(8mL)中的氢化铝锂(LAH)(68mg，1.79mmol)的搅拌悬浮液中，滴加1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(250mg，1.1mmol)的溶液。在0℃下搅拌1小时后，将其升至室温，保持30分钟，然后用1N HCl猝灭，直到得到澄清溶液。用EtOAc(3×50mL)萃取，并用水然后用盐水洗涤合并的有机层，干燥并蒸发溶剂后，得到粗制(1-苄基-1H-吡唑-4-基)甲醇。粗产物1H NMR足够纯，无需进一步纯化而被使用粗产物产量192mg(94％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm4.58(s，2H)，5.29(s，2H)，7.21-7.26(m，2H)，7.29-7.38(m，3H)，7.39(s，1H)，7.55(s，1H)；LCMS-MS(ESI+)188.90(M+H)。


室温下，用戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(670mg，1.58mmol)处理DCM(8mL)中的(1-苄基-1H-吡唑-4-基)甲醇(190mg，1.0mmol)。1.5小时后，室温下用硫代硫酸钠饱和溶液和10％ NaHCO3(1:1)的混合物猝灭反应，搅拌30分钟，然后用DCM(3×30mL)萃取。用NaHCO3、盐水洗涤合并的萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过急骤层析(Isco CombiFlash)——0-40％ EtOAc/庚烷——纯化，提供1-苄基-1H-吡唑-4-甲醛(86mg，46％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 5.35(s，2H)，7.27-7.30(m，2H)，7.36-7.43(m，3H)，7.88(s，1H)，8.01(s，1H)，9.85(s，1H)；LCMS-MS(ESI+)186.90(M+H)。
4.1.b)1-苯乙基-1H-吡唑-4-甲醛的合成

在5分钟内，向THF(10mL)中的NaH(125mg，3.12mmol，矿物油中60％分散体)的搅拌悬浮液中，滴加1H-吡唑-4-甲醛(250mg，2.60mmol)的溶液。在室温下搅拌混合物45min；加入碘化钠(10mg)，然后加入苯乙基溴(0.42mL，3.12mmol)。15min后，在80℃下加热反应4小时，然后冷却至室温，用NH4Cl饱和溶液猝灭，并用EtOAc(3×50mL)萃取。用水、盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过急骤层析(Isco CombiFlash)——0-40％ EtOAc/庚烷——纯化，提供1-苯乙基-1H-吡唑-4-甲醛产量410mg(79％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 3.20(t，J＝7.03Hz，2H)，4.39(t，J＝7.05Hz，2H)，7.06(dd，J＝7.91，1.46Hz，2H)，7.22-7.32(m，3H)，7.63(s，1H)，8.00(s，1H)，9.79(s，1H)；LCMS-MS(ESI+)200.87(M+H)。
Cottineau，B.等，J.Bioorg.Med.Lett.2002，12，2105。
4.1.c)2-苯乙基-2H-吡唑-3-甲醛的合成

向通过将钠(1.01g，44.07mmol)溶解在无水EtOH(25mL)中制备的溶液中，加入1H-吡唑(2.5g，36.72mmol)。加热溶液至温和回流，然后使其冷却到大约50℃，并用催化量的NaI(25mg)处理，然后缓慢加入苯乙基溴(6.0mL，44.07mmol)。使反应返回回流，在几分钟后，白色固体沉淀出溶液。回流16小时后，通过蒸发除去溶剂，将残留物溶于水(30mL)中，并用EtOAc(4×50mL)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过急骤层析(IscoCombiFlash)——0-20％ EtOAc/庚烷——纯化粗产物，得到1-苯乙基-1H-吡唑(1.56g，25％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 3.18(t，J＝7.28Hz，2H)，4.34-4.39(m，2H)，6.18(t，J＝2.06Hz，1H)，7.07-7.11(m，2H)，7.17(d，J＝2.20Hz，1H)，7.20-7.31(m，3H)，7.55(d，J＝1.74Hz，1H)；LCMS-MS(ESI+)172.86(M+H)。


-78℃下，向THF(30mL)中的1-苯乙基-1H-吡唑(1.10g，6.39mmol)的搅拌、预冷溶液中，以内部温度保持在-70℃下的速率滴加n-BuLi(4.8mL，7.66mmol；己烷中1.6M)。加入后，在-78℃搅拌混合物1.5小时，在此期间，沉淀出阴离子，为黄色固体。然后，滴加纯DMF(1.25mL，15.97mmol)，在-78℃搅拌反应90min，此时TLC表明反应不再进行。用NH4Cl溶液(10mL)猝灭，使其升至室温，然后用EtOAc(4×50mL)萃取。用水、盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过急骤层析(Isco CombiFlash)——0-10％ EtOAc/庚烷——纯化，提供2-苯乙基-2H-吡唑-3-甲醛(540mg，43％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 3.09-3.15(m，2H)，4.74-4.80(m，2H)，6.88(d，J＝2.10Hz，1H)，7.16-7.20(m，2H)，7.20-7.32(m，3H)，7.58(d，J＝2.01Hz，1H)，9.77(s，1H)；LCMS-MS(ESI+)200.88(M+H)。
4.2. 酯的合成
除非另有说明，根据通用方法1A(产生中间产物丙烯酸酯)，然后通过通用方法1B，从所示的醛合成下列乙酯。
4.2.a)1-苄基-1，6-二氢吡咯并[2，3-c]吡唑-5-羧酸乙酯的合成

A)从1-苄基-1H-吡唑-4-甲醛(200mg，1.07mmol)合成2-叠氮基-3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸乙酯(248mg，78％)，并通过急骤层析(Isco CombiFlash，0-40％EtOAc/庚烷)纯化；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.37(t，J＝7.14Hz，3H)，4.33(q，J＝7.14Hz，2H)，5.33(s，2H)，6.83(s，1H)，7.25(dd，J＝7.87，1.65Hz，2H)，7.31-7.40(m，3H)，7.82(s，1H)，7.94(s，1H)；LCMS-MS(ESI+)269.86(M-N2)。

B)从2-叠氮基-3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸乙酯制备标题化合物，并通过急骤层析(Isco CombiFlash，0-30％ EtOAc/庚烷)纯化，得到1-苄基-1，6-二氢吡咯并[2，3-c]吡唑-5-羧酸乙酯(137mg，62％)，其为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.34(t，J＝7.14Hz，3H)，4.29(q，J＝7.14Hz，2H)，5.40(s，2H)，6.85(d，J＝1.65Hz，1H)，7.31-7.35(m，2H)，7.39-7.44(m，3H)，7.60(d，J＝0.64Hz，1H)，7.72(s，1H)；LCMS-MS(ESI+)269.84(M+H)。
4.2.b)1-苯乙基-1，6-二氢吡咯并[2，3-c]吡唑-5-羧酸乙酯

A)从1-苯乙基-1H-吡唑-4-甲醛(400mg，2.0mmol)制备2-叠氮基-3-(1-苯乙基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸乙酯(462mg，74％)，并通过急骤层析(Isco CombiFlash0-40％ EtOAc/庚烷)纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.38(t，J＝7.15Hz，3H)，3.19(t，J＝7.27Hz，2H)，4.30-4.39(m，4H)，6.80(s，1H)，7.09-7.12(m，2H)，7.22-7.32(m，3H)，7.72(s，1H)，7.80(s，1H)；LCMS-MS(ESI+)283.88(M-N2)。

B)从2-叠氮基-3-(1-苯乙基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸乙酯制备标题化合物，并通过急骤层析(Isco CombiFlash 0-30％ EtOAc/庚烷)纯化，得到1-苯乙基-1，6-二氢吡咯并[2，3-c]吡唑-5-羧酸乙酯(198mg，48％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.35(t，J＝7.13Hz，3H)，3.17(t，J＝6.78Hz，2H)，4.28(q，J＝7.13Hz，2H)，4.45(t，J＝6.78Hz，2H)，6.80(d，J＝1.56Hz，1H)，7.08-7.13(m，2H)，7.22-7.31(m，3H)，7.53(s，1H)，7.71(s，1H)；LCMS-MS(ESI+)283.84(M+H)。
4.2.c)1-苯乙基-1，4-二氢吡咯并[3，2-c]吡唑-5-羧酸乙酯的合成

A)从2-苯乙基-2H-吡唑-3-甲醛(530mg，2.65mmol)制备2-叠氮基-3-(1-苯乙基-1H-吡唑-5基)丙烯酸乙酯(306mg，38％)，并通过急骤层析(Isco CombiFlash0-20％ EtOAc/庚烷)纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.41(t，J＝7.15Hz，2H)，3.11(t，J＝7.17Hz，2H)，4.35(q，J＝7.13Hz，2H)，4.41(t，J＝7.15Hz，2H)，6.46(s，1H)，6.93(d，J＝2.05Hz，1H)，7.01-7.06(m，2H)，7.18-7.29(m，3H)，7.58(dd，J＝2.07，0.71Hz，1H)；LCMS-MS(ESI+)283.86(M-N2)。

B)从2-叠氮基-3-(1-苯乙基-1H-吡唑-5基)丙烯酸乙酯合成标题化合物，并通过急骤层析(Isco CombiFlash 0-30％ EtOAc/庚烷)纯化，得到1-苯乙基-1，4-二氢吡咯并[3，2-c]吡唑-5-羧酸乙酯(50.6mg，19％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.40(t，J＝7.13Hz，3H)，3.18-3.25(m，2H)，4.37(q，J＝7.13Hz，2H)，4.45(dd，J＝8.15，7.03Hz，2H)，6.53-6.57(m，1H)，7.13-7.18(m，2H)，7.19-7.31(m，3H)，7.39(s，1H)，8.49(s，1H)；LCMS-MS(ESI+)283.86(M+H)。
4.3. 从酯合成羧酸 4.3.a)1-苄基-1，6-二氢吡咯并[2，3-c]吡唑-5-羧酸(21)的合成

根据通用方法2，从1-苄基-1，6-二氢-吡咯并[2，3-c]吡唑-5-羧酸乙酯(118mg，0.44mmol)制备标题化合物。通过急骤层析(Isco CombiFlash，0-60％MeOH/DCM)和制备型TLC——在二氧化硅上，使用10％ MeOH/DCM——纯化粗产物，得到1-苄基-1，6-二氢吡咯并[2，3-c]吡唑-5-羧酸21(40mg，38％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 5.40(s，2H)，6.78(s，1H)，7.18-7.22(m，2H)，7.22-7.33(m，3H)，7.49(s，1H)；LCMS-MS(ESI+)241.79(M+H)；HPLC(UV＝97％)，(ELSD＝100％)。
4.3.b)1-苯乙基-1，6-二氢吡咯并[2，3-c]吡唑-5-羧酸(22)的合成

根据通用方法2，从1-苯乙基-1，6-二氢吡咯并[2，3-c]吡唑-5-羧酸乙酯(190mg，0.67mmol)合成标题化合物。通过二氧化硅塞(10％ MeOH/EtOAc)纯化粗产物，给出1-苯乙基-1，6-二氢吡咯并[2，3-c]吡唑-5-羧酸22(94.4mg，55.2％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 3.12(t，J＝7.27Hz，2H)，4.41(t，J＝7.27Hz，2H)，6.79(s，1H)，7.09-7.12(m，2H)，7.13-7.22(m，3H)，7.47(s，1H)；LCMS-MS(ESI+)255.82(M+H)；HPLC(UV＝97.8％)，(ELSD＝100％)。
4.3.c)1-苯乙基-1，4-二氢-吡咯并[3，2-c]吡唑-5-羧酸(28)的合成

根据通用方法2，从1-苯乙基-1，4-二氢吡咯并[3，2-c]吡唑-5-羧酸乙酯(50mg，0.18mmol)制备标题化合物。通过二氧化硅塞(EtOAc)纯化粗产物，给出1-苯乙基-1，4-二氢吡咯并[3，2-c]吡唑-5-羧酸28(40.6mg，90％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 3.15(t，J＝7.05Hz，2H)，4.43(t，J＝7.08Hz，2H)，6.48(d，J＝0.54Hz，1H)，7.07-7.11(m，2H)，7.12-7.23(m，3H)，7.34(s，1H)；LCMS-MS(ESI+)255.82(M+H)；HPLC(UV＝100％)，(ELSD＝100％)。
实施例5 稠合噻唑吡咯类似物的合成 5.1. 酯的合成 5.1.a)4H-吡咯并[3，2-d]噻唑-5-羧酸乙酯的合成

A)根据通用方法1A，从噻唑-4-甲醛(300mg，2.6mmol)合成2-叠氮基-3-噻唑-4-基-丙烯酸乙酯(400mg，67％)，并通过急骤层析(Isco CombiFlash 0-40％EtOAc/庚烷)纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.40(t，J＝7.13Hz，3H)，4.38(q，J＝7.14Hz，2H)，7.27(s，1H)，8.23(d，J＝1.95Hz，1H)，8.81(d，J＝2.00Hz，1H)；LCMS-MS(ESI+)196.84(M-N2)。

B)根据通用方法1B，从2-叠氮基-3-噻唑-4-基-丙烯酸乙酯(400mg，1.78mmol)制备标题化合物，并通过急骤层析(Isco CombiFlash 0-30％ EtOAc/庚烷)纯化，得到4H-吡咯并[3，2-d]噻唑-5-羧酸乙酯，其为白色固体(350mg，53％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.41(t，J＝7.13Hz，3H)，4.40(q，J＝7.13Hz，2H)，7.33(d，J＝1.95，1H)，8.56(s，1H)，9.39(s，1H)；LCMS-MS(ESI+)196.85(M+H)。
5.1.b)4H-吡咯并[2，3-d]噻唑-5-羧酸乙酯的合成

A)根据通用方法1A，从噻唑-5-甲醛(300mg，2.6mmol)合成2-叠氮基-3-噻唑-5-基-丙烯酸乙酯(246mg，41％)，并通过急骤层析(Isco CombiFlash 0-40％EtOAc/庚烷)纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.41(t，J＝7.13Hz，3H)，4.39(q，J＝7.13Hz，2H)，7.19(s，1H)，8.08(s，1H)，8.88(s，1H)；LCMS-MS(ESI+)196.81(M-N2)。

B)根据通用方法1B，从2-叠氮基-3-噻唑-5-基-丙烯酸乙酯(240mg，1.1mmol)制备标题化合物，并通过急骤层析(Isco CombiFlash 0-30％ EtOAc/庚烷)纯化，得到4H-吡咯并[2，3-d]噻唑-5-羧酸乙酯，其为白色固体(191mg，91％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.42(t，J＝7.15Hz，3H)，4.41(q，J＝7.14Hz，2H)，7.16(d，J＝1.95，1H)，8.76(s，1H)，9.86(s，1H)；LCMS-MS(ESI+)196.82(M+H)。
5.2. 从酯合成羧酸 5.2.a)4H-吡咯并[3，2-d]噻唑-5-羧酸(41)的合成

根据通用方法2，从4H-吡咯并[3，2-d]噻唑-5-羧酸乙酯(180mg，0.95mmol)合成标题化合物，给出4H-吡咯并[3，2-d]噻唑-5-羧酸41(83mg，54％)，其为米黄色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 7.14(s，1H)，8.68(s，1H)；LCMS-MS(ESI-)166.7(M-H)；HPLC(UV＝99.5％)，(ELSD＝100％)。
5.2.b)4H-吡咯并[2，3-d]噻唑-5-羧酸(44)的合成

根据通用方法2，从4H-吡咯并[2，3-d]噻唑-5-羧酸乙酯(190mg，0.97mmol)合成标题化合物，给出4H-吡咯并[2，3-d]噻唑-5-羧酸44(170mg，86％)(HCl盐)，其为米黄色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 7.14(s，1H)，8.87(s，1H)；LCMS-MS(ESI-)166.8(M-H)；HPLC(UV＝100％)，(ELSD＝100％)。
实施例6 稠合噻吩噻吩类似物的合成 6.1. 羧酸的合成 6.1.a)6-(4-氯苄基)-噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸(25)的合成

A)向装配有磁搅拌棒的20-mL闪烁瓶中，加入3mL冰醋酸(AcOH)。将瓶盖拧紧，并加热至80℃。向热AcOH中，加入4-(4-氯苄基)噻吩-2-甲醛(实施例1.1.a)；0.37g，1.56mmol，1当量)和绕丹宁(0.23g，1.7mmol，1.1当量)，并伴随搅拌，直到形成溶液。然后，向混合物中加入无水乙酸钠(0.45g，5.5mmol，3.5当量)，将瓶盖拧紧，并加热至110℃，保持大约1小时。将反应瓶冷却至室温，并将内容物倒入水中。过滤所形成的沉淀物，用水和1:1水/乙醇的冷混合物洗涤。40℃下，真空中充分干燥固体，给出5-((4-(4-氯苄基)噻吩-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮(451mg，81％)。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ(ppm)7.70(s，1H)，7.67(s，1H)，7.46(s，1H)，7.34-7.38(m，2H)，7.25-7.29(m，2H)，3.96(s，2H)。


B)N2气氛下，向装配有磁搅拌棒的20-mL闪烁瓶中，加入3.5mL加热到45℃的2M NaOH水溶液。将5-((4-(4-氯苄基)噻吩-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮加入到2M NaOH溶液中。溶解完成后，在30分钟的时期内，使反应瓶温度升高到60℃。接下来，将瓶冷却到5℃，并加入冷的10％(v/v)HCl水溶液，直到形成沉淀(大约pH2-3)。通过过滤收集所形成的沉淀物，用水洗涤数次，并在40℃下真空中充分干燥，给出3-(4-(4-氯苄基)噻吩-2-基)-2-巯基丙烯酸(379mg，95％收率)。注意1H NMR示出在芳族区的很多峰。乙烯基质子(vinyl proton)信号的存在和绕丹宁部分的缺失(即；在绕丹宁部分中不存在连接到氮的质子)被用作期望化合物的指示。材料用于下一步骤，而无需进一步纯化。


C)向装配有回流冷凝器、添加漏斗和磁搅拌棒的100-mL三颈圆底烧瓶中，加入3-(4-(4-氯苄基)噻吩-2-基)-2-巯基丙烯酸(0.38g，1.3mmol，1当量)和8mL的1，1，2-三氯乙烷。在单独的容器中，使用20mL的1，1，2-三氯乙烷，在40mL闪烁管中形成氯溶液(使用大约0.1g的Cl2气)。25℃下，45分钟内，将Cl2溶液滴加到主反应容器中。25℃下，持续搅拌1小时，然后加热反应容器至回流(大约110-115℃)，进行1小时。将反应冷却至室温，并且过滤内含物，用小体积1，1，2-三氯乙烷洗涤收集的固体。通过制备型HPLC使用Chromeleon纯化系统(60％到100％，7min，甲醇/水中的0.1％甲酸-1％乙腈，50mm Dynamax C-18，28mL/min)纯化粗产物，给出6-(4-氯苄基)-噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸25(16mg，5％)。LC/MS m/e 341(M+Na)。纯度95.8％(HPLC，UV)；100％(ELSD)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.96(s，1H)，7.48(s，1H)，7.27-7.36(m，4H)，4.10(s，2H)。
6.1.b)5-氯-4-(4-氯苄基)-噻吩并[2，3-b]噻吩-2-羧酸(27)的合成

根据上述实施例6.2.a)中概述的方法A-C，从4-(4-氯苄基)噻吩-3-甲醛制备标题化合物，得到5-氯-4-(4-氯苄基)-噻吩并[2，3-b]噻吩-2-羧酸27(12mg，10％，最后一步)。在这些条件下，将氯取代基加至5-位。LC/MS m/e 343(M+H)。纯度100％(HPLC，UV)；100％(ELSD)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.65(s，1H)，7.29-7.33(m，2H)，7.23-7.28(m，2H)，4.17(s，2H)。J.Med Chem.1985，28(12)1896-1903。
6.2.c)6-苯乙基噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸(60)的合成
根据上述实施例6.1.a)中概述的方法，分三步从4-苯乙基噻吩-2-甲醛(实施例1.1.b))合成标题化合物。


A)(Z)-5-((4-苯乙基噻吩-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮(343mg，82％)。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ(ppm)7.80(s，1H)，7.70(s，1H)，7.56(s，1H)，7.15-7.31(m，5H)，2.91(s，4H)。


B)(Z)-2-巯基-3-(4-苯乙基噻吩-2-基)丙烯酸(0.2675g(89％收率)。1H NMR显示在芳族区的大量峰，表明存在乙烯基质子以及缺失绕丹宁部分。材料用于下一步骤，而无需进一步纯化。


C)从(Z)-2-巯基-3-(4-苯乙基噻吩-2-基)丙烯酸(0.2675g，0.93mmol)合成标题化合物，并如上所述通过制备型HPLC纯化，给出6-苯乙基噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸60(52mg，20％)。LC/MS m/e 289(M+H)。纯度93.4％(HPLC，UV)；100％(ELSD)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)8.09(s，1H)，7.30(d，J＝6.39Hz，2H)，7.25(d，J＝7.17Hz，2H)，7.16-7.20(m，3H)，2.91(s，4H)。
实施例7 稠合吡咯噻吩类似物的合成 7.1. 4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸(53)的合成

N2下，10分钟内，将发烟硝酸(4.7mL，112.0mmol)缓慢加入到在干冰/丙酮浴中冷却到-78℃的乙酸酐(16.6mL，175.6mmol)中。10分钟内，将1g份数的5-甲基-2-噻吩羧酸(5.0g，35.2mmol)加入到溶液中。将反应在-20℃保持1小时，然后在冰上猝灭。过滤掉黄色固体，并用水洗涤(200mL)。从95％EtOH重结晶粗产物，给出5-甲基-4-硝基-2-噻吩羧酸，其为浅黄色固体(4.6g，70％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)8.13(s，1H)2.82(s，3H)。


向5-甲基-4-硝基-2-噻吩羧酸(4.6g，24.6mmol)的DMF(14.5mmol)溶液中，加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(3.8mL，28.5mmol)和吡咯烷(2滴)。回流混合物3h，真空中浓缩，并将残留物溶解在EtOAc(0.2L)中。用水、饱和NaCl水溶液洗涤有机相，通过Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。经硅胶色谱分离粗产物(0到40％ EtOAc/庚烷，60min)，给出5-(2-二甲氨基乙烯基)-4-硝基噻吩-2-羧酸甲酯，其为暗红色固体(1.0g，16％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.10(s，1H)7.31(d，J＝13.1Hz，1H)6.56(d，J＝13.1Hz，1H)3.87(s，3H)3.07(s，6H).LCMSm/e 279(M+Na)。


向5-(2-二甲氨基乙烯基)-4-硝基-噻吩-2-羧酸甲酯(0.698g，2.73mmol)的MeOH(15.0mL)溶液中，加入甲酸铵(0.332g，5.26mmol)和Pd/C(按重量计10％)。回流混合物6h。将另外的甲酸铵(0.664g，10.53mmol)加入到反应中，并将混合物回流20h。加入另外的甲酸铵(0.664g，10.53mmol)和Pd/C(按重量计30％)，并且将反应混合物回流另外8小时。加入另外的Pd/C，并回流混合物另外16小时。冷却反应，并通过

塞过滤。真空中浓缩滤液，并溶解在EtOAc(0.2L)中，用水、饱和NaCl水溶液洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并真空中浓缩。通过HPLC纯化粗产物，得到4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸甲酯，其为黄色固体(0.078g，16％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.40(s，1H)7.71(s，1H)7.20(t，J＝2.7Hz，1H)6.50(m，1H)，3.90(s，3H)。


根据通用方法2从4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸甲酯(0.078g，0.43mmol)合成标题化合物，并通过硅胶柱层析(梯度25到100％ EtOAc/庚烷，30min)纯化，给出4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸53，其为灰白色固体，100％纯度(HPLC)(0.030g，42％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.66(d，J＝0.6Hz，1H)7.22(d，J＝2.9Hz，1H)6.39(dd，J＝2.9，0.6Hz，1H)。LCMS m/e 166(M-H)。
实施例8 D-氨基酸氧化酶抑制 8.1. D-氨基酸氧化酶酶分析
使用底物D-丝氨酸，以其Michaelis-Menton Km为5mM，测量DAAO酶活性。氧化速率被测量为过氧化氢的生产速率，其使用酶辣根过氧化物酶(Sigma目录号P-8375)检测。该偶联反应使用酶底物Amplex Red(Molecular Probes)，其被转化为荧光反应产物试卤灵(激发，530-560nm；发射，大约590nm)。尽管DAAO具有更高的最适pH，但是所有试剂在pH7.4的50mM磷酸钠缓冲液中制备，并在该pH下产生抑制曲线。

在每孔(黑色透明底96-孔板，Costar)200μl总体积中的成分的终浓度是 (a)辣根过氧化物酶每毫升4单位 (b)D-丝氨酸5mM (c)测试化合物IC50为100-0.0064uM (d)Amplex Red试剂50uM (e)DMSO1.6％
通过加入DAAO酶开始反应，同时监测荧光。以16uM终浓度将H2O2添加至每个板上的对照孔中，以检测偶联酶对化合物的干扰。在存在不同浓度抑制剂的情况下，产生抑制曲线，并计算每一抑制剂的IC50值。
8.2. DAAO抑制分析的结果
测定化合物78、23、73、55、4、5、66、80、65、74、76、30、56、67、49、68、81、8、75、79、72、54、70、71、82、69、64、84和6的IC50值，并且其被总结在下面的表2中。
表2人和猪DAAO抑制[IC50] 表2继续人和猪DAAO抑制[IC50] 表2继续人和猪DAAO抑制[IC50] IC50≤100nM＝(+++)；IC50≤1μM＝(++)；IC50≤100μM＝(+)；IC50>100μM＝(-) 实施例9 NMDA受体亲和性和其它活性的测量
在对受体和酶标靶的一组筛选中，检测化合物1的体外活性。特别感兴趣的是对NMDA受体的活性。为了测量化合物对NMDA受体上的D-丝氨酸结合位点(也称为“甘氨酸位点”或“马钱子碱不敏感性甘氨酸位点”)的亲和性，用从大鼠大脑皮层制备的膜进行放射配体-结合检测。放射性配体是[3H]MDL-105519。化合物转移的放射性数量通过闪烁计数评估。在存在1mM甘氨酸情况下，考虑非特异性结合。从测试化合物对特异性[3H]MDL-105519结合的抑制百分数计算亲和性。化合物1(10μM)使放射标记化合物的特异性结合抑制23％。
实施例10 化合物1和11的Chung模型数据 10.1. 方法
使用成年雄性SD大鼠(Sprague-Dawley rat)——其在手术时重200-230g。它们以每组4只，置于12小时光/暗周期的空调房中。食物和水是随意可得的。通过将动物置于升高的金属网上至少40分钟，使动物适应实验环境3天。手术前，使用一系列分级弗雷氏毛(graduated von Frey hairs)连续3天检测基线缩爪阈值(PWT)，并且在手术后第7天和给药前第11天和14天重新评估基线缩爪阈值。制备大鼠Chung模型，如Kim和Chung(1992)所述。用混合氧的5％异氟烷(每分钟2L)然后以50mg/kg腹腔内注射戊巴比妥钠麻醉大鼠。将背部去毛，并用75％乙醇消毒。将动物置于俯卧位，并且在皮肤上作旁正中切口(para-medial incision)，其覆盖L4-6水平。小心分离L5脊神经，并用6/0丝线紧紧结扎。然后在完全止血后，分层闭合伤口。常规给予单剂量抗生素(阿莫西林15mg/大鼠，腹腔内)以预防手术后感染。将动物置于温度受控的恢复室中，直到完全清醒，然后放回到饲养笼中。检测前，将动物置于升高的金属网上单独的聚甲基丙烯酸甲酯(Perspex)盒中至少40分钟。开始用最小力的细丝，每一根细丝垂直应用到爪的腹面中央，直到轻微弯曲6秒。如果刺激时动物收缩或举高爪，则使用具有比该检测略低的力的毛发。如果没有观察到反应，则检测具有略高力的毛发。诱导可靠应答所需的力的最低量(5次试验中3次阳性)被记录为PWT值。仅具有明显异常性疼痛(PWT≤3.5g)的那些动物被选择用于给药实验。将神经性疼痛状态的大鼠随机划分实验组载体组，1组具有8只大鼠，加巴喷丁组具有9只大鼠。手术后，进行药物检测12到14天。等渗的50mM磷酸盐缓冲液(PB)——以3mL/kg口服——作为载体对照。将加巴喷丁溶于生理盐水，并以100mg/kg口服给予。将1溶于PB至10mg/mL，并以30mg/kg口服给予。药物或载体施用后1、3、6和24小时时，评估PWT。在两个相邻的检测时间点之间，将动物放回它们的饲养笼休息(大约30min)。单因素方差分析(ANOVA)(SPSS软件)被用于统计分析来比较同一时间点上的不同组。使用配对学生t检验(Paired Student-ttest)来比较同一组中的不同时间点。显著性水平被设定为P<0.05。
10.2. 4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(1)的结果
在手术前未处理的大鼠中，PWT的范围是从8.6到20g，平均值为大约10-13g(在载体组中，在手术前那天，左肢和右肢分别为12.53±1.53g和12.63±1.49，在加巴喷丁组中，左侧和右侧分别为11.71±1.05g和11.62±1.07g，在1组中，左侧和右侧分别为11.4±1.06g和11.30±1.09g)。在组间(单因素ANOVA)没有统计学差异。在手术后第7天，在与结扎神经同侧的一侧上的PWT明显低于手术前水平的PWT(载体组为2.26±0.64g，加巴喷丁组为1.62±0.23g，和1组为1.76±0.21g，与手术前的值相比所有组P<0.001，配对学生t检验)。在给药前第12天到14天，同一侧上的PWT进一步降低。动物也显示一定程度上不用受影响的肢或跛行。然而，动物的一般行为与它们未处理的对应物没有显著不同。手术后，手术一侧上的PWT与对侧相比显著低。在实验那天施用载体之前，同一侧上的PWT是1.34±0.30g，相对于对侧上的8.15±0.19g(n＝8)。载体处理后，在24小时时期内，在任一后肢中PWT没有明显改变(P>0.05，与给药前水平相比)。同一侧上，在1、3、6和24小时的时间点处，PWT分别为1.09±0.10g、1.18±0.27g、1.30±0.34g和1.19±0.20g。在对侧上，在1、3、6和24小时的时间点处，PWT分别为8.95±0.97g、9.05±0.97g、9.15±0.97g和8.86±1.09g。加巴喷]在口服给药后明显增加同一侧上的PWT。在给药后1小时，作用变明显(从给药前1.48±0.22g到给药后1小时3.77±0.42g，P<0.001，n＝9)。给药后3个小时，作用到达顶峰(6.27±0.76g，与给药前水平相比P<0.001)。在加巴喷丁后6和24小时，PWT分别为2.38±0.29g和2.69±0.60g(分别为P<0.01和P>0.05，配对学生t检验，与给药前水平相比)。在1、3和24小时的时间点时的PWT明显高于在同一时间点在载体组中观察到的那些PWT(通常P<0.001，在不同时间点从P<0.05到P<0.001，单因素ANOVA)。相反，大体而言，神经结扎对侧一侧上的PWT在整个观察期间没有明显变化。给药前PWTs为9.67±0.68g，在给药后1、3、6和24小时分别为10.11±0.93g、10.11±0.93g、8.29±0.42g和9.40±0.71g(对于所有时间点，P>0.05，与给药前水平相比，配对学生t检验)。30mg/kg的化合物1诱导Chung模型大鼠同一侧上的PWT明显增加。给药后1小时，观察到作用，并在给药后6小时达到峰值。给药前PWT为1.25±0.18g，给药后1小时为2.50±0.33g(P<0.01，与给药前对照水平相比，配对学生t检验)。从3小时以后，PWT逐步增加，在给药后6小时达到最大水平(在3和6小时分别为4.44±0.27g和5.71±0.66g，对于所有时间点P<0.001，与给药前水平相比，配对学生t检验)。在给药后24小时，PWT下降到接近给药前对照水平(1.90±0.38g，P>0.05)。在从1到24小时观察的所有时间点，PWT明显(P<0.001和0.01)高于在同一时间点在载体对照组中记录的那些PWT。在对侧上的PWT在整个观察期间没有明显改变。在给药后1、3、6和24小时观察的PWT分别为8.15±0.45g、8.90±0.15g、9.70±0.77g和8.35±0.50g(P>0.05，与给药前8.80±0.13g的水平相比)。
10.3. 4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(11)的结果
在口服载体的大鼠中，在24小时的观察期间，PWT与基线值没有明显改变。作为阳性对照的加巴喷丁——以100mg/kg口服，明显增加PWT，其中作用在口服给药后第一小时开始，并在给药后3小时达到峰值。加巴喷丁的作用从6小时以后逐步降低。口服剂量为10mg/kg的11也明显升高PWT。与加巴喷丁相似，PWT的增加首先在给药后1小时观察到。在给药后6小时，作用达到顶峰。
实施例11 4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(1)的热板数据 11.1. 方法
检测止痛活性的方法按照Eddy和Leimbach所描述的方法(J.Pharmacol.Exp.Ther.，107，385-393，1953)。
将大鼠置于树脂玻璃圆柱(Plexiglas cylinder)(高度26cm；直径19cm)(ApelexModel DS37)环绕的保持在52℃的热金属板上。测量第一次舔足的潜伏期(最大30秒)。研究每组10只大鼠。以盲法实施试验。在两个剂量(10和30mg/kg)下评估1，其在试验前30分钟腹腔内施用，并与载体对照组相比较。在相同实验条件下施用的吗啡(8mg/kg，腹腔注射)，被用作阳性对照。实验因此包括4组。通过使用不配对学生t检验，比较处理组和载体对照，分析数据。
11.2. 结果
4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸1的结果总结在表3中。总之，不像8mg/kg腹腔注射的吗啡，4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸在10或30mg/kg腹腔注射时，没有增加舔足潜伏期。
表34H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(1)和吗啡在大鼠的热板试验中的作用(每组10只大鼠)
学生t检验NS＝不显著；*＝p<0.05；(#)切断＝30秒。
实施例12 4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(1)的甩尾数据 12.1 方法
检测止痛活性的方法按照d′Amour和Smith所描述的方法(J.Pharmacol.Exp.Ther.72，74-79，1941)。通过红外照射能量源(Ugo Basile7360型)(设定20IR)加热大鼠尾。测量动物收回其尾之前的潜伏期(最大30秒)。研究每组10只大鼠。以盲法实施试验。在两个剂量(10和30mg/kg)下评估1，其在试验前30分钟腹腔内施用，并与载体对照组相比较。在相同实验条件下施用的吗啡(8mg/kg，腹腔注射)，被用作阳性对照。实验因此包括4组。通过使用不配对学生t检验，比较处理组和载体对照，分析数据。
12.2 结果
4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸1的结果总结在表4中。总之，不像8mg/kg腹腔注射的吗啡，4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸在10或30mg/kg腹腔注射时，没有增加甩尾潜伏期。
表44H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(1)和吗啡在大鼠的甩尾试验中的作用(每组10只大鼠)
学生t检验NS＝不显著；***＝D<0.001；(#)切断＝30秒。
实施例13 4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(1)的福尔马林爪试验(早期)数据 13.1 方法
检测止痛/抗炎活性的方法按照Wheeler-Aceto等所描述的方法(Psychopharmacology，104，35-44，1991)。大鼠被给予脚掌内注射5％福尔马林(50μl)到后左爪中。该处理在对照动物中诱导可识别畏缩反应。在注射测福尔马林后即刻开始，计算10分钟内畏缩数。研究每组10只大鼠。以盲法实施试验。在两个剂量(10和30mg/kg)下评估1，其在福尔马林前30分钟腹腔内施用，并与载体对照组相比较。在相同实验条件下施用的吗啡(8mg/kg，腹腔注射)，被用作阳性对照。实验因此包括4组。通过使用不配对Mann-Whitney U检验，比较处理组和载体对照，分析数据。
13.2 结果
4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸1的结果总结在表5中。总之，不像8mg/kg腹腔注射的吗啡，4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸在10或30mg/kg腹腔注射时，在施用福尔马林后前10分钟期间，没有明显减少观察到的畏缩数。
表54H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(1)和吗啡在大鼠的福尔马林爪试验(早期)中的作用(每组10只大鼠)
Mann-WhitneyU检验NS＝不显著；***＝p<0.001 实施例14 4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(1)的福尔马林爪试验(后期)数据 14.1 方法
检测止痛/抗炎活性的方法按照Wheeler-Aceto等所描述的方法(Psychopharmacology，104，35-44，1991)。大鼠被给予脚掌内注射5％福尔马林(50μl)到后左爪中。该处理在对照动物中诱导可识别畏缩反应。在注射测福尔马林后20分钟开始，计算15分钟内畏缩数。研究每组8只大鼠。以盲法实施试验。在两个剂量(10和30mg/kg)下评估1，其在试验前30分钟(即福尔马林前10分钟)，腹腔内施用，并与载体对照组相比较。在相同实验条件下施用的吗啡(8mg/kg，腹腔内)，被用作参照物。实验因此包括4组。通过使用不配对Mann-Whitney U检验，比较处理组和载体对照，分析数据。
14.2 结果
4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸1的结果总结在表6中。总之，4H-噻吩并 [3，2-b]吡咯-5-羧酸剂量依赖性减少在福尔马林试验的后期(福尔马林后20-25分钟)所观察到的畏缩数。
表64H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(1)和吗啡在大鼠的福尔马林爪试验(后期)中的作用(每组10只大鼠)
Mann-Whitney U检验NS＝不显著；**＝p<0.01；***＝p<0.001 实施例15 4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(1)的大鼠强迫游泳试验数据 15.1 方法
检测抗抑郁活性的方法按照Porsolt等所描述的方法(Eur.J.Pharmacol.，47，379-391，1978)。被迫在其不能快速逃离的环境中游泳的大鼠变成不动的。抗抑郁药减少不动的持续时间。在实验第一天(时期1)将大鼠单独置于含有13cm水(25℃)的圆筒中(高＝40cm；直径＝20cm)15分钟，然后24小时后将它放回水中，进行5分钟试验(时期2)。在5分钟试验期间，测量不动的持续时间。研究每组6只大鼠。以盲法实施试验。在两个剂量(10和30mg/kg)下评估1，其在试验(时期2)前24小时、4小时、30分钟腹腔内施用三次，并与载体对照组相比较。在相同实验条件下施用的丙咪嗪(32mg/kg，腹腔注射)，被用作参照物。实验因此包括4组。通过使用不配对学生t检验，比较处理组和载体对照，分析数据。
15.2 结果
4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(1)的结果总结在表7中。总之，30mg/kg下的4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸与载体相比，减少不动的持续时间达35％(p＝0.0059)。
表74H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(1)和丙咪嗪在大鼠行为绝望试验中的作用(每组6只大鼠)
学生t检验NS＝不显著；**＝p<0.01；***＝p<0.001 实施例16 4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(1)的安非他明刻板症试验数据 16.1 方法
检测抗精神病药物活性的方法按照Simon和Chermat所描述的方法(J.Pharmacol.(Paris)，3，235-238，1972)。安非他明诱导刻板行为，其特征为嗅闻和头运动。刻板症被已知的抗精神病药对抗，其主要在纹状体水平(striatallevel)作用于多巴胺能系统。将大鼠置于单独树脂玻璃箱中(20×10×10cm)。它们被注射d-安非他明(3mg/kg，腹腔内)并在4点式量表(0-3)上对刻板症强度计分。以10分钟间隔进行观察，为期3小时。通过累积在每一间隔得到的刻板症分数，获得每只动物总的刻板症分数。研究每组6只大鼠。以盲法实施试验。在两个剂量(10和30mg/kg)下评估1，其在安非他明前30分钟腹腔内施用，并与载体对照组相比较。在相同实验条件下施用的氟派啶醇(1mg/kg，腹腔注射)，被用作参照物。实验因此包括4组。通过使用不配对学生t检验，比较处理组和载体对照，分析数据。
16.2 结果
4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(1)的结果总结在表8中。总之，30mg/kg下的4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸与载体相比，在70-120分钟间隔、130到180分钟间隔和180分钟以上间隔内，显著降低刻板症强度，其中在130到180分钟间隔期间，发生最大降低(69％，p<0.0001)。

实施例17 小脑内D-丝氨酸水平的体内升高 17.1 方法
小鼠(C57BL/6，8-9周龄)以10mL/kg腹腔内施用悬浮在45％(w/v)羟基-β-环糊精载体中的50mg/kg的化合物。在施用化合物后2小时或6小时，处死动物，对于每个时间点N＝3。在处死时，将躯干血液收集入含有钾EDTA的管中，然后将其离心，以使血浆分离。切下每只动物的小脑。将血浆和小脑样品储存于-80℃，直到分析样品(LC/MS/MS)。
17.2 结果
化合物1、2、3、4、5、7、8、9、11、12a、13a、16、17、29、30、32、35、36、41、44、49、50、52、54、55、56、64、66、67、68、70、71、74、75、76和77的结果总结在表9中。总之，以10或50mg/kg腹腔内给药的大量化合物与载体相比，在两小时时间点处有效增加小脑D-丝氨酸水平。更小的化合物子集在全部6小时时间点也有效地保持升高的D-丝氨酸水平。
表9小脑内D-丝氨酸水平的体内升高 表9继续，小脑内D-丝氨酸水平的体内升高 ≥10＝(+++)；5-9.9＝(++)；2.5-4.9＝(+)；<2.5＝(-) 实施例18 4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(11)和4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(1)的环境恐惧条件反射数据 18.1. 方法
使用杨氏成年C57BL/6雄性小鼠。收到6-7周龄的小鼠。到达后，分配给小鼠唯一的识别码(尾部标记)，并分组装入具有过滤器顶部(filtertops)的聚碳酸酯笼中。在测试之前，使所有小鼠适应聚居室至少4周，接下来测试平均10-12周龄的小鼠。在适应期间，定期检查小鼠、触摸并称重以确保足够的健康和适应性。将小鼠保持在12/12光/暗周期，并且在6:00a.m开灯。实验总是在周期的光照阶段进行。在实验开始前的日子，将小鼠单只置于单独的笼中，并保持直至实验结束。在整个处理组随机分配动物。除了测试时间外，小鼠无限制地得到食物和水。将咯利普兰(0.1mg/kg)溶于1％ DMSO，在训练前20分钟，腹腔内注射8ml/kg的剂量体积。为了评估环境条件反射，我们使用标准环境恐惧条件反射任务，其最初开发用于评估CREB突变小鼠的记忆(Bourtchouladze，R.等；Cell 1994，79，59-68)。具体而言，在训练日，将小鼠置入条件反应室2分钟，然后开始非条件刺激(US)——0.75mA足电击，2秒持续时间。US被重复2遍，电击之间的实验间间隔为1分钟。使用自动化软件包进行训练。在最后的训练实验后，将小鼠置于条件反应室另外30秒，然后放回到其饲养笼。环境记忆在训练后24小时进行测试。将小鼠置于同一训练室中，并且通过对冻结行为(freezing behavior)评分评估条件反射。冻结被定义为在5秒间隔内完全缺乏运动(Kim等，1993；Phillips & LeDoux，1992；Bourtchouladze等，1994；1998；Abel等，1997；Kogan等，1997)。总的测试时间持续3分钟。在每一个实验对象后，用75％乙醇、水充分清洗实验装置，干燥并通风几分钟。为了评估化合物对环境记忆的影响，在训练之前2小时，我们对小鼠注射化合物或载体，并用两种训练实验训练它们。平行地，单独一组小鼠在训练前20分钟被注射对比化合物、咯利普兰或载体。训练后24小时，在同样背景中测试小鼠。
18.2. 结果
将化合物11溶于载体A，并在训练前2小时，口服施用10ml/kg的剂量体积。10mg/kg11-注射的小鼠比载体注射小鼠冻结更显著(化合物注射和载体注射的分别为69.7％+/-3.0％和33.3％+/-5.1％；p<0.001；每剂量n＝10)。相似地，咯利普兰注射小鼠比它们相应的载体注射小鼠冻结更显著(咯利普兰和载体分别为44.4％+/-4.4％vs.27.2％+/-3.6％；p<0.05)。重要地，药物化合物注射对训练后30秒测量的立刻冻结反应没有影响。

4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(1)以10mg/kg口服具有活性。

本申请中引用的所有出版物和专利文献以其全部引入作为参考，用于所有目的，其程度如同每一独立出版物或专利文献被如此单独指出。就该文件中各种参考文献的引用而言，申请人不承认任何特定参考文献是其发明的现有技术。
权利要求
1.具有式(II)结构的化合物，
或其盐、水合物或前体药物，
其中，
Q是选自O、S、N和CR1的成员；
X是选自O、S、N、NR3和CR2a的成员；
Y是选自O、S、N、NR3和CR2b的成员；
其中
R1是选自H、F、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的C4-C10环烷基、和取代的或未取代的C4-C10杂环烷基的成员；
R2a是选自H、F、Cl、Br、CN、取代的或未取代的C3-C6烷基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的C4-C10环烷基、取代的或未取代的C4-C10杂环烷基和链烯基的成员；
R2b是选自H、F、取代的或未取代的C3-C6烷基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的C4-C10环烷基、取代的或未取代的C4-C10杂环烷基和链烯基的成员；
R3是选自H、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的C4-C10环烷基、和取代的或未取代的C4-C10杂环烷基的成员；
R4是选自H、F、Cl、Br、CN、未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的C4-C10环烷基和链烯基的成员；和
R6是选自O-X+和OH的成员，其中X+是阳离子，所述阳离子是选自无机阳离子和有机阳离子的成员，
条件是，
(a)当Q是CF，以及选自X或Y的一个成员是S，另一个是CH时，那么R4不是H；
(b)当Q是CH时，那么R2a、R2b和R4的至少一个不是H。
2.药物组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或前体药物；和药学上可接受的载体。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1、R2a、R2b和R3的至少一个具有下式
其中
Ar是选自取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和稠环体系的成员；和
L1是连接部分，其是选自取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环烷基的成员。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R1、R2a、R2b和R3的至少一个具有下式
其中
n是从1到5的整数；和
R16和R17是独立选自H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的杂环烷基的成员，
其中
R16和R17连同它们连接的碳一起任选结合形成3-元到7-元环，其中所述环是选自取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的杂环烷基的成员，并且任选与Ar稠合。
5.根据权利要求3所述的化合物，其中Ar具有下式
其中
m是0到5的整数；和
每一个R5是独立选自H、卤素、CN、CF3、羟基、烷氧基、酰基、CO2R18、OC(O)R18、NR18R19、C(O)NR18R19、NR18C(O)R20、NR18SO2R20、S(O)2R20、S(O)R20、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环烷基的成员，其中两个相邻R5任选结合形成环，其中所述环是选自取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基的成员，
其中
R18和R19是独立选自H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的杂环烷基的成员；
R20是选自取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的杂环烷基的成员；以及
R18、R19和R20的两个与它们连接的原子一起，任选结合形成5-元到7-元环。
6.根据权利要求1所述的化合物，其具有根据式(IIa)的结构
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是选自H、F、Cl、Br、CN和未取代的C1-C4烷基的成员。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中Q是CR1，并且其中选自X和Y的一个成员是S，另一个成员是CR2a、CR2b或N。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R1、R2a、R2b和R4是独立选自H和F的成员。
10.根据权利要求8所述的化合物，其具有下式
其中
R4是选自H、F、Cl、Br、CN和未取代的C1-C4烷基的成员。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中Q是CR1，并且其中选自X和Y的一个成员是O，另一个成员是CR2a、CR2b或N。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R1、R2a、R2b和R4是独立选自H和F的成员。
13.根据权利要求11所述的化合物，其具有下式
其中
R4是选自H、F、Cl、Br、CN和未取代的C1-C4烷基的成员。
14.根据权利要求1所述的化合物，其具有选自下述成员的结构式
和
15.化合物，其具有为选自式(III)和式(IV)的成员的结构
其中
X是选自O、S和NR3的成员；
Y是选自CR2和N的成员；
R1和R2是独立选自H、F、取代的或未取代的C3-C6烷基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的C4-C10环烷基、取代的或未取代的C4-C10杂环烷基和链烯基的成员；
R3是选自H、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的C4-C10环烷基和取代的或未取代的C4-C10杂环烷基的成员；
R4是选自H、F、Cl、Br、CN、未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的C4-C10环烷基、取代的或未取代的C4-C10杂环烷基和链烯基的成员；和
R6是选自O-X+和OH的成员，其中X+是阳离子，所述阳离子是选自无机阳离子和有机阳离子的成员，
条件是，
(a)当X是S，Y是CH，并且R1是F时，那么R4不是H；
(b)当在式(III)中，R1是H和Y是CH时，那么R4不是H；和
(c)当在式(IV)中，R1是H时，那么R2和R4的至少一个不是H。
16.药物组合物，其包含根据权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或前体药物；和药学上可接受的载体。
17.根据权利要求15所述的化合物，其中X是S和Y是N。
18.药物组合物，其包含根据式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或前体药物；和药学上可接受的载体
其中
Z是选自O和S的成员；
A是选自NR7、S和O的成员；
Q是选自O、S、N、NR3a和CR1的成员；
X和Y是独立选自O、S、N、NR3和CR2的成员；条件是当X和Y都是CR2时，每一个R2被独立选择，
其中
R3、R3a和R7是独立选自H、OR12、酰基、SO2R13、SOR13、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的杂环烷基的成员，
其中
R12和R13是独立选自取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的杂环烷基的成员；
R1、R4和每一个R2是独立选自H、F、Cl、Br、CN、CF3、酰基、OR14、S(O)2OR14、S(O)pR14、NR14R15、SO2NR14R15、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的杂环烷基的成员，其中R1和R2与它们连接的原子一起，任选结合形成5-元到7-元环，
其中
p是选自0到2的整数；
R14和R15是独立选自H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的杂环烷基的成员；和
R14和R15与它们连接的氮原子一起，任选结合形成5-元到7-元环；和
R6是选自O-X+和OH的成员，其中X+是阳离子，所述阳离子是选自无机阳离子和有机阳离子的成员。
19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中Z是O并且A是NH。
20.药物组合物，其包含根据式(VI)或式(VII)所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或前体药物；和药学上可接受的载体
其中
A是选自NH和S的成员；
X是选自O、S和NR3的成员；
Y是选自CR2和N的成员；
R3是选自H、OR12、酰基、SO2R13、SOR13、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的杂环烷基的成员，
其中
R12和R13是独立选自取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的杂环烷基的成员；
R1、R2和R4是独立选自H、F、Cl、Br、CN、CF3、酰基、OR14、S(O)2OR14、S(O)pR14、NR14R15、SO2NR14R15、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的杂环烷基的成员；并且R1和R2与它们连接的原子一起，任选结合形成5-元到7-元环，
其中
p是选自0到2的整数；
R14和R15是独立选自H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的杂环烷基的成员；和
R14和R15与它们连接的氮原子一起，任选结合形成5-元到7-元环；和
R6是选自O-X+和OH的成员，其中X+是阳离子，所述阳离子是选自无机阳离子和有机阳离子的成员。
21.治疗或预防选自神经障碍、疼痛、共济失调和惊厥的成员的病症的方法，所述方法包括向需要其的对象施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或前体药物
其中
Z是选自O和S的成员；
A是选自NR7、S和O的成员；
Q是选自O、S、N、NR3a和CR1的成员；
X和Y是独立选自O、S、N、NR3和CR2的成员；
条件是当X和Y都是CR2时，每一R2被独立选择，
其中
R3、R3a和R7是独立选自H、OR12、酰基、SO2R13、SOR13、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的杂环烷基的成员，
其中
R12和R13是独立选自取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的杂环烷基的成员；
R1、R2和R4是独立选自H、F、Cl、Br、CN、CF3、酰基、OR14、S(O)2OR14、S(O)pR14、NR14R15、SO2NR14R15、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的杂环烷基的成员，其中R1和R2与它们连接的原子一起，任选结合形成5-元到7-元环，
其中
p是选自0到2的整数；
R14和R15是独立选自H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的杂环烷基的成员；和
R14和R15与它们连接的氮原子一起，任选结合形成5-元到7-元环；和
R6是选自O-X+和OH的成员，其中X+是阳离子，所述阳离子是选自无机阳离子和有机阳离子的成员。
22.根据权利要求21所述的方法，其中R1、R2和R3的至少一个具有下式
其中
Ar是选自取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和稠环体系的成员；和
L1是连接部分，其是选自取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的杂环烷基的成员。
23.根据权利要求22所述的方法，其中R1、R2和R3的至少一个具有下式
其中
n是从1到5的整数；和
R16和R17是独立选自H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的杂环烷基的成员，其中R16和R17连同它们连接的碳原子一起，任选结合形成3-元到7-元环，所述环是选自取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的杂环烷基的成员，并且所述环任选与Ar稠合。
24.根据权利要求22所述的方法，其中Ar具有下式
其中
m是0到5的整数；和
每一R5是独立选自H、卤素、CN、CF3、羟基、烷氧基、酰基、CO2R18、OC(O)R18、NR18R19、C(O)NR18R19、NR18C(O)R20、NR18SO2R20、S(O)2R20、S(O)R20、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的杂环烷基的成员，其中两个相邻R5任选结合形成环，其中所述环是选自取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基的成员，
其中
R18和R19是独立选自H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的杂环烷基的成员；
R20是选自取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的杂环烷基的成员；
并且R18、R19和R20的两个与它们连接的原子一起，任选结合形成5-元到7-元环。
25.根据权利要求21所述的方法，其中所述化合物具有下式
其中
A是选自NH和S的成员；
X是选自O、S和NR3的成员；和
Y是选自N和CR2的成员。
26.根据权利要求25所述的方法，其中R1、R2和R4是独立选自H、F、Cl、Br和未取代的C1-C4烷基的成员。
27.根据权利要求21所述的方法，其中所述化合物具有下式
其中
A是选自NH和S的成员；
X是选自N和CR2的成员；和
Y是选自O、S和NR3的成员。
28.根据权利要求27所述的方法，其中R1、R2和R4是独立选自H、F、Cl、Br和未取代的C1-C4烷基的成员。
29.根据权利要求21所述的方法，其中所述化合物具有选自下述成员的结构式
和
其中
A是选自S和NR7的成员；
R1、R2和R4是独立选自H、F、Cl、Br、CN、CF3、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的杂环烷基的成员；
R3和R7是独立选自H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的杂环烷基的成员；和
R6是选自O-X+和OH的成员，其中X+是阳离子，所述阳离子是选自无机阳离子和有机阳离子的成员。
30.根据权利要求29所述的方法，其中A是NH。
31.根据权利要求29所述的方法，其中R1、R2和R4是独立选自H、F、Cl、Br和未取代的C1-C4烷基的成员。
32.根据权利要求21所述的方法，其中所述神经障碍是神经变性疾病。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述神经变性疾病是选自阿耳茨海默病、帕金森病和肌萎缩性侧索硬化的成员。
34.据权利要求21所述的方法，其中所述神经障碍是神经精神疾病。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述神经精神疾病是精神分裂症。
36.根据权利要求21所述的方法，其中所述疼痛是神经性疼痛。
37.根据权利要求21所述的方法，其中所述疼痛是选自糖尿病性神经病变、疱疹后神经痛、脊髓损伤诱导疼痛、神经性癌症痛、HIV/AIDS诱导疼痛、假性肢痛、三叉神经痛、复杂区域疼痛综合症、慢性偏头痛、纤维肌痛和下背痛的成员。
38.根据权利要求21所述的方法，进一步包括向所述对象共同施用NMDA神经传递调节剂。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述调节剂是选自D-丝氨酸、环丝氨酸和其类似物的成员。
全文摘要
本发明提供酶D-氨基酸氧化酶的新型抑制剂以及包含本发明化合物的药物组合物。也提供用于治疗和预防神经障碍例如神经精神疾病和神经变性疾病以及疼痛、共济失调和惊厥的方法。本发明的组合物具有上列通用结构，其中Q是选自O、S、CR1和N的成员，X和Y是独立选自CR2、O、S、N和NR3的成员。
文档编号A61K31/407GK101511832SQ200780032007
公开日2009年8月19日 申请日期2007年7月2日 优先权日2006年6月30日
发明者J·M·多尔西, S·C·霍普金斯, R·J·福格尔桑, M·L·黑弗南, M·L·约翰斯, J·B·佩拉莱斯, Q·K·方, C·O·奥戈希, S·W·约翰斯, M·苏奎, M·A·瓦尔尼, K·L·斯皮尔 申请人:塞普拉科有限公司