用于治疗精神分裂症的联苯芦诺的剂量渐增方案及其中所使用的试剂盒的制作方法

专利名称：：用于治疗精神分裂症的联苯芦诺的剂量渐增方案及其中所使用的试剂盒的制作方法用于治疗精神分裂症的联苯芦诺的剂量渐增方案及其中所使用的试剂盒本发明涉及用于剂量渐增方案(titrationschedule)的组合物、试剂盒和方法以通过施用多个剂量单位的组合物来促进至少一种中枢神经系统(CNS)病状或病症的治疗开始，所述组合物包含化合物7-[4-([1，l'-联苯基]-3-基甲基)-1-哌溱基]-2(3H)-苯并喁唑酮单甲烷磺酸盐(INN联苯芦诺)。化合物7-[4-([1，1'-联苯基]-3-基甲基)-l-派溱基]-2(3H)-苯并"恶唑酮(INN联苯,诺)具有下式在W097/36893中描述并要求保护了上式即(7-[4-([1，1'-联苯基]-3-基甲基)-l-派嗪基]-2(3H)-苯并p恶唑酮的盐酸盐，并且在02/066449中描述并要求保护了单曱烷磺酸盐，所述文献引入本文作为参考。此外，W005/016898描述并要求保护了不同多晶型形式的曱磺酸联苯芦诺，该文献引入本文作为参考。联苯芦诺的N-氧化物描述于W02007/023141中，该文献引入本文作为参考。联苯,诺(早期称为DU127090)结合多巴胺D2-样受体和5-HT1A受体；它是针对多巴胺D2/3受体的部分激动剂，并且还是针对血清素5-HTu受体的部分激动剂。参见，例如，Feenstra等人，冊97/36893;VanVliet等人，Z^U70i^.'」i7/g///尸ote/2t,^OT^'ca/"opa迈/z2e及ece;7lor丄/^2/《10(3)JournaloftheEuropeanCollegeofNeuropsychopha簡cology(ECNP)S294(2000)5Feenstra等人，肠5^r由/7/i"-V7;Jec—orJ/77//〃e51，11Bioorg.Med.Chem.Lett.2345-2349(2001);Feenstra等人，#e『J/7pr0ac力es//Z^^^7^^fl/7cT5Z^7J，DrugsoftheFuture27(Suppl.A)(2002);Hesselink等人，Z〃727。夕。，5XrJ0《ai2d5Xrj/《.'C力arac^er/zaf/o/0/aC力e历/cs//7We/afed67ass0/尸arf/a/Zo;a/z72'/eJgo/2/'sfswa7力^3_r///2g"e^reesofi"-y777J^^7/7/^，10Eur.J.Neurol.2151(2003)。联苯芦诺对于多巴胺D2和血清素5-HTu受体的亲和力使得它能够用于治疗精神分裂症和其他精神病症。例如，联苯芦诺可以具有治疗由多巴胺或5-羟色胺能系统中的紊乱引起的CNS病变或疾病的价值，所述病变或疾病例如为帕金森氏病、攻击、焦虑症、孤独症、眩晕、抑郁症、双相性精神障碍、认知或记忆障碍，以及进一步地例如精神分裂症和其他精神病症。在关于甲磺酸联苯芦诺的临床研究中，该化合物是被良好耐受的，然而，不希望的不利事件例如恶心、呕吐和直立性高血压(orthostatichypertension)可以在治疗起始时发生，这在某些情况下可以导致治疗的早期停止和/或不顺从治疗计划。像这样，不仅需要减少治疗起始时的这些不希望的副作用，而且还需要确保对于治疗计划的顺应性。使用其中药物剂量经过某一时间段而逐渐增加的剂量渐增期来开始治疗，在具有CNS病症的患者的治疗中，特别是在使用抗精神病药治疗患者时并不罕见。然而，剂量渐增期的长度以及使用的剂量及其增量是随药物而定的。因此，需要找到对于安全且有效地起始使用联苯芦诺的治疗来说合适的剂量渐增方案。现在惊讶地发现，通过根据本发明的剂量渐增方案而逐渐增加联苯芦诺化合物剂量，可以改善对于该化合物的可耐受性，并且可以减少或防止至少一种不希望的副作用的发生。因此，本发明旨在用于剂量渐增方案的组合物、试剂盒和方法，以通过施用多个剂量单位来促进至少一种CNS病状或病症的治疗起始，所述剂量单位包含化合物7-[4-([l，1'-联苯基]-3-基甲基)-l-哌嗪基]-2(3H)-苯并喁唑酮单曱烷磺酸盐(IM联苯,诺)。例如，本发明涉及组合产品(compositionregimen)，所述组合产品在剂量渐增方案中用于随时间逐渐增加至少一种联苯,诺化合物的剂量直至用于治疗至少一种中枢神经系统病状的维持剂量，所述组合产品包括多个单位剂量的组合物，每个所述单位剂量包含至少一种联苯芦诺化合物，其中所述剂量渐增方案的时间段包括至少6个时间区段并且所述至少一种联苯芦诺化合物的剂量在整个剂量渐增方案期间于每个时间区段增加强度。本文进一步公开了包括至少6个连续的单位剂量的剂量渐增试剂盒，每个所述单位剂量包含至少一种联苯芦诺化合物，其中所述单位剂量在整个剂量渐增期期间增加强度。此外，本发明涉及关于用于在有此需要的受试者中起始至少一种中枢神经系统病状的治疗的剂量渐增方案的方法，其包括给受试者施用包含多个单位剂量的组合物的组合产品，每个所述单位剂量包含至少一种联苯,诺化合物，其中所述单位剂量在整个剂量渐增方案期间增加所述至少一种联苯芦诺化合物的量。最后，本文公开了用于减少与联苯芦诺治疗的起始相伴随的至少一种副作用的方法，其包括施用包含多个单位剂量的组合物的组合产品，每个所述单位剂量相应地包含至少一种联苯芦诺化合物，其中所述单位剂量在剂量渐增方案期间增加所述至少一种联苯声诺化合物的量。联苯芦诺化合物被指明用于治疗CNS病症，包括精神分裂症、其他精神病症和帕金森氏病。在本发明的范围中，剂量强度以等同于联苯芦诺碱的量表示。如本文所使用的，术语"联苯芦诺碱"指具有下式的化合物7-[4-([1，l'-联苯基]-3-基甲基)-l-派嗪基]-2(3H)-苯7并p恶唑酮(INN联苯芦诺)H通常的按剂量给药方案的量为0.05mg-60mg联苯,诺碱；剂量可以部分基于CNS病状的严重度和患者的其他病状而改变。例如，联苯芦诺化合物的剂量渐增方案剂量或维持剂量可以是等于10mg/天、20mg/天、30mg/天或40mg/天的联苯声诺碱的剂量。在临床研究中，联苯芦诺的功效、安全性和可耐受性特性暗示，它可能是用作精神分裂症患者的治疗选择的有效药剂。尽管具有所述的功效、安全性和可耐受性特性，联苯芦诺治疗在治疗起始期间可以导致不利事件，这可以导致联苯芦诺治疗停止和/或治疗的不一致使用。如本文所使用的，术语"联苯芦诺化合物"指活性化合物7-[4-([1，l'-联苯基]-3-基甲基)-l-派嗪基]-2(3H)-苯并喁唑酮、其N-氧化物和药学上可接受的盐、其溶剂合物和水合物、以及所述盐的溶剂合物和水合物。当N-氧化物用作联苯芦诺化合物时，毫克的量是同的量。此外，联苯,诺的药学上可接受的盐或其N-氧化物可以使用本领域众所周知的标准程序来获得，例如，通过将本发明的化合物与合适的酸例如无机酸或有机酸混合。在本公开内容的一个实施方案中，所述至少一种联苯芦诺化合物包括甲磺酸联苯芦诺。优选地，所述至少一种联苯芦诺化合物是甲磺酸联苯,诺。甲磺酸联苯,诺可以选自cc、y或5晶状多晶型形式，及其混合物。例如，所述至少一种联苯,诺化合物包括选自oc和y多晶型形式的至少一种多晶型形式。根据本公开内容的ct甲磺酸联苯芦诺的晶状多晶型形式(这是优8选的多晶型形式)由在W02005/016898中公开的至少那些物理化学参数限定。如本文所使用的，术语"剂量渐增方案，，指药学活性剂随时间的给药制度，部分基于靶剂量和/或维持剂量。在至少一个实施方案中，靶剂量和/或维持剂量可以是等于至少10mg/天、至少20mg/天、至少30mg/天或至少40mg/天的联苯,诺碱的剂量，并且例如10mg/天、20mg/天、30mg/天或40mg/天的联苯,诺碱。特别地，靶剂量是^mg/天的至少一种联苯声诺化合物。在另一实施方案中，乾剂量是40mg/天的至少一种联苯,诺化合物。例如，以组合物的多个单位剂量形式施用的联苯芦诺化合物可以在选自下列的时间过程中连续6-14天，例如6-10天，进一步地例如6-8天，特别是7天。备选地，该时间段可以分成除了l天以外的时间区段，例如2或3天区段。在那种情况下，可以在该时间区段内每天施用相同单位剂量的联苯声诺化合物，其中施用可以是每天一次完全剂量，也可以是例如每天两次一半剂量。剂量渐增方案所跨越的时期可以部分归因于剂量渐增过程开始时的最低剂量、被认为在临床上可接受的增加量以及靶和/或维持剂量；例如剂量渐增方案可以跨越更多的天数(例如14天)，它可以跨越更短的时间段(例如6或7天)。因此本发明的一个实施方案是这样的剂量渐增方案，其中时间区段的数目为至少6，并且分别采用至少6、12或18天的剂量渐增期。另一实施方案涉及这样的剂量渐增方案，即其中时间区段的数目为至少7，并且分别采用至少7、l4或21天的剂量渐增期。在后续剂量渐增方案期间每个单位剂量中的联苯芦诺化合物的强度或量递增地增加直至达到靶剂量和/或维持剂量。备选地，单位剂量的连续强度或量可以在该剂量渐增过程中给出，从而使得经过整个剂量渐增方案产生单位剂量的强度或量的总体增加。例如，比较第一个单位剂量和在施用维持单位剂量之前的最后一个单位剂量，所施用的联苯声诺化合物的量存在增加。在一个实施方案中，组合物的每个单位剂量选自等于约0.05mg-约0.07mg、约0.07mg—约0.18mg、约0.18mg-约0.35mg、约0.35mg—约0.70mg、约0.70mg—约1.4mg、约1.4mg—约3.5mg、约3.5mg-约7.0mg、约7mg—约14mg和约14mg-约28mg的联苯芦诺碱的单强度剂量。当选择每个单位剂量的不同强度时，强度可以是在上面所示的组内后面的强度。在一个进一步的实施方案中，组合物的每个单位剂量选自约0.0550mg—约0.0675mg、约0.10mg-约0.15mg、约0.20mg-约0.30mg、约0.4mg-约0.6mg、约0.8mg-约1.2mg、约1.5mg-约2.5mg、约4.0mg-约6.0mg、约8mg-约12mg和约15mg-约25mg的联苯,诺化合物。当选择每个单位剂量的不同强度时，强度可以是在上面所示的组内后面的强度。在剂量渐增方案的一个更进一步的实施方案中，每个单位剂量的强度或量可以选自等于约0.0625mg、0.125mg、约0.25mg、约0.5mg、约1.0mg、约2.0mg、约5.0mg、约10mg和约20rag的联苯芦诺碱的单强度剂量。在剂量渐增方案内，单位剂量在联苯芦诺化合物的量或强度方面可以增加至前面剂量的约1.5-3倍，并且进一步地例如前面剂量的约2-2.5倍。在剂量渐增方案的第一个剂量的情况下，没有前面剂量，但对于剂量渐增方案的其余剂量，可将前面剂量用于考虑。本公开内容中提供的組合产品可以是试剂盒的形式，其包括，例如用于剂量渐增方案的片剂形式的多个单位剂量以达到最终和/或维持剂量。本发明进一步旨在用于剂量渐增方案的试剂盒以促进至少一种中枢神经系统病状的治疗，所述试剂盒包括包含至少一种联苯芦诺化合物的组合物的多个单位剂量，其中所述单位剂量在剂量渐增方案期间增加联苯,诺化合物的量。因此，一个实施方案涉及包括至少6个连续的单位剂量的剂量渐增试剂盒，每个所述单位剂量包含至少一种联苯声诺化合物，其中所述单位剂量在整个剂量渐增期期间增加强度。每个单位剂量的强度或量可以选自上文所示的不同强度的组。在另一实施方案中，试剂盒的剂量渐增期分成至少6个时间区段(如先前定义的)。10如上所述的试剂盒可以是包装的形式，例如泡眼包装，该包装包括多个片剂，例如每个片剂具有与另一个片剂不同的剂量，并且进一步地例如，具有置于片剂邻近处的标记以用于显示相续的强度和/或相续的天数。在进一步的实施方案中，试剂盒可以是包括多个胶嚢、粒状气雾剂(granularaerosols)、栓剂和/或悬浮液的包装形式以形成每个单位剂量。此类剂量形式可以通过个别地或一起将联苯芦诺化合物的多晶型形式(例如，a、y和/或5曱磺酸联苯芦诺)与惰性的药学上可接受的赋形剂、载体和/或药学可接受成分混合来制备。在本公开内容的组合物的制备中，活性成分，即联苯芦诺化合物，可以与固体粉状成分，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物、明胶，或另一种合适的成分，以及与崩解剂和润滑试剂例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂基富马酸钠(sodiumstearylfumarate)和聚乙二醇蜡相混合。混合物随后可以加工为颗粒，压制成片剂，和/或任何其他已知的药物形式例如栓剂和/或悬浮液。可以进一步制备包含组合物的软明胶胶嚢，所述组合物包括本发明的活性成分、植物油、脂肪或其他对于软明胶胶囊来说合适的媒介物的混合物。硬明胶胶嚢可以包含活性成分的颗粒。硬明胶胶嚢还可包含与固体粉状成分相组合的活性成分，所述固体粉状成分例如为乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、土豆淀粉、玉米淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物或明胶。此外，本公开内容的组合物可以包括至少一种药争赋形剂。合适的赋形剂的非限制性例子包括悬浮剂(例如，树胶、黄原胶、纤维质和糖)、保湿剂(例如，山梨糖醇)、增溶剂(例如，乙醇、水、PEG和丙二醇)、表面活性剂(例如，月桂基硫酸钠、司盘、吐温和鲸蜡基吡啶)、防腐剂、抗氧化剂(例如，对羟基苯甲酸酯以及维生素E和C)、抗结块剂、包衣材料、螯合剂(例如，EDTA)、稳定剂、抗微生物剂、抗真菌剂或抗细菌剂(例如，对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁ii醇、苯酚、山梨酸)、等渗剂(例如，糖、氯化钠)、增稠剂(例如，甲基纤维素)、调味剂(例如，巧克力、thalmantin、天冬甜精、根汁汽水(rootbeer)或西瓜或在pH7-9稳定的其他调味料)、防沫剂(例如西甲硅油、Mylicon)、崩解剂、流动助剂、润滑剂、佐剂、着色剂、稀释剂、湿润剂、防腐剂、栽体、粘合剂(例如羟丙基曱基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、其他纤维质材料和淀粉)、稀释剂(例如，乳糖和其他糖类、淀粉、磷酸二钾和纤维质材料)、崩解剂(例如，淀粉聚合物和纤维质材料)、助流剂和水不溶性或水溶性润滑剂或润滑试剂。活性成分可以在混合形成制剂之前分开地与其他非活性成分预混合。活性成分还可在与非活性成分混合形成制剂之前互相混合。除了在实施例中或当另外说明时外，在说明书和权利要求中用于表达成分量、反应条件等等的所有数字应当理解为在所有情况下由术语"约，，修饰。因此，除非相反地说明，下文说明书和所附权利要求书中列出的数字参数是近似值，其可以根据本文寻求获得的所需特性而改变。一点也不试图限制等同原则应用于权利要求书的范围，每个数字参数应当根据有义数字的数目和普通的四舍五入方法进行解释。尽管阐明宽范围的数字范围和参数是近似值，但在具体实施例中列出的数字值尽可能精确地报告。然而，任何数字值固有地包含由于在其各自的测试测量方法中发现的标准偏差而必然引起的某些误差。下列实施例希望举例说明本发明而不因此限制其范围。实施例实施例1:材料和方法如WO2005/016898中所述，制备曱磺酸联苯芦诺的oc多晶型形式。以药物级使用的羟基乙酸淀粉钠、硬脂基富马酸钠、微晶纤维素和乳糖一水合物可从通常的商业来源获得。12实施例2:10mg片剂的制备强度为10mg的片剂根据下列操作制备(关于所有强度所需的量在下表中给出)将微晶纤维素加入箱式搅拌机A中，并混合5分钟以进行分散。将所述材料转移至箱式搅拌机B中，并混合5分钟以进行分散。将下列成分加入箱式搅拌机B中一半(1/2)部分的乳糖一水合物、甲磺酸联苯芦诺、羟基乙酸淀粉钠以及剩余的一半(1/2)部分的乳糖一水合物，并混合25-35分钟。颗粒用旋转叶轮-篩选碾磨机进行碾磨/解聚集，所述碾磨机使用配备有O.6ram筛或0.8mm筛的圆锥形筛子。将颗粒转移至箱式搅拌机A中。向箱式搅拌机A中加入硬脂基富马酸钠和胶态二氧化硅(只对于20mg)并通过#20网孔进行篩分。颗粒在6-8rpm下混合10-25分钟。颗粒在旋转式压片机上进行压缩并收集到合适的容器中。将核心药片装载到穿孔的涂覆盘中。加入足够的欧巴代II薄膜涂覆悬浮液以获得核心重量的约3.5%。将片剂卸栽到合适的容器中。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>强度为0.25mg/片、0.5mg/片、LOmg/片、2.Omg/片、5.0mg/片和20mg/片的片剂以相应的方式通过下列方法来进行制备减少或增加甲磺酸联苯,诺的量，并用乳糖一水合物和/或微晶纤维素的量来进行补偿以达到相同的最终重量，应理解使用不同的涂层组分以便获得关于每种片剂强度的不同颜色(参见表l)。实施例3:临床研究这项研究代表了在患有精神分裂症的受试者中联苯芦诺化合物的安全性和可耐受性的随机的、双盲的、安慰剂作为对照的、连续实验对象组的、快速的剂量渐增研究。特别地，这项研究评估了在精神分裂症和分裂情感性的受试者中联苯,诺快速剂量渐增至40mg/天的治疗剂量后的安全性、可耐受性和功效。合格的受试者在筛选期开始时入院并进入单盲安慰剂试运行期(-7至-1天)以确定在联苯芦诺剂量渐增前符合7-天无抗精神病药物标准。随后，受试者以O.2Smg的起始联苯芦诺开始剂量开始快速剂量渐增，至40mg/天的高的所建议的治疗剂量。2个剂量渐增方案以顺次的顺序进行评估，取决于剂量渐增方案，剂量渐增期持续6-7天(笫l天-第6或7天)。每个所列出的在所述剂量渐增方案中的剂量每天施用一次(QD)，随后为第二天的下一个更高剂量。如果受试者不耐受所指定的剂量，那么允许该受试者在剂量增加至下一个水平前额外重复一天那个相同剂量。然而，在整个剂量渐增期期间只允许一次重复剂量。一旦达到40rag/天的高的所建议的剂量，受试者就进入关于这个剂量的3天维持期。在最后一个维持期剂量之后的那一天进行最终评估，并在研究治疗的最后一个剂量后3天进行追踪评估。功效评估(即精神分裂症阳性和阴性症状(PANSS)和临床总体印象-严重度(ClinicalGlobalImpression-Severity,CGI-S)在筛选、第l天和最终评估时进行；临床总体印象-改善(ClinicalGlobalImpressions-Improvement,CGI-1)只在最终评估时进行。研究自始至终通过评估下列内容来监控安全性体格检查、生命体征、不利事14件(AEs)、伴随的药物治疗、临床实验室评估、12导联心电图(ECGs)、辛普森-安格斯量表(Simpson-AngusScale,SAS)得分和巴恩斯静坐不能量表(BarnesAkathisiaScale,BAS)得分。治疗阶段持续大约2周，包括追踪评估。受试者仍然住院，直至治疗后的追踪评估完成或直至其病状已在临床上稳定。研究计划包括20个受试者(每组10个受试者)。篩选了27个受试者，并随机挑选了18个(在剂量渐增方案1中7个用于联苯声诺和1个用于安慰剂，并且在剂量渐增方案2c中8个用于联苯芦诺和2个用于安慰剂)。如所计划的，最初可获得每组IO个受试者。然而，2个受试者在研究开始前退出了第一组。因而，本研究使用18个受试者进行。这些受试者包括18-55岁的男性和女性，它们符合精神分裂症病症(295.1(K295.20、295.30、295.60和295.90)或分裂情感性病症(295.70)的DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders(第4版，修订本)(DSM-IVTR)诊断。联苯,诺是在下列剂量渐增方案中以0.25mg-40mg的总日剂量进行口服的片剂剂量渐增方案天数123456710.25mg1mg5mg10mg20mg40mgN/A2c0.25mgD,5mg2mg5mg10tng20mg40mg采用与施用测试产品相同的给药方案来口服匹配联苯芦诺片剂的安慰剂片剂。功效结果由于在这项研究中使用的治疗期持续时间短，所以如通过PANSS总得分、CGI-S和CGI-I得分以及基于PANSS总得分的应答者比率所测量的，在改善精神分裂症症状严重度方面，联苯芦诺治疗的益处只是稍微超过安慰剂。安全性结果在剂量渐增方案1过程中观察到的不可耐受性的时间特性导致主要研究者对于第二组受试者推荐攻击性较低的剂量渐增15方案。基于耐受性数据，其他剂量渐增方案，即2a、2b和2d(剂量跳跃分别为0.25mg至2mg至10mg，和0.25mg至1mg)不是最佳的。因此对于第二组受试者选择更长且更保守的剂量渐增计划，即剂量渐增方案2c。剂量渐增方案2c的选择似乎减少了在剂量渐增方案1过程中观察到的AEs，这表明使用7-天而不是6-天的剂量渐增方案，从0.25mg更逐渐地增加到10mg并随后直至40mg剂量是有利的。在剂量渐增方案1中联苯芦诺组的所有受试者都报告了至少一次治疗中突现的不利事件(treatmentofemergentadverseevent,TEAE)。不利事件在0.25mg-10mg剂量水平之间最常报告，特别是在5mg剂量时。最常观察到的TEAEs是神经系统病症(嗜眠、眩晕、头痛NOS和步态异常NOS)和胃肠道病症(恶心和呕吐)。然而，在1、5、10和40mg剂量水平上也报告了直立性低血压。在20mg剂量水平上没有发生TEAEs。在剂量渐增方案1中接受联苯,诺的所有受试者都被认为具有至少一次与本研究治疗相关的TEAE;在神经系统中发生的所有TEAEs都被认为与本研究治疗有关。在剂量渐增方案1中接受联苯^诺的3个受试者报告了认为严重的TEAEs，其中最常报告的事件发生在神经系统中。报告了直立性低血压、恶心、呕吐NOS和僵直这样的严重TEAEs。所有严重的TEAEs在1、5和10剂量水平上发生。在剂量渐增方案1中接受联苯芦诺的2个受试者在与相关AEs(眩晕或直立性低血压)的同一天具有生命体征异常。血压和心率的改变与眩晕和直立性低血压的TEAEs相关联，其导致剂量水平的再挑战和/或导致受试者停止进行本研究，具有还通常与再挑战和/或停止相关联的头痛B0S、恶心和嗜眠的TEAEs。3个受试者(1个男性和2个女性受试者)经历TEAEs，这导致停止本研究治疗，所有受试者报告了涉及本研究治疗的TEAEs,以及3个受试者中的2个需要剂量水平的再挑战。再挑战对于这些受试者中的2个是成功的，他们继续剂量渐增至更高剂量，然而，他们最后由于进一步的TEAEs而停止了。16在剂量渐增方案2c中联苯^诺组的所有受试者报告了至少一次TEAE。在所有剂量水平上报告了不利事件，虽然在10mg剂量上报告了少数事件。因为比在剂量渐增方案1中更多的患者经历剂量渐增直至"mg剂量，所以在剂量渐增方案2c中在40mg剂量水平上报告了更多的AEs。最常观察到的TEAEs是神经系统病症(眩暈、头痛NOS和嗜眠)和胃肠道病症(消化不良和恶心)。在剂量渐增方案2c中接受联苯,诺的8个受试者中有6个被认为具有涉及本研究治疗的TEAEs，其中最常报告的事件发生在神经系统中。与剂量渐增方案1相反，较少的受试者报告了被认为与本研究治疗相关的嗜眠事件，他们没有报告食欲减退、步态异常NOS或直立性低血压的TEAEs。在剂量渐增方案2c中接受联苯芦诺的3个受试者报告了被认为严重的TEAEs。所有3个受试者报告了眩晕这样的严重TEAEs，并且在1个受试者中报告了苍白这样的严重TEAE。所有严重的TEAEs在2mg和5mg剂量水平上发生。在剂量渐增方案2c中接受安慰剂的1个受试者报告了严重不利事件(SAE)(面部损伤)。在剂量渐增方案2c中接受联苯芦诺的4个受试者在与眩晕的AEs的同一天具有生命体征异常。血压和心率的改变与眩晕的TEAEs相关联，其导致剂量水平的再挑战和/或导致受试者停止进行本研究。l个女性受试者经历眩晕的TEAE(与本研究治疗相关)，这导致停止本研究治疗，并且先前已需要剂量水平的再挑战。2个另外的受试者需要剂量水平的再挑战，并且随后完成了直至最大剂量40rag的剂量渐增方案。然而，总的来说，在剂量渐增方案2c中比在剂量渐增方案1中更多的具有生命体征异常(由于AEs和显著异常导致的)的受试者完成直至40mg剂量水平的剂量渐增。没有一个联苯芦诺剂量渐增方案看起来对BAS、SAS、ECG或临床实验室评价具有任何影响。在任一方案中，没有一种在体格检查中注明的改变被判断为在临床上有意义。剂量渐增方案1中的受试者经过连续6天以0.25、1、5、10、20和40mg的剂量接受联苯,诺。在这个剂量渐增方案中，大多数AEs17在0.25-10mg剂量范围中发生。一但达到10mg剂量，每天增加至20-40mg是良好耐受的。剂量渐增方案2c具有较緩慢的剂量渐增直至10rag水平，受试者经过连续7天服用0.25、0.5、2、5、10、20和40mg的联苯,诺。这个更长且更保守的剂量渐增方案导致更少的由于无法忍受的效应而从本研究中退出，并且看起来减少了在剂量渐增方案1过程中观察到的AEs。在最后一个研究日，联苯芦诺暴露在剂量渐增方案2c中为在剂量渐增方案1中的约1.3-1.5倍，虽然关于代谢产物，暴露在这2个方案之间是相当的。这项研究的结果一般地指出，0.25-40mg的联苯芦诺在7天内的剂量渐增比经过6天时间段的剂量渐增被更好地耐受。然而，应当注意，这项研究的最终的维持剂量是40mg,并且剂量渐增方案，即6-7天，部分基于这个最终的维持剂量的水平。权利要求1.联苯芦诺化合物用于制备组合产品的用途，所述组合产品在剂量渐增方案中用于随时间逐渐增加至少一种联苯芦诺化合物的剂量直至用于治疗至少一种中枢神经系统病状的维持剂量，所述组合产品包括所述至少一种联苯芦诺化合物的多个单位剂量并且每个所述单位剂量包含至少一种联苯芦诺化合物，其中所述剂量渐增方案的时间段分成至少6个时间区段并且所述至少一种联苯芦诺化合物的剂量在整个剂量渐增方案期间于每个时间区段增加强度。2.根据权利要求l的用途，其中所述时间区段的数目为至少7。3.根据权利要求1-2的用途，其中所述时间区段是1、2或3天。4.根据权利要求1-3的用途，其中所述单位剂量选自范围如下的单强度剂量约0.05mg-约0.07mg、约0.O7mg-约0.I8mg、约0.18mg-约0.35mg、约0.35mg-约0.70mg、约0.70mg-约1.4mg、约1.4mg-约3.5mg、约3.5mg-约7.0mg、约7.0mg-约14.0mg和约14.0mg-约28.0mg。5.根据权利要求4的用途，其中所述单位剂量选自范围如下的单强度剂量约0.0550mg-约0.0675mg、约0.10mg-约0.15rag、约0.20mg-约0.30mg、约0.4mg-约0.6mg、约0.8mg-约1.2mg、约1.5mg-约2.5mg、约4.0mg-约6.0mg、约8.0mg-约12.0mg和约15.0mg-约25.0mg。6，根据权利要求5的用途，其中所述单位剂量选自下列的单强度剂量0.0625mg、0.125mg、0.25mg、0.5mg、1.0mg、2.0mg、5.0mg、10mg和20mg。7.根据权利要求1-6中任一项的用途，其中，在第一个时间区段中初始施用所述至少一种联苯芦诺化合物的第一个剂量后，随后时间区段的联苯,诺单位剂量的强度是前面时间区段的单位剂量的强度的约1.5-3倍。8.根据权利要求1-7中任一项的用途，其中所述维持剂量是20mg所述至少一种联苯,诺化合物/天。9.根据权利要求1-8中任一项的用途，其中所述联苯声诺化合物是曱磺酸联苯芦诺。10.根据权利要求9的用途，其中所述联苯芦诺化合物是甲磺酸联苯,诺的cc多晶型物。11.剂量渐增试剂盒，其包括至少6个连续的单位剂量，每个所述单位剂量包含至少一种联苯,诺化合物，其中所述单位剂量在整个剂量渐增期期间增加强度。12.根据权利要求11的试剂盒，其包括至少一种联苯,诺化合物的强度逐渐增加的至少7个单位剂量。13.根据权利要求11或12的试剂盒，其中所述剂量渐增期分成至少6个时间区段。14.根据权利要求13的试剂盒，其中时间区段是l、2或3天，并且所述试剂盒包括用于每个时间区段的强度相等的许多单位剂量。15.根据权利要求11-14中任一项的试剂盒，其中所述单位剂量选自范围如下的单强度剂量约0.05mg-约O.07mg、约0.07mg-约0.18mg、约0.18mg-约0.35mg、约0.35mg—约0,70mg、约0.70mg-约1.4mg、约1.4mg-约3.5mg、约3.5mg-约7.0mg、约7.0mg-约14.0mg和约14.0mg-约28.0mg。16.根据权利要求15的试剂盒，其中所述单位剂量选自范围如下的单强度剂量约0.0550mg-约0.0675mg、约0.10mg-约0.15mg、约0.20mg-约0.30mg、约0.4mg-约0.6mg、约0.8mg-约1.2mg、约1.5mg-约2.5mg、约4.0mg-约6.0mg、约8.0mg_约12.0mg和约15.0mg-约25.0mg。17.根据权利要求16的试剂盒，其中所述单位剂量选自下列的单强度剂量0.0625mg、0.125mg、0.25mg、0.5mg、l.Omg、2.0mg、5.0mg、10mg和20mg。18.根据权利要求11-17中任一项的试剂盒，其中任何强度的联苯芦诺单位剂量的强度增加至前面强度的约1.5-3倍。19.根据权利要求18的试剂盒，其中任何强度的联苯芦诺单位剂量的强度增加至前面强度的约2-2.5倍。20.根据权利要求11-19中任一项的试剂盒，其中所述联苯芦诺化合物是曱磺酸联苯芦诺。21.根据权利要求20的试剂盒，其中所述联苯芦诺化合物是甲磺酸联苯芦诺的oc多晶型物。全文摘要本发明旨在联苯芦诺化合物用于剂量渐增试剂盒(titrationkit)的用途，所述剂量渐增试剂盒用于剂量渐增方案(titrationschedule)以通过施用多个剂量单位来促进至少一种中枢神经系统病状或病症的治疗起始，所述剂量单位包含化合物7-[4-([1，1′-联苯基]-3-基甲基)-1-哌嗪基]-2(3H)-苯并唑酮(INN联苯芦诺)。文档编号A61K31/496GK101686978SQ200780032312公开日2010年3月31日申请日期2007年8月29日优先权日2006年8月31日发明者A·A·温塞缪斯,L·M·巴巴托,P·W·A·J·范登布洛伊克申请人:索尔瓦药物有限公司