专利名称：：治疗和预防传染性疾病的胆固醇胺的制作方法治疗和预防传染性疾病的胆固醇胺本发明涉及胆固醇胺(cholesterylamines)在制备药物组合物中的用途。这些药物组合物用于传染性疾病尤其是病毒或细菌所引起的疾病的医学干子贞(medicalintervention)。形成细胞膜的脂双层(lipidbilayer)是两维流体，其组织结构已是生物化学家和生物物理学家深入研究数十年的课题。虽然大部分的脂双层被认为是均质流体，但是有人曾不断地试图将横向异质性(lateralheterogeneities)、脂微域(lipidmicrodomain)1入我们的双层脂质结构和动力学才莫型中(Glaser,Curr.Opin.Struct.Biol.3(1993)，475-481;Jacobson,CommentsMol.CellBiophys.8(1992),1-144;Jain，Adv.LipidRes.15(1977),1-60;Winchil,Curr.Opin.Struct.Biol.3(1993),482-488)。上皮细胞将其细胞表面极化成顶端和基底外侧结构域，这些结构域的每一个都具有不同的蛋白和脂质成分，这一认识引发了导致"脂筏(lipidraft)"概念的新发展(Simons,Biochemistry27(1988),6197-6202;Simons,Nature387(1997),569-572)。鞘脂和胆固醇的装配体(assemblies)幸免于去污剂的萃取这一观察结果，促进了这些装备体发挥膜蛋白平台功能的概念，且所述装配体一尔为去污剂4元'f生月莫(detergentresistantmembrane,DRM)(Brown,Cell68(1992),533-544)。这是可操作的突破，其中将筏结合体(raft-association)换算成对4'C下Triton-X100萃取的抗性。第二个依据即用曱基-/3-环式糊精来损耗胆固醇(Ilangumaran，Biochem.J.335(1998)，433-440;Scheiffele,EMBOJ.16(1997),5501-5508)导致去污剂抗性丧失的加入，促使本领域的几个研究小组探究脂微域在广谱生物反应中的作用。目前脂质装配体在调节包括细胞极性、蛋白质运输和加工以及信号转导在内的大量细胞过程中起作用的证据，日益增加。脂筏是一种特殊化学成分的脂质平台(在细胞膜的外层(outerleaflet)中富含鞘磷脂和胆固醇)，其功能是隔离细胞膜中的膜组分。筏被认为是相对较小的(直径为30到50nm,其大小的估值变化，在相当程度上取决于所用的探针和所分析的细胞类型)，但是在某些条件下可使它们聚结。它们与脂质成分有关的特异性，令人联想到其在异质模型膜系统中的相分离行为。为了感染宿主细胞，几组病原体、细菌、朊病毒、病毒和寄生虫控制了脂我(VanderGoot，Semin.Immunol.13(2001),89-97)。例如由流感病毒、HIV-1、麻渗病毒(measlesvirus)、呼吸道合月包病毒(respiratorysyncytialvirus)、-渚如埃:f專4立病毒(Ebolavirus)和马尔堡病毒(Marburgvirus)的丝^l夫病毒科(Filoviridae)、乳头瘤病毒科(Papillomaviridae)和多瘤病毒科(polyomaviridae)、爱泼斯坦-巴尔病毒(Epstein-Barrvirus)、丙型肝炎病毒、埃可病毒l(Echovirusl)引起的病毒感染，代表了筏和/我蛋白是靶标的疾病。jt匕夕卜，由大肠详干菌(五5"cAen'c/^aco/z〕、结才亥分才支4干菌(AfycoZ^cten-i/附,wZercM/057.51)禾口牛分才支斥干菌(A(yco6ac/en'M附6ov&)、空肠弯曲一干菌(Cam/7_y/o6ac/e^7々Ym/)、霍舌U瓜菌(FZn.0c/zo/erare)、？艮只,才炎菌(C7oWnV/z'wmi/i^d/e)、石皮i"另风才发菌(C7ostnV/zYw2^taw')、链J求菌(Streptococcispecies)、沙门氏菌属(&z/mo恥〃a)、志贺氏杆菌属(幼/ge〃a)引起的细菌性感染涉及与我相关的病理学过程(Simons,J.Clin.Invest.110(2002)，597-603)。第一个被表征的实例是流感病毒(Scheiffele，J.Biol.Chem.274(1999):2038-2044;Scheiffele,EMBOJ.16(1997),5501-5508)。这种病毒包含两种完整的糖蛋白，即血凝素和神经氨酸酶，根据胆固醇依赖性去污剂抗性判断，两者都是与筏相关的(Zhang,J.Virol.74(2000),4634-4644)。胆固醇和筱的完整性是将神经氨酸酶转运到质膜所必须的(Keller,J.CellBiol.140(1998),1357-1367)。流感病毒从上皮细胞的顶端膜出芽，所述顶端在脂筏中富集。流感病毒的包膜是在出芽期间由聚结的筏形成的，在出芽过程中，M蛋白的装配在初生病毒包膜的胞液^f敖区(cytosolicleaflet)处形成了驱使筏群集的层(Zhang,J.Virol.74(2000),4634-4644)。根据最近的模型，病毒性M2蛋白，其是外周筏蛋白，促进了成熟流感病毒颗粒的夹断(pinching-off)(Schroeder,Eur.Biophys.J.34(2005),52-66)。同样将宿主的筏脂质和筏蛋白整合到其包膜中的HIV-1，在其生命周期中的至少四个重要事件中，使用了我(Schroeder,Eur.Bi叩hys.J.34(2005),52-66):形成通过新宿主粘膜的通道、病毒进入免疫细胞、发出宿8主细胞功能改变以及病毒从细胞离开的信号，以及通过宿主的血管系统来散布。病毒、细菌和寄生虫可以通过改变细胞的信号状态进入宿主细胞或与宿主细胞发生作用。在HIV感染期间情况也是如此。Nef是早期的HIV基因产物，其经由脂拔促进病毒的感染性(Zheng,Curr.Biol.11(2001)，875-879)，且感染缺少Nef的HIV-1病毒体不会发展成AIDS(Kirchhoff，N.Engl.J.Med.332(1995),228-232)。通过使携带相关宿主细胞表面蛋白的脂我群集，Nef的寡聚化可以有助于组建T-细胞信号复合体和HIV出芽位点(Zheng,Curr.Biol.11(2001),875-879;Wang，Proc.Natl.Acad.Sci.USA97(2000),394-399)。HIV从细胞离开是另一个筏依赖性步骤，严重依赖于病毒Gag蛋白(Ono，Proc.Natl.Acad.Sci.USA98(2001)，13925-13930;Lindwasser,J.Virol.75(2001)，7913-7924):Gag蛋白绑定到与含有HIV刺突蛋白(spikeprotein)的我特异性地结合，这使筏群集在一起，从而促进病毒装配。HIV-1蛋白和脂我之间的相互作用可引起包膜装配所需的Gag的构象变化(Campbell,J.Clin.Virol.22(2001)，217-227)。筏群集的另一个实例是成孔毒素(pore-formingtoxins)的致病机制，所述成孔毒素，除其他细菌外，还由梭菌属(aa^W"m)、链球菌属(&re;tococaw)和气单月包菌属(/^ramow^)的种类分泌(Lesieur,Mol.Membr.Biol.14(1997),45-64)。这些毒素可以诱发从轻度脂肪团(mildcellulites)到气性坏疽(gaseousgangrene)和伪膜性肠炎(pseudomembranouscolitis)的疾病。最佳的研究对象是来自海洋细菌嗜水气单胞菌04^wwomwAj^ra//z7a)的毒素，即气单胞菌溶素。气单胞菌溶素被分泌并与宿主细胞表面的GPI锚定的我蛋白(GPI-anchoredraftprotein)结合。该毒素在蛋白质水解后被整合进入膜中，然后其以筏依赖性方式进行七聚化，从而形成了与筏相关的通道，小分子和离子流过该通道，从而触发致病性变化。气单胞菌溶素的寡聚化可以在溶液中触发，但在比活细胞表面的浓度低105多倍的浓度下发生。这种效率的巨大提高归因于通过筏结合和通过浓缩形成筏群集体而导致的激活，所述激活受到毒素寡聚化的驱动。再者，小变化可通过提群集的放大产生巨大作用(Lesieur,Mol.Membr.Biol.14(1997),45-64;Abrami，J.CellBiol.147(1999)，175-184)。细菌的膜异质性在现有技术中已有描述，参见Fishov,Mol.Microbiol.32(1999)，1166-1172;Mileykovskaya，J.Bacteriol.182(2000),1172-1175。细菌膜中的不同蛋白显示出了对脂流动性的不同敏感性，这说明物理结构上隔离的、不同流动性和成分的脂质结构域是共存的(Linden,Proc.Natl.Acad.Sci.USA70(1973)，2271-2275;Morrisett,J.Biol.Chem.250(1975),6969-6976)，并且也有细菌质膜组织成功能结构域的证据(Myers,Curr.Microbiol.19(1989),45-51),在所述结构域中，发现质膜组分受到异化定位，以及，而且，膜磷脂被分隔成在组成、蛋白-脂质相互作用、有序度方面都明显不同的结构域(Vanounou,Mol.Microbiol.49(2003),1067-1079)。在这方面，细菌的细胞膜结构域，在功能上且在部分结构上类似于哺乳动物的脂我。最近，据才艮道，抗菌肽(antimicrobialpeptides)对膜中带有高含量磷酸乙醇胺的细菌的毒性是有差异的，这强调了细胞表面的脂质成分在测定抗菌剂(antimicrobialagents)的选才奪毒性中的潜在重要性(Epand,BiochimBiophysActa.1758(2006),1343-1350)。Wang(Biochemistry43(2004),1010-1018)研究了固醇/类固醇的结构和参与脂我之间的关系。由于固醇可以用于将依赖于细胞中胆固醇的生物学过程从那些可得到任何我环境支持的过程区分出来，这些作者才考虑了此所讨论的问题。有意思的是，Wang和同事们发现了促进有序结构域在生物膜中形成的类固醇。WO01/22957中描述了神经节苷脂在调节鞘脂/胆固醇微结构域中的用途。成为本发明基础的问题是，为传染性疾病/病症，特别是那些与脂筏所调节的生物学/生物化学过程相关联和/或有关的传染性疾病/病症，提供临床和/或药物干预的手段和方法。该技术问题的解决方案通过提供下文以及权利要求书所表征的实施方案来实现。在本发明的环境中，据发现，在传染性疾病特别是由病毒媒介和细菌所引起的病症或疾病的医学管理中，胆固醇胺出乎意料地优于其他胆固醇衍生物，尤其要优于胆固醇硫酸酯。在本发明的环境，术语"月旦固醇胺"的意思也涵盖有时称为"氨基胆固醇衍生物"的化合物以及有时称为"氨基胆甾烷和氨基胆甾烯衍生物"的化合物。此外，在本发明的环境，术语"胆固醇胺"的意思也涵盖胆固醇的衍生物，其中A环被下文式2所示的含氮杂环取代。因此，在一个实施方案中，本发明提供了下述式1的化合物或者其药学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物或前药在制备用于治疗、预防和/或改善传染性疾病/病症的药物组合物中的用途。所述的疾病或病症可以是由病毒或细菌引起的。<image>imageseeoriginaldocumentpage11</image>此外，规定本发明文中给出的通式涵盖所示化合物的所有可能的立体异构体和非对应异构体。在式1中，R1、R2、R3、W和R5中之一是选自X(CH2)nNH2、X(CH2)nNH(d—4烷基)、X(CH2)nN(CM烷基)2、X(CH2)nN(CM烷基)3+的含胺基团。优选地，RS是含胺基团。X是化学键(directbond)或是选自OP(0)(Od-4烷基)0、OP(0)(0-)CH20或OP(0)(OC，—4烷基)CH20的含磷基团。在一个优选的实施方案中，X是化学键。在一个实施方案中，X是OP(0)(OQ—4烷基)0。仍然在另一个实施方案中，X是OP(0)(OC,-4烷基)CH20。当X是化学键时，n是从0到2的整数。在一个实施方案中，n是0。在另一个实施方案中，n是l。仍然在另一个实施方式中，n是2。在一组优选的化合物，n是0或l。在另一组优选的化合物，n是l或2。当X是含磷基团时，n是从2到6的整数，优选2。当X是OP(0)(0-)CH20时，式1的化合物可以以盐的形式存在。下文列出了合适的平衡离子，作为"药学上可接受的盐"。相应的游离碱，即其中X是OP(0)(OH)CH20，也落入本发明的范围内。在实施方案中，其中RS是含胺基团，-"^-是单键或双^t，优选单键。当^是双键时，没有r4。r1、r2、R3和R4独立地是h或oh。r6是h。当X是直接结合且n是l或2时，W也可以是OH。优选地，W是H。在实施方案中，其中R/是含胺基团，f和I^独立地是H或OH。R3、R4和R5是H。^是单键。在实施方案中，其中f是含胺基团，113和W独立地是H或OH。R1、R4和R5是H。^是单键。在实施方案中，其中RS是含胺基团，仗2和W独立地是H或OH。R1、R4和R5是H。=是单键。当X是化学键时，在优选的实施方案中，式1的化合物包含1到4个羟基。该羟基提高了胆固醇胺在两亲性或极性介质中的可溶性，这有利于医学应用。在一个实施方案中，式1的化合物包含0或1个羟基。在另一个实施方案中，式1的化合物不包含任何羟基。式la到11的下述化合物是式1化合物的优选实例。12化合物le和ll表示阳离子，其可以与诸如卣化物、磷酸盐、硫酸盐和醋酸盐的任何药学上可接受的阴离子组合使用。在化合物la到ll中，化合物la、lg、li、lj和lk是优选的。在另一个实施方案中，本发明提供了下述式2的化合物或其药学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物或前药在制备用于治疗、预防和/或改善传染性疾病/病症的药物组合物中的用途。所述的病症或疾病可以是由病毒或细菌引起的。、在式2中，Y是NH、N(Cw烷基)或N(C,—4烷基)2+,优选NH。p是从0到2的整数，且q是l或2的整数，如果p为2，那么q是1。优选地，p是0且q是2。=是单键或双键，优选单键。式2a和2b的下述化合物是式2化合物的优选实例。2a2b根据本发明所用的化合物可以采用本领域已知的标准方法制备。通式1的化合物，其中X是化学键且在3位上具有伯胺官能团，可以利用合成顺序醇-曱磺酸-叠氮化物-胺，从商购的5-胆甾烯-3/5-醇或5ce-胆甾烷-3^-醇制备。最终胺的立体化学取决于起始醇的立体化学3|3-醇会提供3ce-胺，反之亦然。5-胆甾烯-3a-醇或5ce-胆甾烷-3Q!-醇可以通过文献的实验方案(Boonyarattanakalin,J.Am.Chem.Soc.126(2004),16379-16386)获得。可选地，这些胺可以通过还原胺化策略制备例如，通过采用烷基胺或二烷基胺作为反应物取代胺，或者通过采用羟胺作为反应物并随后用拉尼镍(Raney-Nickel)处理伯胺。胺可以以游离碱的形式获得，或以相应氢氯化物的形式获得，该氬氯化物是通过用溶解在二乙醚中的HC1来沉淀的。采用环氧化作用并随后通过用氢化物来开环(ring-opening)或通过锇介导的双轻基化策略，可以从可商购获得的4-胆甾烯-3-酮或1,4-二烯胆甾-3-酮制备相应的羟基修饰的衍生物。如Oldenziel,J.Org.Chem.42(1977)，3114-3118中所述，通过用曱苯磺酰曱基异腈(tosylmethylisocyanide,TosMIC)处理酮，获得氨甲基衍生物。根据各种文献实验方案记载的描述(Drefahl，Chem.Ber.97(1964)，2011-2013;Kargiozov,Synth.Commun.34(2004),871-888;Shen,Bioorg.Med.Chem.Lett.15(2005),4564-4569),采用以氰曱基膦酸酯作为反应物的Homer-Wadsworth-Emmons(HWE)方法，从相应的酮开始，可以制备氨乙基修饰的胆固醇衍生物。随后进行所形成双键的氢化作用，之后再进行腈的氲化物介导的还原反应，从而得到氨乙基取代的胆固醇衍生物。如果将含胺基团连接到胆甾烷支架的C2位，则可以用相应的酮作为合成前体，所述的相应的酮可以通过各种可选的文献已知的步骤制备(Barillier,Tetrahedron50(1994),5413-5424;Penz,MonatsheftefuerChemie112(1981),1045-1054;Lightner，Steroids35(1980)，189-207;Nakai，TetrahedronLett.(1979)，531-534)。随后引入含胺基团可以通过上述3胆甾烷酮的通用策略实现。同样的原则可以用于作为底物的4-胆甾烷酮(可从文献Nakai,TetrahedronLett.(1979),531-534;Sondheimer,J.Org.Chem.26(1961),630-631;Shoppee,J.Chem.Soc.(1959)，630-636中的描述获得)，或者应用到l-胆甾烷酮(可从文献Shoppee,J.Chem.Soc.C(1968),245-249中的描述获得)，以便分别提供具有连接到胆固醇支架的C4或CI的含胺官能团的相应衍生物。通式1的化合物，其中X是化学键且在1、2或4位上具有伯胺官能团，可以从相应的烯丙基胺制备。可选地，双键的环氧化作用和随后的开环或双羟基化作用能产生所述的羟基修饰的化合物。所述的烯丙基胺可以从2o;3ce-环氧-5o!-胆甾烷，通过用节基胺来对环氧部分进行开环，之后进行脱千基作用制备，或者通过用曱磺酰氯处理，之后用叠氮化物处理且随后进行氢化铝锂还原反应制备。2a;3ce-环氧-5o;-胆甾烷，例如，可以通过对5a-胆甾烷-2-烯进行间氯过苯曱酸(meta-chloroperbenzoicacid)介导的环氧化作用获得，所述5ce-胆甾烷-2-烯可以根据文献所述制备(CruzSilva,Tetrahedron61(2005),3065-3073)。通式l的化合物，其中X是O-烷基磷酸酯，可以采用文献已知的亚磷酰胺方法(Beaucage，S.L.;CAem.2007,72(3),805-815;Noyori,R.;/■C/e附.&c.2001，723(34),8165-8176;Hayakawa,Y,;5w〃.CAe附.5bc2001,74(9),1547-1565;Noyori,R.;r"raAWraw丄欲.1986，27(35),4191-4194;Reviews:BannwarthW.;//e/v.C/nw.爿cto1987,70,175-186以及Beaucage,S.L.;r咖W醒1993，49(10),1925-1963),由相应的胆固醇或二氢胆固醇(根据上述方法可以获得)制备。与使用磷酰氯的传统策略相比，亚磷酰胺方法更有效并且提供更可靠的结果。通式l的化合物，其中X是磷酸酯或(9-烷基磷酸酯，可以，采用文献(Rejman,D,;iVwc/eosz'^feM/c/eWdes17Vwc/e/cy4c油200/,20,1497-1522和Holy,A.;丄Merf.C7^附.2001,44，4462-4467)中所述的策略，从相应的胆固醇或二氢胆固醇(根据上述的方法可以获得)制备。可以采用CM烷基卣化物，根据本领域技术人员已知的标准实验方案，使所得的磷酸酯O-烷基化。通式2的化合物可以才艮据文献的概述制备。例如，Shoppee等描述了制备3-和4-氮杂-八-胆固醇书亍生物(3-and4-aza-A-cholesterylderivative)的合成方法，该方法是采用贝克曼重排(Beckmannrearrangements)进4亍伴随氮原子掺入的环扩展(Shoppee,CW.;/C&挑.1962,105)。可选地，展示扩展的、含氮A环的胆固醇衍生物可以采用施密特型重排(Schmidt-typerearrangements)产生(Doorenbos,N.J.;/Org.1961,26，2548-2549)。制备4-氮杂-胆固醇衍生物而不扩展甾族A环的合成方法，利用氧4匕'l"生AJ不开5不氧4匕(oxidativeA-ringopening,Boikza-Tomaszewski，Z.;r&ra/zWra"1986，27，3767-3770)获得相应的闭联-胆固醇衍生物(seco-cholesterylderivatives)并且随后在氮源存在的环境中进行闭环反应(Doorenbos,N.J.;/Og.CAem.1961,26,2546-2548)的双重策略，之后将所得的内酰胺衍生物还原为相应的胺(Shoppee,C.W.;CAe肌Soc.1962,2275-2285和Kim,J.C.;Sw〃.i:。re朋C/zem.<Soc.1993,14(2),176)。例如，可以通过相应4-氮杂-类固醇的法沃斯基型环缩作用(Favorski-typeringcontraction)(Edwards,O.E.;Caw./CAew.1997,75(6),857-872)，或者通过利用上文所述闭联-胆固醇衍生物作为底物的胺化-环纟宿合成$不力顷序(amination-cyclocondensationsequence)(Chupina,L.N.;X/nVw汰o-i^環她eWcAesfZAwma/1982,16(5),563-567和Rulin,V.A.;Z/mwfl/Ogam'c/zesA:oz'1975,11(8),1763-1766)，获得A-正-氮杂类固醇。本文提供的化合物可以用于治疗(以及预防和/或改善)象病毒性疾病或细菌感染之类的传染性疾病或病症。已经在相应的基于细胞的疾病或病症模型中评估了本文提供的化合物。根据本发明待治疗的病毒性疾病包括由病毒诱发的疾病，所述病毒选自流感病毒、HIV、肝炎病毒(甲、乙、丙、丁)、轮状病毒、呼吸道合月包病毒、疱渗病毒一牛(Herpetoviridae,例唢口，单纟屯疱渗病毒(Herpessimplexvirus)、爱泼斯坦-巴尔病毒)、埃可病毒l、麻瘆病毒、小核糖核酸病毒科(Picornavirida，例如，肠道病毒(Enterovirus)、柯萨奇病毒(Coxsackievirus))、丝状病毒科(例如，埃博拉病毒、马尔堡病毒)、乳头瘤病毒科、多瘤病毒科。在优选的实施方案中，所述病毒为流感病毒。根据本发明待治疗的细菌感染包括，尤其由革兰氏阳性杆菌、革兰氏阳性球菌、革兰氏阴性杆菌和革兰氏阴性球菌诱发的感染。革兰氏阳性杆菌为，例如，梭菌属的种类(C/o^nV^mspp.)、炭疽芽孢杆菌(8ac/〃M朋Arac/力、猪丹毒杆菌C￡>;^》e/c^n'xr/m^opW/n'fle)、单核细胞增生李斯净争菌(Z/5ten'"附o"oc少togewes)、i若卡氏菌属的种类(7Vocan/z'"spp.)、白4矣4干菌(Co^ywe6acfen'wmd^/^/^n'ae)禾口掩疱丙酸#干菌(/Vo/H.om'6acfen'wmacwas)。革兰氏阳性球菌为，例如，金黄色葡萄球菌(&op/^/ococci^和链球菌属的种类(&"/7tococc^spp.)。革兰氏阴性杆菌为，例如，大肠杆菌、幽门螺杆菌(i/e/ZoZ>acter;3;/on')、布鲁氏菌属的种类(Brace〃aspp.)、嗜水气单胞菌、志贺氏杆菌属的种类(幼^e/tospp.)、弧菌属的种类(raWospp.)、鼠疫耶尔森氏菌(&ra/w'a、沙门氏菌属的种类0Sa/wo"e〃flspp.)、月巿炎克雷伯菌(7i7eZw7'e〃ap"ewmom》e)、洋葱伯克霍德菌(5wr狄ozV/m'a，ada)、肠杆菌属的种类(五"/eraZ)flc&rspp.)、绿脓杆菌aen/g/"oy")、空肠弯曲冲干菌和嗜月申军团斥干菌(Zeg/owe〃apwei/wo//7a)。革兰氏阴性球菌为，例如，淋病奈瑟氏球菌(Ak^enVzgowofr/ioeae)和卡他莫拉菌(Moraxe〃acc^arr/iafc)。根据本发明待治疗的细菌感染，还包括由不适用革兰氏染色的临床细菌诱发的感染。这些细菌为，例如，疏螺旋体属的种类(5wre/z'aspp.)、五日热巴尔通体C8wtowe//(3gm'w/a"a)、月申炎衣原体(CW^wj^/Zfl;wewmom'fle)、结核分枝杆菌、牛分牙支杆菌、麻风分才支^干菌(AfycoZac/enY/m/印rae)、溃疡分枝杆菌(MycoZa"en'M附w/cerara)、堪萨斯分枝杆菌(^fycoZwcten'ww7A:awawas77)、鸟分斗支才干菌(Afyco^acten'wwav/w附)、副结冲亥分才支一干菌(Afyco6acten'wm/Mra/wZ)erci//as^)、、淋巴结冲亥分斗支斗干菌(A^ycoZ)acten'w附scro/M/ace"附)、立克;欠氏体属^I种类C^.cA:&to/flspp.)禾口密螺3走体属的种类(rm/owemaspp.)。在本发明的环境中，"分枝杆菌诱发的疾病"可以包含由感染来阐明的和/或与感染相关的病症/疾病，特别是结核分枝杆菌、牛分枝杆菌、鸟分枝杆菌、非洲分枝杆菌(Af.a/n'ca,m)、堪萨斯分枝杆菌、胞内分枝杆菌(Af./wZrace〃w/fl。、溃疡分枝杆菌、副结核分枝杆菌、猿分枝杆菌(M.w7m'ae)、淋巴结核分枝杆菌、楚尔盖分枝杆菌(M.szw/gaO、蟾蜍分枝杆菌(M!xewc^)、偶然分枝杆菌^M/oWm/ww)、龟分枝杆菌(M.cAe/owe0、麻风分枝杆菌以及海分枝杆菌(Mwflhm/m)导致的感染。附加的实例特别提供了本文公开的化合物在治疗和/或预防肺结核即结核分枝杆菌导致的感染中发明用途的数据。在"待治疗和/或预防的感染"环境中所提到的，本发明并不限于病原体媒介本身(pathogenagent)(例如，细菌)所引起的病症的治疗/预防，而且还包括所述病原体产生的如同例如毒素的产物所引起的病症的医学改善。根据本发明待来治疗的分枝杆菌诱发的疾病包括，特别是肺结核、麻风病(leprosy)、热带皮肤溃疡(tropicalskinulcer)、溃疡(ulceration)、脓肿(abscess)、肺病(pulmonarydisease)、肉芽瘤(皮肤)疾病(granulomatous(skin)disease),非结核分枝杆菌引起的才几会性感染(opportunisticinfection)以及由诸如鸟分枝杆菌的非典型分枝杆菌引起的疾病，该疾病包括肺病、淋巴腺炎(lymphadenitis)、诸如免疫低下患者所患有的皮肤和散播型疾病。用途并不限于人的分枝杆菌诱发的疾病，而是还包括本发明在如牛结核病之类的动物疾病中的用途。在优选的实施方案中，分枝杆菌诱发的疾病为肺结核，在附加的实例也为其提供了文件资料。在不受理论限制的情况下，本所述化合物特别有利于治疗、预防和/或改善由发生于脂我之上、之中或之内的生物化学/生物物理学病理过程所导致的传染性疾病/病症。本文给出了这类疾病/病症以及这类生物化学/生物物理学病理过程的相应实例。因此，术语发生于脂我之上、之中或之内的生物化学/生物物理学病理过程意指，例如，当病毒或细菌感染时，病原体i秀发的异常f《群集(pathogen-inducedabnormalraftclustering);当病原体感染时，细菌(毒素)在脂我中形成低聚结构；或者病毒或细菌导致信号分子在脂筏中的活性增强。并且，才艮据本发明，认为比脂我/脂我组分的正常包装更紧密的过程是"生物化学/生物物理学的病理过程"。所附加的实例证明，当使用本文中定义的和描述的胆固醇胺类物质18时，调节脂筏装配可影响与传染性疾病和病症有关的生物学和/或生物化学。不受理论的限制，认为本文公开的具体胆固醇胺类能够干扰脂我内调节分子的分配。因此，可修饰脂筏的蛋白复合体的形成和/或脂筏的群集可能被改变，并且干扰或甚至是防止疾病的状态。本文提供了特定分子，即上文定义的胆固醇胺，其被认为能够干扰生物学过程，特别是发生于细胞优选患病的细胞的脂提之中、之上或之内的病理学过程。可以认为这些分子是"筏调节子"。除了将胆固醇胺的抑制疾病的活性用于本发明环境中外，还在毒性检测中对所述化合物进行了评估。毒性检测在本领域内是熟知的，特别包括乳酸脱氢酶(dehydrogenase，LDH)或者腺苦酸激酶(adenylatekinase,AK)^r测或细胞凋亡才企测。然而，如本领域^支术人员所知的，这些(细月包)毒性检测并非限于这些检测，这一点是本领域技术人员熟知的。依照本文提供的数据和信息，本发明特别提供了化学式la-ll以及2a和2b所示化合物在用于治疗由病毒或细菌感染所导致的病症和疾病方面的医学环境(medicalsetting)中的用途。然而，在本文环境中，尤其关注的是流感病毒感染和肺结核。下文给出了有关疾病和病症的更详细信息。这些疾病和病症可以通过使用本文提供的胆固醇胺预防、改善或治疗。特别是，本文提供的实验数据证明，化合物la、lb、lf、lg、lh、li、lj、lk、2a和2b在不同医学干预或预防中是特别优选的化合物。本发明所述的胆固醇胺可用于l)调节我的形成并干扰血凝素和神经氨酸酶向细胞表面的转运，2)防止M蛋白所诱发的含有刺突糖蛋白的我的群集，并且因此干扰病毒装配，或者3)通过增加脂我的大小/体积，或者4)防出芽孔的分裂(夹断)，其发生于筏(病毒的膜)和非-筏(质膜)的相界处。在这一点上，优选的化合物为化合物la、lb、lg、lh、li、lj、lk、2a和2b,化合物la、li、lk和2b代表了本发明环境中甚至更优选的实施方案。附加实例中提供了相应的实验数据。在病毒感染中，我的群集与病毒装配过程有关。化合物la-ll以及2a和2b在病毒复制检测中起作用。在不受理论的限制的情况下，作为该作用基础的结构特征被认为是由甾族A环内的胺取代和胆固醇型B、C、D环包括胆固醇型侧链存在的组合所代表。采用A环中的3-氨曱基或3-氨乙基取代导致化合物li或lk的功效增加，从而说明3-氨曱基或3-氨乙基取代模式为更优选的实施方案。在A环内具羟基官能团的其他修饰可以提供可溶性增加的化合物，因而增加了生物利用率。如在实验部分的病毒复制试验中获得的结果所证明的，这些化合物可以用于药物干预。相反，反式-2-氨曱基-l-环己醇、胆固醇硫酸酯和胆固醇在流感感染的模型检测中没有表现出显著的活性。由于HIV-1的病毒释放机制与流感病毒的类似，关于我的参与，上述化合物也可用于治疗HIV-1感染和HIV-1相关疾病特别是AIDS的医学管理。可用上述化合物或其衍生物处理的其他病毒性疾病(作为非限制性实例)为疱渗、埃博拉病毒、肠道病毒、柯萨奇病毒、丙型肝炎、轮状病毒和呼吸道合胞病毒。因此，在特定(病毒)检测或检验系统环境下，本文提供的特别优选的化合物以及优选的化合物，也被认为能够用于其他传染性疾病尤其是病毒感染的医学干预和/或预防。正如上文所指出的，本文中所述的化合物也可应用于治疗细菌性感染或分泌的细菌毒素所诱发的中毒。细菌毒素，如霍乱、气单胞菌溶素、炭疽以及螺杆菌属(ifWcoZ)acter)毒素，在筏中形成寡聚结构，这对其功能非常关键。通过与我脂质如霍乱的神经节苷脂结合，靶向我。在不受理论限制的情况下，在本发明环境中，防止寡聚化等同于防止我群集，因此，与用于病毒感染相同或相似的化合物应该能抑制剂细菌毒素的活性。本领域技术人员，特别是主治医师，在治疗细菌感染本身和/或在改善由相应毒素导致的病症和疾病过程中，能够易于釆用使用本文定义的胆固醇胺的治疗方案。在细菌感染如肺结核、志贺氏菌病和由衣原体和尿道致病菌(uropathogenicbacteria)导致的感染中，有机体在经常与细胞膜穴样内陷(caveolae)有关的筏依赖性内在化过程中被摄取进入细胞中。防止细菌受体在筏中的定位或阻断内在化，可预防感染。在细胞膜穴样内陷的情况下，其取决于胆固醇结合蛋白即小窝蛋白(caveolin),用类固醇衍生物将胆固醇从我中排除，可以预防致病菌的摄取。肺结核是与我有关的细菌传染性疾病的实例。首先，3型补体受体(Complementreceptortype3,CR3)是能使酵母聚糖和C3bi包被的颗粒(C3bi-coatedparticles)内在化的受体，并在人嗜中性粒细胞中负责堪萨斯分4支诊干菌(A(yco6a"en'wmA:a朋(X^/)的非调理素吞口笪"f乍用(nonopsonicphagocytosis)。在这些细胞中，已经发现CR3与位于质膜脂我内的几个GPI锚定蛋白有关，胆固醇损耗明显地抑制堪萨斯分枝杆菌的吞噬作用，而不影响酵母聚糖或血清调理的堪萨斯分枝杆菌的吞噬作用。当与GPI蛋白结合时，CR3在使堪萨斯分枝杆菌内在化的富集胆固醇的结构域中重新定位。当CR3不与GPI蛋白结合时，其存在于这些结构域外，并介导酵母聚糖和经调理素处理的颗粒的吞噬作用，但不介导堪萨斯分枝杆菌的异戊烯焦磷酸(isopentenylpyrophosphate,IPP)的吞噬作用，所述IPP是特异性刺激V79VS2T细胞的分枝杆菌抗原。因此，本发明也提供了本文公开的化合物在治疗和/或改善分枝杆菌(Myco^cten'wm)特别是结核分枝杆菌感染中的用途。本文所述的化合物在用作药效团或药物组合物时可以以化合物本身施用，或者配制成药物。包含式l或2特别是上文定义的式la-ll中之一以及2a和2b的化合物作为活性成分的药物组合物，位于本发明的范围内。药物组合物可以任选地包含药学上可接受的赋形剂，如载体、稀释剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、着色剂、染料、稳定剂、防腐剂或抗氧化剂。药物组合物可采用本领域技术人员已知的技术配制，如Remington'sPharmaceuticalSciences(雷明顿药物学)第20版中公布的技术。药物组合物可配置成口服施用、胃肠道外施用的剂型，所述胃肠道外施用如肌肉内、静脉内、皮下、皮内、动脉内、直肠、鼻、表面、气雾剂或阴道施用。口服施用的剂型包括，包被或未包被的片剂、软胶嚢(softgelatincapsules)、石更月交嚢(hardgelatincapsules)、4定剂(lozenges)、药片(troches)、溶液、乳剂、悬浮液、糖浆、酏剂(elixirs)、用于重新组成的^f分剂和颗粒、可分散的粉剂或颗粒、药物口香糖(medicatedgums)、咀嚼片(chewingtablets)和泡腾片(effervescenttablets)。用于胃肠道外施用的剂型包括溶液、乳剂、悬浮液、分散剂和用于重新组成的粉剂和颗粒。乳剂是胃肠道外施用的优选剂型。直肠和阴道施用的剂型包括栓剂(suppositories)和栓(ovula)。鼻内施用的剂型，可例如通过配量吸入器(meteredinhaler)经吸入和喷射施用。表面施用的剂型包括，乳剂、凝胶剂、软膏剂(ointments)、药膏(salves)、贴剂(patches)和跨皮递送系统。可用于本发明的化合物的药学上可接受的盐，可由各种有机和无机酸和碱形成。示例性的碱加成盐包含例如诸如钠盐或钾盐的碱性金属盐；碱土金属盐，如钙盐或镁盐；铵盐；脂肪胺盐，如三曱胺、三乙胺、二环己胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、普鲁卡因盐、氟尼辛葡曱胺盐、二乙醇胺盐或乙二胺盐；芳烷基胺盐(aralkylaminesalts)，如N，N-二千基乙二胺盐；杂环芳香胺盐，如吡啶盐、曱基吡盐、喹啉盐或异喹啉盐；四铵盐，如四甲基铵盐、四乙基铵盐、苯基三曱基铵盐、苯基三乙基铵盐、苯基三丁基铵盐、曱基三辛基铵盐或四丁基铵盐；以及碱性氨基酸盐，如精氨酸或赖氨酸盐。示例性的酸加成盐包含醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、安息香酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、氯化物、柠檬酸盐、碳酸盐、樟脑酸盐(camphorate)、樟脑磺酸盐、环戊烷丙S吏盐(cyclopentanepropionate)、二葡萄糖酸盐(digluconate)、十二烷基硫酸盐、乙烷石黄酸盐、延胡索酸盐、葡糖庚酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐(hemisulfate)、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐(hydroiodide)、2-羟基乙二石黄酸盐(2-hydroxyethanesulfonate)、乳酸盐、马来酸盐、曱烷磺酸盐(methanesulfonate)、2-萘石黄酸钠盐(2-naphthalenesulfonate)、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐(pectinate)、高硫酸盐、3-苯磺酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、苦味酸盐、三曱基乙酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硫酸盐、磺酸盐(sulfonate)、酒石酸盐、硫氰酸盐、诸如对曱苯磺酸(tosylate)的曱苯磺酸盐、十一酸盐等，以及氨基酸盐。可以用于本发明的化合物的药学上可接受的溶剂合物可以以水的溶剂合物例如水合物的形式存在，或以有机溶剂如甲醇、乙醇或乙腈的溶剂合物的形式存在，即分别作为曱醇盐(methanolate)、乙醇盐(ethanolate)或乙腈盐(acetonitrilate)存在。22可用于本发明的化合物的药学上可接受的前药是这样的衍生物，即该衍生物具有化学上或代谢上可切割的基团且通过溶剂分解或在生理条件下变为体内具有药学活性的本发明的化合物。可用于本发明的化合物的前药，可以用化合物的功能基团如用氨基或羟基作为氨基曱酸盐或酯、以常规的方式形成。前药衍生物的形式，在哺乳动物有机体中，经常提供溶解度、组织相容性或延緩释放的优势(参阅Bundgaard，H.,DesignofProdrugs,pp.7-9,21-24,Elsevier,Amsterdam1985)。本文所述药物组合物可以以适宜的剂量施用于个体。剂量方案由主治医师和临床因素确定。如在医学领域中所公知的，用于任一患者的剂量，取决于许多因素，包括患者的大小、体表面积、年龄、待施用的具体化合物、性别、施用的时间和途径、一般健康状况以及同时施用的其他药物。通常，作为药物组合物常规施用的治疗方案，应该是每天O.llLlg至15000mg单位。如果治疗方案是连续输注，则其可以分别是每分钟、每kg体重0.1ng至10吗。可通过定期评估来监测进展。本文所述的用途，即胆固醇胺治疗、改善和/或预防传染性疾病的用途，是有医学和药用益处的。因此，本发明也涉及治疗需要此类医学治疗的个体的方法，所述方法包括，以足以阐明药物作用即足以改善或治愈所述个体患有的医学疾病状态特别是对抗传染性疾病的量，施用本文限定的胆固醇胺。在优选的实施方案中，待治疗的个体是人。由于本文中所述的胆固醇胺的医学重要性，本发明也提供了制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含本文所限定的化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂的混合物。相应的赋形剂上文已提到，包括但不限于，用于脂质体形成的脂质衍生物。如上文所指出的，本发明的药物组合物如果通过注射或输注施用，该药物组合物优选是乳剂。例如，乳剂可通过在37。C下搅拌60分钟或直至匀质，由67w-%类脂S100(类月旨(Lipoid)目录号790)、乙醇(25\￥-%)和甘油(8.33w-。/o)制成。将受试化合物(testcompound),如14.1mg化合物li，通过在热混合仪(thermomixer,Eppendorf)中的Agilent玻璃试管(Agilentglasstubes,体积1.7mL)内于37°C下搅拌90分钟，溶解到185.9mg的制剂中。这种脂质乳剂代表受试化合物的前体脂质体浓缩物(pro-liposomalconcentrate)。其后，将200mg脂质乳剂在1.04g0.536%NaCl溶液中稀释，产生等渗液，并涡旋20秒。将这种脂质体悬浮液(11.35mg/mL的受试化合物)在0.9%NaCl溶液中进一步稀释，获得期望的浓度。以下实施例阐明本发明。所有下述化学反应都是在无水溶剂中、在惰性气体(氩气或氮气)条件下进行。利用溶剂纯化体系(MBraun-SPS)干燥THF和二乙醚。所使用的化学药品和溶剂从商业来源购得。TLC:MerckTLC4吕箔硅胶60F254。快速层析Merck石圭月交(0.040-0.063匪)。质谱BrukerHP-EsquireLC。NMR谱BrukerDRX500或DRX300;S的单位是ppm，《/的单位是Hz。实施例l、2和3:3/3-iJ^5a-胆甾烷la、3a-^J^-5a-胆甾烷lb和3/3-絲胆甾-5-烯lf的制备由二氢表胆固醇(dihydroepicholesterol)起始合成化合物la,采用Boonyarattanakalin,J.Am.Chem.Soc.126(2004),16379-16386描述的L-selectride实验方案从商购的3-胆甾烷酮制备二氢表胆固醇。然后将二氢表胆固醇转化成相应的曱磺酸，之后用叠氮化物取代(Davis,TetrahedronLett.38(1997),4305-4308)，并且随后通过用氬化铝锂处理将叠氮化物还原成胺。从商购的二氢胆固醇起始合成化合物lb,将所述二氢胆固醇转化成相应的曱磺酸，之后用叠氮化物取代(Davis，TetrahedronLett.38(1997)，4305-4308)，并且随后通过用氢化铝锂处理将叠氮化物还原成胺。从表胆固醇(epicholesterol)起始合成化合物lf，根据文献实验步骤(Boonyarattanakalin,J.Am.Chem.Soc.126(2004),16379-16386)从商购的胆固醇采用两步合成表胆固醇。将表胆固醇转化成相应的曱磺酸，之后用叠氮化物取代(Davis,TetrahedronLett.38(1997)，4305-4308),并且随后通过用氢化铝锂处理来将叠氮化物还原成胺。下面描述了用于合成化合物la、lb和lf的典型步骤。由醇制备曱磺酸的典型步骤胆甾-5-烯-3/3-醇曱烷基-磺酸盐(Cholest-5-en-3j3-olmethane画sulfonate)将表胆固醇(1.32g,3.42mmol)和4-二曱氨基吡啶(4-dimethylaminopyridine)(42mg,0.34mmol)在氩气下溶解在无水二氯曱烷(25mL)中。向其中边搅拌边添加二异丙基乙胺(Diisopropylethylamine)(486mg,3.76mmol)和曱烷碌酰氯(methanesulfonylchloride)(431mg,3.76mmol)。100分钟后，在石油醚/二氯曱烷(l:l)+1%乙醇中进行的TLC分析显示，已经完全转化。将混合物在二氯曱烷和水(每个100mL)之间分配。将有机层相继用稀释的NaHS04、水、饱和的NaHC03、水和盐水洗涤，经过Na2S04干燥，过滤，蒸发干燥，并在真空中干燥过夜。产出1.54g(96%)的胆甾-5-烯-3/3-醇曱烷基-磺酸盐，一种灰白色的固体。该物质可以用于下一步骤中，不需要进一步纯化。通过用石油醚/乙酸乙酯(4:1)进行快速层析，完成进一步纯化。MS(ESI):482.3(M+NH4)+。iH-NMR(300MHz,CDC13):S=0.67(s，3H),0.81隱2.07(m,38H),2.36(d,/=15.6,1H),2.56(d,/=15.6,1H),2.98(s,3H),4.55(m,1H)，5.35(d,/=5.1，1H)。由曱磺酸来制备叠氮化物的典型步骤3&叠氮基-5a-胆甾烷将胆甾-5-烯-3)S-醇曱烷基-磺酸盐(17.2g,37.0mmol)和粉末状的无水叠氮化钠(12.03g，185mmol)置于氩气下，且悬浮于无水N.N'-二曱基丙烯脲(240mL)中。将混合物加热至46。C，同时有效搅拌24小时。将粗产物在水(lL)和二乙醚/石油醚1:1的混合物(500mL)之间分配。将含水层用同样的混合物再次洗涤。将合并的有机层用水(4xlL)洗涤、经Na2S04干燥、过滤、蒸发干燥并真空干燥。在硅石上进行快速层析(用含有0、5、10、15、20%二氯曱烷的石油醚进行分步洗脱)产生14.9g(97。/。)3/3-叠氮基-5a-胆甾烷，其为无色的固体。MS(ESI):414.5(M+H)+。iH画匪R(500MHz,CDC13):3=0.64(s+m,4H),0.79(s,3H),0.81-1.61(m,34H),1.62-1,70(m，1H),1.72陽1.86(m,3H),1.96(dm,/=12.6,1H),3.24(m,1H)。由叠氮化物制备胺的典型步骤3&M-5a-胆甾烷la在惰性气体氩气下，将氢化铝锂的(5.0g,131.6mmol)的无水二乙醚(250mL)悬浮液加热至回流，同时搅拌。以使反应保持温和回流的速度，逐滴添加3/5-叠氮基-5a-胆甾烷(14.9g,36.04mmol)的无水二乙醚(110mL)溶液。完成添加后，将混合物回流1小时，之后在石油醚/二氯曱烷(85:15)中进行的TLC分析显示起始物质已经完全消耗。将混合物水浴冷却，并逐滴加入40mL曱醇，之后再逐滴加入200mL2M的NaOH。得到的混合物用水(约500mL)稀释，分离有机层并用二氯曱烷和二乙醚多次萃取混浊的水相。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经过Na2S04干燥、过滤、蒸发干燥并真空干燥过夜。产出12.1g(87。/。)的3/5-氨基-5o:-胆甾烷la，其为白色固体。MS(ESI):388.3(M+H)+。iH國匪R(300MHz,CDC13):^0.63(s+m,4H),0.76(s，3H),0.70-1.87(m,40H)，1.94(dm,/=12.2,1H),2.62(m,1H)。3a-^J^-5a-胆甾烷lb的制备根据上文所述以及典型步骤中的概述，制备化合物lb。MS(ESI):388.3(M+H)+。力-NMR(300MHz,CDC13):S=0.64(s,3H),0.66-1.90(m,44H),1.95(dm,h12.1,1H),3.16(m，1H)。3&4JjS甾-5-烯lf的制备根据上述的以及列出的典型步骤来制备化合物lf。MS(ESI):386.4(M+H)+。力-匪R(300MHz,CDC13):S=0.66(s,3H),0.77-2.21(m,42H),2.59(m，1H),5.31(d,J=5.2，1H)。实施例4和5:3j3-曱^J^-5a-胆甾烷lc和3j3-二曱^J-5a-胆甾烷Id的制备根据下述常规实验方案，通过采用曱胺或二曱胺(2M)的THF溶液的还原胺化策略，由商购的5a-胆甾烷-3-酮一步法制备化合物lc和ld。为方便，获得相应盐酸盐形式的纯胺。用三乙酰氧基硼氢化钠(sodiumtriacetoxyborohydride)(1.4eq)和水醋酸(l.Oeq)处理5a-胆甾烷-3-酮(1.0eq)和胺(l.Oeq，用作可商购的2M的THF溶液)的无水1,2-二氯乙烷溶液。将得到的混合物在室温下、氩气中搅拌18小时，直到如TLC分析所测定的，反应物耗尽。通过向反应混合物中加水终止反应，并用二乙醚萃取产物。将有机层用盐水洗涤，并经MgS04干燥。将溶剂蒸发，从而得到粗产物(即游离胺)。通过向胺的二乙醚溶液中添加1MHC1的二乙醚溶液，制备盐酸盐，并随后用二乙醚洗涤。该实验方案获得了化合物lc和ld的盐酸盐白色晶体，产率分别为60%到70%。3/3-曱絲-5a-胆甾烷lc:MS(ESI):m/z=402.5(M+)。^画匪R(300MHz,CDC13):S=0.62(s，3H)!0.79(s,3H)，0.84-0.88(m,12H)，0.96-1.32(m,18H),1.45-1.80(m,12H)，1.90(brd，《/=10.4Hz,1H),1.97(brd,J=15.5Hz,1H)，2.64(brs，3H)，3.20(brs，1H),9.30(brs,1H)。3/3-二曱^J^-5a-胆甾烷ldMS(ESI):m/z=416.4(M+)。力國NMR(300MHz,CDCI3):S=0.61(d,5.5Hz,3H)，0.81(m,10H),0.97-1.31(m,18H)，1.42-2.02(m，15H),2.73(brs,3H),2.82(brs，3H),3.03(brm，1H),11,33(brs,1H)。实施例6:3i3-三曱基铵-5a-胆甾烷基氯化物le的制备将3/3-曱氨基-5Q!-胆甾烷lc(1.0eq)和氢化钠(8.0eq,其含量为60%的矿物油悬液)的无水二氯曱烷悬浮液加热，回流30分钟。向其中添加未搀水的曱基硪(20eq),并将反应混合物加热至45。C保持2天。然后将反应混合物冷却并用二氯曱烷(50mL)稀释，再用盐水反复洗几次，并用二氯曱烷来萃取(3x100mL)。将合并的有机层经过硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。用二乙醚洗涤粗产物获得了相应氯化物形式的3/5-三曱基铵-5a-胆甾烷基氯le，其为白色晶体。MS(ESI):m/z=430.5(M+)。力-匪R(300MHz,CDC13):S=0.67(m,3H),0.88(m，12H),1.13-2.01(m,31H),3.17(brs,6H)!3.36(brs,1H),3.72(brs,1H),4.48(brs,2H)。实施例7:2/3-iJ^3a-羟基-5a-胆甾烷lg27从2a3a-环氧胆甾烷制备化合物lg，所述2"3ce-环氧胆甾烷可以通过已知步骤获得，该已知步骤包括使二氢胆固醇进行脱水反应生成2-胆甾烯，随后再进行环氧化作用(CruzSilva,Tetrahedron61(2005),3065-3073)。如下文所概述的，用千胺进行环氧化物开环反应，并用氬和钯石友进行脱节基作用获得氨基醇lg。2A(7V-节胺)-3a-羟基-5a-胆甾烷的制备在氩气下，将2a3ce-环氧胆甾烷(217mg,0.56mmol)悬浮于千胺(3ml)中。将混合物在120。C下搅拌3天。然后，在石油醚/乙酸乙酯(10:l)中进行的TLC分析表明，起始物质消耗了大约90%。在真空下，除去大部分节胺。将剩余物溶解于THF/异丙醇(2:1)中，用三氟乙酸(TFA)酸化，并用制备HPLC(preparativeHPLC)(色谱柱Vydac208TP1050(RP-C8),检测器UV(215nm)，流动速率50mL/分钟，洗脱液A:水/乙腈(85:15)+0.1%TFA,洗脱液B:THF+0.1%TFA，用浓度从38%到59%的洗脱液B梯度洗脱21分钟，RT-19.3分钟)纯化。收集含有产物的部分。减压环境下除去大部分THF。用饱和的含水Na2C03碱化剩余的溶液，并用二氯曱烷萃取。将有机层用Na2S04干燥、过滤、蒸发干燥并在真空中干燥。通过在Alox-N(活性4，activity4)上用石油醚/乙酸乙酯(4:1)+2%乙醇进行层析，进一步纯化产物。产出27mg(10。/o)的2^(iV-千胺)-3a-羟基-5a-胆甾烷，其为无色油状。MS(ESI):494.4(M+H)+。1H-NMR(500MHz，CDC13):^0.63(s,1H)，0.65-0.75(m,1H),0.80画1.40(m，32H)1.45-1.70(m,8H),1.71-1.91(m，3H),1.95(dm，《/=12.6，1H),2.84(dm,/=4.6,1H),3.75(d,/=13.2，1H),3.83(dm，/=4.2,1H)，3.87((!，/=13.4,1H),7.25(m,1H),7.32(m,4H)。盐酸盐形式的2&M-3a-羟基-5a-胆甾烷lg的制备将2^(AA-千胺)-3a-羟基-5a-胆甾烷(25mg,50.6/miol)溶解于二氯曱烷(3mL)中，并在20mg的钯碳(10%)存在的情况下，常压(atmosphericpressure)下进行氢化反应，过夜。粗混合物的质谱分析显示没有发生转化。添加另一部分的50mg催化剂和3mL二氯曱烷/甲醇(4:l)，再进行24小时的氢化反应。然后，利用石油醚/乙酸乙酯(4:1)+10%二氯曱烷+3%曱醇进行的TLC分析显示，已完全转化。通过赛力特硅藻土(celite577)短衬垫(shortpad)过滤，除去催化剂。使用二氯曱烷/曱醇(70:30)(300mL)洗涤，以确保材料完全复原。在减压环境下去除溶剂，并在真空中进行干燥后得到18.4mg(90。/。)无色固体，将该无色固体溶解于二乙醚(4.5mL)和几滴异丙醇中。加入1M的HC1的二乙醚溶液(60/xL)、用二乙醚稀释(4mL)，并冷却，导致盐酸盐沉淀，用膜过滤收集该盐酸盐沉淀物，用二乙醚洗并在真空中干燥。产出17mg(77%)的2/3-氨基-3ce-羟基-5a!-胆甾烷的盐酸盐，其为白色固体。MS(ESI):404.4(M+H)+。iH國NMR(500MHz,DMSO-d6):^0.62(s,3H)，0.62-0.69(m,1H),0.76-1.80(m,39H)，1.92(dm,/=12.3,1H),3.14(m,1H，H画2),3.72(m,1H,H-3)，5.17(d,/=3.7，1H,OH),8.04(brs，3H！NH3+)。力國匪R(500MHz,CDC13/CD3OD8:2):^0.53(s,3H),0.64(m,1H),0.69-1.60(m,40H),1.65-1.78(m,3H),1.85(dm,12.6,1H),3.15(dm，《/=6.1,1H),3.84(brs,OH,NH2,H-3)。实施例8和9:3/3-氨曱基-5a-胆甾烷lh和3a-氨曱基-5a-胆绺烷li才艮才居在先文献(literatureprecedence)(Oldenziel,J.Org.Chem.42(1977),3114-3118),通过用商购的甲恭璜酰甲基异腈(TosMIC)处理，将商购的5a-胆甾烷-3-酮转化成立体异构的腈混合物即3a-和3iS-氰基胆甾烷(3a-and3/3-cyanocholestane),制备化合物lh和li。随后过对立体异构体进行层析分离，并对分离的腈进行氢化铝锂还原反应，得到化合物lh和li。通过利用石油醚/乙酸乙酯(10:l)或石油醚/二氯曱烷(2:l)作为洗脱液在硅石上进行快速层析，或者通过利用水作为洗脱液A、用THF作为洗脱液B以及40%-70%B的梯度在反相C8柱上进行超过40分钟的制备HPLC,实现3a-和3/3-氰基胆甾烷的分离。3a-氨甲基-5a-胆甾烷li的制备在惰性气体下，将氢化铝锂(1.68g,44.3mmol)悬浮于无水THF(200mL)中，并将混合物边搅拌边加热至回流。在15分钟内，逐滴逐加入3a-氰基-5o!-胆甾烷(7.28g,18.3mmol)的无水THF(200mL)溶液。将混合物在回流状态下再搅拌90分钟，之后在石油醚/二氯曱烷(l:l)中进行的TLC分析显示，起始物质已经完全消耗。逐滴加入水终止反应。将混合物在水和二乙醚之间分配，并且将含水层用二乙醚和乙酸乙酯萃取多次。将合并的有机相经过Na2S04干燥，过滤和蒸发千燥。将残余物溶解于二氯曱烷/曱醇(9:l)中，通过赛力特>法藻土577短塞(shortplug)过滤，除去无机物。将溶剂除去并在真空下干燥，得到6.60g(90。/。)化合物li,其为无色固体。MS(ESI):402.5(M+H)+。iH-NMR(500MHZlCDC13/CD3OD8:2):^=0.67(s,3H),0.70-0.73(m,1H),0.80-1.72(m,41H),1.75-1.87(m,2H)，1.99(dm，J^12.5,1H)，2,08(m，1H),3.00(m,2H)。盐酸盐形式的3^氨甲基-5a-胆齒烷lh的制备采用与制备上述化合物li相同的方法，制备化合物lh。将粗产物溶解于二乙醚(10mL)中，并且通加入1M的HC1的二乙醚溶液(35mL)沉淀lh的相应盐酸盐。滤出所形成的固体，用二乙醚洗涤，并在高真空下干燥，以获得盐酸盐形式的lh(0.36g，68%),其为无色固体。MS(ESI):402,4(M+H)+。'H-NMR(500MHz，CDC13/CD3OD8:2):0.67(s，3H),0.70(m,1H),0.79(s，3H)，0.86-1.38(m，31H)，1.49隱1.58(m,3H),1.67(m,3H),1.77-1.85(m,2H),1.99(dm，J二12.6,1H),2.77(d,/=5.2,1H)。没有明显观察到NH3+。实施例10:盐酸盐形式的3a-氨曱基-3/3-羟基-5a-胆甾烷lj的制备通过相应的O-三曱硅烷基-保护的氰化醇衍生物(Evans，J.Org.Chem.39(1974),914-917),并随后用氢化铝锂处理，之后再用HC1沉淀，由商购的5ce-胆甾烷-3-酮制备化合物lj的盐酸盐。不纯化氰化醇中间体，而将其作为原料进行氢化还原反应。如以前对化合物li所做描述，通过用过氢化铝锂还原氰化醇的衍生物，制备化合物lj，并如对化合物lh所做描述，形成相应的盐酸盐。MS(ESI):418.4(M+H)+。30'H-匪R(300MHz，CDC13):S=0.48(s,3H),0.59-1.52(m,42H)，1.58陽1.71(m,1H),1.76-1.84(m,1H)，2.84(brs,2H).;殳有明显》见察到NH3+。实施例11:盐酸盐形式的3/3-氨乙基-5a-胆甾烷lk的制备利用文献(Karagiozov，S.K.;Synth.Commun.2004，34(5),871-888)中描述的Horner-Wadsworth-Emmons实验方案，从商购的3-胆甾烷酮和二乙基氰曱基磷酸酉旨(diethylcyanomethylphosphonate)开始，制备化合物lk。通过用钇碳作为催化剂的标准氢化作用，将得到的"/5-不饱和腈转化成相应的腈。随后，用二乙醚中的氢化铝锂，将腈还原成相应的胺。最后，利用商购的盐酸的二乙醚溶液，通过沉淀，获得非常纯的盐酸盐形式的化合物lk。MS(ESI):416.4(M+H)+。JH國NMR(300MHz,CDC13):S=0.67(s,3H),0.71隱1.69(m,44H),1.78-1.85(m，1H),2.61(m,2H).没有明显观察到NH3+。实施例12:三氟醋酸盐形式的(5a-胆甾烷基-3/3-醇)曱基[2-(三曱基胺)-乙基磷酸酯ll的制备从商购的二氢胆固醇，利用上文常规合成讨论中所述的亚磷酰胺方法，-使用商购的试剂曱基N，N,N，,N，-四异丙基亚磷酰二胺(methylN,N,N，,N，-tetraisopropylphosphorodiamidite)、四峻、胆石威对甲苯石黄酸盐(cholinetosylate)、N画苯基咪峻三氟曱石黄酸盐(N-phenylimidazoliumtrifluoromethanesulfonate)和叔丁基过氧化物(terf-butylperoxide),—锅法(one-potprocedure)制备化合物11。然后，通过制备HPLC将粗产物纯化，从而分离相应的三氟醋酸盐。MS(ESI):568.4M+。iH-NMR(300MHz,CDC13):S=0.63(s,3H),0.63(m,1H)，0.70-2.00(m,42H)，3.22(s,9H),3.71(d,/=11.3，3H),3.76(m，2H),4.23(m,1H),4.39(m,2H)。实施例13:盐酸盐形式的3-氮杂-A-类-5a-胆甾烷(3國Aza-A-homo-5a-cholestane)2a的制备通过相应的將发生Doorenbos等人(Doorenbos,N.J.;,Og.CAe附.1961,26,2548-2549)所述的贝克曼型重排反应(Beckmann-typerearrangementreaction),由商业上可购得的胆甾烷基-3-酮，制备化合物2a。所得物质的熔点和'H-NMR谱(^H-NMRspectrum)与已公布的数据(Takahashi,T.T.;乂CAe附./1980，1916-1919)—致。实施例14:盐酸盐形式的4-氮杂-5a-胆甾烷2b的制备通过以下顺序4，5-双羟基化，将3-酮还原成3-幾基，利用溶解于曱醇中的四乙酸铅或高氯酸铅来对3,4，5-三元醇进行氧化断裂，将得到的曱酯进行皂化，通过压力下用氨水处理浓缩4-氮杂胆甾-4,5-烯-3-酮，利用氢化铝锂对5，6-双4建进4亍加氢化作用并将得到的内酰胺还原成2b(Boiicza-Tomaszewski,Z.;re/ra/^raw丄成1986,27，3767-3770;Doorenbos,N.J.;/.Og.CAew.1961,26,2546-2548;Shoppee,C.W.;/CAem.Soc.1962，2275-2285),由胆甾-4，5-烯-3-酮制备化合物2b。另一种制备4匕合物2b的方法，由McKenna和Tulley(McKenna,J.;乂CAe附.1960,945)做了描述。所得物的熔点和iH-NMR谱与公布的数据(Pradhan,S.K.;//dmxqyc/es1989,28(2),813-839)—致。实施例15:病毒繁殖和感染性检测(转化灶减少检测(FocusReductionAssay))在下文中，评价了上文确认的化合物抑制病毒繁殖和/或降低病毒感染性的功效。使用流感作为相应的病毒媒介。通过病毒滴定评估抗病毒作用，所述病毒滴定等同于与传统的空斑减少;险测(plaquereductionassay)。本检测在樣t滴定板(microtiterplate)中进行，并与细胞ELISA—样进行显影。将细胞(狗肾脏上皮细胞，Madin-Darbycaninekidneycells,MDCK)与受试化合物的连续稀释液一起预孵育5分钟，然后用连续稀释的病毒进行感染。病毒繁殖和感染检测的功效(特征为ICso和IC9。值，即50%或90%的病毒繁殖被抑制时的浓度)按下文所述进行评价，并与也用于测定功效的细胞模型中的毒性进行比较。以未观察到毒性的浓度范围，检测化合物对病毒繁殖和感染性的抑制。通过计算50%或90%的病毒复制被抑制时的浓度，进行定量。相应的值分别用"IC50"或"IC9()"表示。在此环境下，"无抑制"(例如，零)是指仅由溶剂载体即没有加入受试化合物的溶剂产生的抑制。"完全抑制性"或100%抑制性是指无转化灶。转化灶减少检测使用下列材料低保留管(lowretentiontube)和玻璃稀释平板(glassdilutionplate)(在70。/o的乙醇中浸泡后，加罩干燥)；两个恒温混匀器(thermomixer)、1.5mL的Eppendorf管和96孔深孔板(96-we11block);制备受试化合物稀释液96孔玻璃板(96-we11glassplate)或者玻璃-覆膜的孔板(glass-coatedplate)(Zinsser或者LabHut);装有1-2天龄的MDCK细胞的Costar96孔板(黑色)或者玻璃覆膜的LabHut孔板；已知效价病毒等分试样；添加了牛血清白蛋白(BSA)的感染培养基(infectionmedium,IM)(从Celliance购得，目录号为82-046-4);以等分试样储藏在-80°。的2mg/mL的胰岛素母液；0.05%的戊二醛(在水中含量为25%的，Sigma目录号为G5882，保存于-20。C)的PBS(磷酸盐緩沖液，稀释比例1:500)溶液，该溶液是以每板250mL的量新鲜配制的；用于细胞Rlisa显影的抗体；PierceSuperSignal(WestDura)底物。从美国典型培养物保藏中心(AmericanTypeCultureCollection,Rockville,MD,USA)获得MDCK细胞和人曱型流感病毒(毒林A/PR8/34(HINI))。用以下工作路线进行转化灶减少检测步骤l:受试化合物溶液的制备将作为DMSO中10mM、5mM或3mM的母液保存于-2(TC的受试化合物在37。C下解冻，并且如果有需要，进行超声波处理，以获得澄清的溶液。在恒温混匀器中，将IM在低保留管中37。C下预热，并且按以下方式，加入受试化合物的母液(以10mM受试化合物母液为例来计算)对于100/AM的受试化合物母液1078的IM+22juL的受试化合物母液；对于50/AM的受试化合物母液1089的IM+11的受试化合物母液；对于25/iM的受试化合物母液1094的IM+5.5/>iL的受试化合物母液；对于10/xM的受试化合物母液1098/^L的IM+2.2jiiL的受试化合物母液。将得到的受试化合物溶液振荡30-60分钟，并转到96孔玻璃板中，该96孔玻璃板已在恒温混匀器微孔板区(thermomixermicroplateblock)37。C下预热。一个玻璃板用于两个滴定板，玻璃板的左半部分接受滴定板l的受试培养基(testmedia),右半部分则接受滴定板2的受试培养基。每孔接受250/xL的受试化合物溶液或对照培养基(参见下面的模板)。最后，用多通道加样枪(multichannelpipette)将受试化合物的稀释液(每种100/iL)从玻璃稀释平板转移到MDCK细胞培养板。步骤2:感染具有MDCK细胞单细胞层的96孔板边缘列用受试化合物溶液处理，并进4亍伪感染(mock-infected);它们作为密度计量评估(densitometricevaluation)的背景对照(孔a)(参阅下文"检测结果的定量")。向其他3种孔b、c和d填充病毒稀释液，如2x10—6的转化灶形成单位(fociformingunits)、1xlo一的转化灶形成单位或5x10_7的转化灶形成单位，以便2x10_6的转化灶形成单位稀释液产生50-100个转化灶。适宜的稀释液通过病毒滴定测定。在IM中制备所有的病毒稀释液。将病毒在IM中以1:64预稀释(即630|iLIM+10|iL病毒溶液)。将1:64的病毒稀释液稀释成冷IM1:2000(=1),随后再进行2次2倍稀释。对于1个96孔板，制备3mL、1.5mL、和1.5mL的这类溶液，对于2个96孔板，制备6mL、3mL和3mL的这类溶液，并将这些溶液保存于4°C。制备20iug/mL的胰蛋白酶溶液，并使其流经0.2pm的无菌针头式过滤器(syringefilter),随后在IM中稀释为4|ug/mL。在感染前10分钟，将等体积如3mL或6mL的胰蛋白酶稀释液(4jig/mL)力。入病毒修饰液或IM(用于伪感染)，并保存于4°C，直到感染。用2x200IM，洗涤单层细胞。用多通道加样冲仓加入IM中的100受试化合物或对照溶剂，以便每列(2-ll)含有单一的受试化合物稀释液。如果边缘效应最小，则第l列和第12列接受IM并作为无溶剂对照。用多通道加样枪将100|iLIM和2|ig胰蛋白酶/mL加入A行和H行(rowsAandH)(伪感染)。向其他行加入病毒稀释液，由此，每次都换移液管的吸头(pipettetip)。每次加入后，用移液管来回吸取孔的内容物。将平板在37。C孵育16小时。通过显微镜评估伪感染的孔中的毒性/细胞形态/沉淀。通过用250mL0.050/。的戊二醛PBS溶液室温下固定、浸泡/填充整个平板，终止感染。步骤3:检测除去戊二醛〉容液，用PBS漂洗平+反，并用50(iL0.1。/。的TritonX-100在PBS中渗透30分钟，并再次用PBS漂洗。用每孔200pL的PBS+10%热失活胎牛血清的混合物(封闭液)，将孔置于振动器上于室温下封闭1小时或4°C下过夜，随后用每孔50|iL的病毒核蛋白的抗体(MAb库(pool)5,USBiological17650-04A)处理1小时，所述抗体在封闭液中按1:1000进行了稀释。通过用TBS(Tris缓冲盐)+0.1%Tween进行三次5分钟洗涤，除去抗体。随后每孔用50pL与辣根过氧化物酶偶联的抗小鼠二抗孵育l小时，所述二抗在封闭液中按1:2000进行了稀释。在室温下，将平板置于振动器中，用TBS/0.1%Tween洗涤三次，并用TBS洗涤一次。步骤4:成^f象除去最后一次洗涤液后，向樣"滴定孔填充50|iiL底物溶液(SuperSignalWestDura,Pierce34076),所述溶液仅在使用前通过混合等体积的两种组分制备。随后将平板置于CCD相机LAS3000(Fuji/Raytest)的菲涅耳镜头架中(Fresnellenserack),并以高分辨率曝光10分钟。步骤5:检测结果的定量以密度计量的方式评估图像。首先，减去背景(孔a,参阅上文)。如下计算密度计量强度I=/1.75其中i定义为测量的相关孔b、c或d的每一面积的强度的10000倍。这种计算对应于经典的空斑检测。因数表示单个值的加权。结果表示为如下定义的％抑制。%抑制=100-%对照其中％对照通过受试化合物的给定I乘以100再除以适当对照溶剂的I进行计算。如果I是对照或对照溶剂，则将其值设置为100%。对一系列不同浓度的受试化合物进行这种定量检测结果的评估，如100pM、50pM、25pM、10^M、2.5pM、0.25]uM、0.1^M,由此确保在这种系列中所用的最高浓度是无毒的，如在ICso/IC90评估前，利用MDCKII细胞在毒性检测中所评估的。每个浓度的值是三次重复实验的平均值。基于提供ICso和IC9o值的4种参数逻辑函数，利用Sigmaplot9.0(SystatSoftwareInc.)软件，处理获得的剂量应答结果。结果各种胆固醇胺在PR8(H1N1)病毒复制检测(作为流感感染的细胞模型)中表现出强烈的抑制作用。特别是，化合物la-ll、2a和2b产生了良好的结果(表l)。在不受限于理论的情况下，看起来胆固醇支架与附着于甾族A环(胆固醇胺和其衍生物)或是甾族A环一部分(氮杂胆甾烷(azacholestanes)、氮杂类胆齒烷(azahomocholestanes)或其书f生物)的氨基官能团的组合是导致病毒复制抑制的结构基元。相反，当以10、20和50pM的浓度检测时，胆固醇硫酸酯没有抑制病毒的复制，而50iiM或更高浓度时，观察到毒性。在检测条件下表现负电荷功能的3j8-乙醇酸，以及显示附着于胆固醇核心结构的A环的氮原子的3-肟基胆甾垸，在本文所述的检测环境中，都没有抑制作用。此外，3-酮-4c0ce-胆甾烷二醇(IC5016.0luM)和3)8，4c0O!-胆甾烷三醇(IC5()16.1^iM)在用作流感感染疾病^t型的病毒复制检测中提供了微弱的功效。看起来位于甾族A环处的强极性不足以提供抗病毒活性。而且，氨基官能团的存在看起来是获得化合物的特定高活性所必须的。然而，反式-2-氨曱基-l-环己醇未表现出任何抑制作用。这证明，附着于环式碳水化合物基元的氨基部分或氨基醇部分不是抗流感活性的唯一原因。表1:病毒复制结果(本文提供的实例的ICso和ICo。值)化合物ic50[,IC90[,la1.79.0lb1.916.2lc3.317.5ld3.715.1le3.517,0lf8.611.4lg4.762.0lh4.011.6li3.79.8lj3.125.1lk2.113.4115.310.12a3.39.72b5.930,1如本文呈现的数据所证明的，化合物la-ll是在流感感染中用于药物干预的优选化合物。这些化合物中的8种化合物，即la、lb、lg、lh、li、lj、lk和2a，在流感病毒复制检测中都提供了特别好的结果。此外这些化合物在溶解度测试和治疗指数中都表现出良好结果。胆固醇胺在极性介质中的溶解度随着附着于甾族A环的氢原子被羟基功能团取代的增加而增加，以致溶解度的增加弥补了功效的轻度降低，这可导致生物利用率的增加。就此而论，化合物lg和li是用于治疗病毒感染特别是流感感染的优选的分子实体。实施例16:抗菌活性检测本检测的目的是鉴定具有抗结核活性的化合物，如利用结核分枝杆菌H37Rv林作为肺结核的疾病模型所评估的。如下文所述，评估抗菌检测中的功效(MIC9。)，并将其与哺乳动物Vrero细胞的毒性进行比较。用作有氧复制检测的微孔板AlamarBlue检测(MicroplateAlamarBlueAssay,MABA)如文献(Collins,Antimicrob.AgentsChemother.41(1997)1004—1009;Franzblau,J.Clin.Microbiol.36(1998),362-366;Pauli,LifeSci.78(2005),485)所述，进行受试化合物对结核分枝杆菌H37Rv生长抑制的测定。抑制百分比定义为l-(受试孔荧光单位/仅含细菌的三个重复孔的平均荧光单位)xl00。认为实现30%抑制的最低药物浓度是MIC,本文显示的值是三次重复实验的平均值。用作非复制持久性4企测(non-replicatingpersistenceassay)的J氐氧恢复检测(LowOxygenRecoveryAssay,LORA)非复制持久性(non-replicatingpersistence,NRP)的生理状态在许多细菌感染中导致了抗菌耐性。在肺结核中，为了缩短6个月的治疗方案，必须輩巴向这种NRP亚群。如文献(Cho，S.H.;Antimicrob.AgentsChemother.2007,51(4),1380-1385)所述，用高通量、基于荧光的低氧恢复检测(lowoxygen-recoveryassay,LORA)筛选抗NRP或稳定期的结核分枝杆菌的受试化合物。结核分枝杆菌H37RV，其含有携带驱动细菌荧光素酶基因的乙酰胺酶启动子的质粒，通过在发酵罐中延长培养，适应低氧条件，并测定在无氧条件下维持10天的孩i孔板培养物的MIC9Q。如对NMBA所测定的一样，测定抑制百分比。细胞毒活性测定利用Vero细胞评估受试化合物的细胞毒活性，如以前所述(Cantrell,JNat.Prod.59(1996),1131-1136)，利用CellTiter96水性非放射性细胞增歹直才企测(CellTiter96aqueousnon-radioactivecellproliferationassay,PromegaCorp.,Madison，WI)进行。在化合物显示活性的浓度范围内，未观察到毒性。结果当利用上文讨论的MABA作为结核分枝杆菌感染模型评估各种胆甾烷和胆甾烯的抑制作用时，发现，用于本发明的胆固醇胺衍生物也抑制细菌的生长。例如，化合物la,If,lh,li，2a和2b提供了令人满意的结果(表2)。胆甾烷支架与附着于甾族A环的氨基官能团的组合是抑制分枝杆菌生长特别是结核分枝杆菌生长的优选结构基元。相反，当在至高100的浓度测试时，胆固醇硫酸酯或反式-2-氨曱基-环己醇未对分枝杆菌提供相应的作用。也发现，将氨基部分并入甾族A环产生了氮杂胆固醇衍生物，如MABA检测例证的(表2),其有效抑制细菌生长。因此，胆甾烷支架与并入胆甾A环或并入具有扩张的或收缩的A环的类似衍生物的氮的组合，是用于抑制分枝杆菌生长特别是结核分枝杆菌生长的优选的结构基元，这点已由化合物2a和2b进行了例证。表2本文提供的实例对结核分枝杆菌(菌株H37Rv)复制的抑制化合物MIC90MABAMIC90[jiMLORAIf1.33.01li2.62.73lh1.52.63la2.51.332.821.512b3.015.03化合物la、lf、lh、li,2a和2b是分枝杆菌疾病特别是肺结核药物干预的优选化合物。这些化合物中的2种化合物，即化合物lf和lh在分枝杆菌检测中提供了特别令人满意的结果，这已由非常低的MIC90值所证明。因此，化合物lf和lh代表了用于治疗如同肺结核的分枝杆菌疾病的药物组合物中的甚至更优选的化合物。当评估受试化合物靶向持久的细菌亚群的功效时，发现化合物la和2a在L0RA模型中提供了特别令人满意的结果。因此，化合物la和2a代表了用于治疗持久性结核分枝杆菌表型的药物组合物中的特别优选的化合物。权利要求1.下式1的化合物或者其药学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物或前药在制备用于治疗、预防和/或改善传染性疾病/病症的药物组合物中的用途，其中R1、R2、R3、R4和R5中之一是选自X(CH2)nNH2、X(CH2)nNH(C1-4烷基)、X(CH2)nN(C1-4烷基)2、X(CH2)nN(C1-4烷基)3+的含胺基团；X是化学键或选自OP(O)(OC1-4烷基)O、OP(O)(O-)CH2O或OP(O)(OC1-4烷基)CH2O的含磷基团；当X是化学键时，n是从0到2的整数；当X是含磷基团时，n是从2到6的整数；当R5是含胺基团时，则R1、R2、R3和R4独立地是H或OH；且R6是H，或者，当X是化学键且n是1或2时，R6也可以是OH；id="icf0002"file="A2007800453220002C2.tif"wi="6"he="1"top="195"left="43"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>是单键或双键，其中当id="icf0003"file="A2007800453220002C3.tif"wi="6"he="1"top="195"left="100"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>是双键时，没有R4；当R1是含胺基团时，则R2和R6独立地是H或OH；R3、R4和R5是H；且id="icf0004"file="A2007800453220002C4.tif"wi="6"he="1"top="228"left="43"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>是单键；当R2是含胺基团时，则R3和R6独立地是H或OH；R1、R4和R5是H，且id="icf0005"file="A2007800453220003C1.tif"wi="6"he="1"top="34"left="39"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>是单键；当R3是含胺基团时，则R2和R6独立地是H或OH；R1、R4和R5是H，且id="icf0006"file="A2007800453220003C2.tif"wi="6"he="1"top="67"left="39"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>是单键。2.如权利要求l所述的用途，其中，^是单键。3.如权利要求1或2所述的用途，其中，115是含胺基团；X是化学键；R1、R2、R3和R4独立地是H或OH;且R6是H。4.如权利要求1或2所述的用途，其中，Rs是所述含胺基团；X是所述含磷基团；R1、R2、W和I^独立地是H或OH;且RS是H。5.如权利要求1所述的用途，其中，所述式1的化合物为下述式la到ll中之一的化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>6.下述式2的化合物或者其药学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物或前药在制备用于治疗、预防和/或改善传染性疾病/病症的药物组合物中的用途，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中Y是NH、N(d—4烷基)或N(d-4烷基)2+;p是从0到2的整数；q是l或2的整凄t;以及—_=是单键或双键。7.如权利要求6所述的用途，其中，Y是NH。8.如权利要求6或7所述的用途，其中，p是0且q是2。9.如权利要求6所述的用途，其中，所述式2的化合物为下述式2a和2b中之一的化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>10.如权利要求1-9中任一项所述的用途，其中，所述的传染性疾病/病症是由病毒或细菌引起的。11.如权利要求10所述的用途，其中，所述的病毒选自流感病毒、HIV、肝炎病毒(曱、乙、丙、丁)、轮状病毒、呼吸道合胞病毒、疱疹病毒科(Herpetoviridae，例如，单纯疱渗病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒)、埃可病毒l、麻渗病毒、小核4唐核酉交病毒^KPicomaviridae，例:^，肠道病毒、柯萨奇病毒)、丝状病毒科(Filoviridae，例如，埃博拉病毒、马尔堡病毒)、乳头瘤病毒科(Papillomaviridae)和多瘤病毒科(Polyomaviridae)。12.如权利要求10所述的用途，其中，所述的细菌选自革兰氏阳性杆菌、革兰氏阳性球菌、革兰氏阴性杆菌和革兰氏阴性球菌。13.如权利要求12所述的用途，其中，所述的革兰氏阳性杆菌选自梭菌属的种类(C7ostnW謂spp.)、炭疽芽孑包杆菌(5鎖7/w51朋Ara"'51)、猪丹毒杆菌(五o^》e/c^n'xr/mw'opW/z/ae)、单核细胞增生李斯特菌mowo(qytogewes)、i若卡氏菌属的种类(7Voca/^aspp.)、白喉杆菌(Co^yweZ)aCen.imz^^/^Aen'ae)和痴疱丙酸4干菌(/Vc77z'owz'6ac化nY/macwes)。14.如权利要求12所述的用途，其中，所述的革兰氏阳性球菌选自金黄色葡萄王求菌(iStop/^/ococcws(3wrews)和《连王求菌属的种类(5^e;tococcw51s卯.)。15.如权利要求12所述的用途，其中，所述的革兰氏阴性杆菌选自大肠杆菌(五化Aehc/n'aco/Z)、幽门螺杆菌(//e/z'o^c&r/7_y/on〕、布鲁氏菌属的种类C8rwce〃flspp.)、嗜水气单月包菌(Jera附o"aw/>^/rap/7a)、志贺氏杆菌属的种类(幼/^//"spp.)、弧菌属的种类(^jn'ospp.)、鼠疫耶尔森氏菌(!^raz'm-a/7^to)、沙门氏菌属的种类(Sa/mowe〃as;p.)、月申炎克雷伯菌(A7eZm'e〃a/wewmom'ae)、；羊葱W白克霍《急菌(5i/rA:AozV/er/ace/ada)、肠4干菌属的种类C&2fera^"erspp.)、绿脓杆菌spp.)、空肠弯曲杆菌(Campy/oZ)acfer乂e乂wm〕和口耆月申军团冲干菌(丄eg7'owe〃apwewmo/7/n7fl)。16.如权利要求12所述的用途，其中，所述的革兰氏阴性球菌选自淋病奈瑟氏球菌(jVe/驚r/fl禾口卡他莫拉菌(Moraxe〃a17.如权利要求10所述的用途，其中，所述的细菌选自疏螺旋体属的种类(5o^re/z'aspp.)、五日热巴尔通体(5wtowe〃a^w力towa)、肺炎衣原体(C7/a柳j^/zVz/wewmowZae)、纟吉斗亥分才支冲干菌(A(ycoZaCen'Mm^/Zercw/as7^)、牛分^支坤干菌(Afyco6acten,w附Z)ov&)、麻风分冲支一干菌(^fycoZacten.t/附fe/rae)、溃痴分冲支^干菌(AfycoZ)flCen'w附w/cera"力、堪萨斯分冲支斥干菌(Afyco6a"e〃.w附A:a"asflw/Z)、鸟分斗支斥干菌(聊co6flcten'M附"v/wm)、Sll纟吉才亥分4支#干菌(Afyco6acten.謹/ara,MZjercw/c^)、淋巴结核分枝軒菌(AfycoZ)"c^7't/附scra/w/(2ceam)、立克次氏体属的种类(i/cA^加'aspp.)和密螺J走体菌属的种类(r邵o"柳aspp.)。18.如权利要求11所述的用途，其中，所述的化合物具有式la、lb、lg、lh、li、lk、lj或2a,且所述的药物组合物用于治疗、预防和/或改善流感感染。19.如权利要求17所述的用途，其中，所述的化合物具有式la、lf、lh、li、2a或2b,且所述的药物组合物用于治疗、预防和/或改善分枝杆菌诱发的疾病。20.如权利要求19所述的用途，其中，所述的分枝杆菌诱发的疾病选自肺结核、麻风病、热带皮肤溃疡、脓肺、肺病或皮肤和散播型疾病。全文摘要本发明涉及胆固醇胺在制备药物组合物中的用途。这些药物组合物用于传染性疾病尤其是病毒或细菌所引起的疾病的医学干预。文档编号A61K31/575GK101600429SQ200780045322公开日2009年12月9日申请日期2007年12月7日优先权日2006年12月8日发明者乔治·斯拉查丁珍,托比亚斯·布拉克斯梅,汉斯-约阿基姆·诺尔克,科尔内利亚·施罗德,萨米尔·阿加瓦尔申请人:哈多技术有限公司;德累斯顿科技大学