取代的氨基甲基苯甲酰胺化合物的制作方法

专利名称：：取代的氨基甲基苯甲酰胺化合物的制作方法取代的氨基曱基苯曱酰胺化合物发明领域本发明涉及一些氨基曱基苯曱酰胺化合物，包含所述化合物的药物组合物，以及使用所述化合物来治疗由组胺H3受体和/或血清素转运蛋白介导的疾病、障碍和病症的方法。
背景技术：
：组胺H3受体主要在哺乳动物中枢神经系统(CNS)中表达，在周围组织例如血管平滑肌中有某些极少量表达。基于用已知的组胺H3拮抗剂(例如噻普酰胺)进行的动物药理和其他实验，已经提出了组胺H3拮抗剂和反向激动剂的几个适应症(参见"组胺H3受体-一种新药靶标"，Leurs,R,andTimmerman,H.，(Eds.),Elsevier,1998;Morisset,S.等人，Nature2000，408,860-864)。这些适应症包括病症例如认知障碍、睡眠障碍、精神病以及其他障碍。具有组胺H3受体活性和血清素转运蛋白(SERT)活性的化合物可用于治疗SERT-介导的病症例如物质滥用病症和性功能障碍(包括早泄)，并且特别有益于治疗抑郁症。通过组胺或激动剂激活神经元上的H3受体降低了几种神经递质，包括去曱肾上腺素和血清素，涉及抑郁症的关键神经递质的释放(Hill,S丄等人尸/2"rmaco/.Aev.1997，49(3)，253-278)。虽然单独的H3受体激动剂也许不能将体内血清素水平增加至抗抑郁作用所需的水平，但是伴随的SERT的阻断将同时降低这些神经递质分子的神经元摄取，导致与具有单独SERT活性的化合物相比，突触裂缝中血清素浓度提高，和提高的疗效，以及可能降低的副作用。已表明组胺H3拮抗剂具有与抑郁症的几种重要症状，包括睡眠障碍(如睡眠紊乱、疲劳和嗜睡症)和认知困难(如记忆和注意力削弱)有关的药理学活性，如上所述。因此，在治疗的第一周，组合的H3/SERT调节化合物将提供睡眠障碍、疲劳和认知问题的症状緩减，然后注意到SERT调节的情绪提升。具有H3受体活性和SERT活性的化合物已经公开在以下文献中U.S.专利出版US2006/0194837Al(2006年8月31日出版；基于U.S.14专利申请11/300,880),U.S.专利出版US2006/0293316Al(2006年12月28日出版；基于U.S.专利申请11/424,734),和U.S.专利出版US2006/0287292Al(2006年12月21日出版；基于U.S.专利申请11/424,751),所述专利引入本文以供参考。Pfizer在以下专利中公开了氨基甲基苯曱酰胺醚化合物国际专利申请出版WO01/72687，WO02/18333，和U.S.专利申请出版US2002/0143003。GlaxoSmithKline在国际专利申请出版WO05/040144中公开了杂原子连接的芳基苯曱酰胺化合物。然而，仍然需要具有所需药理学活性的有效组胺H3受体和/或血清素转运蛋白调节剂。发明概述现在已发现某些氨基曱基苯曱酰胺衍生物具有组胺H3受体和/或血清素转运蛋白调节活性。因此，本发明涉及通用和优选的实施方案，这些实施方案分别通过本文所附的独立权利要求和从属权利要求限定，其通过引用结合到本文中。本发明的一个一般方面涉及下式(I)的化合物其中r2—n'Rh和R化当中的一个是o并且另一个是—H;Y是-O-、-OCH2-、-S-、-SO-或-S02-；R2是-H;未取代或者被-0H、-OCw烷基、-NH2、-NH(d.4烷基)、"N(d-4烷基)2或-F取代的-d.6烷基；-COzCm烷基；或未取代或被-d-4烷基、-OH、卣素或-CF3取代的单环环烷基；R5是-H或-6烷基；15116是-H;或-d-6烷基、-C3—6烯基、-C3-6炔基、单环环烷基或-Cw烷基-(单环环烷基)，每一所述基团是未取代的或者被-d-4烷基、-OH、-OCw烷基、卤素、-NH2、-NH(d-4烷基)、-N(d-4烷基)2、-CN、-C02H或-C02d-4烷基取代；R是-H;或-Cw烷基、-(:3.6烯基、-Cw炔基、单环环烷基、-C"烷基—(单环环烷基)或-C02Cw烷基，每一所述基团是未取代的或者被-C"烷基、-OH、-Od.4烷基、卣素、-NH2、-NH(Cm烷基)、-NCd-4烷基)2、-CN、-C02H或-C02CL4烷基取代；或者W和W与它们所连接的氮一起形成饱和单环杂环烷基，所述饱和单环杂环烷基是未取代的或者被-Cw烷基、-OH、-d-4烷基-OH、-OCw烷基或由素取代；并且Cyc是苯基或单环碳连接的杂芳基，所述基团是未取代的或者被1、2或3个Rk部分取代；其中每个Rk部分独立地选自-^-6烷基、-CHF2、-CF3、-Cw烯基、-C2-6炔基、—OH、-OC卜6烷基、-OCHF2、-OCF3、-OC3.6烯基、-OC3.6炔基、-CN、-N02、-N(R))R111、-NfR^CCCOR,-NfR^SOzCw烷基、-C(0)C卜6烷基、-SODVrC"烷基、-C(0)N(R1)11111、-SO^R1,,-SCF3、卤素、-C02H和-C02d-6烷基；或者在相邻连接碳原子上的两个Rk部分一起是-Od-4亚烷基O-以形成环，所述环是未取代的或者被1或2个氟取代基取代；其中W和IT分别独立地为-H或-Cw烷基；或所述化合物的可药用盐、可药用前药或药理活性代谢物。在另一个一般方面，本发明涉及药物组合物，其各自含有(a)有效量的式(I)化合物或其可药用盐、可药用前药或药理活性代谢物；和(b)可药用U武形剂。在另一个一般方面，本发明涉及治疗患有或被诊断为患有由组胺H3受体和/或血清素转运蛋白活性介导的疾病、障碍或病症的个体的方法，所述方法包括给予需要这样的治疗的个体有效量的式(I)化合物或其可药用盐、可药用前药或药理活性代谢物。在本发明方法的某些优选的实施方案中，所述疾病、障碍或病症选自认知障碍、睡眠障碍、精神病障碍以及其他疾病。本发明的另外的实施方案、特征和优点将从下文的发明详述并通过本发明的实施而变得显而易见。发明详述本发明可通过参考以下描述，包括下文的术语表和最终的实施例而得到更全面的理解。为简短起见，本申请引用的出版物，包括专利的公开内容通过引用结合到本文中。如本文所用的术语"包括"、"包含，，和"含有"以其开放的、非限定的意义用于本文。术语"烷基"是指直链或支链烷基，其在链上具有l-12个碳原子。烷基的实例包括甲基(Me,其也可在结构上用/表示)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基，以及根据本领域一般知识和本文提供的教导而将被认为是等同于任何一个上述实例的基团。术语"亚烷基"是指在链上具有1-12个碳原子的直链或支链烷基，其中有两个氬原子被除去以形成二价基团。亚烷基的实例包括亚曱基(-CH2-)、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚丁基，以及根据本领域一般知识和本文提供的教导而将被认为是等同于任何一个上述实例的基团。术语"烯基"是指在链上具有2-12个碳原子的直链或支链烯基(烯基的双键是通过两个sp2杂化的碳原子而形成的)。示例性烯基包括丙-2-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基丙-2-烯基、己-2-烯基，以及根据本领域一般知识和本文提供的教导而将被认为是等同于任何一个上述实例的基团。术语"炔基"是指在链上具有2-12个碳原子的直链或支链烯基(炔基的双键是通过两个sp杂化的碳原子而形成的)。示例性炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、己炔基，以及根据本领域一般知识和本文提供的教导而将被认为是等同于任何一个上述实例的基团。术语"环烷基"是指饱和或部分饱和的单环、稠合的多环或螺多环碳环，每个碳环上具有3-12个环原子。环烷基的示例性实例包括为适当键合部分形式的以下单元(entities):和"杂环烷基"是指单环，或稠合的、桥接的或螺接的多环结构，所述结构为饱和的或部分饱和，并且每个碳环上具有3-12个环原子，所述环原子选自碳原子和最高达3个选自氮、氧和硫的杂原子。所述环结构在碳或疏环成员上可任选含有最高达两个氧代基。为适当键合部分形式的示例性单元包括HHHHNH,OH"异,o、、NHO儿O术语"杂芳基"是指单环、稠合的双环或稠合的多环芳族杂环(具有选自碳原子和最高达4个选自氮、氧和硫的杂原子的环原子的环结构)，每个杂环具有3-12个环原子。杂芳基的示例性实例包括为适当键合部分形式的以下单元18本领域技术人员将认识到，上文所列的或举例说明的杂芳基、环烷基和杂环烷基并非穷举，并且还可选择在这些定义的术语范围内的另外的基团。术语"卣素"表示氯、氟、渙或碘。术语"卤代"表示氯代、氟代、溴代或碘代。术语"取代的"意指特定的基团或部分携带一个或多个取代基。术语"未取代的，，意指特定的基团未携带取代基。术语"任选取代的"意指特定的基团为未取代的或被一个或多个取代基取代。当使用术语"取代的，，来描述结构系统时，取代意味着发生在该系统上的任何价键允许的位置。当特定部分或基团未特别指明为任选取代的或被任何指定的取代基取代时，则应该理解这样的部分或基团意指是未取代的。本文给定的任何结构式意欲表示具有由所述结构式以及某些变化或形式表示的结构的化合物。特别是，本文给定的任何结构式的化合物可具有不对称中心，因而以不同的对映体形式存在。通式化合物及其混合物的所有光学异构体和立体异构体均被认为在该式范围内。因此，本文给定的任何结构式意欲表示外消旋体、一种或多种对映体形式、一种或多种非对映体形式、一种或多种阻转异构体形式及其混合物。而且，某些结构可作为几何异构体(即顺式和反式异构体)、作为互变异构体或作为阻转异构体存在。此外，本文给定的任何结构式意名夂包括这样的化合物的水合物、溶剂合物和多晶型物，及其混合物。本文给定的任何结构式也意欲表示所述化合物的未标记的形式以19及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的结构式描绘的结构，但是一个或多个原子被具有选定的原子质量或质量数的原子替代。可掺入到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的各自的同位素，如力、3h、uc、13c、14c、15n、18o、170、31p、32p、35s、18f、36c1、125i。这样的同位素标记的化合物可用于代谢研究(优选用14c)、反应动力学研究(使用例如^或3印、检测或成像技术[如正电子成象术(pet)或单-光子发射计算断层照相法(spect)],包括药物或基底组织分布测定，或用于患者的放射性治疗。特别是，"f或"c标记的化合物可特别优选用于pet或spect研究。此外，代之以较重的同位素如氖(即2H)可提供某些得益于较大的代谢稳定性的治疗优点，例如在体内增加半衰期或减少剂量需求。本发明的同位素标记的化合物及其前药通常可通过实施下述的反应方案或实施例及制备中公开的方法，通过用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂而制得。当提及本文给出的任何结构式时，对于选自特定变量的各种可能的种类列表中的特定部分并不意欲限定出现于本文其它地方的该变量的部分。换句话说，当一个变量出现一次以上时，选自特定列表中的种类独立于该结构式中其它位置的相同变量的种类的选择。在式(i)的优选实施方案中，r"是0。在优选的实施方案中，y是-o-。在其他优选的实施方案中，y是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>在优选的实施方案中，W是-h;或曱基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基、2-甲基丙基、环丙基、环丁基或环戊基，每一所述基团是未取代的或者如上所述被取代。在进一步优选的实施方案中，112是-h、曱基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基、2-羟基乙基、2-曱氧基乙基、2-二曱基氨基乙基、2-羟基-2-甲基丙基、3-二甲基氨基丙基、环丙基、环丁基或环戊基。在仍然进一步优选的实施方案中，W是-h、曱基或环丙基。在优选的实施方案中，RS是-h或甲基。在进一步优选的实施方案中，R5是-H。在优选的实施方案中，W是-H、甲基、乙基、异丙基、仲丁基、环丙基、环丁基或环戊基，每一所述基团是未取代的或者如上所述被取代。在进一步优选的实施方案中，W是-H、曱基或曱氧基乙基。在优选的实施方案中，R是-H、曱基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基曱基、环戊基曱基或叔丁氧基羰基，每一所述基团是未取代的或者如上所述被取代。在进一步优选的实施方案中，R是甲基、乙基、曱氧基乙基、异丙基、仲丁基、环丙基、环丁基或环戊基。在仍然进一步优选的实施方案中，f是曱基或环丙基。在另外的实施方案中，W和R与它们连接的氮一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌。秦基、吗啉基、硫代吗啉基、1,1-二氧代-1入6-硫代吗啉-4-基、高哌啶基、二氮杂环庚烷基或高吗啉基，每一所述基团是未取代的或者如上所述被取代。在进一步优选的实施方案中，116和R与它们连接的氮一起形成哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、2-羟基曱基_吗啉_4_基或高吗啉基。在优选的实施方案中，Cyc是苯基或吡啶基，所述基团是未取代的或者被1、2或3个Rk部分取代。在进一步优选的实施方案中，Cyc是噻吩基、嗯唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基或吡嗪基，所述基团是未取代的或者被l、2或3个Rk部分取代。在进一步优选的实施方案中，Cyc是苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、4-羟基-2-甲基苯基、4-羟基-3-氟苯基、3,4-二羟基苯基、2-曱氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-曱氧基苯基、4-乙氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、2,5-二曱氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、3,4,5-三曱氧基苯基、2-甲基苯基、3-曱基苯基、4-曱基苯基、4-乙基苯基、3-乙炔基苯基、4-乙炔基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3-碘苯基、4-碘苯基、2,3-二氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2,3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2-氟-3-氯苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、3-氟-4-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氟-3-甲基苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-4-曱氧基苯基、3-氯-4-二氟甲氧基苯基、4-氯-3-三氟甲基苯基、212-三氟曱基苯基、3-三氟曱基苯基、4-三氟曱基苯基、3-三氟曱氧基苯基、4-三氟曱氧基苯基、4-二氟曱氧基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-乙酰基苯基、4-乙酰基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-氨基苯基、4-二曱基氨基苯基、4-氨基甲酰基苯基、4-曱硫基苯基、4-曱亚磺酰基苯基、4-甲磺酰基苯基、4-三氟甲硫基苯基、3-曱基-4-曱基硫基苯基、苯并[l,3]二氧杂环戊烯-4-基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基、p塞吩-2-基、噻吩-3-基、嗯唑-5-基、噻唑-5-基、噻唑-2-基、2H-吡哇-3-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-三氟甲基』比啶-2-基、2,6-二甲基-他啶-3-基、6-曱基-吡啶-3-基、2-氯-5-吡啶基、2-二曱基氨基-5-吡啶基、6-曱氧基-p比啶-3-基、6-曱基硫基-p比啶-3-基、2-羟基-5-吡啶基、6-溴-吡啶-3-基或吡漆-2-基。在一些特别的实施方案中，Cyc是苯基、3-曱氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2,3-二氟苯基、2,3-二氯苯基、3,4-二氯苯基、2-氯-4-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、2-三氟曱基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氯-3-三氟曱基苯基、4-曱硫基苯基、3-曱基-4-曱硫基苯基、4-三氟曱硫基苯基、4-三氟曱基-吡啶-2-基、2,6-二曱基-吡啶-3-基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或6-甲基-3-吡啶基。在优选的实施方案中，每个Rk部分选自曱基、氟、氯、三氟曱基、曱硫基、三氟曱硫基、氰基、曱氧基和三氟甲氧基。在优选的实施方案中，r^和ir分别独立地为-h或曱基。在一些优选的实施方案中，式(i)化合物选自实施例化合物名称1(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[4-(3,4-二氯-苯氧基)-3-甲基氨基曱基-苯基]-甲酮；2(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[3-甲基氨基曱基_4-(4-三氟曱基-苯氧基)-苯基]-曱酮；3(4-异丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[3-曱基氨基曱基-4-(4-三氟曱基-苯氧基)-苯基]-甲酮；4(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[3-甲基氨基甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-曱酮；225[4_(4_氯_苯氧基)_3-甲基氨基甲基-苯基]-(4-环丙基-[l，4]二氮杂环庚烷-l-基)-甲酮；6(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[4-(3-氟-苯氧基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-曱酮；7[3-环丙基氨基曱基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-曱酮；8[4-(4-氯-苯氧基)-3-环丙基氨基甲基-苯基]-(4-环丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-l-基)-曱酮；9(4_环丙基_[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-(3-曱基氨基曱基-4-苯氧基-苯基)-甲酮；10[4-(3-氯-苯氧基)-3-曱基氨基甲基-苯基]-(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-曱酮；11[4-(3-氯-苯氧基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-(4-异丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-l-基)-曱酮；12(4_环丙基_[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-[3-甲基氨基甲基_4_(3_曱基-4-甲基硫基-苯氧基)-苯基]-曱酮；13(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[3-甲基氨基曱基_4-(4-曱基硫基-苯氧基)-苯基]-甲酮；14[3-环丙基氨基曱基-4-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基]-(4-环丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-曱酮；15[4-(3,4-二氯-苯氧基)-3-甲基氨基曱基-苯基]-(4-异丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-曱酮；16[4_(3_氯_2_氟-苯氧基)_3-曱基氨基曱基-苯基]-(4-环丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-曱酮；17[4_(3-氯-4-氟-苯氧基)-3-曱基氨基曱基-苯基]-(4-环丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-曱酮；18[4-(4-氯-2-氟-苯氧基)-3-曱基氨基曱基-苯基]-(4-环丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮;19(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[3-曱基氨基甲基_4-(6-曱基-口比啶-3-基氧基)-苯基]-甲酮；204-[4-(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-羰基)-2-曱基氨基曱基-苯氧基]-千腈；2321[4_(4_氯_苯氧基)_3_环丙基氨基曱基-苯基]-(4-异丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-曱酮；223_[4-(4-环丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-2-甲基氨基甲基-苯氧基]-苄腈；23[3-环丙基氨基曱基-4-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基]-(4-异丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-曱酮；24(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[4-(4-氟-苯氧基)-3-甲基氨基曱基-苯基]-甲酮；25[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-3-曱基氨基曱基-苯基]-(4-异丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-曱酮；26(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[4-(3-曱氧基-苯氧基)-3-曱基氨基甲基-苯基]-曱酮；27(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[3-曱基氨基曱基一4一(4-三氟甲基硫基-苯氧基)-苯基]-甲酮；28(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[3-曱基氨基曱基-4-(2-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基]-曱酮；292_[4-(4-环丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-2-甲基氨基甲基-苯氧基]-千腈；30(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[3-曱基氨基曱基-4-(2-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-曱酮；31[4_(4_氯_3-三氟曱基-苯氧基)-3-甲基氨基曱基-苯基]-(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-曱酮；32(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-3-曱基氨基曱基-苯基]-甲酮；33[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-3-甲基氨基曱基-苯基]-(4-环丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-曱酮；34{4-(4-氯-苯氧基)-3-[(环丙基-甲基-氨基)-曱基]-苯基}-(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-曱酮；35(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[4-(2,3-二氯-苯氧基)-3-曱基氨基甲基-苯基]-曱酮；36(4-环丙基-[l，4]二氮杂环庚烷-l-基)-[3-二曱基氨基曱基_4_(6-甲基-他啶-3-基氧基)-苯基]-甲酮；24[4-(4_氯_苯基硫基)_3_甲基氨基甲基-苯基]-(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-甲酮；38(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[3-甲基氨基曱基-4-(吡啶-2-基硫基)-苯基]-曱酮；39(4_环丙基_[1,4]二氮杂环庚烷_1_基)_[3-曱基氨基甲基-4-(吡啶-2-基氧基)-苯基]-曱酮；40[4-环丙基氨基甲基-3-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-(4-环丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-曱酮；41(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[4-哌啶-l-基曱基-3-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-曱酮；42(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[4-(3,4-二氯-苄基氧基)-3-甲基氨基曱基-苯基]-曱酮；43(4-异丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[3-曱基氨基甲基_4-(4-曱基硫基-苯氧基)-苯基]-甲酮；44(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[4-(2-氟-苯氧基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-甲酮；45[4-(4-氯-苯氧基)-3-曱基氨基曱基-苯基]-(4-异丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-曱酮；46[4_(4_氯_3-三氟曱基-苯氧基)-3-曱基氨基甲基-苯基]-(4-异丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-曱酮；47(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[3-甲基氨基甲基_4-(4-三氟曱基』比啶-2-基硫基)-苯基]-曱酮；48(4-环丁基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[4-(3,4-二氯-苯氧基)-3-曱基氨基甲基-苯基]-甲酮；49[4-二曱基氨基曱基-3-(2,6-二曱基-p比啶-3-基氧基)-苯基]_(4-异丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-曱酮；50(3-苄基氧基-4-哌啶-l-基曱基-苯基)-(4-异丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-甲酮;51(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[4-吗啉-4-基曱基-3-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-曱酮；52(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[3-(3,4-二氯-苯氧基)_4_甲基氨基甲基-苯基]-曱酮；2553[4-(2-羟基甲基-吗啉-4-基甲基)-3-苯氧基-苯基]-(4-异丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮；和54(3-苄基氧基-4-{[二-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-曱基}-苯基)_(4-环丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-曱酮；及其可药用盐。本发明还涉及式(I)化合物，其是下式(n)的化合物:其中Y是-0-或-S-；并且R2、R6、117和Cyc如式(I)中所定义。或所述化合物的可药用盐、可药用前药或药理活性代谢物。在式(II)的优选实施方案中，Cyc是苯基或吡啶基，所述基团是未取代的或者被l、2或3个Rk部分取代。本发明也包括式(I)化合物的可药用盐，优选上述化合物和本文举例的具体化合物的盐，以及使用这样的盐的治疗方法。"可药用盐"意指无毒性的、生理学上可耐受的或生理学上适合给予个体的由式(I)代表的化合物的游离酸或碱的盐。一般可参见，S.M.Berge等人，"药用盐"，J.Pharm.Sci.，1977,66:l-19和药用盐手册，净争'l"生、选才奪禾口用途(/i^wc/Z)oo^:q/"尸/zarmacew"c"/sa//^，尸ra/7er/7'es，朋d^e」，Stahl和^Vermuth,Eds.,Wiley-VCH和VHCA,Zurich,2002。优选的可药用盐为那些药理学上有效的并适合与患者组织接触而无过度的毒性、刺激作用或变态反应的盐。式(I)化合物可具有足够酸性的基团、足够碱性的基团或这两种类型的官能团，因而可与多种无机或有机石咸和无4几或有机酸反应，以形成可药用盐。可药用盐的实例包括辟L酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚石危酸盐、亚石克酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氲盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲26酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-l,4-二酸盐、己炔-l,6-二酸盐、苯曱酸盐、氯苯曱酸盐、甲基苯曱酸盐、二硝基苯曱酸盐、羟基苯曱酸盐、甲氧基苯曱酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二曱苯磺酸盐、苯基乙酸盐、笨基丙酸盐、笨基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、y-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、酒石酸盐、曱烷-磺酸盐、丙烷磺酸盐、萘-l-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。如果式(I)化合物含有碱性氮，则所需的可药用盐可通过本领域可利用的任何合适的方法制备，例如，用以下酸处理游离碱，这样的酸有无机酸，如盐酸、氬溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等，或用有机酸，如乙酸、苯基乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟乙^f黄酸、琥珀酸、戊酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟基乙酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月^^酸，吡喃糖基酸(pyranosidyladd)例如葡萄糖搭酸或半乳糖醛酸，a-羟基酸例如扁桃酸、柠檬酸或酒石酸，氨基酸例如天冬氨酸或谷氨酸，芳族酸例如苯甲酸、2-乙酰氧基苯曱酸、萘曱酸或肉桂酸，磺酸例如十二烷基磺酸、对甲苯磺酸、曱烷磺酸、乙烷磺酸，酸的任何相容的混合物如本文作为示例给出的那些酸的混合物，以及任何其它酸及其混合物，其根据本领域的普通技术水平而被视为等价物或可接受的替代物。如果式(I)化合物为一种酸，如羧酸或磺酸，则所需的可药用盐可通过任何合适的方法制备，例如，用无机或有机石成处理游离酸，所述碱有例如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱的任何相容的混合物如本文作为示例给出的那些碱的混合物，以及任何其它碱及其混合物，其根据本领域的普通技术水平而被视为等价物或可接受的替代物。合适的盐的示例性实例包括由氨基酸，如甘氨酸和精氨酸、氨、碳酸盐、碳酸氢盐、伯胺、仲胺和叔胺，以及环胺，如千胺、吡咯烷、哌啶、吗啉和哌漆衍生的有机盐和衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。本发明也涉及式(I)化合物的可药用前药和使用这样的可药用前药的治疗方法。术语"前药"是指指定化合物的前体，其在给予患者后，在体内通过化学或生理学过程，如溶剂分解或酶促裂解，或者在生理27用前药，，为无毒性的、生理学上可耐受的，或生理学上适合给予个体的前药。选择和制备合适的前药衍生物的示例性方法描述于例如，"前药的设计，，，ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985。前药的实例包括具有通过酰胺键或酯键共价连接于式(I)化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团上的氨基酸残基，或两个或更多个(如两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链的化合物。氨基酸残基的实例包括20个天然存在的氨基酸，通常用三个字母的符号表示，以及4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、(3-丙氨酸、丫-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和曱硫氨酸砜。其它类型的前药可例如，通过使式(I)结构如酰胺或烷基酯的游离羧基衍生化而制备。酰胺的实例包括衍生自氨、d—6烷基伯胺和二(Cj-6烷基仲胺的酰胺。仲胺包括5-或6-元杂环烷基或杂芳基环部分。酰胺的实例包括衍生自氨、C,-3烷基伯胺和二(d-2烷基)胺的那些酰胺。本发明的酯的实例包括d.7烷基酯、C5.7环烷基酯、苯基酯和苯基(d—6烷基)酯。优选的酯包括曱基酯。前药也可通过使用基团包括半琥珀酸盐、磷酸酯、二甲基氨基乙酸盐和磷酰基氧基曱基氧基羰基使游离羟基衍生化，按照如在」Jv.Z>wgDe/,ve^1996,/9，115中概述的方法制备。羟基和氨基的氨基曱酸酯衍生物也可制备前药。羟基的氨基曱酸酯衍生物、磺酸酯和硫酸酯也可提供前药。羟基如(酰氧基)曱基和(酰氧基)乙基醚的衍生化，其中酰基可为烷基酯，任选被一个或多个醚、胺或羧酸官能团取代，或其中酰基为如上所述的氨基酸酯，也用于制备前药。这种类型的前药可如在丄CTzem.1996,39,10中所述制备。游离胺也可衍生为酰胺、磺酰胺或磷酰胺。所有这些前药部分可掺入基团，包括醚、胺和羧酸官能团。本发明也涉及式(I)化合物的药理活性代谢物，并且这样的代谢物也可用于本发明的方法。"药用活性代谢物"是指式(I)化合物或其盐在人体内代谢作用的药理活性产物。化合物的前药和活性代谢物可采用本领域已知的或可获得的常规技术测定。参见例如，Bertolini等人，丄A/edCTem.1997,W,2011-2016;Shan等人，丄尸/zw附.1997,(7,765-767;Bagshawe,i>wgDev.紐1995,34,220-230;Bodor,爿c/乂Z>wgP仏1984，/3,224-331;Bundgaard,前药的设计(Elsevier28Press,1985);和Larsen,前药的设计和应用，药物设计和开发(Krogsgaard漏Larsen等人,eds.,HarwoodAcademicPublishers,1991)。本发明的式(I)化合物及其可药用盐、可药用前药和药理活性代谢物被用作本发明方法中的组胺H3受体和/或血清素转运蛋白的调节剂。因此，本发明涉及使用本发明化合物来治疗诊断患有或罹患由组胺H3受体和/或血清素转运蛋白活性介导的疾病、障碍或病症，例如本文所述疾病、障碍或病症的方法。本文所用的术语"治疗"或"正治疗"意指给予个体本发明化合物或组合物，以通过调节组胺H3受体和/或血清素转运蛋白活性提供治疗或预防益处。治疗包括通过调节组胺H3受体和/或血清素转运蛋白活性来介导的逆转、緩解、减轻、抑制疾病、障碍或病症的发展，降低其严重性，或预防疾病、障碍或病症，或此类疾病、障碍或病症的一种或多种症状。术语"个体"是指需要这样的治疗的哺乳动物患者，例如人。"调节剂"包括抑制剂和激活剂，其中"抑制剂"是指降低、防止、失活、脱敏或下调组胺H3受体和/或血清素转运蛋白表达或活性的化合物，并且"激活剂，，为增加、激活、促进、增敏或上调组胺H3受体和/或血清素转运蛋白表达或活性的化合物。因此，本发明涉及使用本文描述的化合物治疗经诊断患有由组胺H3受体和/或血清素转运蛋白活性介导的疾病、障碍或病症的个体的方法，所述疾病、障碍或病症是例如认知障碍、睡眠障碍、精神病障碍及其他疾病。意^;将症状或疾病状态包括在"病症、障碍或疾病"的范围内。认知障碍包括例如，痴呆、阿尔茨海默氏病(Panula,P等人，Soc.Neurosci.Abstr.1995,21,1977)、认知功能障碍、轻樣i的认知功能受损(痴呆症前期)、注意力不集中的过多活动症(ADHD)、注意力缺乏症和学习和记忆障碍(Barnes，J.C等人，Soc.Neurosci.Abstr.1993,19,1813)。学习和记忆障碍包括，例如，学习能力削弱、记忆力受损、与年龄相关的认知减退和记忆力丧失。已表明H3拮抗剂在各种记忆力测试中改善记忆力，包括提高小鼠的高架十字迷宫(plusmaze)(Miyazaki,S等人，Z^Scz.1995，57(23),2137-2144),双实验地识别作业(two-trialplacerecognitiontask)(Orsetti,M等人Se/zav.2001,124(2),235-242)、小鼠消极回避实验(Miyazaki，S等人Me仇Fz"^/.E^.C7z".尸/zanmco/.1995,17(10),653-658)和大鼠径向迷宫(Chen，Z.爿cM尸/zwmaco/.57".2000,21(10)，905-910)。此外，在自发性高血压大鼠中，一种注意力缺乏症的学习能力削弱的动物模型中，已表明H3拮抗剂改善记忆力(Fox,G.B等人肠z"版2002，131(1-2),151-161)。睡眠障碍包括，例如，失眠、惊扰睡眠、嗜眠发作(伴有或不伴有猝倒)、猝倒、睡眠/清醒动态平衡障碍(disordersofsleep/wakehomeostasis),自发性嗜眠、过度白天睡眠(EDS)、昼夜节律障碍、疲劳、嗜睡症、飞行时差反应(jetlag)和REM-行为障碍。疲劳和/或睡眠受损可由各种原因引起或与各种原因有关，例如，睡眠呼吸暂停、围绝经期激素改变(perimenopausalhormonalshifts)、帕金森氏病、多发性硬化(MS)、抑郁症、化疗或轮班工作(shiftworkschedules)。精神病障碍包括例如，精神分裂症(Schlicker,E.和Marr，I.,Naunyn-Schmiedeberg，sArch.Pharmacol.1996,353,290-294)、双相性障碍、躁狂症、抑郁症(Lamberti,C等人Sr.J.尸/7am7ac0/.1998,123(7),1331-1336;Perez-Garcia,C等人/^yc/zo^/zarmaco/ogy1999,142(2),.215-220)(也参见Stark,H等人，DrugsFuture1996,21(5),507-520;和Leurs,R等人，Prog.DrugRes.1995，45，107-165及本文引用的参考文献)、强迫性障碍和创伤后精神紧张性精神障碍。其他障碍包括例如，运动疾病、眩晕(例如眩暈或良性体位性眩暈)、癫痫症(Yokoyama,H等人,Eur.J.Pharmacol.1993，234,129-133)、偏头痛、神经原性炎症、进食障碍(Machidori，H等人,BrainRes.1992,590,180-186)、肥胖症、物质滥用症、耳鸣、运动障碍(如多动腿综合征)、眼睛相关疾病(如黄斑变性和色素性视网膜炎)和性功能障碍(包括早泄)。特别地，作为组胺H3受体和/或血清素转运蛋白的调节剂，本发明化合物可用于治疗或预防抑郁症、惊扰睡眠、嗜眠发作、疲劳、嗜睡症、认知功能受损、记忆力受损、记忆力丧失、学习能力削弱、注意力缺乏症和进食障碍。在本发明的治疗方法中，将有效量的至少一种本发明化合物给予罹患或被诊断为患有此类疾病、障碍或病症的个体。"有效量"意指通常足以在需要治疗的患者中产生所需治疗或预防益处的量或剂量。本发明化合物的有效量或剂量可通过常规方法例如建立模型(modeling)、剂量递增研究或临床试验并经考虑通常的因素，如给药或药物递送模式或途径，化合物的药物动力学，疾病、障碍或病症的严重程度和病程，个体先前的或正在进行的治疗，个体的健康状况和对药物的反应，以及治疗医师的判断来确定。剂量的实例在约0.001-约200mg化合物/kg患者体重/天范围内，优选约0.05-100mg/kg/天，或约1-35mg/kg/天，或约0.1-10mg/kg/天。以单剂量或多个分开的剂量单位(如BID、TID、QID)给予。对于70-kg人而言，合适的剂量的示例性范围在约0.05-约7g/天，或约0.2-约2.5g/天。患者的疾病、障碍或病症一旦出现改善，则可将剂量调整为预防或维持治疗。例如，剂量或给药频率，或这两者可作为症状的函数而减少至维持所需治疗或预防效果的水平。当然，如果症状改善至适当的水平，可停止治疗。然而，患者在症状的任何复发时，可能需要长期的间歇疗法。此外，本发明化合物可以与治疗上述疾病的其它活性成分联合使用。在一个示例性实施方案中，其他的活性成分为在治疗由组胺H3受体和/或血清素转运蛋白活性介导的病症、障碍或疾病中已知或发现有效的或有效对抗与特定的病症、障碍或疾病相关的另一种靶标的那些成分，例如Hi受体拮抗剂、H2受体拮抗剂、H3受体拮抗剂、托吡酯(TopamaxTM)和神经递质调节剂例如血清素-去曱肾上腺素重摄取抑制剂、选择性血清素重摄取抑制剂(SSRI)、去曱肾上腺素能重摄取抑制剂、非选择性血清素重摄取抑制剂(NSSRI)、乙酰胆碱酯酶抑制剂(如四氢氨基吖啶、多奈哌齐(AnceptTM)、利伐斯的明，或加兰他敏(ReminylTM))，或莫达非尼。联合用药可以发挥增加效果的作用(如，通过在联合中包括可增强本发明化合物的效力或效果的有效性)，降低一种或多种副作用，或降低本发明化合物的所需剂量。更具体地说，本发明化合物与莫达非尼联合用于治疗嗜眠发作、过多的白天睡眠(EDS)、阿尔茨海默氏病、抑郁症、注意力缺乏症、MS画相关的疲劳、麻醉后步态不稳(post-anesthesiagrogginess)、认知能力受损、精神分裂症、大脑性麻痹相关的痉挛状态、与年龄有关的记忆力减退、自发性嗜眠，或飞行时差反应。优选地，联合方法采用范围在每剂量约20-300mg的剂量的莫达非尼。31可单独使用本发明化合物或与一种或多种其他活性成分联合使用，以配制本发明的药物组合物。本发明的药物组合物包含(a)有效量的式(I)化合物或其可药用盐、可药用前药或药理活性代谢物；和(b)可药用赋形剂。"可药用赋形剂，，指无毒性的、生理学上可耐受的或生理学上适合给予个体的物质，如惰性物质，其可加入到药物组合物或用作溶媒、载体或稀释剂，以促进本发明化合物的给药以及与其给予的对象相容的物质。赋形剂的实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和淀粉类型、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。包含一个或多个剂量单位的本发明化合物的药物组合物的递送形式可采用合适的药用赋形剂和本领域技术人员目前或稍后已知的或可获得的技术制备。本发明方法中的组合物可通过口服、胃肠外、直肠、局部或眼部途径，或通过吸入给予。制剂可以为片剂、胶嚢、袋装、糖锭剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、用于重新配制的粉剂、液体制剂或栓剂的形式。优选地，可将组合物配制为用于静脉输注、局部给药或口服给药的形式。对于口服给药，本发明化合物可以以片剂或胶嚢的形式提供，或作为溶液、乳液或悬浮液提供。为制备口服组合物，可配制化合物以得到例如约0.05-约100mg/kg每天的剂量，或约0.05-约35mg/kg每天,或约0.1-约10mg/kg每天的剂量。口服片剂可包括与可药用赋形剂如惰性稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂混合的本发明化合物。合适的惰性填充剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、山梨醇等。示例性液体口服赋形剂包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯基-吡咯烷酮(PVP)、羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素和藻酸为合适的崩解剂。粘合剂可包括淀粉和明胶。润滑剂(如果存在)可包括硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。如果需要，片剂可用诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的材料包衣，以延ll在胃肠道中的吸收，或可用肠溶衣包衣。用于口服给药的胶嚢包括硬和软明胶胶嚢。为制备硬明胶胶嚢，可将本发明化合物与固体、半固体或液体稀释剂混合。软明胶胶嚢可通过将本发明化合物与水，油如花生油、芝麻油或橄榄油，液体石蜡，32短链脂肪酸的单和双甘油酯的混合物，聚乙二醇400，或丙二醇混合来制备。用于口服给药的液体可以为悬浮液、溶液、乳液或或糖浆剂的形式，并且可以作为在使用前用水或其它合适的溶媒重新配制的干燥产物存在。这样的液体组合物可任选含有可药用赋形剂如助悬剂(例如山梨醇、曱基纤维素、藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧曱基纤维素、硬脂酸铝凝胶等)；非水性溶媒如油(例如杏仁油或分馏椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐剂(例如对羟基苯曱酸甲酯或对羟基苯曱酸丙酯或山梨酸)；润湿剂如卵磷脂；和如果需要，矫味剂或着色剂。本发明的化合物也可通过非口服途径给予。例如，组合物可配制为栓剂用于直肠给药。对于胃肠外使用，包括静脉内、肌内、腹膜内或皮下途径。本发明化合物可以以无菌含水溶液或悬浮液、经緩沖为合适的pH和等渗的或者以胃肠外可接受的油的形式提供。合适的水性溶媒包括林格溶液和等渗氯化钠溶液。这样的形式将以单位剂量形式如安瓿或一次性注射装置存在，一次性注射装置可为多个剂量的形式，如可从其中抽出适当剂量的小瓶，或者为固体形式或预先浓缩的形式，其可用于制备可注射制剂。示例性的输注剂量可为在数分钟至数天的时期内与药用载体混合的约1—1000吗/kg/分钟的化合物。对于局部给药，所述化合物可以与药用载体以约0.1%-约10%药物比溶媒的浓度混合。另一个给予本发明化合物的模式可采用贴剂制剂以进行透皮递送。在本发明方法中，本发明化合物可以通过鼻腔或口腔途径，例如以也含有合适的载体的喷雾制剂经吸入给予。用于本发明方法的示例性化合物现在将通过参考下文用于其通常制备的示例性合成方案和以下的具体实施例加以描述。技术人员将认识到，为获得本文的各种化合物，可适当选择起始原料，以便通过反应流程携带最终所需的取代基(合适时加以保护或不保护)，得到所需产物。或者，在最终所需的取代基的位置，使用可通过反应方案携带的合适的基团并在合适时用所需取代基替代，可能是必需的或希望的。除非另外指明，所述变量如上文提及式(I)时所定义。所述反应可在熔点与溶剂的回流温度之间的温度下进行，优选在0。C至溶剂的回流温度之间进行。33首字母组合词和缩写的列表<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>反应方案A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>参照反应方案A，氟苯(V)和卣代苯(VII),其中HAL为Br或Cl,为可市售获得的或可采用本领域技术人员已知的方法制得。可在溶剂例如DMF、DME或甲苯或其混合物中，在合适的碱例如K2C03、Na2C03或CS2C03存在下，在室温至溶剂的回流温度的温度下，将氟苯(V)用试剂Cyc-YH(其中Y是-O-或-S-)在芳族取代条件下反应，以形成醚或硫醚(VI)，获得醚和硫醚(VI)。在合适的碱例如K2C03、Na2C03、NaH等存在下，在溶剂例如CH3CN或THF中，将苯酚和硫醇(VII)用CycCH2X(其中X是合适的离去基团例如Br、Cl、OTs等)烷基化，获得醚或硫醚(VI)。在另一个实施方案中，可在Mitsunobu条件下，在PPh3和DEAD或DIAD存在下，在溶剂例如CH3CN或THF中，将苯酚或硫醇(VII)与CycCH2X反应，以形成醚或硫醚(VI),其中Y是-OCH2-。用活化的CycBr试剂(其中Cyc是合适的杂芳基)进行的芳族取代可以在以下条件下完成在合适的碱例如K2C03、Na2C03或Cs2C03存在下，在脱水剂例如分子筛或Ca20或其混合物，和水杨醛肟(salicylaldoxime)存在下，在溶剂例如DMF、DME或曱苯或其混合物中，在室温至溶剂的回流温度的温度下，以形成醚或硫醚(VI),其中Y是-O-或-S-。然后可将醚或硫醚(VI)在本领域技术人员已知的还原胺化条件转化成节基胺(VIII)。优选的条件包括还原剂例如NaBH4、NaCNBH3或NaBH(OAc)3,在溶剂例如MeOH、EtOH或DCE中，采用任选的添加剂例如乙酸或路易斯酸。当使用伯胺H2NR7来进行还原胺化时，可以在随后的步骤中使用合适的氮保护基例如Boc或其他合适的氨基曱酰基，在本领域技术人员已知的条件下将所得千基胺保护。生成酰胺(I)的千基胺(VIII)与合适的胺的氨基羰基化可在以下条件下进行在合适的催化剂例如Hermann's催化剂(反式-二屮-乙酸根合二[2-(二-邻曱苯基膦基)苄基]-二钯)，偶联酸例如四氟硼酸三叔丁基锛，CO同等物例如Mo(CO)6,合适的碱例如DBU存在下，在溶剂例如THF或曱苯中，在微波反应器中于室温至150°C温度下。如果使用氮保护基，则在偶联步骤之后，于本领域已知的条件下，例如酸性或氢化条件下实现保护基的除去。当合成提供其中Y是-S-的化合物时，则可以在本领域已知的条件下将其氧化成相应的亚砜和砜。本领域技术人员将认识到，上面描述的几种化学转化可以与上面35。可采用的另外的方法描述在U.S.专利出版US2006/0194837Al、U.S.专利出版US2006/0293316Al和U.S.专利出版US2006/0287292Al中。采用本领域技术人员已知的方法，可将式(I)化合物转化为其相应的盐。例如，式(I)的胺可用三氟乙酸(TFA)、HCl或柠檬酸在溶剂例如Et20、CH2C12、THF或MeOH中处理，得到相应的盐形式。根据上述反应方案制备的化合物可通过对映体、非对映体或区域专一的合成法，或通过拆分，作为单一对映体、非对映体或区域异构体而获得。或者，根据上述反应方案制备的化合物可作为外消旋体(l:l)或非外消旋体(不是1:1)的混合物或作为非对映体或区域异构体的混合物而获得。当获得对映体的外消旋体和非外消旋体混合物时，单一的对映体可采用本领域技术人员已知的常规分离方法，如手性色谙、重结晶、非对映体盐形成、衍生为非对映体加合物、生物转化或酶促转化来分离。当获得区域异构体或非对映体的混合物时，单一的异构体可采用常M^方法如色谱或结晶来分离。提供以下实施例以进一步举例说明本发明和各种优选的实施方案。实施例化学当溶液或混合物被"浓缩"时，通常采用旋转蒸发仪，在减压下将它们浓缩。除非另外指明，正相快速柱色谱(FCC)通常用RediSep⑧硅胶柱，采用2MNH3在MeOH/DCM中的溶液作为洗脱剂进行。制备反相高效液相色语(HPLC)通常采用Gilson⑧仪器，安装有YMC國PackODS-A，5|um,75x30mm柱，流速25mL/min,在220和254nm检测，采用15%-99%乙腈/水/0.05%TFA梯度进行洗脱。分析反相HPLC通常使用以下条件进行1)HewlettPackardSeries1100仪器，其上安装有AgilentZORBAXBonusRP,5pm,4.6x250mm柱，流速1mL/min,在220和254nm检测，采用1%-99%乙腈/水/0.05%TFA梯度进行洗脱；或2)HewlettPackardHPLC仪器，其上安36装有AgilentZORBAXEclipseXDB國C8，5jam,4.6xl50mm柱，流速1mL/min,在220和254nm检测，采用l%-99Q/o乙腈/水/0.05%TFA梯度进行洗脱。当获得三氟乙酸盐时，通过反相HPLC,或者通过在最后的步骤中用TFA将Boc基团脱保护来获得它们。当获得盐酸盐时，它们通过以下方法获得将相应的游离碱在DCM中的溶液用过量2.5MHC1在MeOH中的溶液处理，并且将该反应溶液浓缩。按照如下所示分析方法，获得在下面实施例中描述的特征数据。质谱采用电喷雾电离(ESI),按照指定的正向模式或负向模式，在Agilent系歹llIIOOMSD上获得。计算的质量相当于精确质量。NMR光谱在Bruker模式DPX400(400MHz)、DPX500(500MHz)或DRX600(600MHz)分光计上获得。以下的]HNMR数据格式为化学位移以四曱基硅烷基准的低场的ppm表示(多重性，偶合常数J以Hz表示，积分)。化学名称使用ChemDmwUltra6.0.2(CambridgeSoftCorp.,Cambridge,MA)产生。实施例1:(4-环丙基-『1,41二氮杂环庚烷-1-基)-『4-(3,4-二氯-苯氧基)-3-曱基氨基甲基-苯基l-曱酮.步骤A:5-溴-2-(3,4-二氯-苯氧基V苯曱醛.向5-溴-2-氟-苯甲醛(5.13g,25.4mmol)在DMF(25mL)内的溶液中加入1<:2。03(7.15g,51.8mmol)和3,4-二氯-苯酚(4.67g，28.8mmol)。将该混合物在90。C加热24小时，然后冷却至室温(rt)。加入水，并且将该混合物用Et20萃取。将合并的有机层干燥(MgS04)并浓缩。将残余物用DCM和己烷稀释，并且通过真空过滤收集所得固体，获得了所需产物(4.74g,54%)。！HNMR(CDC13):10.36(s，1H),8.06(d,J=2.5,IH)，7.67(dd，J=8.8,2.6,371H)，7.46(d,J=8.8,1H),7.17(d,J=2.8，1H),6.92(dd，J=8.8，2.8,IH)，6.84(d,J=8.8,IH)。步骤B:「5-溴-2-(3,4-二氯-苯氧基V苄基l-曱基-胺.向5-溴-2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯曱醛(4.74g,13.8mmol)在MeOH(250mL)内的混合物中加入MeNH2(40%aq.;20mL,260mmol),并且将所得混合物在室温搅拌直至均匀。将该混合物冷却至0。C，并且分批加入NaBH4(1.05g,27.8mmol)。24小时后，将该混合物浓缩，并且将残余物用1NNa〇H稀释，并且用DCM萃取。将合并的有机层干燥(Na2S04)并浓缩。通过FCC纯化粗产物，获得了所需产物(4.80g，97%)。MS(ESI):C14H12BrCl2NO的计算值，358.95;m/z实测值，360.1[M+H]+。！HNMR(CDC13):7.61(d，J=2.5,1H),7.40-7.37(m，2H),7.03(d,J=2.8,1H),6.82-6.79(m,2H)，3.72(s，2H),2.44(s,3H),1.30-1.21(m，IH)。步骤C:「5-溴-2-(3，4-二氯-苯氧基)-苄基1-甲基-氨基甲酸叔丁酯.向[5-溴-2-(3,4-二氯-苯氧基)-千基]-曱基-胺(4.61g,12.8mmol)在DCM(250mL)内的溶液中加入Et3N(3.6mL，25.8mmol)和二碳酸二叔丁酯(3.44g，15.8mmol)。1小时后，将该混合物用lNNaOH稀释，并且用DCM萃取。将合并的有机层干燥(Na2S04)并浓缩。该粗产物不用纯化而直接用于随后的步骤(6.35g,〉100%)。力NMR(CDCl3):7.47-7.31(m,3H),7.03(d,J=2.8,1H),6.80-6.74(m,2H),4.46-4.32(m，2H)，2.93-2.78(m,3H),1.45(brs,9H)。步骤D.『5-(4-环丙基-〖l、41二氮杂环庚烷-l-羰基V2-a4-二氯-苯氧基)-苄基l-曱基-氨基甲酸叔丁酯.向5-溴-2-(3，4-二氯-苯氧基)-苄基]-甲基-氨基曱酸叔丁酯(304.0mg,0.62mmol)在THF(2.5mL)内的溶液中加入DBU(0.28mL,1.9mmol)、1-环丙基-[1,4]二氮杂环庚烷(262.5mg,1.9mmol)、Hermann's催化剂(23.4mg，0.025mmol)、四氟硼酸三叔丁基铸(23.4mg,0.05mmol)和Mo(CO)6(149mg,0.56mmol)。在微波反应器中于125。C保持6分钟后，将该混合物冷却至rt并浓缩。通过FCC纯化，获得了所需产物，其直接用于下一步骤。MS(ESI):C2sH35Cl2N304的计算值,547.20;m/z实测值，548.3[M+H]+。&NMR(CDC13):7.42-7.28(m，3H)，7.06(d,J=2.7，1H),6.93-6.89(m，1H),6.82(dd,J=8.8,2.9,1H),4.52-4.42(m,2H)，3.80-3.72(m,2H),383.52-3.42(m，2H),2.96(t,J=4.7，1H),2.92-2.75(m,6H)，2.00-1.74(m,3H)，1.50-1.38(m,9H),0.54-0.32(m,4H)。步骤E.向[5-(4-环丙基-[l，4]二氮杂环庚烷-l-羰基)-2-(3,4-二氯-苯氧基)-千基]-曱基-氨基曱酸叔丁酯在DCM(1mL)内的溶液中加入TFA(2mL)。30分钟后，将该混合物浓缩，并且通过FCC纯化残余物，获得了所需产物(184mg,75%,2个步骤)。MS(ESI):C23H27C12N3〇2的计算值，447.15;m/z实测值，448.2[M+H]+。]HNMR(CDC13):7.53-7.48(m,1H),7.39(d,J=8.8，1H),7.32-7.28(m，1H),7.08(d，J=2.7,1H)，6.89(d,J=8.2,1H),6.85(dd，J=8.8,2.7，1H)，3.79(brs，2H)，3.78-3.72(m,2H),3.53-3.49(m，2H)，3.00-2.94(m,1H),2.89-2.84(m,1H),2.82-2.76(m,1H),2.45(s,3H),1.99-1.74(m,3H),0.53-0.34(m，4H)。实施例2-39中的化合物是通过类似于实施例1中描述的方法制备的。实施例2:(4-环丙基-『l,41二氮杂环庚烷-l-基V『3-甲基氨基曱基-4-(4-三氟曱基-苯氧基)-苯基l-曱酮.MS(ESI):C24H2sF3N302的计算值,447.21;m/z实测值，448.4[M+H]+。^画R(CDCl3):7.59(d,J=8.5,2H),7.54-7.51(m,1H),7.33-7.29(m,1H),7.03(d,J=8.4，2H)，6.94(d,J=8.3,1H),3.78-3.74(m,4H),3.53-3.47(m,2H)，2.99-2.95(m,1H),2.89-2.84(m,1H),2.82-2.77(m,2H),2.44(s,3H),1.99-1.75(m，3H),1.65(brs,1H),0.52-0.35(m,4H)。39实施例3:(4-异丙基-「1，41二氮杂环庚烷-1-基)-「3-曱基氨基甲基-4-(4-三氟曱基-苯氧基)-苯基l-曱酮.MS(ESI):C24H30F3N3O2的计算值，449.23;m/z实测值，450.4[M+H]+。!H丽R(CDCl3):7.58(d,J=8.7,2H)，7.53-7.51(m,1H),7.33-7.30(m，IH)，7.02(d，J=8.6，2H),6.93(d，J=8.3,1H),3.78-3.74(m,4H),3.50-3.46(m,2H)，3.00-2.87(m,1H),2.83-2.79(m,1H),2.71-2.67(m,1H),2.65-2.59(m,2H)，2.42(s,3H),1.95-1.89(m,IH)，1.80-1.75(m，1H),1.04(d,J=6.6,3H),0.99(d，J=6.5,3H)。实施例4:(4-环丙基-n,41二氮杂环庚烷-l-基V『3-甲基氨基曱基-4-(吡啶-3-基氧基V苯基l-甲酮.MS(ESI):。221128>}402的计算值，380.22;m/z实测值，381.4[M+H]+。工H丽R(MeOD):8.84(s,IH)，8.71(d,J=4.5，1H),8.29(dd,J=8.7，1.7,1H),8.06-8.02(m,IH)，7.84-7.76(m,IH)，7.68-7.61(m,1H),7.20(d,J=8.5,1H),4.41(s，2H),3.93-3.57(m,8H),3.02-2.96(m,1H),2.84(s，3H)，2.35-2.20(m,2H),1.16-1.08(m，2H),1.03-0.95(m，2H)。实施例5:「4-(4-氯-苯氧基)-3-曱基氨基甲基-苯基l-(4-环丙基-『l，41二氮杂环庚烷-l-基)-曱酮.MS(ESI):C23H2gClN302的计算值，413.19;m/z实测值，414.3[M+H]+。HNMR(CDCl3):7.49-7.46(m,1H),7.32-7.29(m,2H)，7.28-7.24(m,1H),6.94-6.卯(m,2H)，6.83(d,J=8.3,1H),3.82(s,2H)，3.77-3.72(m,2H),3.52-3.46(m,2H),2.98-2.94(m,1H),2.88-2.83(m，1H),2.81-2.76(m,2H)，2.46(s,3H)，1.97-1.70(m,4H),0.53-0.36(m,4H)。实施例6:(4-环丙基-「l,41二氮杂环庚烷-l-基V「4-(3-氟-苯氧基)-3-甲基氨基曱基-苯基l-甲酮.MS(ESI):C23H2sFN302的计算值，397.22;m/z实测值，398.4[M+H]+。HNMR(CDCl3):7.51-7.43(m,1H)，7.32-7.26(m,2H),6.91(d,J=8.3,1H)，6.82(tdd,J=8.3,2.4，0.84,1H)，6.75(dd，J=8.2,2.2，1H),6.69(dt,J=10.1,2.3,1H),3.80(s,2H),3.78-3.73(m,2H),3.53-3.47(m,2H),2.99-2.94(m,1H),2.88-2.84(m,1H)，2.82-2.77(m,2H)，2.44(s,3H)，1.98-1.74(m,4H),0.52-0.36(m,4H)。41实施例7:「3-环丙基氨基曱基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基1-〖4-环丙基-「1,41二氮杂环庚烷-l-基)-甲酮.MS(ESI):C24H3。N402的计算值，406.24;m/z实测值，407.4[M+H]+。H画R(MeOD):8.87(s,1H)，8.74-8.71(m，1H),8.36-8.33(m,1H)，8.10-8.06(m,1H),7.86-7.78(m,1H),7.68-7.61(m,1H),7.22(d，J=8.5,1H)，4.52(s，2H)，3.94-3.52(m,8H)，3.02-2.94(m，1H)，2.89-2.94(m,1H),2.34-2.20(m,2H),1.16-1.08(m，2H),1.03-0.90(m,6H)。ci实施例8:『4-(4-氯-苯氧基)-3-环丙基氨基甲基-苯基l-(4-环丙基-『l，41二氮杂环庚烷-l-基V曱酮.MS(ESI):C25H3。C1N302的计算值,439.20;m/z实测值，440.4[M+H]+。NMR(CDC13):7.48-7.44(m,1H),7.31(d,J=9.0,2H)，7.27-7.23(m,1H),6.93(d,J=9.0,2H)，6.84(d,J=8.3,1H)，3.89(s，2H),3.78-3.72(m,2H),3.52-3.45(m,2H),3.02-2.95(m,1H),2.89-2.76(m,3H)，2.15-2.08(m,1H),1.98-1.76(m,4H),0.54-0.35(m,8H)。42实施例9:(4-环丙基-『l,41二氮杂环庚烷-l-基V(3-曱基氨基曱基-4-苯氧基-苯基)-曱酮.7.16-7.11(m,1H),7.04-6.96(m,2H),6.84(d,J=8.2，1H)，3.85(brs,2H),3.78-3.71(m,2H)，3.53-3.40(m,2H)，3.00-2.92(m，1H),2.89-2.82(m,1H),2.81-2.74(m,2H)，2.50(s,3H)，1.98-1.72(m3H),0.53-0.33(m,4H)。实施例10:『4-(3-氯-苯氧基V3-曱基氨基曱基-苯基l-(4-环丙基-n,41二氮杂环庚烷-l-基V曱酮.MS(ESI):C23H2sClN302的计算值，413.19;m/z实测值，414.3[M+H]+。H丽R(CDC13):7.51-7.48(m，1H)，7.31-7.23(m,2H),7.11-7.07(m,1H),6.97(t,J=2.1，1H)，6.89(d,J=8.3,1H),6.86(ddd,J=8.3，2.4,0.92，1H),3.78(s,2H)，3.77-3.73(m，2H)，3.53-3.47(m,2H)，2.98-2.94(m,1H),2.88-2.84(m,1H),2.82-2.77(m,2H),2.44(s,3H)，1.98-1.76(m,3H),1.61(brs,1H),0.52-0.35(m，4H)。甲基-4-甲基硫基-苯氧基)-苯基l-曱酮.MS(ESI):C25H33N302S的计算值，439.23;m/z实测值，440.4[M+H]+。1HNMR(CDC13):7.47-7.43(m,1H),7.27-7.22(m,1H),7.18-7.15(m,1H),6.84-6.80(m,3H),3.82(s,2H),3.77-3.73(m,2H)，3.54-3.46(m,2H),2.99-2.94(m,1H),2.88-2.83(m,1H),2.81-2.76(m,2H)，2.47-2.43(m,6H)，2.34(s,3H),1.97-1.75(m,3H),1.68(brs,1H),0.52-0.35(m,4H)。杂环庚烷-l-基)-曱酮.MS(ESI):C23H3。C1N302的计算值，415.20;m/z实测值，416.7[M+H]+。]HNMR(CDC13):7.50-7.47(m,IH)，7.31-7.27(m,IH)，7.24(d,J=8.2,1H),7.10-7.07(m，1H),6.97-6.95(m,1H),6.89(d，J=8.3,IH)，6.87-6.83(m,IH)，3.78-3.73(m，4H),3.51-3.46(m,2H),2.99-2.84(m,1H),2.81-2.77(m,1H),2.71-2.66(m,IH)，2.63-2.58(m，2H)，2.43(s,3H),1.96-1.83(m,1H),1.79-1.73(m,IH)，1.03(d,J=6.6,3H)，0.98(d，J=6.6，3H)。44实施例13:(4-环丙基-『1,41二氮杂环庚烷-1-基)-「3-曱基氨基甲基-4-(4-甲基硫基-笨氣基y苯基i-甲酮.MS(ESI):C24H31N302S的计算值，425.21;m/z实测值，426.4[M+H]+。NMR(CDC13):7.50(d，J=8.6,1H),7.30-7.24(m,3H)，6.96(d，J=8.7,2H)，6.80(d,J=8.3,1H)，3.94(s,2H),3.75-3.70(m，2H),3.52-3.46(m，2H),2.98-2.93(m，1H),2.87-2.83(m,1H)，2.80-2.75(m,2H),2.51(s，3H),2.49(s,3H)，1.96-1.76(m,4H),0.52-0.36(m,4H)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>实施例14:「3-环丙基氨基曱基-4-(3、4-二氯-苯氧基V苯基l-〖4-环丙基-『1,41二氮杂环庚烷-1-基V曱酮.MS(ESI):C25H29C12N302的计算值，473.16;m/z实测值，474.3[M+H]+。!H恵R(CDCl3):7.51-7.45(m,1H),7.39(d,J=8.8，1H)，7.31-7.26(m,1H),7.07(d，J=2.8，1H)，6.89(d,J=8.3，1H)，6.83(dd，J=8.8,2.8,1H),3.85(s,2H),3.78-3.73(m,2H)，3.52-3.45(m，2H),2.99-2.94(m,1H)，2.89-2.84(m,1H),2.82-2.76(m,2H),2.13-2.07(m,1H),1.98-1.76(m，3H),0.52-0.33(m,8H)。实施例15:『4-(3、4-二氯-苯氧基)-3-甲基氨基曱基-苯基1-(4-异丙基-「1,41二氮杂环庚烷-l-基)-甲酮.MS(ESI):的计算值C23H29Cl2N302,449.16;m/z实测值，450.3[M+H]+。HNMR(CDCl3》7.54-7.48(m,1H),7.39(d,J=8.8,1H)，7.34-7.28(m,1H),7.07(d,J=2.7,1H)，6.89(d,J=8.2,1H),6.83(dd，J=8.8,2.7,1H),3,82-3.72(m,4H),3.54-3.44(m,2H),3.06-2.74(m,2H)，2.74-2.56(m，3H),2.44(s,3H)，1.99-1.88(m,1H),1.87-1.54(m,1H)，1.06(d,J=6.6,3H)，0.99(d，J=6.6,3H)。实施例16:『4-(3-氯-2-氟-苯氧基)-3-曱基氨基甲基-苯基1-(4-环丙基-『1,41二氮杂环庚烷-l-基V甲酮.MS(ESI):C23H27ClFN302的计算值，431.18;m/z实测值，432.3[M+H]+。!HNMR(CDCl3):7.50-7.46(m,1H),7.26-7.19(m,2H),7.06(td,J=8.2,1.8,1H),6.95-6.90(m,1H),6.75(d,J=8.3,1H),3.87(s，2H),3.77-3.72(m,2H),3.52-3.45(m，2H),2.98-2.94(m,1H),2.88-2.83(m,1H),2.80-2.76(m,2H)，2.47(s，3H),1.99-1.74(m,3H),0.52-0.35(m,4H)。46实施例17:『4-(3-氯-4-氟-苯氧基V3-曱基氨基甲基-笨基l-(4-环丙基-「1，41二氮杂环庚烷-l-基)-曱酮.MS(ESI):C23H27ClFN302的计算值，431.18;m/z实测值，432.3[M+H]+。丄H画R(CDCl3):7.51-7.47(m,1H),7.30-7.26(m,1H)，7.13(t,J=8.8,1H)，7.06-7.03(m,1H)，6.90-6.85(m,1H)，6.83(d,J=8.4,1H),3.81(s，2H)，3.77-3.72(m,2H),3.52-3.46(m,2H)，2.98-2.95(m,1H),2.88-2.84(m,1H),2.81-2.77(m,2H)，2.46(s，3H),1.97-1.75(m，4H),0.53-0.35(m,4H)。实施例18:〖4-(4-氯-2-氟-苯氧基V3-曱基氨基曱基-苯基l-(4-环丙基-「1,41二氮杂环庚烷-l-基)-曱酮.MS(ESI):C23H27ClFN302的计算值，431.18;m/z实测值，432.3[M+H]+。HNMR(CDCl3):7.48-7.44(m,1H),7.26-7.21(m,2H),7.14-7.10(m,1H),7.00(t,J=8.6,1H)，6.71(d,J=8.4,1H),3.87(s,2H)，3.77-3.72(m,2H)，3.51-3.45(m，2H),2.98-2.94(m,1H),2.87-2.83(m,1H)，2.81-2.76(m,2H),2.46(s,3H),1.98-1.74(m,4H)，0.52-0.35(m,4H)。47Me、一.O实施例19:(4-环丙基-『1，41二氮杂环庚烷-1-基)-1"3-曱基氨基曱基-4-(6-甲基-p比啶-3-基氧基V苯基l-曱酮.MS(ESI):C23H3oN402的计算值，394.24;m/z实测值，395.4[M+H]+。!HNMR(CDC13):8.29(d,J=2.4,1H)，7.50-7.46(m,1H),7.27-7.23(m,1H),7.19(dd,J=8.5,2.8,1H),7.14(d,J=8.4,1H),6.80(d,J=8.3,1H),3.83(s,2H)，3.77-3.72(m,2H),3.52-3.45(m,2H),2.98-2.94(m,1H),2.88-2.83(m,1H),2.81-2.76(m，2H)，2.56(s，3H),2.46(s,3H)，1.99-1.74(m,3H),0.53-0.34(m,4H)。实施例20:4-f4-(4-环丙基-「L41二氮杂环庚烷-l-羰基V2-甲基氨基甲基-苯氧基l-苄腈.MS(ESI):C24H2sN402的计算值，404.22;m/z实测值，405.4[M+H]+。!HNMR(MeOD):7.64(brs,1H),7.57-7.56(m,2H),7.52-7.48(m,2H),7.43-7.41(m,1H),6.88(d,J=8.4,1H),4.28(s,2H)，3.83-3.39(brm,7H),2.89(brs，1H),2.72(s，3H),2.24-2.09(brm,2H)，1.04-0.86(brm,4H)。48实施例21:「4"4-氯-苯氧基)-3-环丙基氨基甲基-苯基l-(4-异丙基-n，41二氮杂环庚烷-l-基)-曱酮.MS(ESI):C25H32C1N302的计算值，441.22;m/z实测值，442.3[M+H]+。]H画R(CDCl3):7.48-7.46(m，1H)，7.30(d,J=9.0,2H),7.28-7.24(m,1H),6.94-6.90(m，2H),6.84(d，J=8.3，1H)，3.87(s,2H),3.77-3.73(m，2H),3.50-3.45(m，2H)，2.99-2.85(m，1H),2.82-2.77(m,1H),2.71-2.66(m,1H),2.64-2.53(m,2H),2.14-2.08(m，1H),1.96-1.71(m,2H)，1.05-0.97(m，6H),0.44-0.33(m,4H)。实施例22:3-「4-〖4-环丙基-「l,41二氮杂环庚烷-l-羰基)-2-曱基氨基曱基-苯氧基l-苄腈.MS(ESI》。241"128^02的计算值，404.22;m/z实测值，405.4[M+H]+。'HNMR(MeOD).'7.84(d,J=8.9,2H),7.78-7.69(m,1H)，7.65-7.58(m,1H)，7.32(d,J=8.9,2H),7.09(d，J=8.5，1H),4.35(s,2H),3.92-3.56(m，8H),3.02-2.95(m,1H),2.81(s,3H)，2.33-2.20(m,2H)，1.13-0.97(m，4H)。49实施例23:『3-环丙基氨基甲基-4-(3,4-二氯-苯氧基V苯基l-(4-异丙基-「1,41二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮.MS(ESI):C25H3!Cl2N302的计算值，475.18;m/z实测值，476.3[M+H]+。'H丽R(CDCl3):7.51-7.48(m,1H)，7.39(d,J=8.8，1H)，7.32-7.28(m,1H),7.07(d,J=2.8,1H),6.89(d,J=8.3，1H),6.83(dd,J=8.8,2.8，1H),3.85(s，2H),3.78-3.73(m,2H),3.50-3.45(m,2H),2.99-2.85(m,1H),2.82-2.77(m,1H),2.71-2.66(m,1H),2.65-2.59(m,2H)，2.13-2.07(m,1H),1.96-1.89(m,1H),1.85-1.71(m,2H),1.04(d,J=6.6,3H),0.99(d，J=6.6,3H),0.44-0.32(m,4H)。实施例24:(4-环丙基-「l,41二氮杂环庚烷-l-基V『4-(4-氟-苯氧基V3-甲基氨基甲基-苯基l-曱酮.MS(ESI):C23H28FN302的计算值,397.22;m/z实测值，398.4[M+H]+。'HNMR(CDCb):7.47-7.44(m,1H),7.26-7.21(m,1H),7.07-7.02(m,2H),6.98-6.94(m,2H)，6.77(d，J=8.3,IH)，3.83(s,2H),3.77-3.72(m,2H),3.52-3.46(m,2H),2.98-2.94(m,IH)，2.88-2.83(m,1H),2.81-2.76(m，2H),2.46(s,3H)，1.98-1.73(m,3H),0.51-0.35(m,4H)。50<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>实施例25:「4-〖2-氯-4-氟-苯氧基〗-3-曱基氨基曱基-苯基1-(4-异丙基-「1,41二氮杂环庚烷-l-基)-甲酮.MS(ESI):C23H29ClFN302的计算值，433.19;m/z实测值，434.8[M+H]+。HNMR(CDCl3):7.47-7.44(m,1H)，7.26-7.21(m,2H),7.01-6.98(m,2H),6.60(d,J=8.4,1H),3.87(s,2H),3.77-3.72(m,2H),3.50-3.44(m,2H)，2.98-2.84(m,1H),2.81-2.76(m,1H),2.71-2.66(m,1H),2.63-2.57(m,2H),2.46(s，3H),1.95-1.87(m,1H),1.79-1.71(m，1H),1.03(d,J=6.6，3H),0.98(d，J=6.5，3H)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>实施例26:(4-环丙基-『1,41二氮杂环庚烷-1-基)-「4-(3-曱氧基-苯氧基)-3-曱基氨基甲基-苯基l-曱酮.MS(ESI):C24H31N303的计算值，409.24;m/z实测值，410.4[M+H]+。^NMR(CDCl3):7.47-7,44(m,1H),7.27-7.21(m,2H),6.89(d,J=8.3,1H),6.69-6.65(m,1H),6.56-6.53(m,2H)，3.81(s,2H),3.79(s,3H),3.77-3.73(m，2H),3.54-3.47(m,2H),2.98-2.94(m,1H),2.88-2.83(m,1H),2.81-2.76(m，2H),2.44(s，3H)，1.98-1.74(m，3H),0.53-0.35(m,4H)。实施例27:(4-环丙基-「1,41二氮杂环庚烷-1-基)-「3-曱基氨基曱基-4-(4-三氟甲基硫基-苯氧基V苯基l-甲酮.MS(ESI):C24H28F3N302S的计算值，479.19;m/z实测值，480.3[M+H]+。!H丽R(MeOD):7.79(d,J=8.7,2H),7.75-7.66(m,1H),7.63-7.55(m,1H)，7.28(d,J=8.8,2H),7.04(d,J-8.5,1H)，4.35(s，2H),3.89-3.56(m，8H)，3.02-2.96(m,1H),2.80(s,3H),2.32-2.17(m,2H)，1.10-0.96(m，4H)。实施例28:(4-环丙基-「1,41二氮杂环庚烷-1-基)-「3-曱基氨基曱基-4-(2-三氟甲氣基-苯氧基)-苯基l-曱酮.MS(ESI):C24H28F3N303的计算值，463.21;m/z实测值，464.3[M+H〗+。HNMR(MeOD):7.76-7.78(m,1H)，7.60-7.46(m,3H),7.46-7.40(m,1H),7.39-7.35(m，1H),6.84(d，J=8.6,1H),4.43(s,2H)，3.89-3.83(m,2H),3,69-3.51(m,5H),3.48-3.44(m,1H),3.02-2.95(m,1H)，2.82(s,3H),2.32-2.26(m,1H),2.24-2.18(m,1H)，1.12-1.05(m,2H),1.04-0.98(m,3H)。实施例29:2-「4-(4-环丙基-「l,41二氮杂环庚烷-l-羰基)-2-甲基氨基曱基-苯氧基l-苄腈.MS(ESI):C24H28N402的计算值，404.22;m/z实测值，405.4[M+H]+。'HNMR(MeOD):7.89(dd,J=7.8,1.5,1H),7.82-7.21(m,2H),7.65-7.57(m,1H),7.50-7.46(m,1H),7.35(d,J=8.3，1H),6.97(d，J=8.5,1H)，4.45(s,2H)，3.92-3.56(m，8H),3.03-2.91(m,1H),2.84(s,3H)，2.33-2.18(m,2H),1.13-0.97(m,4H)。实施例30:(4-环丙基-『1,41二氮杂环庚烷-1-基)-「3-曱基氨基甲基-4-(2-三氟甲基-苯氧基V苯基l-甲酮.MS(ESI):C24H28F3N302的计算值，447.21;m/z实测值，448.4[M+H]+。!H丽R(MeOD):7.86(d,J=7.8,1H),7.77-7.72(m,2H),7.62-7.58(m,1H),7.49(t,J=7.6,1H),7.30(d,J=8.3,1H),6.91(d，J=8.5,1H),4.41(s,2H)，3.92-3.44(m，9H),3.02-2.93(m,1H),2.81(s,3H),2.32-2.18(m，2H)，1.12-0.96(m，4H)。53基-苯氧基)-3-曱基氨基甲基-苯基l-〖4-环丙基-「1,41二氮杂环庚烷-1-基)-曱酮.MS(ESI):C24H27C1F3N302的计算值，481.17;m/z实测值，482.8[M+H]+。^画R(CDCl3):7.54-7.50(m,1H),7.44(d,J=2.8,1H),7.33(d，J=2.8,1H)，7.32-7.28(m,1H),7.03(dd,J=8.8，2.9,1H),6.88(d,J=8.3,1H),3.79-3.73(m,4H),3.52-3.46(m,2H),2.98-2.94(m,1H),2.89-2.84(m,1H),2.82-2.77(m，2H),2.44(s,3H),1.98-1.75(m,3H),0.53-0.36(m,4H)。实施例32:(4-环丙基-「l，41二氮杂环庚烷-l-基)-「4-(2,3-二氟-苯氧基V3-曱基氨基曱基-苯基l-曱酮.MS(ESI):C23H27F2N302的计算值，415.21;m/z实测值，416.8[M+H]+。]HNMR(CDCl3):7.50-7.46(m，IH)，7.27-7.22(m，1H),7.06-6.95(m,2H),6.80-6.75(m,2H),3.86(s,2H),3.77-3.72(m,2H),3.51-3.44(m,2H),2.98-2.93(m,1H),2.87-2.83(m,1H),2.80-2.75(m,2H),2.46(s，3H),1.97-1.74(m,3H),0.51-0.35(m,4H)。实施例33:「4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-3-曱基氨基曱基-苯基1-(4-环丙基-『1,41二氮杂环庚烷-l-基)-甲酮.MS(ESI):C23H27C1FN302的计算值,431.18;m/z实测值，432.7[M+H]+。!HNMR(CDCl3):7.47-7.44(m,IH)，7.25-7.19(m,2H)，7.01-6.98(m,542H),6.60(d,J=8.3,1H),3.88(s,2H),3.76-3.71(m,2H),3.51-3.45(m,2H),2.98-2.91(m,1H),2.87-2.73(m,3H)，2.47(s,3H),1.96-1.74(m,3H),0.52-0.35(m,4H)。实施例34:M-(4-氯-苯氧基)-3-『(环丙基-甲基-氨基V甲基l-苯基W4-环丙基-n,4i二氮杂环庚烷-i-基v甲酮.MS(ESI):C26H32C1N302的计算值，453.22;m/z实测值，454.8[M+H]+。!HNMR(CDCl3):7.47(brs,1H)，7.30-7.24(m,3H),6.90-6.84(m，3H),3.78-3.72(m,2H),3.71(s,2H)，3.51-3.44(m,2H),2.99-2.94(m,1H),2.88-2.83(m,1H),2.80-2.76(m,2H)，2.27(s,3H),1.98-1.72(m,4H),0.54-0.35(m,8H)。实施例35:(4-环丙基-『1,41二氮杂环庚烷-1-基)-「4-(2,3-二氯-苯氧基)-3-曱基氨基甲基-苯基l-甲酮.MS(ESI):C23H27C12N302的计算值，447.15;m/z实测值，448.8[M+H]+。!HNMR(CDCl3):7.50-7.47(m，1H),7.30-7.22(m,1H),7.17(t,J=8.2,1H),6.85(d,J=8.3,1H)，6.73(d，J=8.3,1H)，3.83(s,2H),3.77-3.72(m,2H),3.53-3.45(m,2H),2.99-2.94(m,1H),2.88-2.76(m,3H),2.45(s，3H),1.97-1.64(m,4H),0.52-0.34(m,4H)。55实施例36:(4-环丙基-『l,41二氮杂环庚烷-l-基V『3-二甲基氨基曱基_4-(6-甲基-他啶-3-基氧基)-苯基l-甲酮.MS(ESI):。241132:^4〇2的计算值，408.25;m/z实测值，409.9[M+H]+。iH雇R(CDCl3):8.26-8.23(m,1H)，7.57-7.51(m，1H),7.27-7.22(m,1H),7.16-7.07(m,2H),6.82(d,J=8.3,1H),3.76-3.69(m,2H),3.55-3.44(m,4H)，2.97-2.92(m,1H),2.87-2.74(m,3H)，2.52(s,3H),2.25(s，6H)，1.96-1.71(m,3H),0.51-0.33(m，4H)。实施例37:『4-(4-氯-笨基硫基)-3-曱基氨基曱基-苯基1-(4-环丙基-「1,41二氮杂环庚烷-l-基)-甲酮.MS(ESI):C23H28C1N30S的计算值，429.16;m/z实测值，430.3[M+H]+。^NMR(CDCl3):7.44(d,J=6.0,1H),7.29-7.24(m，2H),7.22-7.16(m,4H)，3.84(s，2H),3.74-3.70(m,2H),3.45-3.40(m，2H)，2.95-2.91(m，1H)，2.85-2.81(m,1H),2.78-2.73(m,2H),2.42(s,3H),1.94-1.88(m，1H),1.88-1.77(m,1H),1.77-1.71(m，1H)，1.71-1.63(m,1H),0.49-0.37(m,3H)，0.37-0.32(m，1H)。56实施例38:(4-环丙基-「l，41二氮杂环庚烷-l-基)-f3-曱基氨基曱基-4-(吡啶-2-基硫基V苯基l-曱酮.MS(ESI):C22H28N4OS的计算质量值，396.20;m/z实测值，397.8[M+H]+。！H丽R(CDC13):8.43-8.38(m,1H),7.88-7.81(m,1H),7.78-7.74(m,2H),7.64(d，J=7.8,1H),7.41(dd,J=7.9,1.6,1H)，7.29-7.25(m,1H)，4.70-4.26(m,3H),3.92-3.17(m,8H),2.84(brs,3H)，2.76-1.90(m,3H),1.32-1.20(m,2H)，0.94-0.83(m,2H)。实施例39:(4-环丙基-n,41二氮杂环庚烷-l-基)-「3-曱基氨基曱基-4-(吡啶-2-基氧基V苯基l-曱酮.MS(ESI):C22H2sN402的计算值，380.22;m/z实测值，381.4[M+H]+。^NMR(CDCl3):8.18(dd，J=4.8,1.4,1H),7.73-7.68(m,1H),7.50(d,J=4.2,1H),7.34-7.30(m,1H),7.05(d,J=8.3,1H),7.02(ddd,J=7.2,5.0,0.9,1H)，6.92(d,J=8.3，IH)，3.74(brs,4H),3.54-3.50(m,2H)，2.97-2.94(m，1H),2.88-2.83(m,IH)，2.80-2.76(m,2H),2.39(s，3H),1.93(brs,1H),1.89-1.78(m,2H),1.50-1.36(m,IH)，0.49-0.37(m,4H)。57实施例40:「4-环丙基氨基曱基-3-(吡啶-3-基氧基)-苯基1-(4-环丙基-「1,41二氮杂环庚烷-l-基V曱酮.步骤A:4-溴-2-(吡啶-3-基氧基)-苯曱醛.向4-溴-2-氟-苯甲醛(3.00g,14.8mmol)在DMF(25mL)内的溶液中加入K2C03(3.67g,26.6mmol)和3-羟基吡。定(1.54g,28.8mmo1)。将该反应在90。C加热18小时，然后让其冷却至室温。加入水，并且将该混合物用DCM萃取。将合并的有机层干燥(MgS04)并浓缩。FCC纯化(MeOH/DCM),获得了所需产物(2.85g,71%)。MS(ESI):C12H8BrN02的计算值，276.97;m/z实测值，278.0,280.0[M+H]+。&NMR(CDC13):10.47(s,1H)，8.53(dd,J=4.5,1.3，1H)，8.51(d,J=2.7,1H)，7.83(d，J=8.4,1H),7.45-7.42(m,1H),7.42-7.38(m,2H)，7.02-7.01(m,1H)。歩骤B:『4-溴-2-(吡啶-3-基氧基)-苄基1-环丙基-胺.向4-溴-2-(吡啶-3-基氧基)-苯甲醛(2.0g，7.19mmol)在DCE(75mL)内的混合物中加入环丙基胺(0.50mL,7.2mmol)、乙酸(2.16mL，36.0mmol)和分批加入的NaBH(OAc)3(95%;3.62g,18.0mmol)。18小时后，将该混合物用50mLDCM稀释，并且用1MNaOH(2x25mL)洗涤。将有机层干燥(Na2S04)并浓缩。FCC纯化(EtOAc/DCM)，获得了所需产物(1.74g，76%)。MS(ESI):C15H15BrN20的计算值,318.04;m/z实测值，319.1，321.1[M+H]+。]HNMR(CDC13):8.42-8.39(m,2H),7.31-7.26(m,4H),7.00-6.99(m,1H)，3.84(s,2H)，2.11-2.07(m，1H)，0.43-0.40(m，2H),0.36-0.33(m，2H)。步骤C:『4-溴-2-(吡啶-3-基氧基V苄基l-环丙基-氨基甲酸叔丁酯.向[4-溴-2-(吡啶-3-基氧基)-千基]-环丙基-胺(1.67g，5.23mmol)在DCM(50mL)内的溶液中加入BOC酐(1.26g,5.75mmol)。将该混合物在室温搅拌2小时，然后浓缩。该粗产物不用纯化而直接用于随后的步骤。MS(ESI):C20H23BrN2O3的计算值,418.09;m/z实测值，419.1,421.158[M+H]十。步骤D:环丙基-『4-(4-环丙基-n,41二氮杂环庚烷-l-羰基)-2-(吡啶-3-基氧基V苄基l-氨基甲酸叔丁酯.向[4-溴-2-(吡啶-3-基氧基)-苄基]-环丙基隱氨基曱酸叔丁酯(300mg,0.72mmol)在THF(3mL)内的溶液中加入DBU(0.33g,2.1mmo1)、环丙基高哌。秦(0.29g,2.1mmol)、Hermann's催化剂(27mg,0.03mmol)、t-BuPHBF4+(14mg,0.05mmol)和Mo(CO)6(170mg,0.64mmol)。将该混合物在微波中于125°C加热6分钟，冷却至室温，然后浓缩。FCC纯化(EtOAc/MeOH/DCM),获得了所需产物。MS(ESI):C29H38N40的计算值，506.64;m/z实测值，507.2[M+H]+。步骤E.向环丙基-[4-(4-环丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-2-(吡啶-3-基氧基)-节基]-氨基甲酸叔丁酯(130mg,0.26mmol)在DCM(3mL)内的溶液中加入TFA(lmL)。在室温保持18小时后，将该混合物浓缩。FCC纯化(2MNH3在MeOH/DCM中的溶液)，获得了所需产物(69.5mg,66%)。MS(ESI):C24H3oN402的计算值，406.24;m/z实测值，407.2[M+H]+。!H丽R(CDCl3):8.42-8.37(m，2H)，7.46(d,J=7.7,1H),7.28-7.26(m,2H)，7.18-7.15(m,1H)，6.88(d，J=1.2,1H)，3.90(s,2H)，3.71-3.67(m,2H),3.42-3.37(m,2H)，2.94-2.80(m，2H),2.76-2.70(m，2H),2.15-2.10(m，1H),1.93-1.68(m,4H),0.50-0.32(m,8H)。实施例41:(4-环丙基-「l,41二氮杂环庚烷-l-基V「4-口底啶-l-基曱基-3-(吡啶-3-基氧基V苯基l-甲酮.步骤A:3-(5-溴-2-哌啶-1-基甲基-苯氧基)-吡啶.本标题化合物是按照类似于实施例40步骤B的方法制备的(0.91g,85%)。MS(ESI):C17H19BrN20的计算值，346.07;m/z实测值，347.1，349.1[M+H]+。!HNMR(CDC13):8.39-8.36(m，2H)，7.42(d,J=8.2，1H)，7.32(dd，J=8.2,1.9,1H),7.30-7.26(m,1H),7.23-7.20(m，1H)，7.06(d,J=1.9,1H)，3.46(s，2H)，2.38(brs,4H),1.55-1.48(m,4H),1.44-1.3759(m，2H)。步骤B:(4-环丙基-『l,41二氮杂环庚烷-l-基V『4-哌啶-l-基曱基-3-(吡啶-3-基氧基)-苯基1-甲酮.本标题化合物是按照类似于实施例40步骤D的方法制备的。MS(ESI):。261^34^02的计算值，434.27;m/z实测值，435.3[M+H]+。HNMR(CDC13):8.37-8.34(m,1H),8.34-8.32(m,1H),7.55(d,J=7.8,1H),7.24-7.17(m,3H),6.92-6.90(m,1H),3.71-3.68(m,2H)，3.49(s,2H),3.44-3.39(m,2H),2.93-2.90(m,1H),2.82-2.79(m，1H),2.75-2.71(m,2H),2.45-2.30(m,4H),1.92-1.87(m,1H),1.87-1.76(m，1H),1.74-1.69(m,1H)，1.52-1.47(m,4H),1.42-1.36(m,2H)，0.49-0.32(m，4H)。o实施例42:(4-环丙基-「l,41二氮杂环庚烷-l-基)-「4-(3,4-二氯-苄基氧基)-3-曱基氨基曱基-苯基1-曱酮.步骤A:[5-溴-2-^4-二氯-苄基氧基)-苄基1-甲基-氨基甲酸叔丁酯.将(5-溴-2-羟基-节基)-曱基-氨基曱酸叔丁酯(1.0g,3.2mmol)、K2C03(655mg，4.74mmol)和4-溴曱基-1,2-二氯-苯(1.14g,4.74mmol)在CH3CN(6.3mL)中的混合物在90。C加热过夜。然后将该混合物冷却至室温，用EtOAc和水稀释，并且用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2S04),并浓缩。通过FCC纯化(EtOAc/己烷)，获得了所需产物(1.49g,99%)。^NMR(CDCl3，旋转异构体的混合物)7.49(d,J=1.9,1H),7.46(d,J=7.8,1H)，7.31(dd,J=8.7,2.0，1H),7.28-7.22(m,2H),6.73(d,J=8.6,1H),5.00(s，2H),4.52-4.38(m，2H)，2.90-2.80(m,3H),1.52-1.39(m,9H)。步骤B:「5-(4-环丙基-『1，41二氮杂环庚烷-1-羰基)-2-(3,4-二氯-苯氧基)-爷基l-曱基-氨基曱酸叔丁酯.本标题化合物是按照类似于实施例1步骤D的方法制备的。C29H37C12N304,561.2;m/z实测值，562.3[M+H]+。HNMR(CDCl3,旋转异构体的混合物)7.46(d，J=1.7，1H),7.40(d,60J=7.9，1H),7.29-7.24(m,1H),7.21(d,J=8.1，1H)，7.11(brs,1H),6.82(d，J=8.3,1H),5.00(s,2H),4.48-4.39(m，2H),3.76-3.62(m,2H)，3.48-3.38(m,2H),2.96-2.74(m,5H)，2.74-2.65(m2H),1.93-1.71(m,2H),1.67-1.57(m,IH)，1.46-1.32(m,9H),0.44-0.30(m,4H)。步骤C.本标题化合物是按照类似于实施例1步骤E的方法制备的。MS(ESI):C24H29C12N302的计算值，461.16;m/z实测值，462.3[M+H]+。丄HNMR(CDC13):7.51(d，J=1.9，1H),7.46(d,J=8.3,1H),7.36(d,J=3.1,IH)，7.28(d，J=8.4,IH)，7.24(dd,J=8.3,2.0,1H),6.85(d,J=8.4，IH)，5.07(s,2H)，3.81(s，2H)，3.76-3.67(m,2H)，3.54-3.42(m，2H)，2.96-2.94(m,1H),2.86-2.81(m，1H),2.81-2.72(m,2H)，2.44(s,3H),1.98-1.71(m,3H)，1.66(brs,1H),0.52-0.32(m,4H)。实施例43-54中的化合物是按照类似于前述实施例中描述的方法制备的。实施例43:(4-异丙基-『1,41二氮杂环庚烷-1-基)-『3-曱基氨基甲基-4-(4-甲基硫基-苯氧基V苯基l-甲酮.MS(ESI):m/z实测值，428.4[M+H]+。实施例44:(4-环丙基-n,41二氮杂环庚烷-l-基)-『4-(2-氟-苯氣基)-3-曱基61氨基曱基-苯基l-甲酮.MS(ESI):m/z实测值，398.8[M+H]+。三氟甲基-他啶-2-基硫基)-苯基1-甲酮.MS(ESI):m/z实测值，465.8[M+H广氮杂环庚烷-l-基)-甲酮.MS(ESI):m/z实测值，416.8[M+H]+。基-n,4i二氮杂环庚烷-i-基)-曱酮.MS(ESI):m/z实测值，484.8[M+H]+。62CI实施例48:(4-环丁基-『1,41二氮杂环庚烷-1-臬)-[4-(3、4-二氯-苯氣基)-3-甲基氨基甲基-苯基l-曱酮.MS(ESI):m/z实测值，462.2[M+H]+。实施例49:「4-二甲基氨基曱基-3-〖2,6-二曱基-吡啶-3-基氧基)-苯基1-(4-异丙基-n,4i二氮杂环庚烷-i-基v曱酮.MS(ESI):m/z实测值，425.3[M+H]+。实施例50:(3-苄基氣基-4-哌啶-l-基甲基-笨泉V"-异丙基-『1.41二氮杂环庚烷-l-基V曱酮.MS(ESI):m/z实测值，452.3[M+H]+。63实施例51:(4-环丙基-『l,41二氮杂环庚烷-l-基)-『4-吗啉-4-基甲基-3-(吡啶-3-基氧基)-苯基1-甲酮.MS(ESI):m/z实测值，437.3[M+H]+。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>实施例52:(4-环丙基-「1,41二氮杂环庚烷-1-基)-「3-(3,4-二氯-苯氣基)-4-甲基氨基曱基-苯基l-甲酮.实施例53:f4-(2-羟基甲基-吗啉-4-基甲基)-3-苯氧基-苯基l-(4-异丙基-「1,41二氮杂环庚烷-1-基)-曱酮.MS(ESI):m/z实测值，468.3[M+H]+。实施例54:(3-苄基氧基-4-{『二-(2-曱氧基-乙基)-氨基1-曱基卜苯基)-(4-环丙基-H,41二氮杂环庚烷-l-基)-曱酮.MS(ESI):m/z实测值，496.3[M+H]+。i參夢才法..测定游离碱、盐酸盐、TFA盐或柠檬酸盐形式的化合物。H;受体结合化合物与克隆的人H3受体(在SK-N-MC细胞中稳定表达的)的结合如Barbier,A.J等人(Br.J.Pharmacol.2004,143(5)，649-661)所述进行。在该测定法中测试的化合物的数据列于表1中。大鼠脑SERT将没有的小脑的大鼠脑(ZivicLaboratories,Inc.-Pittsburgh,PA)在52.6mMTrispH8/126.4mMNaCl/5.26mMKC1混合物中匀化，并且以1,000rpm离心5分钟。取出上清液，并且以15,000rpm再离心30分钟。将沉淀在52.6mMTrispH8/126.4mMNaCl/5.26mMKC1混合物中再匀化。将膜与0.6nM[3司-西酞普兰+/-受试化合物在25°C培养60分钟，并且通过在GF/C玻璃纤维滤器(用0.3%聚乙烯亚胺预处理的)上快速过滤来收获，然后用水冷的緩沖液洗涤4次。在100fiM氟西汀存在下确定非特异性结合。通过单位点曲线拟合程序(GraphPad，SanDiego,CA)确定ICso值，并且基于0.6nM的卩H]-西酞普兰Kd和0.6nM的配体浓度转化成Ki值。在该测定中测试的化合物的数据列在表1中。NT=未测定。表1.实施例人H3K,(nM)大鼠SERTKi(nM)实施例人H3Ki(nM)大鼠SERTKi(nM)11.89.1282.129922.011291023831.24.4302.0■40.5223122814320.63161.039330.92870.730003426283273521590.83736259100.99.7372111.0143825000124.19.5390.915131.42.240250001461441110000151.21.9424216128431.11.0171.58.5441.0117181.47.9450.51.4190.3NT46111201.124474410210.934485.27.9220.7134911200023120509NT240.86.751NT250.66152617261.04.5533NT275.511542NT66将表达人SERT的匀化的HEK293(人胚胎肾)膜与3&西酞普兰(SERT)在50mMTris,120mMNaCl，5mMKC1(pH7.4)中于室温培养l小时。对于SERT,在10氟西汀存在下确定非特异性结合。如上所述将膜洗涤并且计数放射性。基于3&西酞普兰的Kd值和3.1nM的配体浓度计算在SERT的K,。在该测定中测试的化合物的数据列在表2中。表2.实施例人SERTK！(nM)实施例人SERTK,(nM)19.01736217184131920944120221225824686236261371130279587928702922929797104730140011116435.0121244562132.9456.41514489.8环AMP聚集建立表达报道基因构建物及人Hb受体的SK-N-MC细胞的亚系。报道基因(P-半乳糖苷酶)处于多个环AMP反应元件的控制下。在96-孔平板中，将组胺直接加到细胞培养基中，5分钟后，加入弗司扣林(5pM最终浓度)。在适当时，在适当时，在加入激动剂之前10分钟加入拮抗剂。在37。C培养6小时之后，抽吸出培养基，并且将细胞用200inL磷67酸盐緩沖盐水洗涤，然后进行第二次抽吸。将细胞用25(^L0.1x测定緩沖液(10mM磷酸钠，pH8,0.2mMMgSO4，0.01mMMnCl。裂解，并且在室温培养10分钟。然后将细胞与100pL含有0.5%Triton和40mM(3-巯基乙醇的1x测定緩沖液培养10分钟。使用25^L1mg/mL底物溶液(氯酚红P-D吡喃半乳糖普；RocheMolecularBiochemicals，Indianapolis,IN)进行显色。在微平板读数计上于570nM的吸收度将颜色定量。通过pEC5。值的Schild回归分析来计算pA2值，并且将测试的化合物的pA2值列在表3中。表3.实施例PA2实施例PA219.76158.8729.682010.339.272210.44410.32610.3710.2279.23610.57289.60710.52910.37910.7309.411010.4409.3119.984110.2129.0668权利要求1.式(I)的化合物其中R1a和R1b当中的一个是并且另一个是-H；Y是-O-、-OCH2-、-S-、-SO-或-SO2-；R2是-H；未取代或者被-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2或-F取代的-C1-6烷基；-CO2C1-4烷基；或未取代或被-C1-4烷基、-OH、卤素或-CF3取代的单环环烷基；R5是-H或-C1-6烷基；R6是-H；或-C1-6烷基、-C3-6烯基、-C3-6炔基、单环环烷基或-C1-6烷基-(单环环烷基)，每一所述基团是未取代的或者被-C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基、卤素、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-CO2H或-CO2C1-4烷基取代；R7是-H；或-C1-6烷基、-C3-6烯基、-C3-6炔基、单环环烷基、-C1-6烷基-(单环环烷基)或-CO2C1-6烷基，每一所述基团是未取代的或者被-C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基、卤素、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-CO2H或-CO2C1-4烷基取代；或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成饱和单环杂环烷基，所述饱和单环杂环烷基是未取代的或者被-C1-4烷基、-OH、-C1-4烷基-OH、-OC1-4烷基或卤素取代；并且Cyc是苯基或单环碳连接的杂芳基，所述基团是未取代的或者被1、2或3个Rk部分取代；其中每个Rk部分独立地选自-C1-6烷基、-CHF2、-CF3、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-OH、-OC1-6烷基、-OCHF2、-OCF3、-OC3-6烯基、-OC3-6炔基、-CN、-NO2、-N(R1)Rm、-N(R1)C(O)Rm、-N(R1)SO2C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-S(O)0-2-C1-6烷基、-C(O)N(R1)Rm、-SO2N(R1)Rm、-SCF3、卤素、-CO2H和-CO2C1-6烷基；或者在相邻连接碳原子上的两个Rk部分一起是-OC1-4亚烷基O-以形成环，所述环是未取代的或者被1或2个氟取代基取代；其中R1和Rm分别独立地为-H或-C1-6烷基；或所述化合物的可药用盐、可药用前药或药理活性代谢物。2.<image>imageseeoriginaldocumentpage3</image>3.权利要求l的化合物，其中Y是-O-。4.权利要求1的化合物，其中Y是-S-。5.权利要求l的化合物，其中W是-H;或甲基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基、2-甲基丙基、环丙基、环丁基或环戊基，每一所述基团是未取代的或者如上所述被取代。6.权利要求l的化合物，其中112是-H、甲基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-二曱基氨基乙基、2-羟基-2-甲基丙基、3-二曱基氨基丙基、环丙基、环丁基或环戊基。7.权利要求l的化合物，其中W是-H、甲基或环丙基。8.权利要求1的化合物，其中rs是-h或曱基。9.权利要求l的化合物，其中rS是-H。10.权利要求l的化合物，其中W是-H、甲基、乙基、异丙基、仲丁基、环丙基、环丁基或环戊基，每一所述基团是未取代的或者如上所述被取代。11.权利要求l的化合物，其中RS是-H、甲基或甲氧基乙基。12.权利要求l的化合物，其中R是-H、曱基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基曱基、环丁基甲基、环戊基曱基或叔丁氧基羰基，每一所述基团是未取代的或者如上所述被取代。13.权利要求1的化合物，其中W是甲基、乙基、曱氧基乙基、权利要求1的化合物其中Ra是异丙基、仲丁基、环丙基、环丁基或环戊基。14.权利要求1的化合物，其中R〒是曱基或环丙基。15.权利要求1的化合物，其中116和W与它们连接的氮一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1,l-二氧代-lt硫代吗啉-4-基、高哌啶基、二氮杂环庚烷基或高吗啉基，每一所述基团是未取代的或者如上所述被取代。16.权利要求1的化合物，其中116和W与它们连接的氮一起形成哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、2-羟基曱基-吗啉-4-基或高吗啉基。17.权利要求1的化合物，其中Cyc是苯基或吡啶基，所述基团是未取代的或者被l、2或3个Rk部分取代。18.权利要求l的化合物，其中Cyc是噻吩基、嚼唑基、噻唑基、吡唑基、吡咬基或吡。秦基，所述基团是未取代的或者被1、2或3个Rk部分取代。19.权利要求1的化合物，其中Cyc是苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、4-羟基-2-曱基苯基、4-羟基-3-氟苯基、3,4-二羟基苯基、2-曱氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、2,4-二曱氧基苯基、2,5-二曱氧基苯基、3,4-二曱氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、3,4,5-三曱氧基苯基、2-曱基苯基、3-曱基苯基、4-曱基苯基、4-乙基苯基、3-乙炔基苯基、4-乙炔基苯基、2-氯苯基、3-氯笨基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3-碘苯基、4-碘苯基、2,3-二氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2,3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2-氟-3-氯苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、3-氟-4-氯苯基、i氯-4-氟苯基、4-氟-3-曱基苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、2-氟-4-曱氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氯-4-二氟曱氧基苯基、4-氯-3-三氟曱基苯基、2-三氟曱基苯基、3-三氟曱基苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟曱氧基苯基、4-二氟曱氧基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-乙酰基苯基、4-乙酰基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-氨基曱酰基苯基、4-甲硫基苯基、4-曱亚磺酰基苯基、4-曱磺酰基苯基、4-三氟曱硫基苯基、3-甲基-4-曱基硫基苯基、苯并[l,3]二氧杂环戊烯-4-基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、鹏唑-5-基、噻唑-5-基、噻唑-2-基、2H-吡唑-3-基、2-吡。定基、3-吡。定基、4-吡咬基、4-三氟曱基-p比卩定-2-基、2,6-二曱基-p比啶-3-基、6-曱基-他啶-3-基、2-氯-5-吡啶基、2-二曱基氨基-5-他啶基、6-曱氧基-吡啶-3-基、6-曱基硫基-吡啶-3-基、2-羟基-5-吡啶基、6-溴-吡啶-3-基或吡。秦-2-基。20.权利要求1的化合物，其中Cyc是苯基、3-曱氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2,3-二氟苯基、2,3-二氯苯基、3,4-二氯笨基、2-氯-4-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、2-三氟曱基苯基、4-三氟曱基苯基、4-氯-3-三氟曱基苯基、4-甲硫基苯基、3-曱基-4-曱硫基苯基、4-三氟曱硫基苯基、4-三氟曱基-口比啶-2-基、2,6-二甲基-p比啶-3-基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-吡咬基、3-吡啶基或6-曱基-3-吡啶基。21.权利要求l的化合物，其中每个Rk部分选自曱基、氟、氯、三氟甲基、曱疏基、三氟甲硫基、氰基、曱氧基和三氟曱氧基。22.权利要求l的化合物，其中R^和IT分别独立地为-H或甲基。23.选自下列的化合物(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[4-(3,4-二氯-苯氧基)-3-曱基氨基曱基-苯基]-曱酮；[4-(4-氯-苯氧基)-3-曱基氨基曱基-苯基]-(5-异丙基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-甲酮；(4-环丙基^,4]二氮杂环庚烷-b基)-[3-曱基氨基甲基-4-(4-三氟曱基-苯氧基)-苯基]-曱酮；(4-异丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[3-甲基氨基曱基-4-(4-三氟曱基-苯氧基)-苯基]-甲酮；(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[3-甲基氨基曱基-4-(p比啶-3-基氧基)-苯基]-曱酮；[4-(4-氯-苯氧基)-3-曱基氨基曱基-笨基]-(4-环丙基-[l，4]二氮杂环庚烷-l-基)-曱酮；(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[4-(3-氟-苯氧基)-3-曱基氨基甲基-苯基]-甲酮；[3-环丙基氨基曱基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-甲酮；[4_(4-氯-苯氧基)-3-环丙基氨基曱基-苯基]-(4-环丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-l-基)-曱酮；(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-(3-甲基氨基甲基-4-苯氧基-苯基)-甲酮；[4-(3-氯-苯氧基)-3-曱基氨基曱基-苯基]-(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-甲酮；[4_(3_氯-苯氧基)_3-甲基氨基曱基-苯基]-(4-异丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-l-基)-曱酮；(4-环丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-[3-曱基氨基甲基-4-(3-甲基-4-曱基硫基-苯氧基)-苯基]-曱酮；(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[3-曱基氨基甲基-4-(4-曱基硫基-苯氧基)-苯基]-曱酮；[3-环丙基氨基曱基-4-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基]-(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-甲酮；[4-(3,4-二氯-苯氧基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-(4-异丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-l-基)-甲酮；[4-(3-氯-2-氟-苯氧基)-3-曱基氨基曱基-苯基]-(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-曱酮；[4_(3_氯_4-氟-苯氧基)-3-曱基氨基曱基-苯基]-(4-环丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-l-基)-曱酮；[4-(4-氯-2-氟-苯氧基)-3-曱基氨基甲基-苯基]-(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-甲酮；(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[3-曱基氨基甲基-4-(6-曱基-吡啶-3-基氧基)-苯基]-甲酮；4-[4-(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-羰基)-2-甲基氨基曱基-苯氧基]-爷腈；[4-(4-氯-苯氧基)-3-环丙基氨基曱基-苯基]-(4-异丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-甲酮；3-[4-(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-羰基)-2-甲基氨基曱基-苯氧基]-卡腈；[3-环丙基氨基甲基-4-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基]-(4-异丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-曱酮；(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[4-(4-氟-苯氧基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-曱酮；[4-(2_氯_4-氟-苯氧基)-3-曱基氨基甲基-苯基]-(4-异丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-l-基)-曱酮；(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[4-(3-曱氧基-苯氧基)-3-曱基氨基甲基-苯基]-曱酮；(4-环丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-[3-曱基氨基曱基-4-(4-三氟曱基硫基-苯氧基)-苯基]-曱酮；(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[3-曱基氨基甲基-4-(2-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基]-甲酮；2-[4-(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-羰基)-2-曱基氨基甲基-苯氧基]-苄腈；(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[3-曱基氨基曱基-4-(2-三氟曱基-苯氧基)-苯基]-甲酮；[4_(4_氯_3-三氟甲基-苯氧基)-3-曱基氨基曱基-苯基]-(4-环丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-曱酮；(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-3-曱基氨基曱基-苯基]-甲酮；[4_(2-氯-4-氟-苯氧基)-3-甲基氨基曱基-苯基]-(4-环丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-l-基)-曱酮；{4-(4-氯-苯氧基)-3-[(环丙基-甲基-氨基)-曱基]-苯基}-(4-环丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-曱酮；(4-环丙基-[l，4]二氮杂环庚烷-l-基)-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-3-甲基氨基曱基-苯基]-甲酮；(4-环丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-[3-二曱基氨基甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基]-曱酮；[4-(4-氯-苯基硫基)-3-曱基氨基曱基-苯基]-(5-异丙基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-曱酮；[4-(4-氯-苯基硫基)-3-甲基氨基曱基-苯基]-(4-环丙基-[M]二氮杂环庚烷-l-基)-曱酮；(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[3-曱基氨基甲基-4-(吡啶-2-基硫基)-苯基]-曱酮；(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[3-甲基氨基甲基-4-(吡啶-2-基氧基)-苯基]-甲酮；[4-环丙基氨基曱基_3-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-(4-环丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-l-基)-甲酮；(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[4-哌啶-l-基曱基-3-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-甲酮；(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[4-(3,4-二氯-苄基氧基)-3-曱基氨基曱基-苯基]-甲酮；(4-异丙基_[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-[3-曱基氨基甲基-4-(4-甲基硫基-苯氧基)-苯基]-甲酮；(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[4-(2-氟-苯氧基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-甲酮；[4_(4_氯-苯氧基)_3-曱基氨基甲基-苯基]-(4-异丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-l-基)-曱酮；[4-(4-氯-3-三氟曱基-苯氧基)-3-曱基氨基曱基-苯基]-(4-异丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-曱酮;(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[3-曱基氨基甲基-4-(4-三氟甲基-p比啶-2-基硫基)-苯基卜曱酮；(4-环丁基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[4-(3,4-二氯-苯氧基)-3-曱基氨基甲基-苯基]-曱酮；[4-二甲基氨基曱基-3-(2,6-二曱基-p比啶-3-基氧基)-苯基]-(4-异丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-曱酮；(3-千基氧基-4-哌啶-l-基甲基-苯基)-(4-异丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-曱酮;(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[4-吗啉-4-基甲基-3-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-曱酮；(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[3-(3,4-二氯-苯氧基)-4-甲基氨基曱基-苯基]-曱酮；[4-(2-羟基曱基-吗啉-4-基曱基)-3-苯氧基-苯基]-(4-异丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-甲酮；和(3-苄基氧基-4-{[二-(2-曱氧基-乙基)-氨基]-甲基}-苯基)-(4-环丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-曱酮;及其可药用盐。24.权利要求1的化合物或可药用盐25.式(II)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中Y是-0-或-S-；R2是-H;未取代或者被-OH、-Od.4烷基、-NH2、-NH(Cm烷基)、-N(d—4烷基)2或-F取代的-Cw烷基；-CC^Cw烷基；或未取代或被-Cw烷基、-OH、卣素或-CF3取代的单环环烷基；RS是-H;或-d—6烷基、-Cw烯基、-(33_6炔基、单环环烷基或-C"烷基—(单环环烷基)，每一所述基团是未取代的或者被-d-4烷基、-OH、-Od-4烷基、卤素、-NH2、-NH(C卜4烷基)、.N(d-4烷基)2、-CN、-C02H或-C02d-4烷基取代；R是-H;或-Cw烷基、-C3-6烯基、-(:3—6炔基、单环环烷基、-C"烷基一(单环环烷基)或-C02d.6烷基，每一所述基团是未取代的或者被-d-4烷基、-OH、-OCw烷基、鹵素、-NH2、烷基)、-N(d-4烷基)2、-cn、-。0^或-0:02(:1.4烷基取代；或者116和f与它们所连接的氮一起形成饱和单环杂环烷基，所述饱和单环杂环烷基是未取代的或者被-Cw烷基、-OH、-Cw烷基-OH、-OCw烷基或卣素取代；并且Cyc是苯基或单环碳连接的杂芳基，所述基团是未取代的或者被1、2或3个Rk部分取代；其中每个Rk部分独立地选自-(^-6烷基、-CHF2、-CF3、-(:2-6烯基、-C2_6炔基、—OH、-0(31-6烷基、-OCHF2、-OCF3、-OC3.6烯基、-OC3-6炔基、-CN、-N02、-NfR^Rm,-N(R3)C(0)R111、-N(R3)S02d.6烷基、國C(0)d.6烷基、-SCOVrC"烷基、-C(0)N(R1)！1111、-SOzNCR^R,-SCF3、卤素、-C02H和-C02d-6烷基；或者在相邻连接碳原子上的两个Rk部分一起是-OCw亚烷基O-以形成环，所述环是未取代的或者被1或2个氟取代基取代；其中W和lT分别独立地为-H或-d-6烷基；或所述化合物的可药用盐、可药用前药或药理活性代谢物。26.权利要求25的化合物，其中Cyc是苯基或吡啶基，所述基团是未取代的或者被l、2或3个Rk部分取代。27.用于治疗由组胺H3受体和/或血清素转运蛋白活性介导的疾病、障碍或病症的药物组合物，所述组合物包含(a)有效量的式(I)的化合物其中R2—N,Rh和R化当中的一个是并且另vV曰--/、《是一H;Y是-0-、-OCH广、-S-、-S0-或-S02-；R2是-H;未取代或者被-0H、-OCw烷基、-NH2、-NH(Cw烷基)、-N(CM烷基)2或-F取代的-d.6烷基；-CC^Cm烷基；或未取代或被-Cm烷基、-OH、卣素或-CF3取代的单环环烷基；R5是-H或-d-6烷基；W是-H;或-Cw烷基、-<33.6烯基、-C3-6炔基、单环环烷基或-Cw烷基_(单环环烷基)，每一所述基团是未取代的或者被-(:1-4烷基、-0^-0(^-4烷基、卤素、-NH2、-NH(Cw烷基)、-N(d-4烷基)2、-CN、-C02H或隱C。2d-4烷基取代；R是-H;或-Cw烷基、-(^3-6烯基、-03-6炔基、单环环烷基、-C"烷基—(单环环烷基)或-C02Cw烷基，每一所述基团是未取代的或者被-d-4烷基、-OH、-OCm烷基、卣素、-NH2、-NH(d-4烷基)、-N(Cm烷基)2、-CN、-C02H或-C02Cm坑基取代；或者116和R与它们所连接的氮一起形成饱和单环杂环烷基，所述饱和单环杂环烷基是未取代的或者被-d-4烷基、-OH、-d-4烷基-OH、-OCM烷基或卣素取代；并且Cyc是苯基或单环碳连接的杂芳基，所述基团是未取代的或者被1、2或3个Rk部分取代；其中每个Rk部分独立地选自-d—6烷基、-CHF2、-CF3、-。2-6烯基、-C2-6炔基、—OH、陽OC卜6烷基、-OCHF2、-OCF3、-OC3.6烯基、-OC3-6炔基、-CN、-N02、-N(R')Rm、-N(R!)C(0)Rm、-N(I^)S02C卜6烷基、-C(0)d—6烷基、-SCCOo.z-d—6烷基、-CCC^l^R1)!^、-S02N(R)Rm、-SCF3、卤素、-C02H和-C02d-6烷基；或者在相邻连接碳原子上的两个Rk部分一起是-Od-4亚烷基O-以形成环，所述环是未取代的或者被1或2个氟取代基取代；其中W和！T分别独立地为-H或-d-6烷基；或所述化合物的可药用盐、可药用前药或药理活性代谢物；和(b)可药用赋形剂。28.权利要求27的药物组合物，其中所述组合物还包含选自下列的活性组分Hi受体拮抗剂、H2受体拮抗剂、H3受体拮抗剂、血清素-去曱肾上腺素重摄取抑制剂、选择性血清素重摄取抑制剂、去曱肾上腺素能重摄取抑制剂、非选择性血清素重摄取抑制剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂和莫达非尼。29.用于治疗患有由组胺H3受体和/或血清素转运蛋白活性介导的疾病、障碍或病症的个体的方法，所述方法包括给需要该治疗的个体施用有效量的式(I)的化合物其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>Y是-O-、-OCH2-、-S-、-SO-或-S02-;112是-H;未取代或者被-OH、-OCm坑基、-NH2、-NH(cm烷基)、-N(d-4烷基)2或-F取代的-Q-6烷基；-COzCm烷基；或未取代或^皮-Cm烷基、-OH、卣素或-CF3取代的单环环烷基；R5是-H或-C^烷基；116是-H;或-C"6烷基、七3-6烯基、-(^3.6炔基、单环环烷基或-d-6烷基—(单环环烷基)，每一所述基团是未取代的或者被-d-4烷基、-OH、-Od-4烷基、卣素、-NH2、-NH(d.4烷基)、-N(d-4烷基)2、-CN、-C02H或-C02C"烷基取代；R是-H;或-Cl6坑基、-<:3_6烯基、-C3-6炔基、单环环烷基、-C"烷基—(单环环烷基)或-C02d-6烷基，每一所述基团是未取代的或者被-C!-4烷基、-OH、-Od—4烷基、卤素、-NH2、-NH(d-4烷基)、.N(d-4烷基)2、-CN、-C02H或-C02d-4烷基取代；或者116和R与它们所连接的氮一起形成饱和单环杂环烷基，所述饱和单环杂环烷基是未取代的或者被-CM烷基、-OH、-d-4烷基-OH、-OCw烷基或卣素取代；并且Cyc是苯基或单环碳连接的杂芳基，所述基团是未取代的或者被1、2或3个Rk部分取代；其中每个Rk部分独立地选自-d-e烷基、-CHF2、-CF3、-02_6烯基、-C2-6炔基、—OH、國Od—6烷基、-OCHF2、-OCF3、-OC3—6烯基、-OC3—6炔基、-CN、-N02、-l^R^R,-N(Ri)C(0)R"1、-N(R')S02C—6烷基、-C(0)C.6烷基、-S(0)。.2-d.6烷基、-SCWR1,,-SCF3、卤素、-C02H和-C02d—6烷基；或者在相邻连接碳原子上的两个Rk部分一起是-OCw亚烷基O-以形成环，所述环是未取代的或者被1或2个氟取代基取代；其中R1和Rm分别独立地为-H或-C!-6烷基；或所述化合物的可药用盐、可药用前药或药理活性代谢物。30.权利要求29的方法，其中所述疾病、障碍或病症选自认知障碍、睡眠障碍、精神病以及其他障碍。31.权利要求29的方法，其中所述疾病、障碍或病症选自痴呆、阿尔茨海默氏病、认知功能障碍、轻微的认知功能受损、痴呆症前期、注意力不集中的过多活动症、注意力缺乏症以及学习和记忆障碍。32.权利要求29的方法，其中所述疾病、障碍或病症选自学习能力削弱、记忆力受损和记忆力丧失。33.权利要求29的方法，其中所述疾病、障碍或病症选自失眠、惊扰睡眠、伴有或不伴有猝倒的嗜眠发作、猝倒、睡眠/清醒动态平衡障碍、自发性嗜眠、过度白天睡眠、昼夜节律障碍、疲劳、嗜睡症和飞行时差反应。34.权利要求29的方法，其中所述疾病、障碍或病症选自睡眠呼吸暂停、围绝经期激素改变、帕金森氏病、多发性硬化、抑郁症、化疗和轮班工作。35.权利要求29的方法，其中所述疾病、障碍或病症选自精神分裂症、双相性障碍、躁狂症、抑郁症、强迫性障碍和创伤后精神紧张性精神障碍。36.权利要求29的方法，其中所述疾病、障碍或病症选自运动疾病、眩晕、癫痫症、偏头痛、神经原性炎症、进食障碍、肥胖症和物质滥用症。37.权利要求29的方法，其中所述疾病、障碍或病症选自抑郁症、惊扰睡眠、疲劳、嗜睡症、认知功能受损、记忆力受损、记忆力丧失、学习能力削弱、注意力缺乏症和进食障碍。38.权利要求27的药物组合物，其中所述组合物还包含托吡酯。39.权利要求29的方法，其中所述疾病、障碍或病症选自与年龄有关的认知能力减退、REM-行为异常、良性体位性眩晕、耳鸣、运动障碍、多动腿综合征、眼睛相关疾病、黄斑变性和色素性视网膜炎。全文摘要一些取代的氨基甲基苯甲酰胺化合物是可用于治疗组胺H₃受体和/或血清素介导的疾病的组胺H₃受体和/或血清素转运蛋白调节剂。文档编号A61P25/24GK101511790SQ200780032397公开日2009年8月19日申请日期2007年6月21日优先权日2006年6月29日发明者B·阿利森,E·M·斯托金,J·M·凯思,M·A·勒塔维克,M·P·库尔蒂斯,N·I·卡鲁瑟斯申请人:詹森药业有限公司