金属蛋白酶抑制剂的制作方法

专利名称：金属蛋白酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为锌依赖性金属蛋白酶抑制剂的一系列取代的α-氨基磺酰基乙酰氧肟酸。具体地说，这些化合物是基质金属蛋白酶(MMP)家族某些成员的抑制剂。
基质金属蛋白酶(MMP)构成一族结构上相似的含锌金属蛋白酶，无论是作为正常生理过程的一部分，或是在病理条件下，它们均与胞外基质蛋白的改型和降解有关。因此它们具有高破坏性潜力，所以MMP通常是处于严密的调控下，而不能保持MMP调控被认为是许多疾病的症状，包括病理症状的一个因素，例如动脉粥样硬化蚀斑破裂、心力衰竭、心瓣再狭窄、牙周病、组织溃疡、癌症转移、肿瘤血管生成、与年龄有关的斑状变性、纤维变性疾病、类风湿性关节炎、骨关节炎和与迁移炎性细胞有关的炎症。
某些MMP的另一重要功能是通过将蛋白酶域中的前域裂解掉，使各种酶，包括其它的MMP激活。因此，一些MMP起着调节其它MMP的活性的作用，以致于一种MMP的过量产生会导致胞外基质被另一种MMP过量蛋白酶解。另外，MMP在正常的和病理条件下有不同的底物择优性(对于选定的家族成员，示于以下表中)和不同的功能。关于MMP的近期评论，参见当代药物设计(Current PharmaceuticalDesign)，1996，2，624和治疗术专利专家评论(Exp.Opin.Ther.Patents)，1996，6，1305。
表
MMP-3的过量产生被认为是构成许多疾病和症状的基础的病理组织破坏的原因。例如，在骨关节炎和类风湿性关节炎患者的滑膜和软骨中发现了MMP-3，从而表明MMP-3与这些疾病引起的关节损伤有关见生物化学(Biochemistry)，1989，28，8691和生物化学杂志(Biochem.J.)，1989，258，115。MMP-3还被认为在骨关节炎和类风湿性关节炎的病理学中起重要作用见实验室研究(Lab.Invest.)，1997，76，717和关节炎与风湿病(Arthritis Rheum.)，1997，40，1391。
MMP-3的超量表达还与慢性创伤，例如静脉溃疡、糖尿病溃疡和褥疮等的组织损伤及长期性有关参见英国皮肤病学杂志(Brit.J.Dermatology)，1996，135，52。近来还指出胶原酶-3(MMP-13)与慢性创伤的病理学有关(皮肤病学研究杂志(J.Invest Dermatol.)，1997，109，96-101)。
另外，MMP-13的产生还可能造成存在下述溃疡的病症中的组织损伤结肠溃疡(如在溃疡性结肠炎和节段性回肠炎中见，免疫学杂志(J.Immunol.)，1997，158，1582和临床病理学杂志(J.Clin.Pathol.)，1994，47，113)或十二指肠溃疡(见，美国病理学杂志(Am.J.Pathol.)，1996，148，519)。
再有，还认为MMP-3与例如营养不良性大疱性表皮松解症(见皮肤病研究纪事(Arch.Dermatol.Res.)和疱疹样皮炎(见皮肤病研究杂志(J.Invest.Dermatology)，1995，105，184)等皮肤病有关。
还提到了MMP-3造成的动脉粥样硬化蚀斑的破坏(例如见循环(Circulation)，1997，96，396)。因此，MMP-3抑制剂可以用于治疗由于栓塞现象引起或加重的病症，例如心肌梗塞或脑梗塞。
人类癌症的研究表明，MMP-2在侵袭组织的肿瘤细胞表面被激活(见生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，1993，268，14033)，同时还报道，一种非选择性的肽基异羟肟酸酯MMP抑制剂BB-94能减小携带人卵巢癌异种移植物的小鼠的肿瘤负荷并延长存活期(见癌症研究(Cancer Res.)，1993，53，2087)。
文献中已出现各种不同系列的MMP抑制剂，它们带有羰基(CO)和砜部分(SO2)，二者之间插入一个两原子的“间隔基”。例如，在EP-A-0606046、WO-A-9627583和WO-A-9719068中描述了α-芳基氨磺酰取代的乙酰氧肟酸，而EP-A-0780386则公开了一些相关的砜取代的异羟肟酸。
本发明化合物代表了作为MMP家族一些成员的抑制剂的一类新化合物。具体地说，它们是MMP-3和/或MMP-13的抑制剂，某些化合物对于其它的MMP，例如MMP-1、MMP-2、MMP-9和MMP-14显示出不同程度的选择性。因此它们可用于治疗被MMP、特别是被MMP-3和/或MMP-13介导的疾病和症状。
在国际专利申请WO 99/29667中公开了一系列与本发明有关的物质，该申请在这里全文引用作为参考。
根据本发明的一个方面(“A”)，提供了式(I)化合物及其可药用盐和溶剂化物 其中虚线代表任选存在的键；X是一个单环芳族连接基团，选自亚苯基、亚吡啶基、亚吡唑基、亚噻唑基、亚噻吩基、亚呋喃基、亚嘧啶基、亚吡嗪基、亚哒嗪基、亚吡咯基、亚噁唑基、异亚噁唑基、亚噁二唑基、亚噻二唑基、亚咪唑基、亚三唑基或亚四唑基；R是H，任选被C1-4烷氧基、NR4R5或OH取代的C1-4烷基，或者R是任选被1或2个选自(可任选被OH取代的C1-4烷基)、C1-4烷氧基、OH和NR4R5的取代基取代的C1-4烷氧基；R1和R2彼此独立地是H，任选被OH或C1-4烷氧基取代的C1-6烷基，或是C2-6链烯基；或者R1和R2与它们所连接的C原子一起，形成一个任选含有选自O、S、SO、SO2和NR6的杂原子部分的3-7元环，且该3至7元环可任选地被一个或多个OH取代；R3是H、卤素、甲基或甲氧基；R4和R5彼此独立地是H，或是任选被OH、C1-C4烷氧基或芳基取代的C1-C6烷基；或者R4和R5可以和它们所连接的N原子合起来形成一个3-7元环，该环可任选地含另一个选自O、S、SO2和NR7的杂原子部分；R6和R7彼此独立地是H或C1-4烷基。
根据本发明的另一方面(“B”)，提供了一种式(I)化合物及其可药用盐和溶剂化物 其中虚线代表一个任选存在的键；X是一个单环芳族连接基团，选自亚吡唑基、亚噻唑基、亚吡嗪基、亚哒嗪基、亚吡咯基、亚噁唑基、异亚噁唑基、亚噁二唑基、亚噻二唑基、亚咪唑基、亚三唑基或亚四唑基；R是H，任选被C1-4烷氧基、NR4R5或OH取代的C1-4烷基，或是任选被1或2个选自(被OH任选取代的C1-4烷基)、C1-4烷氧基、OH和NR4R5的取代基取代的C1-4烷氧基；R1和R2彼此独立地是H，任选被OH或C1-4烷氧基取代的C1-6烷基，或是C2-6链烯基；或者R1和R2与它们所连接的C原子一起，形成一个任选含有选自O、S、SO、SO2和NR6的杂原子部分的3-7元环，且该3至7元环可任选地被一个或多个OH取代；R3是H、卤素、甲基或甲氧基；R4和R5彼此独立地是H，或是任选被OH、C1-C4烷氧基或芳基取代的C1-C6烷基；或者R4和R5可以和它们所连接的N原子合起来形成一个3-7元环，该环可任选地含另一个选自O、S、SO2和NR7的杂原子部分；R6和R7彼此独立地是H或C1-4烷基。
根据本发明的又一方面(“C”)，提供了一种式(I)化合物及其可药用盐和溶剂化物， 其中虚线代表一个任选存在的键；X是一个单环芳族连接基团，选自亚苯基、亚吡啶基、亚吡唑基、亚噻唑基、亚噻吩基、亚呋喃基、亚嘧啶基、亚吡嗪基、亚哒嗪基、亚吡咯基、亚噁唑基、异亚噁唑基、亚噁二唑基、亚噻二唑基、亚咪唑基、亚三唑基或亚四唑基；R是被NR4R5取代的C1-4烷基，被NR4R5取代的C1-4烷氧基，或是被选自(任选被OH取代的C1-4烷基)、C1-4烷氧基、OH和NR4R5的2个取代基取代的C1-4烷氧基；R1和R2彼此独立地是H，任选被OH或C1-4烷氧基取代的C1-6烷基，或是C2-6链烯基；或者R1和R2与它们所连接的C原子一起，形成一个任选含有选自O、S、SO、SO2和NR6的杂原子部分的3-7元环，且该3至7元环可任选地被一个或多个OH取代；R3是H、卤素、甲基或甲氧基；R4和R5彼此独立地是H，或是任选被OH、C1-C4烷氧基或芳基取代的C1-C6烷基；或者R4和R5可以和它们所连接的N原子合起来形成一个3-7元环，该环可任选地含另一个选自O、S、SO2和NR7的杂原子部分；R6和R7彼此独立地是H或C1-4烷基。
根据本发明的另一方面(“D”)，提供了一种式(I)化合物及其可药用盐和溶剂化物 其中虚线代表一个任选存在的键；X是一个单环芳族连接基团，选自亚苯基、亚吡啶基、亚吡唑基、亚噻唑基、亚噻吩基、亚呋喃基、亚嘧啶基、亚吡嗪基、亚哒嗪基、亚吡咯基、亚噁唑基、异亚噁唑基、亚噁二唑基、亚噻二唑基、亚咪唑基、亚三唑基或亚四唑基；R是H，任选被C1-4烷氧基、NR4R5或OH取代的C1-4烷基，或是任选被1或2个选自(被OH任选取代的C1-4烷基)、C1-4烷氧基、OH和NR4R5的取代基取代的C1-4烷氧基；R1和R2彼此独立地是被OH取代的C1-6烷基；或者R1和R2与它们所连接的C原子合起来形成一个3-7元环，该环任选地含有选自O、S、SO、SO2和NR6的杂原子部分，且该3-7元环被一或多个OH取代；R3是H、卤素、甲基或甲氧基；R4或R5彼此独立地是H，或是任选被OH、C1-C4烷氧基或芳基取代的C1-C6烷基，或者R4和R5可以和它们所连接的N原子一起形成一个3-7元环，该环任选地含有选自O、S、SO2和NR7的杂原子部分；R6和R7彼此独立地是H或C1-C4烷基。
在以上所有定义A、B、C、D中，除非另外指明，具有3个或更多碳原子的烷基、链烯基、烷氧基等基团可以是直链或支链。
在以上A、B、C和D方面，所有的式(I)化合物均可含有一个或多个手性中心，因此可以以立体异构体形式，即，以对映体或非对映体，以及它们的混合物的形式存在。本发明包括式(I)化合物的个别立体异构体及其任何混合物。非对映体的分离可以用常规方法实现，例如利用式(I)化合物或其合适的盐或衍生物的非对映异构的混合物的分级结晶或色谱分离(包括HPLC)。式(I)化合物的个别对映体可以由相应的光学纯度的中间体制备，或者由外消旋物利用合适的手性载体用HPLC方法拆解，或者在适当时将外消旋物与合适的旋光性碱或酸(对要拆分的具体化合物合适)反应形成的非对映异构的盐分级结晶进行拆解。另外，含链烯基的式(I)化合物可以以顺式或反式几何异构体形式存在。同样，本发明包括分离开的个别几何异构体以及它们的混合物。某些式(I)化合物可能是互变异构化合物，所有可能的互变异构体均包括在本发明的范围内。某些式(I)化合物可能具有两性离子的性质，所有可能的两性离子都包括在本发明的范围内。本发明还包括适合生物学研究的式(I)化合物的放射性标记衍生物。
所有式(I)化合物的可药用盐包括它们的酸加成盐和碱式盐。术语“可药用”是指适合用于人或非人动物的医药。
合适的酸加成盐是由形成无毒性盐的酸形成的，其实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
合适的碱式盐是由形成无毒性盐的碱形成的，其实例包括铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌、Tris、葡甲胺、胆碱、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、苯乙苄胺、二苄乙二胺、葡糖胺、烟酰胺、鸟氨酸、胍、鸟嘌呤、精氨酸和普鲁卡因盐。
关于合适的盐的评论，参见例如Berge等，药物科学杂志(J.Pharm.Sci.)66，1-19(1977)。
本发明的A、B、C、D方面的化合物及盐的溶剂化物是包括在本发明之中。在某些情形，溶剂化物可以是在溶剂中制备本发明化合物或盐的反应的直接产物，此时不需要进一步的转化步骤。在其它情形，溶剂化物可以用本领域已知的方法制备，例如利用自溶剂中结晶的方法制备。
本发明的A、B、C和D方面的化合物的前体药物、其可药用盐及溶剂化物，也在本发明的设想之列。关于如何制备前体药物，参见本领域的标准教材，例如“前体药物设计”，H.Bundgaard编(1985，Elsevier，Amsterdam/New York/Oxford)。
对于本发明的C和D方面，X优选是亚苯基、亚吡啶基、亚吡唑基或亚噻唑基。
对于本发明的C和D方面，X更优选是1，3-亚苯基、2，6-亚吡啶基、1，3-亚吡唑基或2，5-亚噻唑基。
对于本发明的方面B，X优选是亚吡唑基或亚噻唑基。
对于本发明的方面B，X更优选是1，3-亚吡唑基或2，5-亚噻唑基。
对于本发明的方面B和D，R优选是H、甲氧基、O(CH2)2OH、C(CH2)2OCH3、O(CH2)2N(CH3)2、O(CH2)2NHCH3、O(CH2)2NH2、CH2NHCH3、吗啉基甲基、2-吗啉乙氧基、2R-2，3-二羟基-1-丙氧基、2S-2，3-二羟基-1-丙氧基或1，3-二羟基-2-丙氧基。
对于本发明的方面B和D，R最优选是O(CH2)2OH或O(CH2)2NH2。
对于本发明的方面C，R优选是O(CH2)2N(CH3)2、O(CH2)2NHCH3、O(CH2)2NH2、CH2NHCH3、吗啉甲基、2-吗啉乙氧基、2R-2，3-二羟基-1-丙氧基、2S-2，3-二羟基-1-丙氧基或1，3-二羟基-2-丙氧基。
对于本发明的方面C，R最优选是O(CH2)2NH2。
对于本发明的方面B和C，优选R1和R2各自独立地是任选被OH取代的C1-6烷基，或者R1和R2与它们所连接的C原子合起来形成一个3-7元环，该环可任选地含有选自O、S、SO、SO2和NR6的杂原子部分，而且可任选地被一个或多个OH取代。
对于本发明的B和C方面，更优选R1和R2均为CH3，或者R1和R2与它们所连接的C原子一起，形成一个四氢吡喃-4-亚基、哌啶-4-亚基、1-甲基哌啶-4-亚基或3，4-二羟基亚环戊基部分。
对于本发明的B和C方面，更加优选的是，R1和R2与它们所连接的C原子合起来形成一个四氢吡喃-4-亚基、顺-3，4-二羟基亚环戊基、反-3，4-二羟基亚环戊基或哌啶-4-亚基部分。
对于本发明的B和C方面，最优选R1和R2与它们所连接的C原子合起来，形成一个四氢吡喃-4-亚基、哌啶-4-亚基或顺-3，4-二羟基亚环戊基，其中羟基取代基与异羟肟酸基部分呈顺式关系。
对于本发明的D方面，R1和R2优选与它们所连接的C原子一起形成一个3，4-二羟基亚环戊基部分。
对于本发明的D方面，最优选R1和R2与它们所连接的C原子一起形成一个顺-3，4-二羟基亚环戊基，其中羟基取代基与异羟肟酸基部分呈顺式关系。
对于本发明的A、B、C和D方面，R3优选是甲基。
一组优选的物质是选自实施例的化合物及其可药用的盐和溶剂化物，尤其是以下实施例3、6和14的化合物及其盐和溶剂化物。
本发明还提供了制备本发明化合物、盐和溶剂化物的合成方法，它们在下面和在实施例中说明。技术人员将会理解，通过修改本文所述的方法和/或本领域已知的方法，例如本文提到的技术，本发明化合物及其盐可以用本文所述之外的其它方法制得。可提到的具体方法包括WO 99/29667；R.C.Larock的“综合有机转化反应”(ComprehensiveOrganic Transformations)，VCH Publishers Inc.(1989)；J.March的“高等有机化学”(Advanced Organic Chemistry)，WileyInterscience(1985)；S.Warren的“有机合成设计”(Designing OrganicSynthesis)，Wiley Interscience(1978)；S.Warren的“有机合成-分离法”(Organic Synthesis-The Disconnectiom Approach，WileyInterscience(1982)，R.K.Makie和D.M.Smith的“有机合成指南”(Guidebook to Organic Synthesis)，Longman(1982)；“有机合成中的保护基”(Protective Groups in Organic Synthesis)，John Wileyand Sons Inc.(1999)和PJ Kocienski“保护基团”(ProtectingGroups)，Georg Thieme，Verlag(1994)；其中的参考文献，以及上述标准著作的任何最新版本。
如果希望或者需要，可以方便地通过将式(I)化合物的溶液与所需的酸或碱混合，将式(I)化合物转化成它的可药用的盐。该盐可以从溶液中沉淀并以过滤法收集，或者用其它方法收集，例如将溶剂蒸发。在某些情形，盐可能是在溶剂中制备本发明化合物或盐的直接产物，此时不需要进一步的转化步骤。
应该明白，这里叙述的合成转化方法可以以各种不同的顺序进行，以便能有效地组合成所要的化合物。熟练的化学家将会在合成指定的目标化合物的最有效的反应顺序方面发挥其判断和技巧。
本领域技术人员显然了解，在合成本发明化合物期间，敏感的官能基可能需要保护和去保护。这可以用常规方法完成，例如见T.W.Greene和PGM Wuts在“有机合成中的保护基”(Protective Groupsin Organic Synthesis)，John Wiley & Sons Inc(1999)中所述的方法。
以下方法是为得到本发明化合物可以采用的一般合成步骤的示例说明。
在下面的合成方法中，除非另外指定，取代基与上面对于式(I)化合物就A、B、C和D方面所定义的相同。
式(I)化合物可以由式(II)的相应的酸或酸衍生物直接制备 其中Z是氯、溴、碘、C1-3烷氧基或HO。
当由其中Z是C1-3烷氧基的式(II)的酯直接制备时，反应可以通过用羟胺(优选最高达3倍过量)在约室温至约85℃下于合适的溶剂中处理该酯来进行。羟胺可以方便地由合适的盐如盐酸盐在合适的碱(如碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，如碳酸钾)存在下进行反应原位生成。溶剂优选是甲醇和四氢呋喃的混合物，反应温度优选为约65-70℃。
或者是，该酯(II，其中Z是C1-3烷氧基)可以利用常规水解反应转化成相应的羧酸(II，Z是HO)，然后再转化成所要的式(I)异羟肟酸。〔如果R、R1或R2部分含有任何自由羟基，应该采用标准方法，用对这一官能基转化反应序列惰性的基团将其保护，并随后去保护〕。
酯的水解优选在水溶液中，在共溶剂存在或不存在下，于大约室温至约85℃，在使用约2-6倍过量的碱金属氢氧化物的碱性条件下进行。典型的共溶剂是甲醇与四氢呋喃的混合物，或甲醇与1，4-二噁烷的混合物，反应温度为约40-70℃。
随后的偶合步骤可以用常规的形成酰胺键的方法完成，例如，使用酰基卤衍生物(II，Z是Cl、I或Br)和盐酸羟胺在作为酸清除剂的过量叔胺(如三乙胺或吡啶)存在下，加或不加催化剂如4-二甲基氨基吡啶，在约0℃至室温的温度于合适的溶剂(如二氯甲烷)中反应。为方便起见，可以用吡啶作为溶剂。上述的酰基卤可由相应的酸通过常规方法得到。
特别是，可以使用任何一种氨基酸偶合变化的主体。例如，其中Z是HO的式(II)的酸可以用碳化二亚胺，例如1，3-二环己基碳化二亚胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(常称作“水溶性碳化二亚胺”或“WSCDI”)，进行活化，可任选地有1-羟基苯并三唑或1-羟基-7-氮杂-1H-1，2，3-苯并三唑(HOAt)以及/或催化剂(如4-二甲基氨基吡啶)存在，或者用HOAt或一种卤代三氨基磷盐(如六氟磷酸溴代三(吡咯烷基)磷嗡盐)活化。每种偶合反应均在合适的溶剂如二氯甲烷、N-甲基吡咯烷(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF)中进行，可任选地有吡啶或叔胺如N-甲基吗啉或N-乙基二异丙胺存在(例如当羟胺或活化剂以酸加成盐的形式存在时)，反应温度为约0℃至约室温。通常，使用约1.1-2.0分子当量的活化剂和约1.0-4.0分子当量的存在的任何叔胺。
用于介导该偶合反应的优选试剂是HOAt、WSCDI和六氟磷酸0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓盐(HATU)。
优选将该酸(II，Z是HO)和N-乙基二异丙胺在合适的溶剂(如无水二甲基甲酰胺或无水1-甲基吡咯烷-2-酮)中的溶液在氮气下用最高达1.5倍过量的HATU在约室温下处理，约15-30分钟后，用最高达约3倍过量的盐酸羟胺和约4倍过量的N-乙基二异丙胺在相同温度下处理，可任选地在相同溶剂内反应。
更优选该酸(II，Z是HO)与碳化二亚胺、HOBt和盐酸羟胺在吡啶和合适的共溶剂(如二氯甲烷)中反应。
式(II)的酯(其中Z是C1-3烷氧基)可以由合适的式(III)胺与合适的式(IV)化合物进行磺酰化反应制备 其中R10是C1-3烷氧基，Z1是一个离去基团，例如Br、I或Cl，优选为氯。
该反应可以在合适的碱存在下于合适的溶剂中在约0℃至室温下进行。例如，当R1和R2都是氢时，合适的碱是1，8-二氮杂二环〔5，4，0〕十一碳-7-烯，合适的溶剂是二氯甲烷。或者，碱可以是咪唑化钠。另一种方法是制备(III)的N-三烷基甲硅烷基衍生物，并在室温下于四氢呋喃(THF)中在催化量的苯磺酸(BSA)存在下与(IV)混合。
其中R1和R2至少一个不是氢的式(II，Z为C1-3烷氧基)的某些酯，可以方便地由其中R1和R2至少一个是氢的式(II)的酯的α-碳负离子用式(VA)或(VB)的烷基化试剂经常规的C-烷基化步骤得到R1Z1或R2Z1(VA)Z2(CH2)qZ3(VB)其中，(VB)的(CH2)q部分可任选地含有一个选自O、S、SO、SO2和NR6的杂原子部分，并可任选地被一个或多个任选保护的OH取代，而且该NR6基可以任选地被保护，其中R1和R2不是氢，Z2和Z3可以相同或不同，是合适的离去基团。例如氯、溴、碘、C1-4烷磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或芳磺酰氧基(例如苯磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基)q是3、4、5、6或7。其它条件概述如下—第vii)和x)节。
Z2和Z3优选选自溴、碘和对甲苯磺酰氧基。
该负碳离子可以用合适的碱在合适的溶剂中产生，可任选地有相转移催化剂(PTC)存在。典型的碱/溶剂组合可以选自氢化锂、钠或钾，二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂、钠或钾，二异丙基氨基化锂和丁基锂，碳酸钾，叔丁醇钠或钾，以及甲苯、乙醚、DMSO、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷、二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基吡咯烷-2-酮及其任何混合物。
优选该碱是氢化钠，溶剂是二甲基甲酰胺(任选以四氢呋喃作为共溶剂)或1-甲基吡咯烷-2-酮。对于一烷基化反应，使用最高约10％过量的碱，而对于二烷基化反应，一般宜使用约2-3摩尔当量的碱。
一般，负碳离子在大约室温和氮气下产生，随后在同一温度用所需的烷基化试剂处理。
显然，在需要二烷基化且R1和R2不同时，可以在“单釜反应”中以串联方式引入或以分离的方式引入取代基。
式(III)的胺可以用标准化学方法得到。其它的式(III)的胺，在既无市售品又未在后面说明时，可以用与下面制备例部分中所述类似的方法制备，或者按照标准有机化学教材或先前文献，利用常规的合成步骤，采用合适的试剂的反应条件，由容易得到的起始物制备。
制备其中ZCO是脂基部分的式(II)化合物的另一方法是利用以下顺序的反应 合适的磺酰氯(V)与化合物(III，见上)在任选存在的碱和合适的溶剂中反应。形成的磺酰胺(VI)与合适的碱(例如正丁基锂、氢化钠或叔丁醇钾)在合适的无水非质子溶剂中反应，产生处于磺酰胺部分α位的负碳离子，它随后在合适的条件下与例如碳酸二甲酯或氯甲酸甲酯反应，二者均得到其中Z是甲氧基的化合物(II)。
其中R含有自由NH、NH2和/或OH基(除异羟肟酸部分上的以外)的式(I)化合物，可以方便地由相应的N-或O-被保护化合物(以下的VII)制备。因此，其中RP是相应的式(I)化合物的O-和/或N-被保护形式的那些式(VII)化合物，就本发明的方面A、B、C和D以及这里所说的具体的式(I)化合物(例如在下面制备例部分所述的化合物)而言，属于本发明的范围之内。合适的保护/去保护方法是本领域众所周知的，例如在TW Greene和PGM Wuts的“有机合成中的保护基”(Protecfive Groups in Organic Synthesis)，John Wiley&SonsInc(1999)中叙述的那些。
合适的OH-保护基和方法包括Greene和Wuts在该书第2章中提到的醚类，例如叔丁氧基、三(C1-4)甲硅烷氧基等，以及酯类，例如碳酸酯、磺酸酯、C1-4丙烯酸酯等。合适的NH-保护基团及方法可以在Greene和Wuts于同书第7章中查到，包括酰胺，例如“丁氧羰基”，胺类，如苄基等。
式(VII)化合物可以用本文所述的方法和/或专业人员会理解为常规变动的本文所述方法的变型来制备。 合适的OH-保护基的一个实例是三甲基甲硅烷基(TMS)，其保护、反应、去保护程序可总结为下面的步骤a)至c)a)ClSiMe3(每个OH 1.1当量)，WSCDI(1.1-1.2当量)，HOBT或HOAT(1-1.1当量)，b)室温下，NH2OH·HCl(3当量)在DMF/吡啶或CH2Cl2/吡啶(3∶1至1∶1)中4-20小时。
c)利用酸处理，除去TMS基团。
合适的OH-保护基的另一实例是叔丁基(tBu)基团，它可以在合成过程中携带，而在该过程的最后步骤中去掉。此途径的一个实例概述于下面的示意图中(对实施例3的化合物合成而言-借助于下述的制备例部分的化合物)。
合适的NH-保护基的一个实例是叔丁氧羰基(Boc)。此基团可以用标准方式引入，例如在下面实施例和制备例部分说明的方法。在引入了异羟肟酸单元之后，可以将Boc基团除掉，例如在室温下在HCl气饱和的甲醇或二氯甲烷中处理N-Boc化合物2-4小时。
对于其中R1和/或R2独立地或者一起含有一个自由的NH、NH2和/或OH基团(除了异羟肟酸部分上的以外)的式(I)化合物，可以方便地由其对应的N-和/或O-被保护的化合物(下面的XII)制备。因此，就本发明的A、B、C和D方面及本文所述的具体的式(I)化合物(例如在下面制备部分提到的那些式(XII)化合物)而言，其中R1P和/或R2P是相应的式(I)化合物的O-和/或N-被保护形式的那些式(VII)化合物，属于本发明的范围之内。合适的保护/去保护方法是本领域所熟知的，例如TW Green和PGM Wuts在“有机合成中的保护基”，John Wiley & Sons Inc(1999)中提到的方法。
合适的OH-保护基和方法包括Greene和Wuts在该书第2章中提到的醚类，例如叔丁氧基、三(C1-4)甲硅烷氧基等，以及酯类，例如碳酸酯、磺酸酯、C1-4丙烯酸酯等。合适的NH-保护基团及方法可以在Greene和Wuts于同书第7章中查到，包括酰胺，例如“丁氧羰基”，胺类，如苄基等。
式(XII)化合物可以用本文所述的方法和/或专业人员会理解为常规变动的本文所述方法的变型来制备。 合适的OH-保护基的一个实例是三甲基甲硅烷基(TMS)，其保护、反应、去保护程序可总结为下面的步骤a)至c)a)ClSiMe3(每个OH 1.1当量)，WSCDI(1.1-1.2当量)，HOBT或HOAT(1-1.1当量)，b)室温下，NH2OH·HCl(3当量)在DMF/吡啶或CH2Cl/吡啶(3∶1至1∶1)中4-20小时。
c)利用酸处理，除去TMS基团。
合适的OH-保护基的另一实例是叔丁基(tBu)基团，它可以在合成过程中携带，而在该过程的最后步骤中去掉。此途径的一个实例概述于下面的示意图中(对实施例3的化合物合成而言-借助于下述的制备例部分的化合物)。
合适的NH-保护基的一个实例是叔丁氧羰基(Boc)。此基团可以用标准方式引入，例如在下面实施例和制备例部分说明的方法。在引入了异羟肟酸单元之后，可以将Boc基团除掉，例如在室温下在HCl气饱和的甲醇或二氯甲烷中处理N-Boc化合物2-4小时。
上述情形的延伸是式(I)化合物在R1、R2和R中含有自由的OH、NH和/或NH2基团(例如某些下面的实施例)。在这些情形，一种合适的前体可能是以下的式(XIII)化合物 其中各取代基的定义同前。
其中R1和R2合起来成为3，4-二羟基亚环戊基的式(I)化合物及其合适的中间体可以借助相应的环戊-3-烯亚基部分的相应中间体来制备，即 亚环戊基中间体可以用标准方法环氧化，得到相应的环氧化物。该环氧化物可以按照许多不同的方法反应，得到二醇产物。通过适当选择试剂、条件等，有经验的化学家可以利用众所周知的方法得到具有任何所要立体化学结构的二醇。
因此，就本发明的A、B、C和D方面及对于本文所述的各个合适的式(I)化合物的中间体而言，下面的式(VIII)和(IX)化合物属于本发明的范围。 包括在本发明范围内的还有式(X)和式(XI)中间体，其中RP与以上对式(VII)化合物的定义相同，P和P1代表Greene和Wuts在其书第二章中提到的标准的OH和1，2-二醇保护基，P和P1优选合起来形成一个丙酮化合物部分。 在下面的制备例部分提到了一些具体的式(VIII)、(IX)、(X)和(XI)化合物。
另外，本领域技术人员将会了解这里所述的(包括实施例和制备例部分的)用以得到式(I)化合物的那些方法的变型和替代方法，例如按不同顺序进行某些成键反应或官能基转化反应。
下面的合成示意图中概述了一些中间体和最终化合物的制备实例，其中所用的缩写是标准缩写，对于本领域技术人员是众所周知的。这些方法的常规变化可以给出本发明所需的所有化合物。
方法1(吡啶醇) i＝NaH(1.1当量)，HOCH2CHR11′OR10(1当量)在甲苯中，回流2-5小时，ii＝正丁基锂(1.1当量)，Bu3SnCl(1.1当量)，THF，-70℃至室温。或者，Pd(PPh3)4(0.01-0.05当量)，[SnMe3]2(1.1当量)，二噁烷，回流2.5小时。
iii＝BSA(0.5当量)，MeCO2CH2SO2Cl(1.2当量)，THF，室温下18小时。
iv＝MeSO2Cl(1.2当量)，三乙胺(1.4当量)，CH2Cl2，室温1小时。
v＝Et3SiH(3当量)，CF3SO3H(0.1当量)，TFA∶CH2Cl2(1∶1)，室温1-24小时。
vi＝NaH(2当量)，Me2CO3(4当量)，甲苯，回流2小时。
R10-醇保护基，例如苄基或二氧杂环戊烷(对于二醇)R11′-H或被保护的醇 vii＝(VB)，(1.3当量)，K2CO3(3当量)，DMSO，室温18-24小时，或者KOtBu(2.5当量)，(VA)或(VB)(过量)，在THF中，室温72小时。
viii＝Stille偶合-Pd(PPh3)4(0.05当量)，锡烷(1.5当量)，甲苯，回流4-20小时；或者PdCl2(PPh3)2(0.05当量)，锡烷(1.1当量)，THF，回流17小时。
ix＝NH4+HCO3-(过量)Pd(OH)2/C，AcOH，MeOH，回流20小时；或者10％Pd/C，在MeOH或EtOH中，3.3大气压，室温，6-17小时；两种方法都将任何苄基去保护(2N HCl，二噁烷(3∶1)，室温，75分，室温下去保护二氧杂环戊烷)；或者Pd(OH)2/C，NH4+HCO3-(过量)，在MeOH二噁烷(2.5∶1)中，60℃2小时。
R11＝H或去保护的醇类似地当R1和R2合起来是一个哌啶基时 x＝NaH(3当量)，四正丁基溴化铵(1当量)，BnN(CH2CH2Cl)2(0.95当量)，NMP，60℃，6小时。
xi＝当R12是Me时，甲醛(4当量)，Na(OAc)3BH(2当量)，CH2Cl2，室温20小时，当R12是Boc时，(Boc)2O(1.05当量)，Et3N(1.1当量)，CH2Cl2，室温下1小时。
方法2(苯基醇) xii＝正丁基锂(1.1当量)，B[OCH(CH3)2]3(1.5当量)，THF，-70℃至室温。
xiii＝Suzuki偶合-芳基硼酸(1.2-1.5当量)，CsF(2至2.6当量)，P(o-tol)3(0.1当量)，Pd2(dba)2(0.005当量)，DME，回流6-50小时。
xiv＝Et3SiH(3当量)，TFACH2Cl2(1∶1)，室温2-24小时。
xv＝R/S缩水甘油(1当量)，Et3N(催化量)，MeOH，回流20小时。
或者，Mitsunobu反应-DEAD(1.5当量)，PPh3(1.5当量)，HOCH(R11′)CH2OR13′(1.5当量)，在THF，室温下3小时。
R11′是H或任选保护的醇，和R13′是任选保护的醇。
对于制备例50至51，需要用ix中所述的条件将Bn去保护。
替代的方法 xxiv＝i-NaH(2.2当量)、Me2CO3(5当量)、甲苯、MeOH(催化量)，90℃，过夜。
ii-O(CH2CH2Br)2(1.3当量)，NMP，90℃，20小时。
xxv＝格氏试剂(1.1当量)，THF，-78℃至室温，约1小时。
R15′-任选保护的醇，在制备例48中是叔丁醚。
R15-对于制备例48是OH。
方法3(苯基氨基醇) 当R15是一个保护基(例如苄基)时，可以如下所示地在去保护之后用另一基团如Boc保护 xvi＝1N HCl(1-2.3当量)，丙酮∶二噁烷(1∶1)，70℃下2-6小时。
xvii＝还原性氨基化-胺(5.5当量)，Na(OAc)3BH(3至4当量)，CH2Cl2，室温，过夜。
xviii＝Pd(OH)2/C，MeOH，50psi，室温，18小时。
xix＝当R16是Boc时，(Boc)2O(1至1.1当量)，Et3N(任选存在，1当量)，DMAP(任选存在，催化量)，CH2Cl2，室温，3小时。
方法4(氨基烷基苯基) 方法5(杂环)
xx＝iso-PrSO2Cl(1当量)，Et3N(1.1当量)，CH2Cl2，3小时，室温。
xxi＝正丁基锂(1.1当量)，MeOCOCl(1.2当量)，THF，-78℃至室温。
xxii＝2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶(2.5当量)，(CF3SO2)2O(2.5当量)，CH2Cl2，4℃至室温，5天。
xxiii＝Pd2(dba)3(0.02当量)，三氟甲磺酸乙烯酯(1.1当量)，Ph3As(0.21当量)，CuI(0.1当量)在NMP中，75℃下5小时。
噻唑 方法6(环戊二醇) xxvi＝NaH(1.1当量)，四正丁基溴化铵(1当量)，ClCH2CHCHCH2Cl(1.1当量)，NMP，室温下3小时，然后，NaH(1.1当量)，2天。
xxvii＝NMO(1.1当量)，OsO4(3％摩尔)，二噁烷/水，室温，18小时，或者(a)AgOAc(2.3当量)，AcOH，室温18小时(b)1N NaOH，二噁烷/水xxviii＝2，2-二甲氧基丙烷(2当量)，TsOH(0.1当量)，DMF，50℃下4.5小时。生物试验方法用以下试验方法测定本发明化合物的生物活性，该活性是以化合物对于由MMP 1、2、3、9、13和14引起的各种荧光肽裂解的抑制能力为基础。
对于MMP 2、3、9和14的试验是以欧洲生物化学联合会会志(Fed.Euro.Biochem.Soc.)，1992，296，263中所述的原始方案为基础，作了下述的少量修改。MMP-1的抑制酶制备催化域MMP-1是在Pfizer中心研究实验室中按照技术人员知道来源(包括其中提到的一些参考文献)的标准方法制备。通过加入最终浓度为1mM的氨基苯基乙酸汞(APMA)，将MMP-1的贮备液(1μM)在37℃活化20分钟。然后将MMP-1于Tris-HCl试验缓冲液(50mM Tris，200mM NaCl，5mM CaCl2，20μM ZnSO4和0.05％Brij 35，pH7.5)中稀释至浓度为10nM。实验中使用的酶的最终浓度为1nM。底物试验中使用的荧光底物是Dnp-Pro-β-环己基-Ala-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys-(N-Me-Ala)-NH2，原始说明见分析生物化学(Anal.Biochem.)，1993，212，58。试验中使用的底物最终浓度为10μM。酶抑制作用的测定将试验化合物溶于二甲基亚砜中，用试验缓冲液稀释，使得二甲基亚砜的含量不超过1％。将试验化合物和酶加到96孔板的各孔中，在37℃下于轧道式摇荡器中平衡15分钟，然后加入底物。随后将板在37℃下培养1小时后，用荧光计(Fluostar，BMG Lab Technologies，Aylesbury，UK)在激发波长355nm和发射波长440nm下测定荧光(底物裂解)。由用一系列试验化合物浓度得到的底物裂解量测定抑制效力，并且由得到的剂量-响应曲线计算出IC50值(抑制50％酶活性所需的抑制剂浓度)。MMP-2、MMP-3和MMP-9的抑制酶制备催化域MMP-2、MMP-3和MMP-9是在Pfizer中心研究实验室按照技术人员知道来源(包括其中提到的参考文献)的标准方法制备。加入APMA使MMP-2、MMP-3和MMP-9的贮备液(1μM)活化。对于MMP-2和MMP-9，加入最终浓度为1mM的APMA，随后在37℃培养1小时。MMP-3通过加入2mM的APMA活化，随后在37℃培养3小时。然后将酶用Tris-HCl试验缓冲液(100mMTris，100mM NaCl，10mM CaCl2和0.16％Brij 35，pH7.5)稀释至浓度为10nM。实验中使用的酶的最终浓度为1nM。底物此筛选试验中使用的荧光底物是Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Tyr-Ala-Nva-Trp-Met-Lys(Dnp)-NH2(Bachem Ltd.，Essex，UK)，其原始描述见生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，1994，269，20952。选择此底物是因为它对于MMP 2、3和9有较均衡的水解速度(Kcat/Km分别为54,000、59,400和55,300s-1M-1)。试验中使用的底物最终浓度为5μM。酶抑制的测定将试验化合物溶于二甲基亚砜中，用试验缓冲液稀释，使得二甲基亚砜的含量不超过1％。将试验化合物和酶加到96孔板的各孔中，在37℃下于轧道式摇荡器中平衡15分钟，然后加入底物。随后将板在37℃下培养1小时后，用荧光计(Fluostar，BMG Lab Technologies，Aylesbury，UK)在激发波长328nm和发射波长393nm下测定荧光。由用一系列试验化合物浓度得到的底物裂解量测定抑制效力，并且由得到的剂量-响应曲线计算出IC50值(抑制50％酶活性所需的抑制剂浓度)。MMP-13的抑制酶制备人重组MMP-13由Pan Vera Corporation(Madison，Wisconsin)制备，在Pfizer中心研究实验室鉴定。1.9mg/ml的贮备液在37℃用2mMAPMA活化2小时。然后将MMP-13用试验缓冲液(50mM Tris，200mM NaCl，5mM CaCl2，20μM ZnCl2和0.02％Brij 35，pH7.5)稀释至浓度为5.3nM。实验中使用的酶的最终浓度为1.3nM。底物此筛选试验中使用的荧光底物是Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2。试验中使用的底物最终浓度为10μM。酶抑制测定将试验化合物溶于二甲基亚砜中，用试验缓冲液稀释，使二甲基亚砜含量不超过1％。将试验化合物和酶加到96孔板的各孔中，向各孔中加入底物引发反应。用96孔板荧光计(Cytofluor II；PerSeptiveBiosystems，Inc.，Framingham，MA)在激发波长360nm和发射波长460nm下测定荧光强度。由用一系列试验化合物浓度得到的底物裂解量测定抑制效力，并由得到的剂量-响应曲线计算出IC50值(抑制50％酶活性所需的抑制剂浓度)。MMP-14的抑制酶制备催化域MMP-14在Pfizer中心研究实验室以专业人员知道来源(包括其中提到的一些文献)中的标准方法制备。10μM酶贮备溶液在加入5μg/ml胰蛋白酶(Sigma，Dorset，UK)之后于25℃下活化20分钟。然后加入50μg/ml大豆胰蛋白酶抑制剂(Sigma，Dorset，UK)将胰蛋白酶活性中和，再将此酶贮备液用Tris-HCl试验缓冲液(100mMTris，100mM NaCl，10mM CaCl2，0.16％Brij 35，pH7.5)稀释至浓度为10nM。试验中使用的酶的最终浓度为1nM。底物此筛选试验中使用的荧光底物是生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，1996，271，17119中所述的Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2(Bachem Ltd.，Essex，UK)。酶抑制的测定此试验按照对于MMP2、3和9所述的相同方式进行。
为了用于哺乳动物，包括人，式(I)化合物或其盐或该化合物或盐的溶剂化物，可以单独施用，但一般是与就预定的给药途径和标准药学实践而言是可药用的或可兽用的选定的稀释剂或载体以混合物形式给药。例如，它们可以以含有例如淀粉或乳糖等赋形剂的片剂形式，或者单独地或与赋形剂混合地以胶囊或卵泡形式，或者以含有香味剂或着色剂的酏剂、溶液剂或混悬剂的形式，口服施用，包括舌下施用。可以将化合物或盐加入到胶囊或片剂中，以便通过该胶囊或片剂在口服后延缓溶解一段特定的时间，到达结肠或十二指肠。利用制剂对十二指肠或结肠中存在的细菌的敏感性可以控制溶解，使得在到达胃肠道的目标区域之前不发生显著溶解。这些化合物或盐可以肠道外注射，例如静脉内、肌内或皮下注射。对于肠道外给药，它们最好是以无菌的水溶液或悬浮液形式使用，其中可以含有其它物质，例如，含有足够的盐或葡萄糖以使溶液与血液等渗透压。它们可以以灭菌的乳膏剂、凝胶剂、悬浮剂、洗剂、软膏剂、散剂、喷雾剂、加药的敷料或皮肤贴剂等形式局部给药。例如，它们可以掺加到由聚乙二醇或液体石蜡的水基或油基乳状液构成的乳膏剂中，或者掺加到由白蜡软石蜡基料构成的软膏剂中，或者作为含有纤维素或聚丙烯酸酯衍生物或其它粘度调节剂的水凝胶，或者作为干粉或以含丁烷/丙烷、HFA或CFC推进剂的液体喷雾剂或气溶胶的形式，或者是掺加药物的敷料形式，所述敷料可以是浸渍着白软蜡或聚乙二醇的纱布敷料，或是掺加水凝胶、水胶体、藻酸盐的薄膜敷料。化合物或盐也可以以含有适当的缓冲剂、粘度调节剂(如纤维素衍生物)、防腐剂(如洁而灭(BZK))和调节渗透压剂(如氯化钠)的滴眼剂形式眼内给药。这些制剂技术是本领域熟知的。在某些情形，制剂中还可以有利地含一种抗生素。所有这些制剂均可含有合适的稳定剂和防腐剂。
对于兽医应用，式(I)化合物或其可兽用的盐或它们的溶剂化合物，是按照通常的兽医操作以合适的可接受的制剂形式施用，兽医医师将确定对于特定动物最合适的用药方案和途径。
所说的治疗，包括了预防及已有病症及其症状的缓解。
对于动物(包括人)患者的口服和肠道外给药，式(I)化合物或其盐的日剂量水平为0.001-20，优选0.01-20，更优选0.1-10，最优选0.5-5mg/kg(单次给药或分多次给药)。因此，化合物的片剂或胶囊将含有0.1-500、优选50-200mg活性化合物，以用于在适当时刻一次或两次或多次服用。
对于患有慢性伤口的动物(包括人)患者的局部给药，在悬浮剂或其它制剂中的化合物的日剂量水平可以是0.001-30mg/ml，优选为0.01-10mg/ml。
在任何情况下都将由医师和兽医决定最适合个别患者的急性用药量，该剂量会随具体患者的年龄、体重及响应而变。以上的剂量是一般病例的典型情况；当然会有个别的情形应该用更高或更低的剂量，这是在本发明的范围之内。
因此，本发明提供了一种药物组合物，其中含有式(I)化合物或其可药用盐，或它们的溶剂化物，以及可药用的稀释剂或载体。
本发明还提供了用来作为人类医药的式(I)化合物或其可药用盐，或它们中任一个的溶剂化物，或含有上述任何物质的药物组合物。
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐在制造用于治疗被一种或多种MMP介导的疾病的人用药物中的应用。
再者，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐在制造用于治疗以下疾病的人用药物中的应用动脉粥样硬化蚀斑破裂、心肌梗塞、心力衰竭、心瓣再狭窄、中风、牙周病、组织溃疡、创伤、皮肤病、癌转移、肿瘤血管生成、与年龄有关的斑状变性、纤维变性疾病、类风湿性关节炎、骨关节炎和与迁移炎性细胞有关的炎症。
另外，本发明提供了一种治疗哺乳动物(包括人类)中需要MMP抑制剂的医学病症的方法，该方法包括对动物施用治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐，或它们的可药用的溶剂化物，或含有上述任一物质的药物组合物。
还有，本发明提供了一种治疗哺乳动物(包括人类)中以下病症的方法动脉粥样硬化蚀斑破裂、心肌梗塞、心力衰竭、心瓣再狭窄、中风、牙周病、组织溃疡、创伤、皮肤病、癌转移、肿瘤血管生成、与年龄有关的斑状变性、纤维变性疾病、类风湿性关节炎、骨关节炎和与迁移炎性细胞有关的炎症，该方法包括，对该动物施用治疗有效量的式(I)化合物或其可药用或可兽用的盐，或它们中任一个的可药用溶剂化物，或含有上述任一物质的药物组合物。生物学数据实施例3、4、5、6、7、10和14的化合物在上述试验中的IC50值(以nM浓度为单位)MMP-3MMP-2MMP-1 MMP-14MMP-9＜10 ＞100＞1000＞2000＞70以下实施例和制备例说明了本发明化合物及其中所用的中间体的合成。实施例和制备例室温(rt)是指20-25℃。快速色谱指在硅胶(Kieselgel 60，230-400目)上的柱色谱。熔点未经校正。1H核磁共振(NMR)谱用BrukerAC 300、Varian Unity Inova-300或Varian Unity Inova-400分光仪记录，在所有情形均与所提出的结构一致。特征化学位移以距四甲基硅烷的低磁场ppm为单位给出，使用常规的缩写表示主峰例如，s代表单峰；d，双峰；t，三峰；q，四峰；m，多峰；br，宽峰。质谱用Finnigan Mat.TSQ 7000或Fisons Instrument Trio 1000质谱仪记录。LRMS是指低分辨质谱，列出的计算和观察的离子是指最低质量的同位素组成。己烷指各种己烷的混合物(HPLC级)，b.p65-70℃。醚指乙醚。乙酸指冰乙酸。1-羟基-7-氮杂-1H-1，2，3-苯并三唑(HOAt)、六氟磷酸N-〔(二甲基氨基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基〕-N-甲基甲烷鎓N-氧化物(HATU)和六氟磷酸7-氮杂苯并三唑-1-基氧三(吡咯烷基)磷鎓盐(PyAOP)是购自PerSeptive Biosystems U.K.Ltd.“Me”是甲基，“Bu”是丁基，“Bn”是苄基。其它缩写和术语遵照标准的化学用法使用。实施例1N-羟基2-[(4-{4-[6-(2-羟基乙氧基)吡啶-2-基]-3-甲基苯基}哌啶-1-基)磺酰基]-2-甲基丙酰胺 向制备例70的酸(430mg，0.93mmol)的吡啶(5ml)溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，随后加三甲基氯硅烷(130μl，1.03mmol)，将该溶液搅拌1.5小时。加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(215mg，1.11mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(130mg，0.93mmol)，再搅拌2小时。然后加入盐酸羟胺(195mg，2.8mmol)，室温下搅拌过夜。用2N盐酸将反应混合物酸化至pH1，搅拌1小时，再将pH调节至pH4。加50ml水，滤出形成的沉淀，用水洗，真空干燥。此固体在硅胶上柱色谱法纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(90∶10∶1)作为洗脱剂，得到白色固体标题化合物(220mg，49％)。
mp137-140℃1H nmr(DMSO-d6，300MHz)δ1.50(s，6H)，1.61(m，2H)，1.80(m，2H)，2.36(s，3H)，2.68(m，1H)，3.05(m，2H)，3.72(m，4H)，4.25(t，2H)，4.79(t，1H)，6.76(d，1H)，7.05(d，1H)，7.17(m，2H)，7.35(d，1H)，7.76(dd，1H)，9.00(s，1H)，10.55(s，1H).实施例2N-羟基2-{[4-(4-{6-[2-(甲氧基)乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)吡啶-1-基}磺酰基}-2-甲基丙酰胺 向制备例71的酸(300mg，0.63mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液加入六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓盐(425mg，0.95mmol)和N-乙基二异丙基胺(150μl，0.70mmol)，将溶液在室温下搅拌30分钟。加入盐酸羟胺(158mg，1.9mmol)和另一份N-乙基二异丙基胺(410μl，1.9mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。用水(20ml)和pH7缓冲液(20ml)稀释反应混合物，然后用乙酸乙酯萃取(3×30ml)。合并的有机萃取液用盐水(3x)、水(2x)洗，然后干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。残余物用二异丙醚研制，得到标题化合物，为灰白色固体(220mg，71％)。
mp134-138℃1H nmr(DMSO-d6，300MHz)δ1.48(s，6H)，1.61(m，2H)，1.80(m，2H)，2.36(s，3H)，2.66(m，1H)，3.05(m，2H)，3.28(s，3H)，3.62(t，2H)，3.78(m，2H)，4.38(t，2H)，6.78(d，1H)，7.06(d，1H)，7.16(m，2H)，7.35(d，1H)，7.76(m，1H).元素分析实验值C，59.65；H，7.12；N，7.69.C24H33N3O6S；0.2i-Pr2O理论值C，59.59；H，7.04；N，8.04％.实施例3N-羟基4-{[4-(4-{6-[2-羟基乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺 向制备例72中的酸(7.55g，14.96mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(150ml)和吡啶(150ml)中的溶液加入三甲基氯硅烷(2.1ml，16.46mmol)，将溶液在氮气氛和室温下搅拌1小时。加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(3.44g，17.95mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(2.04g，14.96mmol)，继续搅拌45分钟。然后加入盐酸羟胺(3.12g，44.8mmol)，在室温下搅拌72小时。用盐酸将该反应混合物酸化至pH2，搅拌30分，然后用1N氢氧化钠溶液将pH重新调节至pH4。混合物用乙酸乙酯萃取(3x)，合并的有机萃取液用盐水洗，干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发。残余物用柱色谱法在硅胶上纯化，用乙酸乙酯作洗脱剂，自甲烷/乙酸乙酯中重结晶，得到白色固体标题化合物(3.75g，48％)。
mp193-194℃1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.61(m，2H)，1.79(m，2H)，1.92(m，2H)，2.36(m，5H)，2.62(m，1H)，3.01(m，2H)，3.19(m，2H)，3.70(m，4H)，3.82(m，2H)，4.25(t，2H)，4.75(br，t，1H)，6.70(d，1H)，7.01(d，1H)，7.12(m，2H)，7.30(d，1H)，7.62(dd，1H)，9.10(s，1H)，10.94(s，1H).
LRMSm/z 520(M+1)+元素分析实验值C，57.73；H，6.39；N，7.99.C25H33N3O7S理论值C，57.79；H，6.40；N，8.09％.另一方法向制备例133得到的叔丁醚(3.0g，5.22mmol)在无水三氟乙酸(30ml)和二氯甲烷(30ml)中的溶液鼓入氯化氢气10分钟，然后在室温下搅拌过夜。向此反应混合物中鼓入氮气1小时，然后加入5NNaOH溶液，直到溶液为pH6。将形成的沉淀冷却至0℃，过滤，用冷水洗。得到的固体溶在热乙酸乙酯(500ml)中，有机层用水(3×250ml)和盐水(250ml)洗，然后干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。在0℃冷却过夜后，将得到的固体过滤，用冷的乙酸乙酯过滤并干燥之。得到标题化合物，为棕黄色固体(1.6g，60％)。实施例4N-羟基4-{[4-(4-{6-[(2S)-2，3-二羟基-1-丙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺 向制备例73得到的酸(318mg，0.60mmol)在二氯甲烷(6ml)和吡啶(2ml)中的溶液中加入三甲基氯硅烷(168μl，1.32mmol)，将该溶液在氮气氛下于室温搅拌1小时。加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(138mg，0.72mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(90mg，0.66mmol)，再搅拌1小时。向反应混合物中加入盐酸羟胺(124mg，1.80mmol)，室温下搅拌2小时。将反应混合物减压蒸发，残余物溶在甲醇中，用盐酸(2M)将该溶液酸化至pH1，然后搅拌10分钟。用水稀释该溶液，将pH调节至6，滤出得到的沉淀。在硅胶上用柱色谱法将该固体纯化，用二氯甲烷∶甲醇(90∶10)作洗脱剂，并且自甲醇/二异丙醚中重结晶，得到标题化合物，为白色固体(200mg，60％)。
1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.61(m，2H)，1.79(m，2H)，1.92(m，2H)，2.36(m，5H)，2.63(m，1H)，3.03(m，2H)，3.08-3.31(m，3H)，3.40(m，2H)，3.68-3.89(m，4H)，4.15(m，1H)，4.25(m，1H)，4.56(br，s，1H)，4.80(br，s，1H)，6.75(d，1H)，7.04(d，1H)，7.14(m，2H)，7.34(d，1H)，7.75(m，1H)，9.14(s，1H)，10.96(s，1H).
LRMSm/z550(M+1)+元素分析实验值C，50.70；H，6.00；N，6.93.C26H35N3O5S；0.6H2O理论值C，50.97；H，6.21；N，6.86％.实施例5N-羟基4-{[4-(4-{6-[(2R)-2，3-二羟基-1-丙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺 此标题化合物是由制备例74得到的酸按照实施例4中所述步骤制备。粗产物自乙酸乙酯中结晶纯化，得到灰白色固体(180mg，58％)。mp125-130℃1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.60(m，2H)，1.78(m，2H)，1.90(m，2H)，2.36(m，5H)，2.64(m，1H)，3.02(m，2H)，3.20(m，2H)，3.40(m，2H)，3.72(m， 2H)，3.38(m，1H)，3.83(m，2H)，4.14(m，1H)；4.24(m，1H)，4.55(dd，1H)，4.80(d，1H)，6.75(d，1H)，7.03(d，1H)，7.15(m，2H)，7.32(d，1H)，7.75(m，1H)，9.14(s，1H)，10.95(s，1H).LRMSm/z 572(M+23)+元素分析实验值C，55.32；H，6.57；N，7.28.C26H35N3O2S；H2O理论值C，55.02；H，6.57；N，7.40％.实施例6N-羟基4-{[4-(4-{6-[2-羟基乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}-哌啶-4-甲酰胺二盐酸盐 向制备例87中的异羟肟酸(135mg，0.22mmol)在甲醇(20ml)中的冰冷溶液中鼓入氯化氢气，将该溶液在室温下搅拌。减压蒸发后，残余物与甲醇共沸蒸馏。将固体自甲醇/乙醚中重结晶，得到白色固体标题化合物(88mg，64％)。
1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.63(m，2H)，1.80(m，2H)，2.07(m，2H)，2.35(s，3H)，2.56-2.72(m，5H)，2.08(m，2H)，2.38(m，2H)，3.72(m，4H)，4.24(t，2H)，4.44-4.67(br，s，2H)，6.76(d，1H)，7.04(d，1H)，7.17(m，2H)，7.34(d，1H)，7.75(m，1H)，8.97(m，1H)，9.18(m，1H).
LRMSm/z 519(M+1)+实施例7N-羟基4-{[4-(4-{6-[2-羟基乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-甲基哌啶-4-甲酰胺 此标题化合物由制备例75的酸和盐酸羟胺按照与实施例1中所述的类似步骤制备。用盐酸将反应混合物酸化至pH2，搅拌该混合物45分，然后用氢氧化钠(2N)碱化至pH8。用乙酸乙酯萃取3次，合并的有机萃取液依次用水和盐水洗，干燥(Na2SO4)，过滤后减压蒸发。残余物在60℃真空干燥，得到标题化合物(39mg，8％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.60(m，2H)，1.78(m，4H)，1.86(m，2H)，2.8(s，3H)，2.35(s，3H)，2.40(m，2H)，2.59-2.75(m，3H)，3.01(m，2H)，3.68(m，4H)，4.25(t，2H)，4.75(t，1H)，6.75(d，1H)，7.03(d，1H)，7.15(m，2H)，7.32(d，1H)，7.74(m，1H)，9.06(br，s，1H)，10.88(br，s，1H).LRMSm/z 533(M+1)+元素分析实验值C，57.91；H，6.82；N，10.24.C26H36N4O6S；0.3H2O理论值C，58.04；H，6.86；N，1041％.实施例8N-羟基2-[4-(4-{3-[(2S)-2，3-二羟基-1-丙氧基)苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺酰基]-2-甲基丙酰胺
此标题化合物由制备例77的酸按照与实施例3中所述的类似步骤制备。粗产物自甲醇/二异丙基醚中重结晶，得到白色固体状所要产物(75mg，24％)。将母液减压蒸发，在硅胶上用柱色谱法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇(98∶2至95∶5)梯度洗脱，得到另一份(38mg，12％)所要的产物。mp152-154℃1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.44(s，6H)，1.60(m，2H)，1.78(m，2H)，2.18(s，3H)，2.61(m，1H)，3.02(m，2H)，3.39(m，2H)，3.71(m，3H)，3.82(m，1H)，3.98(m，1H)，4.56(m，1H)，4.82(m，1H)6.82(m，3H)，7.08(m，2H)，7.12(s，1H)，7.26(m，1H)，8.94(s，1H)，10.69(s，1H).LRMSm/z 529(M+23)+元素分析实验值C.58.10；H，6.70；N，5.09.C25H34N2O7S；0.5MeOH理论值C，58.60；H，6.94；N，5.36％.实施例9N-羟基4-{4-[4-(3-[(2R)-2，3-二羟基-1-丙氧基]苯基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰基}-四氢-(2H)-吡喃-4-甲酰胺 向制备例79的酸(90mg，0.17mmol)在二氯甲烷(2ml)和吡啶(1ml)中的溶液加入三甲基氯硅烷(45μl，0.37mmol)，将该溶液在室温于氮气氛下搅拌1小时。加入1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(40mg，0.21mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(26mg，0.19mmol)，再搅拌1小时。然后加入盐酸羟胺(36mg，0.51mmol)，将反应混合物在室温下再搅拌2小时。用甲醇(5ml)稀释反应混合物，用盐酸酸化至pH1，将该混合物激烈搅拌1小时。用二氯甲烷(3×30ml)萃取，将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，用二氯甲烷∶甲醇(90∶10)作为洗脱剂，得到灰白色固体标题化合物(40mg，43％)。mp141-145℃1H nmr(DMSO-d6，40MHz)δ1.60(m，2H)，1.78(m，2H)，1.90(m，2H)，2.20(s，3H)，2.38(m，2H)，2.62(m，1H)，3.03(m，2H)，3.20(m，2H)，3.42(m，2H)，3.66-3.90(m，6H)，4.01(m，1H)，4.60(m，1H)，4.90(m，1H)，6.84(m，3H)，7.14(m，3H)，7.30(m，1H)，9.18(s，1H)，10.98(1H，s).LRMSm/z 571(M+23)+元素分析实验值C，59.22；H，6.80；N，5.11.C27H36N2O3S理论值C，59.11；H，6.61；N，5.11％.实施例10N-羟基4-{4-[4-(3-{(2S)-2-羟基-2-羟甲基}乙氧基苯基)-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺酰基]四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺 此标题化合物由制备例80的酸按照与实施例9中所述的类似步骤制备。粗产物用甲醇/二异丙醚研制，将得到的沉淀过滤，干燥，得到标题化合物，为浅黄色固体(158mg，45％)。mp 132-134℃1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.60(m，2H)1.78(m，2H)，1.90(m，2H)，2.20(s，3H)，2.38(m，2H)，2.62(m，1H)，3.02(m，2H)，3.20(m，2H)，3.42(dd，2H)，3.68-3.90(m，6H)，4.00(m，1H)，4.60(t，1H)，4.97(d，1H)，6.81(m，2H)，6.90(m，1H)，7.08(s，2H)，7.15(s，1H)，7.29(dd，1H)，9.14(s，1H)，10.98(s，1H).实施例11N-羟基4-{4-[4-(3-{1，3-二羟基-2-丙氧基苯基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰基}-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺 标题化合物由制备例78的酸和盐酸羟胺用与实施例9中所述的类似方法得到(25％)，为白色固体。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.60(m，2H)，1.79(m，2H)，1.90(m，2H)，2.20(s，3H)，2.39(m，2H)，2.62(m，1H)，3.02(m，2H)，3.20(m，2H)，3.57(m，4H)，3.70(m，2H)，3.84(m，2H)，4.24(m，1H)，4.78(m，2H)，6.82(d，1H)，6.90(m，2H)，7.14(m，3H)，7.28(m，1H)，9.18(br，s，1H).LRMSm/z 570(M+23)+元素分析实验值C，56.98；H，6.65；N，5.15.C27H36N2O3S；H2O理论值C，57.22；H，6.76；N，4.94％.实施例12N-羟基2-{[4-(4-{3-[2-(甲氨基)乙氧基]苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}-2-甲基丙酰胺盐酸盐 向制备例88的异羟肟酸(120mg，0.2mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入饱和了氯化氢的二氯甲烷(12ml)，将反应混合物在室温下搅拌4小时。滤出形成的沉淀，依次用二氯甲烷和乙醚洗，然后在60℃下真空干燥，得到标题化合物固体(90mg，85％)。
mp 180-184℃1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.44(s，6H)，1.60(m，2H)，1.78(m，2H)，2.18(s，3H)，2.59(m，3H)，3.02(m，2H)，3.28(m，2H)，3.72(m，2H)，4.23(t，2H)，6.90(m，3H)，7.08(s，2H)，7.16(s，1H)，7.34(m，1H)，8.83(br s，2H)，10.80(s，1H).
LRMSm/z 490(M+1)+元素分析实验值C，54.25；H，6.93；N，7.44.C25H35N3O5S；HCl；H2O；0.1CH2Cl2理论值C，54.56；H，6.97；N，7.60％.实施例13N-羟基2-[4-(4-{3-(2-氨基乙氧基)苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺酰基]-2-甲基丙酰胺盐酸盐 此标题化合物固体由制备例89的异羟肟酸按照实施例12中所述步骤得到(76％)。mp 204-206℃
1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.48(s，6H)，1.60(m，2H)，1.80(m，2H)，2.20(s，3H)，2.64(m，2H)，3.06(m，2H)，3.20(t，2H)，3.75(m，2H)，4.20(t，2H)，6.94(m，3H)，7.12(s，2H)，7.18(s，1H)，7.38(m，2H)，8.01(br s，1H)，8.99(s，1H).
LRMSm/z 476(M+1)+元素分析实验值C，55.21；H，6.74；N，7.83.C24H33N3O5S；HCl；0.5H2O理论值C，55.32；H，6.77；N，8.06％.实施例14N-羟基4-{[4-(4-{6-[2-氨基乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺盐酸盐 向制备例90的异羟肟酸(4.5g，7.28mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入氯化氢在二氯甲烷(250ml)中的饱和溶液，将反应混合物在室温下搅拌3.5小时。将该混合物在冰浴中冷却，滤出形成的沉淀，用二氯甲烷洗，然后用乙醚洗。将固体在70℃真空干燥，得到标题化合物(3.1g，77％)。mp 208-210℃1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.60(m，2H)，1.78(m，2H)，1.90(m，2H)，2.19(s，3H)，2.38(m，2H)，2.62(m，1H)，3.02(m，2H)，3.19(m，6H)，3.70(m，2H)，3.83(m，2H)，4.18(t，2H)，6.92(m，3H)，7.06(s，2H)，7.17(s，1H)，7.35(m，1H)，9.12(s，1H).LRMSm/z 518(M+1)+实施例15N-羟基2-[4-(4-{3-(2-N，N-二甲基氨基乙氧基)苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺酰]-2-甲基丙酰胺 将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(130mg，0.68mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(80mg，0.59mmol)在氮气氛下加到制备例83中的酸(270mg，0.55mmol)在吡啶(6ml)和二氯甲烷(6ml)中的溶液里，将该悬浮液搅拌30分，加入N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，将反应混合物温热至50℃得到溶液。加入盐酸羟胺(115mg，1.65mmol)，在室温下搅拌18小时。将反应混合物分配在乙酸乙酯(100ml)和pH7缓冲液(30ml)中，分离两相。有机层用水(2×30ml)、盐水(30ml)洗，干燥(Na2SO4)，过滤后减压蒸发。残余物与甲苯(3x)和乙酸乙酯(2x)共沸蒸馏，在60℃真空干燥，得到标题化合物固体(180mg，65％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.48(s，6H)，1.60(m，2H)，1.78(m，2H)，2.19(s，9H)，2.60(m，3H)，3.03(m，2H)，3.76(m，2H)，4.05(t，2H)，6.80(m，2H)，6.86(m，1H)，7.06(m，2H)，7.12(s，1H)，7.28(m，1H).LRMSm/z504(M+1)+元素分析实验值C，60.43；H，7.50；N，8.08.C26H37N3O5S；0.75H2O理论值C，60.38；H，7.50；N，8.12％.实施例16N-羟基4-{[4-(4-{3-(甲基)氨甲基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰}四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺盐酸盐 向制备例91的异羟肟酸(347mg，0.58mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入氯化氢的饱和二氯甲烷溶液(20ml)，室温下搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩，残余物用热甲醇/二异丙醚研制，得到标题化合物，为白色固体(202mg，64％)。
mp 213-214℃1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.60(m，2H)，1.78(m，2H)，1.97(m，2H)，2.20(s，3H)，2.38(m，2H)，2.46(s，3H)，2.62(m，1H)，3.01(m，2H)，3.18(m，2H)，3.70(m，2H)，3.82(m，2H)，4.12(s，2H)，7.10(m，3H)，7.35(s，1H)，7.43(m，3H)，9.10(br，s，1H)，10.92(s，1H).
LRMSm/z502(M+1)+元素分析实验值C，57.16；H，6.72；N，7.64.C26H35N3O5S；HCl；0.5H2O理论值C，57.08；H，6.82；N，7.68％.实施例17N-羟基4-{[4-(3-甲基-4-{3-[4-吗啉基甲基]}苯基)哌啶-1-基}磺酰}四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
在氮气氛下向制备例86的酸(625mg，1.15mmol)在吡啶(6ml)和N，N-二甲基甲酰胺(6ml)的溶液中加入1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(265mg，1.38mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(157mg，1.15mmol)，将该悬浮液搅拌1小时。加入盐酸羟胺(210mg，3.45mmol)，将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后分配在乙酸乙酯和pH7缓冲液中，分离两相，水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机溶液用水和盐水洗，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。粗产物在硅胶上用柱色谱法纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作为洗脱剂，自乙酸乙酯中重结晶，得到白色固体状所要产物(398mg，62％)。mp 177-179℃1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.60(m，2H)，1.78(m，2H)，1.88(m，2H)，2.17(s，3H)，2.36(m，6H)，2.60(m，1H)，3.00(m，2H)，3.19(m，2H)，3.46(s，2H)，3.53(m，4H)，3.70(m，2H)，3.81(m，2H)，7.06(m，7H)，9.10(s，1H)，10.92(s，1H).
LRMSm/z 558(M+1)+元素分析实验值C，62.15；H，7.01；N，7.40.C29H39N3O6S理论值C，62.46；H，7.05；N，7.53％.实施例18N-羟基2-({4-[4-(3-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰)-2-甲基丙酰胺 在氮气氛下向制备例103的酸(235mg，0.56mmol)在吡啶(1.5ml)和二氯甲烷(3ml)中的溶液加入1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(129mg，0.67mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(76mg，0.56mmol)，将该悬浮液搅拌30分。加入盐酸羟胺(78mg，1.12mmol)，室温下搅拌18小时。将反应混合物倒入乙酸乙酯(100ml)中，用pH7缓冲液(2×50ml)洗后干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。残留的白色固体自热乙酸乙酯中重结晶，得到白色固体标题化合物(156mg，64％)。mp 172-173℃1H nmr(CD3OD，400MHz)δ1.58(s，6H)，1.74(m，2H)，1.82(m，2H)，2.20(s，3H)，2.70(m，1H)，3.09(m，2H)，3.87(m，5H)，5.84(s，1H)，7.16(m，1H)，7.20(m，2H)，7.48(s，1H).元素分析实验值C，55.04；H，6.42；N，12.77.C20H25N4O5S理论值C，55.03；H，6.47；N，12.83％.实施例19N-羟基2-[(4-{4-[3-(2-羟基乙氧基)-1H-吡唑-1-基]-3-甲基苯基}哌啶-1-基}磺酰)-2-甲基丙酰胺 向制备例104的酸(325mg，0.72mmol)在二氯甲烷(6ml)中的悬浮液加入吡啶(6ml)，将该溶液用氮气吹洗。加入三甲基氯硅烷(858mg，0.79mmol)，将溶液搅拌1小时，依次加入1-羟基-7-氮杂苯并三唑(98mg，0.72mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(166.8mg，0.87mmol)，再搅拌溶液1小时。然后加盐酸羟胺(150mg，2.16mmol)，将反应混合物在室温下搅拌17小时，然后分配在乙酸乙酯和pH7缓冲液之中，用2N盐酸小心地调节混合物的pH至3。分离各层，有机层用MgSO4干燥，过滤并减压蒸发，残余物用乙醚研制。将得到的白色固体过滤，然后溶在乙酸(10ml)、水(10ml)和甲醇(10ml)的溶液中，将该混合物在室温下搅拌45分钟。将溶液倒入pH7缓冲液(300ml)中，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，合并的有机萃取液用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。将残余物与甲苯和乙酸乙酯共沸蒸馏，用乙醚研制几次，得到白色固体标题化合物(141mg，42％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.43(s，6H)，1.59(m，2H)，1.77(m，2H)，2.19(s，3H)，2.62(m，1H)，3.00(m，2H)，3.66(m，4H)，4.05(t，2H)，4.72(br，t，1H)，5.84(s，1H)，7.15(m，1H)，7.19(m，2H)，7.72(s，1H)，8.90(s，1H)，10.66(s，1H).元素分析实验值C，53.85；H，6.49；N，11.86.C21H30N4O6S理论值C，54.06；H，6.48；N，12.01％.实施例20N-羟基2-甲基-2-({4-[3-甲基-4-(1，3-噻唑-2-基)苯基]哌啶-1-基}磺酰基)丙酰胺 此标题化合物由制备例105的酸按照实施例18中所述步骤制备。粗产物自最小体积的甲醇中结晶，得到所要的产物，为白色固体(58mg，35％)。mp 199-201℃1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.45(s，6H)，1.60(m，2H)，2.44(s，3H)，2.65(m，1H)，3.01(m，2H)，3.14(s，2H)，3.72(m，2H)，7.18(d，1H)，7.20(s，1H)，7.61(d，1H)，7.75(s，1H)，7.90(s，1H)，8.82(br，s，1H)，10.60(s，1H).元素分析实验值C，53.51；H，5.92；N，9.75.C19H25N3O4S2理论值C，53.88；H，5.95；N，9.92％.实施例21(1α，3α，4α)-N，3，4-三羟基-1-[(4-{4-[6-(2-羟基乙氧基)吡啶-2-基]-3-甲基苯基}哌啶-1-基)磺酰]环戊烷甲酰胺 向制备例121中的叔丁醚(260mg，0.412mmol)在三氟乙酸(10ml)和二氯甲烷(10ml)中的溶液鼓入氯化氢气5分钟，在室温下搅拌反应混合物5.5小时。将反应混合物减压蒸发，形成的油状物与甲苯共沸(x2)，然后分配在乙酸乙酯(50ml)和pH7磷酸盐缓冲液(40ml)中。分离出有机层，水层用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发。得到的固体中含有一些起始物，将其重新置于反应条件下。在室温下5小时后向反应混合物中鼓入氮气15分钟，然后减压蒸发，得到的油状物与甲苯共沸(x2)，然后分配在乙酸乙酯(50ml)和pH7磷酸盐缓冲液(40ml)中。分离出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发。得到的固体在硅胶上用柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲烷(98∶2至93∶7)作为洗脱剂。分离出标题化合物，为白色固体(30mg，15％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.59(m，2H)，1.76(m，2H)，2.22(m，2H)，2.32(s，3H)，2.39(m，2H)，2.60(m，1H)，2.99(t，2H)，3.64(m，4H)，3.90(s，2H)，4.23(m，2H)，4.54(s，2H)，4.75(t，1H)，6.72(d，1H)，7.03(d，1H)，7.15(m，2H)，7.31(d，1H)，7.73(t，1H)，8.95(s，1H)，10.69(s，1H).LRMSm/z 536(M+1)+mp 215-218℃元素分析实验值C，49.73；H，5.67；N，6.45。C25H33N3O8S；TFA，0.5MeOH理论值C，49.62；H，5.45；N，6.31％。实施例22(1α，3 ，4α)-1-({4-[4-(6-乙氧基吡啶-2-基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基}磺酰)-N，3，4-三羟基环戊烷甲酰胺 向制备例122得到的二氧戊环在二噁烷(2ml)和四氢呋喃(2ml)中的溶液中加入2N盐酸(2ml)，将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物减压蒸发，得到的固体分配在pH7磷酸盐缓冲液(20ml)和乙酸乙酯(20ml)中。水层用乙酸乙酯(2×20ml)萃取，合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发。得到的固体自乙酸乙酯中重结晶，得到白色固体标题化合物(95mg，70％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.25(t，3H)，1.58(m，2H)，1.76(m，2H)，2.22(m，2H)，2.35(s，3H)，2.38(m，2H)，2.60(m，1H)，2.99(t，2H)，3.66(d，2H)，3.85(s，2H)，4.25(q，2H)，4.61(s，2H)，6.71(d，1H)，7.03(d，1H)，7.12(m，2H)，7.31(d，1H)，7.72(t，1H)，9.00(s，1H)，10.78(s，1H).LRMSm/z 520(M+1)+.mp 204-205℃元素分析实验值C，57.42；H，6.36；N，7.98.C25H33N3O7S；0.25H2O理论值C，57.29；H，6.44；N，8.02％.实施例23(1α，3β，4β)-1-({4-[4-(6-乙氧基吡啶-2-基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基}磺酰)-N，3，4-三羟基环戊烷甲酰胺 此标题化合物由制备例123的二氧戊环按照与实施例22中所述的类似步骤制备，得到白色固体标题化合物(50mg，55％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.27(t，3H)，1.62(m，2H)，1.78(m，2H)，2.09(m，2H)，2.35(s，3H)，2.61(m，1H)，2.74(m，2H)，3.01(t，2H)，3.69(m，4H)，4.29(q，2H)，4.49(s，2H)，6.69(d，1H)，7.02(d，1H)，7.12(m，2H)，7.31(d，1H)，7.73(t，1H)，8.92(s，1H)，10.71(s，1H).LRMSm/z 520(M+1)+.mp 196-197℃元素分析实验值C，56.83；H，6.32；N，7.83.C25H33N3O7S；0.5H2O理论值C，56.80；H，6.48；N，7.95％.实施例24(1α，3α，4α)-N，3，4-三羟基-1-{4-[4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰基}环戊烷甲酰胺 向制备例124的二氧戊环在二噁烷(3ml)和四氢呋喃(2ml)中的溶液加入2N盐酸(2ml)，将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物减压蒸发，形成的固体分配在水(20ml)和乙酸乙酯(20ml)之中。水层用乙酸乙酯(2×20ml)萃取，将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。形成的固体自乙酸乙酯中重结晶，得到白色固体标题化合物(60mg，46％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.58(m，2H)，1.76(m，2H)，2.19(s，3H)，2.24(m，2H)，2.38(m，2H)，2.60(m，1H)，2.99(t，2H)，3.71(m，5H)，3.79(s，2H)，4.54(s，2H)，6.82(m，3H)，7.11(m，3H)，7.32(t，1H)，8.97(s，1H)，10.70(s，1H).LRMSm/z 527(M+23)+.mp 201-202℃元素分析实验值C，58.85；H，6.36；N，5.51.C25H32N2O7S；0.25H2O理论值C，58.98；H，6.43；N，5.50％.实施例25(1α，3β，4β)-N，3，4-三羟基-1-{4-[4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰}环戊烷甲酰胺 标题化合物由制备例125的二氧戊环按照与实施例24中所述类似的步骤制备。得到白色固体状标题化合物(55mg，50％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.59(m，2H)，1.76(m，2H)，2.17(m，2H)，2.19(s，3H)，2.60(m，1H)，2.71(m，2H)，2.99(t，2H)，3.70(m，7H)，4.61(s，2H)，6.82(m，3H)，7.12(m，3H)，7.32(t，1H)，9.00(s，1H)，10.82(s，1H).LRMSm/z 503(M-1)-.mp 188-189℃元素分析实验值C，58.97；H，6.50；N，5.49.C25H32O7S；0.25H2O理论值C，58.98；H，6.43；N，5.50％.制备例12-〔2-(苄氧基)乙氧基〕-6-溴吡啶 向2-(苄氧基)乙醇(3.0g，20.0mmol)在甲苯(100ml)中的冰冷溶液中分批加入氢化钠(900mg，60％矿物油分散体，22.5mmol)，将溶液搅拌30分。加入2，6-二溴吡啶(4.75g，20.0mmol)，将反应混合物加热回流2小时。冷却后用水(100ml)稀释，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发，得到黄色油状标题化合物(定量产率)。1H nmr(CDCl3，300MHz)δ3.82(t，2H)，4.52(t，2H)，4.62(s，2H)，6.75(d，1H)，7.05(d，1H)，7.22-7.46(m，6H).制备例22-溴-6-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基}吡啶 向(R)-(-)-1，2-O-异亚丙基甘油(4.86g，36.8mmol)在甲苯(100ml)中的冰冷溶液中分批加入氢化钠(1.62g，60％矿物油分散体，40.5mmol)，加完后立即将溶液温热至室温，搅拌30分钟。加入2，6-二溴吡啶(8.72g，36.8mmol)，将反应混合物加热回流5小时。冷却的混合物用水稀释，分离两层，水相用乙醚萃取。合并的有机萃取液用MgSO4干燥，过滤并减压蒸发，得到黄色油状标题化合物(定量产率)。1H nmr(CDCl3，300MHz)δ1.39(s，3H)，1.45(s，3H)，3.83(dd，1H)，4.16(dd，1H)，4.37(m，2H)，4.46(m，1H)，6.75(d，1H)，7.06(d，1H)，7.40(dd，1H).制备例32-溴-6-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基}吡啶 标题化合物为黄色油状物，由(S)-(-)-1，2-O-异亚丙基甘油和2，6-二溴吡啶按照制备例2中所述步骤得到(定量产率)。1H nmr(CDCl3，300MHz)δ1.40(s，3H)，1.45(s，3H)，3.83(dd，1H)，4.16(dd，1H)，4.37(m，2H)，4.48(m，1H)，6.76(d，1H)，7.06(d，1H)，7.41(m/dd，1H).制备例42-〔2-(苄氧基)乙氧基〕-6-(三丁基锡烷基)吡啶 向制备例1的溴化物(20.0mmol)在无水THF(100ml)中的冷(-78℃)溶液中逐滴加入正丁基锂(13.8ml，1.6M己烷溶液，22.0mmol)，以保持内部温度低于-70℃，将溶液搅拌20分钟。缓慢加入三正丁基氯化锡(6.0ml，22.0mmol)，以保持温度低于-70℃，然后令反应混合物在1小时内温热至室温。用水稀释反应混合物，用乙醚萃取(2×100ml)，合并的有机萃取液用MgSO4干燥，过滤并减压蒸发。残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，使用戊烷∶乙醚(98∶2)作为洗脱剂，得到无色油状的标题化合物(7.0g，67％)。1H nmr(CDCl3，300MHz)δ0.88(t，9H)，1.06(m，6H)，1.35(m，6H)，1.58(m，6H)，3.83(t，2H)，4.56(t，2H)，4.62(s，2H)，6.61(d，1H)，6.99(d，1H)，7.24-7.40(m，6H).制备例52-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基}-6-(三丁基锡烷基)吡啶 标题化合物为油状物，由制备例2的溴化物按照与制备例4中所述的类似步骤制备(定量产率)。1H nmr(CDCl3，300MHz)δ0.88(t，9H)，1.06(t，6H)，1.25-1.40(m，9H)，1.45(s，3H)，1.50-1.70(m，6H)，3.83(dd，1H)，4.15(dd，1H)，4.40(m，2H)，4.52(m，1H)，6.60(d，1H)，7.00(d，1H)，7.40(dd，1H).制备例62-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基}-6-(三丁基锡烷基)吡啶 标题化合物由制备例3的溴化物按照与制备例5中所述的类似步骤制备，为无色油状物(71％)。1H nmr(CDCl3，300MHz)δ0.89(t，9H)，1.07(t，6H)，1.35(m，6H)，1.40(s，3H)，1.48(s，3H)，1.58(m，6H)，3.83(dd，1H)，4.16(dd，1H)，4.40(m，2H)，4.52(m，1H)，6.60(d，1H)，7.00(d，1H)，7.40(dd，1H).制备例73-溴-1-(叔丁氧基)苯 通过一只干冰/丙酮指形冷冻器，在-30℃向二氯甲烷(70ml)中加入冷凝的异丁烯(100ml)，随后加入3-溴苯酚(21.5g，125mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液。逐滴加入三氟甲磺酸(1.5g，10.0mmol)，将反应混合物冷却至-75℃，搅拌2小时。然后加三乙胺(1.4ml，10.0mmol)，将溶液温热至室温，然后减压浓缩以除去异丁烯。剩下的溶液用水洗，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，以得到所要的产物，为浅黄色油状物(33g，略含杂质)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.37(s，9H)，6.89(d，1H)，7.04-7.20(m，3H)。制备例83-(叔丁氧基)苯基硼酸 向制备例7中的溴化物(23.9g，90mmol)在四氢呋喃(300ml)中的冰冷(-78℃)溶液逐滴加入正丁基锂(40ml，2.5M己烷溶液，100mmol)，以保持温度低于-70℃。将形成的溶液搅拌1小时，在10分钟内滴加硼酸三异丙酯(30.6ml，135mmol)。将反应混合物温热至室温，用乙醚(150ml)稀释，用氢氧化钠溶液(1N)萃取。合并的水层用乙醚洗，然后用2N盐酸重新酸化至pH2。用二氯甲烷(3×200ml)萃取该含水混合物，合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。得到的固体在戊烷中激烈搅拌，过滤(两次)，然后真空干燥，得到白色固体标题化合物(13.1g，75％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.39(s，9H)，7.19(m，1H)，7.37(m，1H)，7.79(m，1H)，7.88(m，1H)。制备例91-溴-3-(2，2-二乙氧基乙氧基)苯 将碳酸钾(1.5g，10.9mmol)、3-溴苯酚(1.73g，10.0mmol)和溴乙醛缩二乙醇(1.5ml，9.67mmol)在二甲基亚砜(10ml)中的混合物在160℃加热1.5小时。冷却的反应混合物分配在水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)之中，分离两相。水层用乙酸乙酯(50ml)萃取，合并的有机溶液依次用1N氢氧化钠溶液、水(2x)和盐水洗，然后干燥(Na2SO4)，过滤后减压蒸发。残余物在硅胶上用中压柱色谱法纯化，使用乙醚∶戊烷(0∶100至5∶95)梯度洗脱剂，得到标题化合物(2.01g，72％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.22(t，6H)，3.60(m，2H)3.75(m，2H)，3.97(d，2H)，4.80(t，1H)，6.82(d，1H)，7.07(m，3H).制备例103-(2，2-二乙氧基乙氧基)苯基硼酸 向制备例9的溴化物(11.4g，39.6mmol)在无水四氢呋喃(100ml)中的冷却溶液(-78℃)中逐滴加入正丁基锂(18.5ml，2.5M己烷溶液，46.25mmol)，以保持内部温度低于-70℃。将该溶液搅拌1小时，然后缓慢加入硼酸三异丙酯(1.13g，6.0mmol)，将反应混合物在3小时内温热至室温。将混合物在冰浴中冷却，用2N盐酸酸化至pH4，用乙酸乙酯(2×500ml)快速萃取。合并的有机萃取液用水和盐水洗，用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。残余物油用中压柱色谱法在硅胶上纯化，用乙醚∶戊烷(0∶100至50∶50)梯度洗脱，得到标题化合物(8.24g，82％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.14(t，6H)，3.58(m，2H)，3.66(m，2H)，3.94(d，2H)，4.80(t，1H)，6.98(m，1H)，7.22(m，1H)，7.37(m，2H)，8.00(s，2H).
制备例111-甲基磺酰基哌啶-4-酮缩乙二醇
向4-哌啶酮缩乙二醇(28.2g，0.197mol)和三乙胺(30.2ml，0.217mol)在乙醚(280ml)中的溶液逐滴加入甲磺酰氯(24.8g，0.217mol)，在室温下搅拌3小时。该混合物依次用水(2x)、盐酸(1N)和饱和碳酸氢钠溶液洗，干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。残余物用己烷研制，过滤并干燥，得到所要的产物，为灰白色固体(41.6g，95％)。mp 107-109℃1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.78(m，4H)，2.75(s，3H)，3.32(m，4H)，3.92(s，4H).元素分析实验值C，43.23；H，6.85；N，6.23.C3H15NO4S理论值C，43.42；H，6.83；N，6.33％.制备例121-异丙基磺酰哌啶-4-酮缩乙二醇 向4-哌啶酮缩乙二醇(6.4ml，50mmol)和三乙胺(7.7ml，55mmol)在二氯甲烷(100ml)中的冰冷却的溶液逐滴加入异丙基磺酰氯(5.6ml，50mmol)，室温下搅拌3小时。用水洗该混合物2次，用MgSO4干燥，过滤后减压蒸发。残余物自乙醚/戊烷中重结晶，得到标题化合物固体(10.55g，85％)。mp 66-67℃1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.34(d，6H)，1.77(m，4H)，3.18(m，1H)，3.43(m，4H)，3.98(s，4H).元素分析实验值C，48.19；H，7.74；N，5.50.C10H19NOS理论值C，48.15；H，7.75；N，5.56％.制备例132-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸-8-基磺酰)乙酸甲酯 向制备例11中的酮缩乙二醇(32.3g，146mmol)和碳酸二甲酯(61ml，730mmol)在四氢呋喃(200ml)中的溶液分批加入叔丁醇钾(24.6g，219mmol)，加完后立即将反应混合物在室温和氮气氛下搅拌过夜。将反应混合物倒入盐酸(1N)和乙醚的混合物中，分离两相，水层用乙酸乙酯萃取，合并的有机溶液用盐水洗，干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。将残余物悬浮在二异丙醚中，加热回流，冷却后过滤，得到标题化合物固体(26.7g，65％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.77(m，4H)，3.42(m，4H)，3.78(s，3H)，3.92(s，2H)，3.95(s，4H).元素分析实验值C，42.69；H，6.16；N，4.93.C10H17NO6S理论值C，43.00；H，6.14；N，5.02％.制备例142-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸-8-基磺酰)-2-甲基丙酸甲酯 向制备例12的磺酰胺(10g，40.1mmol)在四氢呋喃(100ml)中的冷却(-78℃)溶液逐滴加入正丁基锂(28ml，1，6M己烷溶液，44.1mmol)，以便保持温度低于-45℃。加完后立即将溶液温热至0℃，然后再冷却到-78℃。逐滴加入氯甲酸甲酯(3.7ml，48.1mmol)以保持温度低于-45℃。将反应混合物搅拌30分，然后温热至室温。将反应混合物分配到乙酸乙酯和水中，分离两层。有机相用水洗，用MgSO4干燥，过滤，减压蒸发。粗产物用乙醚研制，得到标题化合物固体(9.88g，80％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.60(s，6H)，1.76(m，4H)，3.48(m，4H)，3.79(s，3H)，3.98(s，4H).元素分析实验值C，46.80；H，6.87；N，4.49.C12H21NO6S理论值C，46.89；H，6.89；N，4.56％.制备例154-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸-8-基磺酰)四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯 向制备例11的磺酰胺(2.21g，10mmol)和碳酸二甲酯(4.2ml，50mmol)在无水甲苯(40ml)中的溶液加入氢化钠(880mg，60％矿物油分散体，22mmol)，将该混合物在90℃加热90分钟。TLC分析表明有起始物存在，因此加入甲醇(20ml)，将反应混合物在90℃搅拌过夜。加入1-甲基-2-吡咯烷酮(10ml)和二(2-溴乙基)醚(1.63ml，13mmol)，将反应混合物在90℃再搅拌20小时，然后在室温搅拌3天。将反应混合物分配在1N柠檬酸溶液和乙醚之中，分离各层。有机相用水洗，干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。残余物用乙醚研制，得到白色固体标题化合物(1.05g，30％)。替代的方法向制备例13的乙酸酯(27.9g，100mmol)和二(2-溴乙基)醚(16.3ml，130mmol)在四氢呋喃(200ml)和1-甲基-2-吡咯烷酮(20ml)中的溶液逐滴加入叔丁醇钾(220ml，1M四氢呋喃溶液，220mmol)，室温下搅拌该反应混合物过夜。TLC分析表明有残留的起始物，于是加入碘化四丁铵(3.7g，10mmol)和氢化钠(2.0g，60％矿物油分散体，50mmol)，再搅拌72小时。加入另一份1-甲基-2-吡咯烷酮(100ml)、氢化钠(4.0g，60％矿物油分散体，100mmol)和二(2-溴乙基)醚(12.6ml，100mmol)，继续反应24小时。将反应混合物倒入乙醚和10％柠檬酸溶液的混合物中，分离各层。水相用乙醚萃取，合并的有机溶液用水洗，用MgSO4干燥，过滤，减压蒸发。残余物悬浮于乙醚中，将混合物加热回流，冷却，滤出形成的沉淀，用乙醚洗，干燥，得到标题化合物(7.2g，21％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.70(m，4H)，2.16(m，2H)，2.35(m，2H)，3.24(m，2H)，3.41(m，4H)，3.80(s，3H)，3.94(m，6H).LRMSm/z 372(M+23)+制备例164-(4-氧代哌啶-1-基磺酰)四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯 向制备例15的酮缩乙二醇(7.1g，20.3mmol)在丙酮(20ml)和1，4-二噁烷(20ml)中的溶液加入盐酸(20ml，1N)，将该反应混合物在60℃搅拌6小时，在室温下放置过夜。分批加入碳酸氢钠将反应混合物中和，将混合物减压浓缩。残余物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取液干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。粗产物用乙醚/二异丙醚研制，得到目标产物固体(4.1g，66％)。mp 158-160℃1H nmr(CDCl3，400MHz)δ2.18(m，2H)，2.38(m，2H)，2.48(m，4H)，3.26(m，2H)，3.60(br，m，4H)，3.82(s，3H)，3.98(m，2H).元素分析实验值C，47.14；H，6.28；N，4.54.C12H19NO6S理论值C，47.20；H，6.27；N，4.59％.制备例172-甲基-2-(4-氧代哌啶-1-基磺酰)丙酸甲酯 此标题化合物为固体，由制备例14的酮缩乙二醇按照与制备例16中所述的类似方法，在用戊烷研制后得到(98％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.67(s，6H)，2.57(m，4H)，3.68(m，4H)，3.80(s，3H).元素分析实验值C，45.51；H，6.52；N，5.14.C10H17NO5S理论值C，45.61；H，6.51；N，5.32％.制备例184-〔4-(4-溴-3-甲基苯基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯 在氮气和搅拌下，向2-溴-5-碘甲苯(28g，94mmol)在无水乙醚(500ml)中的约-75℃的混合物中于大约10分钟内加入2.5M的正丁基锂/己烷溶液(38ml，94mmol)。再过15分钟后，以保持反应温度低于-60℃的速度加入4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(17g，85mmol)在无水四氢呋喃(50ml)中的溶液。将反应混合物在约-75℃下搅拌1小时，温热至0℃，用氯化铵水溶液使反应停止。分离出有机相，用水洗，干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。将残余物溶于戊烷中，冷却到0℃使标题化合物结晶，过滤收集之，为无色固体(20.1g，64％)。m.p.102-103℃.1H nmr(CDCl3)δ1.48(s，9H)，1.51(s，1H)，1.70(d，2H)，1.96(m，2H)，2.40(s，3H)，3.22(t，2H)，4.02(m，2H)，7.15(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.50(d，1H).LRMSm/z 369/371(M+1)+元素分析实验值C，55.14；H，6.58；N，3.76.C17H24BrNO3理论值C，55.14；H，6.53；N，3.78％.制备例194-(4-溴-3-甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶 在室温和搅拌下，向制备例18中的溴化物(20g，54mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液加入三氟乙酸(100ml)。再过18小时后，将反应混合物减压蒸发，残余物用2M氢氧化钠水溶液碱化至pH＞12。形成的混合物用乙醚萃取，合并的萃取液用水洗，用MgSO4干燥，过滤，减压蒸发，得到标题化合物，为低熔点固体(13.6g，100％)。1H nmr(CDCl3)δ1.60(br，s，1H)，2.40(m，5H)，3.10(t，2H)，3.52(m，2H)，6.10(br，s，1H)，7.05(dd，1H)，7.22(d，1H)，7.46(d，1H).LRMSm/z 251/253(M+1)+.替代的方法在室温和搅拌下，向制备例18中的溴化物(10g，27mmol)的甲苯(130ml)溶液加入对甲苯磺酸(10.27g，54mmol)。将此胶状混合物在Dean-Stark装置中加热回流90分钟，然后冷却至室温，形成浓密的白色沉淀。用2M氢氧化钠溶液将混合物碱化，用乙酸乙酯萃取3次，合并的萃取液用水洗，干燥(MgSO4)，减压蒸发，得到标题化合物，为低熔点固体(6.8g，100％)。制备例204-(4-溴-3-甲基苯基)-1-甲磺酰-1，2，3，6-四氢吡啶 向三乙胺(34.4ml，247mmol)和制备例19的胺(51.8g，206mmol)在二氯甲烷(400ml)中的冰冷溶液中逐滴加入甲磺酰氯(17.5ml，227mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌1小时。TLC分析表明还残留着起始物，因此加入另一份甲磺酰氯(1.75ml，22.7mmol)和三乙胺(5ml，35.9mmol)，再搅拌1小时。反应混合物用盐酸(200ml，2N)和水(300ml)稀释，分离各相。水层用二氯甲烷(2×250ml)萃取，合并的有机萃取液用盐水(200ml)洗，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。残留的固体用异丙醚研制，过滤并干燥，得到浅黄色固体标题化合物(65.1g，96％)。1H nmr(CDCl3，300MHz)δ2.40(s，3H)，2.62(m，2H)，2.85(s，3H)，3.54(m，2H)，3.95(m，2H)，6.04(m，1H)，7.04(dd，1H)，7.21(m，1H)，7.50(d，1H).LRMS m/z 347，349(M+18)+制备例212-〔4-(4-溴-3-甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基磺酰〕乙酸甲酯 在氮气和室温下，向制备例19的胺(2.0g，7.9mmol)在无水四氢呋喃(40ml)中的溶液于搅拌下加入N，O-二(三甲硅烷基)乙酰胺(0.9ml，4.0mmol)。再加入氯磺酰乙酸甲酯(1.64g，9.5mmol)在无水四氢呋喃(15ml)中的溶液，将反应混合物在室温下搅拌18小时。将得到的混合物减压蒸发，分配在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之中。分离出有机层，用水洗，干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，使用二氯甲烷作洗脱剂，随后自二异丙醚中结晶，得到无色固体标题化合物(1.65g，55％)。m.p.110-112℃.1H nmr(CDCl3)δ2.40(s，3H)，2.60(m，2H)，3.60(t，2H)，3.80(s，3H)，4.01(s，2H)，4.07(m，2H)，6.02(br，s，1H)，7.02(dd，1H)，7.21(d，1H)，7.50(d，1H).LRMSm/z 404/406(M+18)+元素分析实验值C，46.32；H，4.62；N，3.55.C15H13BrNO4S理论值C，46.40；H，4.67；N，3.61％.制备例222-〔4-(4-溴-3-甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基磺酰〕-2-甲基丙酸甲酯 在室温和氮气下，将碘甲烷(2ml，32.1mmol)于搅拌下加到制备例21的乙酸酯(5g，12.9mmol)和碳酸钾(5.4g，39.1mmol)在无水二甲基亚砜(50ml)中的混合物中。24小时后将反应混合物分配在乙醚和水之中，分离两相，有机层用水洗，干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发。残余物用快速色谱法纯化，使用乙醚∶戊烷(40∶60至100∶0)作洗脱剂，随后自二异丙醚中结晶，得到标题化合物，为无色固体(4.7g，87％)。m.p.100-101℃1H nmr(CDCl3)δ1.67(s，6H)，2.40(s，3H)， 2.58(m，2H)，3.60(t，2H)，3.80(s，3H)，4.08(m，2H)，6.00(br，s，1H)，7.03(dd，1H)，7.21(d，1H)，7.49(d，1H).元素分析实验值C，49.00；H，5.33；N，3.28.C17H22BrNO4S理论值C，49.04；H，5.33；N，3.36％.制备例234-〔4-(4-溴-3-甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基磺酰基〕四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯 在氮气和室温下，将二-2-碘乙基醚(3.9g，12.0mmol)于搅拌下加到制备例21的乙酸酯(3.9g，9.3mmol)和碳酸钾(3.8g，27.8mmol)在无水二甲基亚砜(50ml)中的混合物里。18小时后将反应混合物分配在乙醚和水之中，分离两相，有机层用水洗，干燥(MgSO4)，过滤和减压蒸发。残余物用快速色谱法纯化，使用二氯甲烷和甲醇的(99∶1)混合物作为洗脱剂，随后自二异丙醚中结晶，得到无色固体标题化合物(3.43g，80％)。mp.128-130℃.1H nmr(CDCl3)δ2.23(m，2H)，2.40(s，3H)，2.42(m，2H)，2.58(m，2H)，3.30(m，2H)，3.58(m，2H)，3.87(s，3H)，4.00-4.10(m，4H)，6.00(br，s，1H)，7.02(dd，1H)，7.21(d，1H)，7.49(d，1H).LRMSm/z 477(M+18)+元素分析实验值C，49.92；H，5.40；N，2.90.C19H24BrNO5S理论值C，49.78；H，5.28；N，3.06％.制备例244-(4-溴-3-甲基苯基)-1-(甲基磺酰)哌啶 向制备例20的磺酰胺(65.0g，197mmol)在二氯甲烷(300ml)和三氟乙酸(300ml)中的溶液依次加入三乙基硅烷(47.2ml，296mmol)和三氟甲磺酸(1.73ml，19.7mmol)，室温下搅拌1小时。TLC分析表明有剩余的起始物，因此加入另一份三乙基硅烷(75.2ml，471mmol)和三氟甲磺酸(0.86ml，9.8mmol)，将反应混合物在室温下再搅拌20小时。将反应混合物减压浓缩，残余物倒入饱和的碳酸钾水溶液中，混合物用二氯甲烷(3×650ml)萃取。合并的有机萃取液用盐水(500ml)洗，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩。粗产物用热甲醇/己烷研制，过滤后干燥，得到标题化合物(52.43g，80％)，为暗黄色固体。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.78(m，2H)，1.90(m，2H)，2.37(s，3H)，2.52(m，1H)，2.77(m，5H)，3.94(m，2H)，6.83(m，1H)，7.02(s，1H)，7.42(m，1H).LRMSm/z 354，356(M+23)+制备例252-〔4-(4-溴-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺酰基〕乙酸甲酯 向制备例24的磺酰胺(50.61g，152mmol)和碳酸二甲酯(63.8ml，760mmol)在甲苯(600ml)中的溶液加入氢化钠(12.2g，60％矿物油分散体，305mmol)，加热回流1.5小时。将该反应混合物分配在乙酸乙酯(1000ml)和冷盐酸(600ml，1N)之中，分离两层。水层用乙酸乙酯(500ml)萃取，合并的有机萃取液用盐水(3×300ml)洗，干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物用己烷研制，滤出固体。将该固体自二异丙醚中重结晶，真空干燥，得到标题化合物，为暗黄色晶体(40.9g，69％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.77(m，2H)，1.84(m，2H)，2.37(s，3H)，2.58(m，1H)，2.97(m，2H)，3.80(s，3H)，3.96(m，4H)，6.84(m，1H)，7.02(s，1H)，7.42(d，1H).LRMS m/z 412，414(M+23)+制备例262-〔4-(4-溴-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺酰〕-2-甲基丙酸甲酯 向制备例22的1，2，3，6-四氢吡啶(1.25g，3.0mmol)和三氟乙酸(15ml)在二氯甲烷(15ml)中的溶液依次加入三乙基硅烷(1.43ml，9.0mmol)和三氟甲磺酸(0.02ml，0.3mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1小时后减压浓缩，残余物用二氯甲烷(25ml)稀释，然后分配在乙酸乙酯(150ml)和饱和的碳酸氢钠溶液(150ml)之中，分离开两层。水相用乙酸乙酯(2×35ml)萃取，合并的有机溶液用MgSO4干燥，过滤，减压蒸发。残留的固体用二异丙醚研制，得到白色固体标题化合物(963mg，77％)。mp 103-106℃1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.52(m，8H)，1.77(m，2H)，2.28(s，3H)，2.63(m，1H)，3.00(m，2H)，3.70(m，5H)，6.98(dd，1H)，7.20(s，1H)，7.42(dd，1H).元素分析实验值C，48.42；H，5.74；N，3.27.C17H24BrNSO4理论值C，48.81；H，5.78N，3.35％.制备例274-〔4-(4-溴-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺酰〕四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯
在室温和氮气下向制备例25的乙酸酯(10.14g，26.0mmol)在N-甲基吡咯烷酮(60ml)中的溶液于搅拌下加入氢化钠(60％矿物油中分散体，1.16g，29.0mmol)。45分钟后，在搅拌下向混合物中加二-2-溴乙基醚(4.26ml，33.8mmol)，再过150分钟后，加入另一份氢化钠(60％矿物油分散体，1.16g，29mmol)，将混合物搅拌18小时。减压蒸除溶剂，残余物分配在乙酸乙酯和水中。收集有机层，用盐水洗，干燥(MgSO4)，减压蒸发。残余物自乙酸乙酯和二异丙醚中结晶，得到无色固体标题化合物(7.34g，61％)。将滤液蒸发，以二氯甲烷作洗脱剂，用快速色谱法纯化，自乙酸乙酯和二异丙醚中结晶，得到另一批标题化合物，为无色固体(1.86g，15％)。取少量样品自乙酸乙酯中重结晶，用于进一步鉴定。m.p.162-163℃.1Hnmr(CDCl3)δ1.65-1.83(m，4H)，2.20(m，2H)，2.38(s，3H)，2.40(m，2H)，2.57(m，1H)，3.00(m，2H)，3.29(m，2H)，3.85(s，3H)，3.87-4.00(m，4H)，6.83(d，1H)，7.02(s，1H)，7.41(d，1H).LRMSm/z 460/462(M+1)+.元素分析实验值C，49.49；H，5.68；N，2.93.C19H26BrNO5S理论值C，49.57；H，5.69；N，3.04％.另一方法在0℃和氮气下，将三乙基硅烷(50ml，0.30mol)于2分钟内逐滴加到制备例130的甲醇(60g，0.12mol)在二氯甲烷(150ml)和三氟乙酸(150ml)中的溶液里。在10分钟内逐滴加入三氟甲磺酸(0.53ml，6.0mmol)，形成的混合物在0℃搅拌4小时。加入二氯甲烷(300ml)和软化水(300ml)，分离出水相。有机相用水(200ml)、碳酸氢钠饱和溶液(2×200ml)和软化水(200ml)洗，然后减压浓缩成无色固体。将该固体在热乙酸乙酯(300ml)中浆化20分钟，然后冷却到0℃过滤。将残余物真空干燥，得到无色固体标题化合物(53g，92％)。制备例281-苄基-4-〔4-(4-溴-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺酰〕-4-哌啶羧酸甲酯 在将制备例25的乙酸酯(41.7g，10.7mmol)分批加到氢化钠(994mg，60％矿物油分散体，33.1mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(40ml)中的悬浮液里，搅拌该溶液1小时。分批加入溴化四丁铵(3.44g，10.7mmol)和N-苄基二(2-氯乙基)胺(2.73g，10.1mmol)，加完后立即将反应混合物在60℃搅拌6小时。冷却的反应液分配在水和乙酸乙酯之中，分离各层，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用水洗，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。粗产物在硅胶上用柱色谱法纯化两次，用二氯甲烷∶乙醚(100∶0至90∶10)作梯度洗脱剂，得到标题化合物(3.04g，52％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.63-1.81(m，4H)，1.88(m，2H)，2.16(m，2H)，2.36(s，3H)，2.42(m，2H)，2.55(m，1H)，2.88(m，2H)，2.98(m，2H)，3.40(s，2H)，3.82(m，5H)，6.83(d，1H)，7.00(s，1H)，7.22(m，5H)，7.40(d，1H).LRMS m/z 549，551(M+1)+制备例292-甲基-2-{4-〔三氟甲磺酰氧基〕-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基磺酰}丙酸甲酯 向制备例17的酮(3.8g，14.5mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液加入2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶(3.7g，18mmol)，然后将溶液冷却到4℃。逐滴加入三氟甲磺酸酐(2.95ml，17.5mmol)，将反应混合物在室温搅拌17小时。TLC分析表明有起始物剩余，因此在随后4天内于搅拌下分批加入另一份2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶(3.7g，18mmol)和三氟甲磺酸酐(2.7ml，16mmol)。将该混合物过滤，将滤液减压浓缩，残余物用乙醚研制。滤出得到的固体，将滤液减压蒸发，粗产物在硅胶上用柱色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯(91∶9至50∶50)作为梯度洗脱剂，得到标题化合物(4.25g，74％)，为白色固体。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.64(s，6H)，2.56(m，2H)，3.60(m，2H)，3.79(s，3H)，4.06(m，2H)，5.80(m，1H).元素分析实验值C，33.62；H，4.03；N，3.43.C11H16F3NO7S2理论值C，33.42；H，4.08；N，3.54％.制备例302-〔4-(4-{3-甲酰苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺酰〕四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯 将制备例27的溴化物(4.02g，8.73mmol)、3-甲酰苯基硼酸(1.83g，11.56mmol)、氟化铯(3.46g，22.8mmol)、三(二亚苄基丙酮)合钯(O)(430mg，0.47mmol)和三(邻甲苯基)膦(284mg，0.93mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(70ml)中的混合物加热回流6小时。冷却的反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机萃取液用盐水洗，用MgSO4干燥，过滤后减压浓缩。残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，用乙酸乙酯∶己烷(25∶75至40∶60)梯度洗脱，并用二异丙醚研制，得到标题化合物固体(2.69g，63％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.75-1.95(m，4H)，2.20(m，5H)，2.40(m，2H)，2.62(m，1H)，3.03(m，2H)，3.30(m，2H)，3.82-4.02(m，7H)，7.07(m，2H)，7.16(m，1H)，7.56(m，2H)，7.81(m，2H)，10.02(s，1H).LRMSm/z508(M+23)+制备例312-〔4-(4-{6-[2-苄氧基]乙氧基吡啶-2-基}-3-甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基磺酰〕-2-甲基丙酸甲酯 将制备例4的锡烷(2.8g，5.4mmol)和制备例22的溴化物(1.5g，3.62mmol)以及四(三苯膦)合钯(O)(205mg，0.18mmol)在甲苯(35ml)中的混合物加热回流过夜。冷却的混合物减压蒸发，残余物用柱色谱法在硅胶上纯化，使用戊烷∶乙酸乙酯(75∶25)作为洗脱剂，得到无色油状标题化合物(1.7g，83％)。1H nmr(CDCl3，300MHz)δ1.69(s，6H)，2.42(s，3H)，2.64(m，2H)，3.62(t，2H)，3.82(m，5H)，4.14(m，2H)，4.56(t，2H)，4.62(s，2H)，6.06(s，1H)，6.77(d，1H)，7.0(d，1H)，7.22-7.42(m，8H)，7.62(m，1H).LRMSm/z565(M+1)+制备例324-〔4-(4-{6-〔2-苄氧基〕乙氧基吡啶-2-基}-3-甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基磺酰〕四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯 将制备例4的锡烷(1.74g，3.36mmol)和制备例23的溴化物(1.1g，2.4mmol)及四(三苯膦)合钯(O)(138mg，0.14mmol)在甲苯(16ml)中的混合物加热回流4小时。冷却的反应混合物用水稀释，用乙醚萃取该混合物3次。合并的有机萃取液用盐水洗，用MgSO4干燥，经Arbocel(一种纤维素滤膜)过滤后减压蒸发。残余的黄色油状物在硅胶上用柱色谱法纯化，使用戊烷∶乙醚(50∶50至25∶75)作梯度洗脱剂，得到浅黄色油状标题化合物(1.18g，81％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ2.22(m，2H)，2.42(m，5H)，2.62(m，2H)，3.34(m，2H)，3.60(m，2H)，3.82(t，2H)，3.88(s，3H)，4.01(m，2H)，4.09(m，2H)，4.55(t，2H)，4.61(s，2H)，6.05(m，1H)，6.76(d，1H)，6.99(d，1H)，7.21-7.41(m，78H)，7.61(m，1H).LRMSm/z 607(M+1)+制备例331-苄基-4-{[4-(4-{6-[2-苄氧基乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰}哌啶-4-羧酸甲酯 向制备例28的溴化物(3.91g，7.1mmol)的甲苯(50ml)溶液依次加入制备例4的锡烷(4.05g，7.8mmol)和三(三苯膦)合钯(O)(410mg，0.35mmol)，将反应混合物脱气，然后在氮气氛下加热回流7小时。向冷却的反应混合物中加入氟化钾水溶液(20ml，25％)，室温下搅拌20分钟，然后经Arbocel过滤。滤液用乙酸乙酯稀释，用盐水洗，干燥(Na2SO4)，过滤后减压蒸发。残余物用柱色谱法在硅胶上纯化两次，使用乙酸乙酯∶己烷(40∶60至60∶40)作梯度洗脱液，得到所要的产物，为黄色晶状固体(2.77g，56％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.74-1.95(m，6H)，2.17(m，2H)，2.37(s，3H)，2.44(m，2H)，2.60(m，1H)，2.88(m，2H)，3.00(m，2H)，3.40(s，2H)，3.80(m，5H)，3.88(m，2H)，4.52(t，2H)，4.59(s，2H)，6.70(d，1H)，6.95(d，1H)，7.03(m，2H)，7.18-7.37(m，11H)，7.58(m，1H).LRMSm/z699(M+1)+制备例342-〔4-(4-{3-[2，2-二乙氧基乙氧基]苯基}-3-甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基磺酰〕-2-甲基丙酸甲酯 将氟化铯(1.81g，11.92mmol)、三邻甲苯基膦(180mg，0.59mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(O)(280mg，0.31mmol)和制备例10的烃基硼酸(1.83g，7.2mmol)及制备例22的溴化物(2.5g，6.0mmol)在无水1，2-二甲氧基乙烷(60ml)中的混合物加热回流5.5小时。将冷却的反应混合物分配在水和乙酸乙酯之中，该混合物经Arbocel过滤，分离出滤液，有机相用水洗，然后用盐水洗，干燥(Na2SO4)，过滤并减压蒸发。残余的绿色油状物在硅胶上用中压柱色谱法纯化，用戊烷∶乙酸乙酯(100∶0至85∶15)梯度洗脱，得到标题化合物(3.04g，93％)。1H nmr(CDCl3，300MHz)δ1.24(t，6H)，1.69(s，6H)，2.28(s，3H)，2.64(m，2H)，3.62(m，4H)，3.80(m，5H)，4.04(d，2H)，4.12(m，2H)，4.84(t，1H)，6.06(m，1H)，6.92(m，3H)，7.14-7.38(m，4H).LRMS；m/z 563(M+18)+制备例352-[(4-{4-[6-(2-羟基乙氧基)吡啶-2-基]-3-甲基苯基}哌啶-1-基)磺酰]-2-甲基丙酸甲酯
将制备例31的苄基醚(1.7g，3mmol)、甲酸铵(3.0g，50.0mmol)、氢氧化钯/碳(500mg)和乙酸(10ml)在甲醇(30ml)中的混合物加热回流过夜。加入另一份甲酸铵(1.5g，25.0mmol)和氢氧化钯/碳(1.5g)，将反应混合物再加热回流72小时。冷却的混合物经Arbocel过滤，用乙酸乙酯洗滤垫。合并的滤液用碳酸氢钠饱和溶液中和，分离各层，水层用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的有机萃取液用MgSO4干燥，过滤，减压蒸发，得到无色固体标题化合物(1.2g，84％)。mp 108-111℃1H nmr(CDCl3，300MHz)δ1.64(s，6H)，1.78-1.94(m，4H)，2.40(s，3H)，2.65(m，1H)，3.07(m，2H)，3.82(s，3H)，3.97(m，4H)，4.50(t，2H)，6.7(d，1H)，7.00(d，1H)，7.10(m，2H)，7.38(d，1H)，7.65(m，1H).LRMSm/z 477(M+1)+制备例364-{[4-(4-{6-〔2-羟基乙氧基〕哌啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰}四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯 此标题化合物由制备例32的苄基醚按照与制备例35中所述的类似步骤制备，产率93％。1H nmr(CDCl3，300MHz)δ1.70-1.95(m，4H)，2.22(m，2H)，2.40(m，5H)，2.64(m，1H)，3.06(m，2H)，3.34(m，2H)，3.92(m，7H)，4.00(m，2H)，4.50(t，2H)，6.78(d，1H)，7.00(d，1H)，7.10(m，2H)，7.38(d，1H)，7.65(m，1H).LRMSm/z519(M+1)+制备例374-({4-[4-(6-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基}吡啶-2-基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基}磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯 将制备例5的锡烷(2.0g，4.97mmol)和制备例27的溴化物(1.76g，3.82mmol)及四(三苯膦)合钯(O)(242mg，0.21mmol)在甲苯(50ml)中的混合物加热回流7小时。将冷却的混合物减压浓缩，残余物用柱色谱法在硅胶上纯化三次，使用乙醚∶戊烷(66∶34至34∶66)作为梯度洗脱剂，得到白色固体标题化合物(1.29g，57％)。1H nmr(CDCl3，300MHz)δ1.40(s，3H)，1.46(s，3H)，1.77-1.95(m，4H)，2.21(m，2H)，2.40(m，5H)，2.64(m，1H)，3.04(m，2H)，3.34(m，2H)，3.81-4.04(m，8H)，4.15(dd，1H)，4.40(m，2H)，4.50(m，1H)，6.75(d，1H)，7.00(d，1H)，7.09(m，2H)，7.38(d，1H)，7.62(m，1H).LRMSm/z 611(M+23)+制备例384-({4-[4-(6-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基}吡啶-2-基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基}磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯 标题化合物为白色固体，由制备例6的锡烷和制备例27的溴化物按照制备例37中所述的类似步骤在自甲醇中重结晶后得到(65％)。1H nmr(CDCl3，300MHz)δ1.40(s，3H)，1.46(s，3H)，1.78-1.95(m，4H)，2.21(m，2H)，2.42(m，5H)，2.65(m，1H)，3.08(m，2H)，3.35(m，2H)，3.81-4.05(m，8H)，4.14(dd，1H)，4.40(m，2H)，4.50(m，1H)，6.76(d，1H)，6.99(d，1H)，7.08(m，2H)，7.38(d，1H)，7.62(m，1H).LRMSm/z 589(M+1)+制备例394-{[4-(4-{6-[(2S)-2，3-二羟基-1-丙氧基]哌啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰}四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯 向冰冷却的盐酸溶液(30ml，2N)中加入制备例37的二氧杂环戊烷(799mg，1.36mmol)的1，4-二噁烷(10ml)溶液，搅拌75分钟。将该溶液倒入饱和碳酸氢钠溶液(200ml)中，滤出形成的沉淀并过滤之。将该固体自乙酸乙酯/二异丙醚中重结晶，得到所要的产物，为白色粉末(642mg，86％)。1H nmr(CDCl3，300MHz)δ1.70-2.42(m，12H)，2.64(m，1H)，3.04(m，2H)，3.34(m，2H)，3.63(m，6H)，3.84-4.19(m，5H)，4.50(m，2H)，6.77(d，1H)，7.00(d，1H)，7.09(m，2H)，7.35(d，1H)，7.68(m，1H).制备例404-{[4-(4-{6-[(2R)-2，3-二羟基-1-丙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯 标题化合物为白色晶状固体，由制备例38的二氧杂环戊烷按照制备例39中所述步骤得到(86％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.76-1.92(m，4H)，2.21(m，2H)，2.40(m，5H)，2.50(t，1H)，2.64(m，1H)，3.06(m，2H)，3.34(m，2H)3.64(m，2H)，3.72(m，5H)，4.00(m，3H)，4.12(d，1H)，4.50(m，2H)，6.78(d，1H)，7.01(d，1H)，7.10(m，2H)，7.36(d，1H)，7.68(m，1H).LRMSm/z 571(M+23)+制备例414-{[4-(4-{6-[2-羟基乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}哌啶-4-羧酸甲酯 将制备例33的苄基哌啶(3.32g，4.76mmol)、甲酸铵(3.0g，47.6mmol)和氢氧化钯/碳的混合物在乙酸∶甲醇∶四氢呋喃(2∶2∶1)的溶液中加热回流2小时。冷却的反应混合物经Arbocel过滤，用四氢呋喃充分洗，将滤液减压浓缩。残余物分配在水和乙酸乙酯之中，分离各层。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并减压蒸发。粗产物在硅胶上用柱色谱法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇(90∶10至80∶15)梯度洗脱，得到标题化合物(1.28g，52％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.73-1.88(m，4H)，2.00(m，2H)，2.38(s，3H)，2.42-2.64(m，5H)，3.02(m，2H)，3.16(m，2H)，3.85(m，7H)，4.46(t，2H)，6.73(d，1H)，6.98(d，1H)，7.05(m，2H)，7.34(d，1H)，7.60(m，1H).LRMSm/z 518(M+1)+制备例424-{[4-(4-{6-[2-羟基乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-甲基哌啶-4-羧酸甲酯
向制备例41的哌啶(634mg，1.22mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液加入甲醛(0.49ml，37％水溶液，4.9mmol)，将该溶液在室温下激烈搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(519mg，2.45mmol)，在室温下搅拌20小时。反应混合物用水洗，干燥(Na2SO4)，过滤并减压蒸发。粗产物用柱色谱法在硅胶上纯化，使用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作为洗脱剂，得到标题化合物(559mg，86％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.76-1.95(m，6H)，2.20(m，5H)，2.38(s，3H)，2.50(m，2H)，2.62(m，1H)，2.90(m，2H)，3.03(m，2H)，3.84(s，3H)，3.94(m，4H)，4.48(m，2H)，6.76(d，1H)，6.99(d，1H)，7.06(m，2H)，7.35(d，1H)，7.63(m，1H).LRMSm/z 554(M+23)+制备例431-(叔丁氧羰基)-4-{[4-(4-{6-[2-羟基乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}-4-哌啶羧酸甲酯 向制备例41的胺(594mg，1.15mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液加入三乙胺(175μl，1.26mmol)，随后分批加入二碳酸二叔丁酯(262mg，1.20mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后减压浓缩至体积为20ml。用乙醚(150ml)稀释该溶液，用0.5N盐酸和盐水洗，然后干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发。残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作为洗脱剂，得到标题化合物(653mg，92％)，为白色泡沫状物。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.42(s，9H)，1.75-1.90(m，4H)，2.01(m，2H)，2.38(s，3H)，2.45(m，2H)，2.63(m，3H)，3.02(m，2H)，3.50(m，1H)，3.87(m，7H)，4.17(m，2H)，4.46(m，2H)，6.75(m，1H)，6.98(m，1H)，7.05(m，2H)，7.35(m，1H)，7.62(m，1H).LRMSm/z640(M+23)+制备例442-[4-(4-{3-叔丁氧基苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺酰基]乙酸甲酯 向氟化铯(3.71g，24.44mmol)、三邻甲苯基膦(34mg，0.11mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(O)(50mg，0.05mmol)、制备例25的溴化物(4.27g，11.0mmol)和制备例8的烃基硼酸(3.2g，16.5mmol)在无水1，2-二甲氧基乙烷(40ml)中的混合物鼓入氮气。然后将该反应混合物在氮气氛下于90℃加热50小时。冷却的反应混合物用乙酸乙酯稀释，将混合物用水(3x)洗，干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，用己烷∶乙酸乙酯(95∶5至50∶50)梯度洗脱，得到油状的标题化合物，它在放置时结晶(3.15g，62％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.36(s，9H)，1.83(m，2H)，1.97(m，2H)，2.22(s，3H)，2.62(m，1H)，2.98(m，2H)，3.80(s，3H)，3.98(m，4H)，6.94(m，3H)，7.04(m，2H)，7.17(d，1H)，7.23(m，1H).LRMSm/z 582(M+23)+制备例452-[4-(4-{3-叔丁氧基苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺酰基]-2-甲基丙酸甲酯 向制备例44的乙酸酯(2.5g，5.45mmol)和甲基碘(3.4ml，54.5mmol)在四氢呋喃中的溶液逐滴加入叔丁醇钾(13.63ml，1M四氢呋喃溶液，13.63mmol)，加完后立即将反应混合物在室温下搅拌72小时。将该混合物分配在乙酸乙酯和水之中，分离各层。有机相用MgSO4干燥，过滤和减压蒸发，得到标题化合物粗品，使用前不作进一步纯化(3.1g)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.36(s，9H)，1.63(s，6H)，1.77-1.94(m，4H)，2.22(s，3H)，2.63(m，1H)，3.05(m，2H)，3.80(s，3H)，3.95(m，2H)，6.90-7.10(m，5H)，7.18(m，1H)，7.24(m，1H).LRMSm/z 488(M+1)+制备例464-[4-(4-{3-叔丁氧苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺酰基]四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯 向氟化铯(2.19g，14.43mmol)、三邻甲苯基膦(20mg，0.065mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(O)(30mg，0.032mmol)、制备例27的溴化物(2.9g，6.5mmol)和制备例8的烃基硼酸(1.78g，8.75mmol)在无水1，2-二甲氧基乙烷(40ml)中的混合物鼓入氮气，然后在氮气下加热回流，反应24小时。将冷却的反应液分配在乙酸乙酯和水之中，有机相用MgSO4干燥，过滤和减压浓缩。残余物用二异丙醚研制，滤出固体真空干燥，得到所要的产物，为奶油色固体(2.0g，58％)。将滤液减压浓缩，残余的油状物在硅胶上柱色谱法纯化，用己烷∶二氯甲烷∶甲醇(50∶50∶0至100∶0至0∶99∶1)梯度洗脱，得到另一份(630mg，18％)标题化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.37(s，9H)，1.76-1.92(m，4H)，2.20(m，5H)，2.40(m，2H)，2.60(m，1H)，3.02(m，2H)，3.29 (m，2H)，3.86(m，5H)，3.98(m，2H)，6.94(m，3H)，7.02(m，2H)，7.14(m，1H)，7.22(m，1H).LRMSm/z 552(M+23)+制备例472-[4-(4-{3-羟基苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺酰基]-2-甲基丙酸甲酯 向制备例45的叔丁氧基醚(4.8g，9.80mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液加入三氟乙酸(25ml)，将该溶液搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩，残余物在硅胶上柱色谱法纯化两次，用二氯甲烷∶甲醇(10∶0至95∶5)作为梯度洗脱剂，得到所要的产物(536mg，13％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.62(s，6H)，1.76-1.92(m，4H)，2.22(s，3H)，2.62(m，1H)，3.04(m，2H)，3.78(s，3H)，3.95(m，2H)，6.78(m，2H)，6.83(m，1H)，7.03(m，2H)，7.15(m，1H)，7.21(m，1H).LRMSm/z 454(M+23)+元素分析实验值C，63.70；H，6.70；N，3.20.C23H29NO5S理论值C，64.01；H，6.77；N，3.25％.制备例484-[4-(4-{3-羟苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺酰基]四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯 向制备例46的叔丁醚(2.3g，4.35mmol)在二氯甲烷(5ml)中的冰冷溶液依次加入三乙基硅烷(2ml，13.05mmol)和三氟乙酸(5ml)，将反应物搅拌2小时。然后减压浓缩，残余物与甲苯共沸。形成的泡沫状物与二异丙醚一起研磨，过滤后干燥，得到标题化合物固体(1.94g，94％)。另一种方法将乙酸钯(II)(300mg，1.34mmol)和三苯膦(708mg，2.70mmol)悬浮在丙酮(90ml)中，超声2分钟。然后将该悬浮液加到5-溴-2-碘甲苯(7.9g，27mmol)和制备例8的烃基硼酸(5.7g，29.4mmol)在碳酸钠水溶液(42ml，2N)中的混合物中。将该反应混合物加热回流2小时，然后冷却并用水(300ml)稀释。该混合物用乙醚(2×250ml)萃取，合并的有机萃取液用MgSO4干燥，过滤和减压蒸发。残余物在硅胶上柱色谱法纯化，使用己烷∶乙醚(99∶1)作为洗脱剂，得到3-(4-溴-2-甲基苯基)苯基叔丁醚7.9g。
将该中间体醚(480mg，1.5mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液和碘晶体依次加到镁(45mg，1.8mmol)中，将该混合物加热回流2小时。该溶液用四氢呋喃(3ml)稀释，冷却至-78℃，逐滴加入制备例16的酮(425mg，1.4mmol)在四氢呋喃(15ml)中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌30分，然后温热至室温。加入氯化铵水溶液，该混合物用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，合并的有机萃取液用MgSO4干燥，过滤和减压蒸发。残余物在硅胶上柱色谱法纯化，用戊烷∶乙酸乙酯(50∶50)洗脱，得到4-[4-(4-{3-叔丁氧苯基}-3-甲基苯基)-4-羟基哌啶-1-基磺酰基]四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯，为透明的油状物，280mg。
向该中间体(350mg，0.64mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液依次加入三乙基硅烷(0.5ml，3.14mmol)和三氟乙酸(5ml)，将该反应混合物在室温下搅拌过夜。然后减压浓缩，残余物与甲苯共沸，形成的固体在真空下干燥，得到标题化合物(300mg)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.74-1.90(m，4H)，2.20(m，5H)，2.40(m，2H)，2.62(m，1H)，3.02(m，2H)，3.29(m，2H)，3.87(m，5H)，3.98(m，2H)，6.77(m，2H)，6.83(d，1H)，7.02(m，2H)，7.15(d，1H)，7.21(m，1H).制备例492-[4-(4-{3-[(2S)-2，3-二羟基丙氧基]苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺酰基]-2-甲基丙酸甲酯 将制备例47的醇(800mg，1.86mmol)、S-缩水甘油(0.12ml，1.86mmol)和三乙胺(10μl，0.09mmo1)在甲醇(10ml)中的混合物加热回流过夜。TLC分析表明有起始物剩余，于是将混合物浓缩至小体积，再回流加热4小时。冷却的反应混合物减压蒸发，残余物在硅胶上柱层析法纯化，用己烷∶乙酸乙酯(91∶9至50∶50)梯度洗脱。得到所要的油状产物，在真空干燥后得到白色泡沫状物(391mg，42％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.50(s，6H)，1.58(m，2H)，1.80(m，2H)，2.18(s，3H)，2.67(m，1H)，3.02(m，2H)，3.40(m，2H)，3.74(m，6H)，3.83(m，1H)，3.98(m，1H)，4.55(m，1H)，4.80(m，1H)，6.80(m，2H)，6.84(m，1H)，7.05(m，3H)，7.26(m，1H).LRMSm/z 528(M+23)+制备例504-[4-(4-{3-[1，3-二苄氧基-2-丙氧基]苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺酰基]四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯 将制备例48(300mg，0.63mmol)，偶氮二羧酸二乙酯(150μl，0.95mmol)、三苯膦(250mg，0.95mmol)和1，3-二苄氧基-2-丙醇(260mg，0.95mmol)在四氢呋喃(6ml)中的混合物在室温下搅拌3小时。TLC分析表明剩余了一些起始物，因此加入另一份1，3-二苄氧基-2-丙醇(80mg，0.3mmol)、三苯膦(80mg，0.3mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(50μl，0.32mmol)，继续搅拌1小时。将该混合物减压蒸发，残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，使用戊烷∶乙酸乙酯(66∶34)作洗脱剂，得到无色油状标题化合物(400mg，87％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.75-1.94(m，4H)，2.20(m，5H)，2.40(m，2H)，2.62(m，1H)，3.04(m，2H)，3.30(m，2H)，3.75(m，4H)，3.89(m，5H)，3.99(m，2H)，4.57(m，5H)，6.89(m，3H)，7.02(m，2H)，7.14(d，1H)，7.24(m，11H).制备例514-[4-(4-{3-[1，3-二羟基-2-丙氧基]苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺酰基]四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯 将制备例50的二苄基醚(770mg，1.06mmol)、甲酸铵(1.4g，11.0mmol)和氢氧化钯/碳(400mg)在甲醇(40ml)中的混合物加热回流2小时。TLC分析表明留有一些起始物，因此加入另一份氢氧化钯(300mg)，将反应混合物加热回流过夜。冷却的混合物经Arbocel过滤，将滤液减压蒸发。粗产物在硅胶上用柱色谱法纯化，用乙酸乙酯∶戊烷(84∶16)作为洗脱剂，得到白色泡沫状标题化合物(375mg，65％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.76-1.94(m，6H)，2.20(m，5H)，2.40(m，2H)，2.62(m，1H)，3.04(m，2H)，3.29(m，2H)，3.90(m，10H)，3.39(m，2H)，6.94(m，3H)，7.03(m，2H)，7.16(d，1H)，7.30(m，1H).制备例524-[4-(4-{3-[(2R)-2，3-二羟基丙氧基]苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺酰基]-四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯
标题化合物由制备例48的化合物和R-缩水甘油按照与制备例49中所述的类似步骤得到(17％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.75-1.97(m，4H)，2.20(m，5H)，2.40(m，2H)，2.61(m，1H)，3.02(m，2H)，3.28(m，2H)，3.58-4.14(m，12H)，6.84(m，3H)，7.02(m，2H)，7.15(m，1H)，7.26(m，1H).LRMSm/z 570(M+23)+制备例534-[4-(4-{3-[(2S)-2，3-二羟基丙氧基]苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺酰基]-四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯 此标题化合物为白色固体，由制备例48的醇和S-缩水甘油，按照与制备例49中所述类似的步骤，自二异丙醚中重结晶后得到(52％)。1H nmr(DMSO-d6，300MHz)61.50-1.66(m，2H)，1.81(m，2H)，1.99(m，2H)，2.19-2.34(m，5H)，2.70(m，1H)，3.06(m，2H)，320(m，2H)，3.43(m，2H)，3.70-3.98(m，9H)，4.00(dd，1H)，4.60(t，1H)，4.90(d，1H)，6.80-6.95(m，3H)，7.15(m，3H)，7.31(m，1H).LRMSm/z 570(M+23)+制备例542-[4-(4-{3-(2，2-二乙氧基乙氧基)苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺酰基]-2-甲基丙酸甲酯 向制备例34的1，2，3，6-四氢吡啶(3.0g，5.5mmol)和甲酸铵(1.04g，16.5mmol)在甲醇(70ml)和1，4-二噁烷(28ml)中的溶液加入20％氢氧化钯/碳(250mg)，将反应混合物在60℃搅拌2小时。加入另一份甲酸铵(1.0g，15.8mmol)和氢氧化钯/碳(250mg)，再搅拌2小时。将该混合物冷却，经Arbocel过滤，用甲醇充分洗滤垫。合并的滤液减压蒸发，残余物分配在水和乙醚之中。分离各层，有机相用水、盐水洗，干燥(MgSO4)，过滤和减压蒸发，得到无色油状的标题化合物(2.8g，93％)。1H nmr(CDCl3，300MHz)δ1.22(t，6H)，1.68(s，6H)，1.78-1.96(m，4H)，2.25(s，3H)，2.64(m，1H)，3.08(m，2H)，3.60-3.82(m，7H)，3.94-4.05(m，4H)，4.84(t，1H)，6.90(m，3H)，7.09(m，2H)，7.18(d，1H)，7.29(d，1H).元素分析实验值C，63.43；H，7.75；N，2.46.C29H41NO7S理论值C，63.60；H，7.55；N，2.56％.制备例554-[4-(4-{3-(2，2-二乙氧基乙氧基)苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺酰基]四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯
将氟化铯(4.3g，28.3mmol)、三邻甲苯基膦(352mg，1.15mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(O)(535mg，0.59mmol)、制备例10的烃基硼酸(3.89g，14.95mmol)和制备例27的溴化物(5.0g，10.86mmol)在无水1，2-二甲氧基乙烷(70ml)中的混合物加热回流4.5小时。将冷却的反应混合物减压浓缩至一半体积，然后分配在水和乙酸乙酯中。分离各层，水相用乙酸乙酯萃取(3x)，合并的有机溶液经Arbocel过滤。滤液用盐水洗，干燥(MgSO4)，过滤和减压蒸发。残留的绿色油在硅胶上用柱色谱法纯化两次，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至97∶3)梯度洗脱，然后用二异丙醚研制，得到标题化合物，为白色固体(2.38g，37％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.20(t，6H)，1.76-1.94(m，4H)，2.20(m，5H)，2.40(m，2H)，2.61(m，1H)，3.02(m，2H)，3.31(m，2H)，3.61(m，2H)，3.74(m，2H)，3.90(m，5H)，4.00(m，3H)，4.80(m，1H)，6.85(m，3H)，7.03(m，2H)，7.16(d，1H)，7.24(m，2H).LRMSm/z 612(M+23)+制备例562-甲基-2-[4-(4-{3-(2-氧代乙氧基)苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺酰基]丙酸甲酯 向制备例54中的酮缩二乙醇(4.43g，8.1mmol)在丙酮(19ml)和1，4-二噁烷(22ml)中的溶液加入盐酸(19ml，1N，19mmol)，在70℃搅拌2小时。冷却的反应混合物用碳酸氢钠中和，减压浓缩，残余物分配在乙醚和水中。分离各层，有机相用水和盐水洗，然后干燥(Na2SO4)、过滤和减压蒸发。残余物与乙酸乙酯共沸，得到标题化合物(定量产率)。1H nmr(CDCl3，300MHz)δ1.67(s，6H)，1.78-1.96(m，4H)，2.26(s，3H)，2.66(m，1H)，3.09(m，2H)，3.82(s，3H)，3.98(m，2H)，4.60(s，2H)，6.86(m，2H)，6.98(d，1H)，7.09(m，2H)，7.17(d，1H)，7.35(m，1H)，9.90(s，1H).LRMSm/z 491(M+18)+制备例574-[4-(4-{3-(2-氧代乙氧基)苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺酰基]四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯 此标题化合物由制备例55的酮缩二乙醇按照制备例56中所述步骤得到，为白色泡沫体(定量产率)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.77-1.93(m，4H)，2.21(m，5H)，2.40(d，2H)，2.62(m，1H)，3.02(m，2H)，3.30(m，2H)，3.88(m，5H)，3.99(m，2H)，4.57(s，2H)，6.83(m，2H)，6.94(d，1H)，7.03(m，2H)，7.15(d，1H)，7.30(m，1H)，9.83(s，1H).元素分析实验值C，61.79；H，6.66；N，2.46.C27H33NO7S；0.25CH3CO2C2H5；0.4H2O理论值C，61.72；H，6.62；N，2.57％.制备例582-甲基-2-[4-(4-{3-(2-甲基氨基乙氧基)苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺酰基]丙酸甲酯 将三乙酰氧基硼氢化钠(1.5g，7.08mmol)分批于1小时内加到制备例56的醛(1.0g，2.1mmol)和甲胺(5.8ml，2N四氢呋喃溶液，11.6mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液里，加完后立即将反应混合物于室温下搅拌过夜。将反应混合物分配在乙酸乙酯和碳酸氢钠饱和溶液之中，分离各层。有机相用水、盐水洗，干燥(Na2SO4)，过滤和减压蒸发，得到无色的油状物。将其在硅胶上用中压柱色谱法纯化，用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至90∶10)梯度洗脱，得到泡沫状标题化合物(650mg，63％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.62(s，6H)，1.76-1.90(m，4H)，2.22(s，3H)，2.56(s，3H)，2.61(m，1H)，3.04(m，4H)，3.78(s，3H)，3.95(m，2H)，4.12(t，2H)，6.83(m，3H)，7.03(m，2H)，7.14(d，1H)，7.24(m，1H).元素分析实验值C，58.39；H，6.90；N，4.97.C26H36N2O5S；0.75CH2Cl2理论值C，58.17；H，6.84；N，5.07％.制备例59至63由相应的醛和胺，按照与制备例58中所述的类似步骤，制备通式如下的化合物 1＝利用自乙酸乙酯/二氯甲烷/二异丙醚中结晶纯化。
2＝在硅胶上柱色谱法纯化，用乙酸乙酯∶戊烷(75∶25)作洗脱剂，并且由乙酸乙酯中重结晶。制备例642-[4-(4-{3-(2-[(N-叔丁氧羰基)(N-甲基)氨基]乙氧基)苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺酰基]-2-甲基丙酸甲酯 将制备例58的化合物(640mg，1.31mmol)、三乙胺(180μl，1.30mmol)、二碳酸二叔丁酯(290mg，1.33mmol)和4-二甲基氨基吡啶(催化量)在二氯甲烷(10ml)中的混合物于室温下搅拌3小时。将反应混合物用二氯甲烷(50ml)稀释，用水、盐水洗，干燥(Na2SO4)、过滤和减压蒸发。残余的油状物在硅胶上用中压柱色谱法纯化，用戊烷∶二氯甲烷∶甲醇(100∶0∶0至0.99∶5∶0.5)梯度洗脱，得到胶状的标题产物(590mg，77％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.42(s，9H)，1.62(s，6H)，1.77-1.90(m，4H)，2.22(s，3H)，2.63(m，1H)，2.97(s，3H)，3.03(m，2H)，3.58(m，2H)，3.78(s，3H)，3.95(m，2H)，4.08(m，2H)，6.82(m，3H)，7.04(m，2H)，7.16(d，1H)，7.25(m，1H).LRMSm/z 611(M+23)+元素分析实验值C，60.51；H，7.19；N，4.47.C31H44N2O7S；0.4CH2Cl2理论值C，60.56；H，7.25；N，4.50％.制备例652-[4-(4-{3-(2-氨基乙氧基)苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺酰基]-2-甲基丙酸甲酯 将制备例60的胺(1.2g，2.12mmol)和20％氢氧化钯/碳(250mg)在甲醇(75ml)中的混合物在室温和50psi下加氢18小时。该反应混合物经Arbocel过滤，滤垫用甲醇充分洗。将合并的滤液减压蒸发，得到油状物。将其用中压柱色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至90∶10)梯度洗脱，得到标题化合物(610mg，60％)。1H nmr(CDCl3，300MHz)δ1.66(s，6H)，1.78-1.97(m，4H)，2.28(s，3H)，2.66(m，1H)，3.10(m，4H)，3.82(s，3H)，3.99(m，4H)，6.88(m，3H)，7.10(m，2H)，7.19(d，1H)，7.30(m，1H).LRMSm/z 475(M+1)+元素分析实验值C，61.26；H，7.09；N，5.63.C25H34N2O5S；0.25CH2Cl2理论值C，61.16；H，7.01；N，5.65％.制备例664-[4-(4-{3-(2-氨基乙氧基)苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺酰基]四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯 标题化合物为固体，由制备例61的化合物按照制备例65中所述步骤得到(65％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.76-1.92(m，4H)，2.20(m，5H)，2.40(m，2H)，2.62(m，1H)，3.04(m，4H)，3.30(m，2H)，3.88(m，5H)，3.98(m，4H)，6.82(m，3H)，7.03(m，2H)，7.16(d，1H)，7.22(m，1H).LRMSm/z 517(M+1)+元素分析实验值C，62.30；H，6.98；N，5.40.C27H36N2O6S；0.05CH2Cl2理论值C，62.37；H，6.99；N，5.38％.制备例672-[4-(4-{3-(2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙氧基)苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺酰基]-2-甲基丙酸甲酯 标题化合物由制备例65的胺按照与制备例64中所述的类似步骤得到，为白色泡沫体(69％)。1H nmr(CDCl3，300MHz)δ1.44(s，9H)，1.65(s，6H)，1.78-1.95(m，4H)，2.25(s，3H)，2.64(m，1H)，3.08(m，2H)，3.55(m，2H)，3.81(s，3H)，3.97(m，2H)，4.04(t，2H)，4.99(br，s，1H)，6.80-6.94(m，3H)，7.08(m，2H)，7.18(d，1H)，7.32(m，1H).LRMSm/z 597(M+23)+元素分析实验值C，62.49；H，7.46；N，4.78。C30H42N2O7S理论值C，62.69；H，7.37；N，4.87％。制备例684-[4-(4-{3-(2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙氧基)苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺酰基]四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯 向制备例66的胺(650mg，1.26mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液加入二碳酸二叔丁酯(300mg，1.37mmol)，在室温下搅拌18小时。反应混合物用二氯甲烷(50ml)稀释，用水(2x)和盐水洗，然后干燥(Na2SO4)、过滤和减压蒸发。残余物用中压柱色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷∶甲醇(99.5∶0.5至99∶1)梯度洗脱，得到白色泡沫状标题化合物(710mg，91％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.40(s，9H)，1.78-1.92(m，4H)，2.20(m，5H)，2.40(d，2H)，2.61(m，1H)，3.02(m，2H)，3.30(m，2H)，3.50(m，2H)，3.88(m，5H)，4.00(m，4H)，4.86(br s，1H)，6.82(m，3H)，7.02(m，2H)，7.15(d，1H)，7.05(m，1H).LRMSm/z 639(M+23)+元素分析实验值C，62.15；H，7.20；N，4.47.C32H44N2O6S理论值C，62.32；H，7.19；N，4.54％.制备例694-[4-(4-{3-([N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基]甲基)苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺酰基]-四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯
标题化合物由制备例62的胺利用与制备例64中所述类似的步骤得到。粗产物在硅胶上用柱色谱法纯化，使用乙酸乙酯∶戊烷(25∶75至50∶50)梯度洗脱，并用二异丙醚研制，得到白色固体标题化合物(714mg，65％)。mp 122-123℃.1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.42(s，9H)，1.75-1.92(m，4H)，2.20(m，5H)，2.40(m，2H)，2.61(m，1H)，2.82(s，3H)，3.03(m，2H)，3.30(m，2H)，3.85(m，5H)，3.99(m，2H)，4.42(s，2H)，7.03(m，2H)，7.17(m，4H)，7.35(m，1H).LRMSm/z 623(M+23)+元素分析实验值C，63.92；H，7.36；N，4.57.C32H44N2O7S理论值C，63.98；H，7.38；N，4.66％.制备例702-[4-{4-[6-(2-羟基乙氧基)吡啶-2-基]-3-甲基苯基}哌啶-1-基磺酰]-2-甲基丙酸 将制备例35的甲酯(4.1g，8.6mmol)和氢氧化钠水溶液(17ml，1N，17.0mmol)在甲醇(50ml)中的混合物加热回流30分钟，然后冷却。将该反应混合物减压浓缩，残余物溶于水(200ml)中，将溶液酸化至pH4。滤出形成的沉淀，用水洗，真空干燥，自乙酸乙酯中重结晶，得到白色固体标题化合物(3.15g，79％)。1H nmr(DMSO-d6，300MHz)δ1.42-1.70(m，8H)，1.80(m，2H)，2.37(s，3H)，2.70(t，1H)，3.06(m，2H)，3.68(m，2H)，3.80(m，2H)，4.25(t，2H)，4.80(br，s，1H)，6.77(d，1H)，7.06(d，1H)，7.17(m，2H)，7.35(d，1H)，7.77(m，1H)，13.38(br，s，1H).元素分析实验值C，58.35；H，6.38；N，5.83.C23H30N2O4S；0.5H2O理论值C，58.85；H，6.62；N，5.94％.制备例712-(4-{4-[6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基]-3-甲基苯基}哌啶-1-基磺酰基)-2-甲基丙酸 向制备例35的甲酯(300mg，0.63mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入氢化钠(60mg，60％矿物油分散体，1.5mmol)，搅拌15分钟。加入甲基碘(200μl，3.3mmol)，加热回流45分钟。然后加氢氧化钠水溶液(2ml，1N，2.0mmol)和甲醇(5ml)，将该混合物再加热回流30分，冷却至室温后用水(20ml)稀释，酸化至pH 4。将此溶液用二氯甲烷(3×30ml)萃取，合并的有机萃取液用(Na2SO4)干燥，过滤，减压蒸发，得到浅黄色泡沫状标题化合物(定量产率)。mp 142-146℃1H nmr(CDCl3，300MHz)δ1.68(s，6H)，1.78-1.96(m，4H)，2.41(s，3H)，2.66(m，1H)，3.09(m，2H)，3.43(s，3H)，3.78(t，2H)，4.00(m，2H)，4.52(t，2H)，6.78(d，1H)，6.98(d，1H)，7.08(m，2H)，7.38(d，1H)，7.6(d，1H).LRMSm/z 433(M-CO2)+制备例724-[4-(4-{6-[2-羟基乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺酰基]四氢-2H-吡喃-4-羧酸 向制备例36的甲酯(720mg，1.39mmol)的甲醇(20ml)溶液加入氢氧化钠水溶液(5.56ml，1N，5.56mmol)，将反应混合物加热回流3小时，再在室温下搅拌18小时。将混合物减压浓缩除去甲醇，用乙酸溶液将溶液酸化至pH4。用乙酸乙酯萃取3次，合并的有机萃取液用盐水洗，干燥(MgSO4)、过滤和减压蒸发。残余的固体自乙酸乙酯/二异丙醚中重结晶，得到标题化合物固体(517mg，74％)。1H nmr(DMSO-d6，300MHz)δ1.62(m，2H)，1.82(m，2H)，1.98(m，2H)，2.24(m，2H)，2.36(s，3H)，2.74(m，1H)，3.09(t，2H)，3.22(m，2H)，3.64-3.82(m，4H)，3.94(dd，2H)，4.28(t，2H)，4.80(br s，1H)，6.78(d，1H)，7.06(d，1H)，7.16(m，2H)，7.36(d，1H)，7.78(m，1H)，13.82(br s，1H).LRMSm/z 527(M+18)+制备例734-[4-(4-{6-[(2S)-2，3-二羟基-1-丙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺酰基]-四氢-2H-吡喃-4-羧酸
向制备例39的甲酯(640mg，1.17mmol)在甲醇(15ml)和1，4-二噁烷(15ml)中的溶液加入氢氧化钠水溶液(3.5ml，1M，3.5mmol)，将反应混合物加热回流2小时。TLC分析表明有起始物剩余，因此加入另一份氢氧化钠(2ml，1M，2mmol)，再加热回流3小时。将冷却的反应混合物减压浓缩，残余物溶在水中，用盐酸(2N)调节至pH4。滤出形成的沉淀并干燥，滤液用二氯甲烷(2x)萃取。合并的有机萃取液用(MgSO4)干燥，过滤和减压蒸发，将产物与过滤出的固体合并。将其自二氯甲烷/乙酸乙酯中重结晶两次，得到白色固体标题化合物(579mg，92％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.60(m，2H)，1.80(m，2H)，1.92(m，2H)，2.23(d，2H)，2.34(s，3H)，2.66(m，1H)，3，08(m，2H)，3.17-3.42(m，3H)，3.78(m，3H)，3.88(m，2H)，4.14(dd，1H)，4.26(dd，1H)，4.60(br，s，1H)，4.85(br，s，1H)，6.76(d，1H)，7.04(d，1H)，7.15(m，2H)，7.34(m，2H)，7.74(dd，1H).LRMSm/z557(M+23)+制备例744-[4-(4-{6-[(2R)-2，3-二羟基-1-丙氧基]哌啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺酰基]-四氢-2H-吡喃-4-羧酸 标题化合物为白色固体，由制备例40的甲酯按照制备例73中所述步骤得到(87％)。1H nmr(DMSO-d6，300MHz)δ1.61(m，2H)，1.80(m，2H)，1.96(m，2H)，2.24(m，2H)，2.36(s，3H)，2.70(m，1H)，3.06(m，2H)，3.14-3.44(m，4H)，3.78(m，3H)，3.93(m，2H)，4.14(m，1H)，4.26(m，1H)，4.89(m，1H)，4.84(m，1H)，6.96(d，1H)，7.06(d，1H)，7.15(m，2H)，7.35(d，1H)，7.76(m，1H)，13.80(br，s，1H).LRMSm/z 557(M+23)+制备例754-[4-(4-{6-[2-羟基乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺酰基]-1-甲基哌啶-4-羧酸 将制备例42的甲酯(200mg，0.38mmol)和氢氧化钠水溶液(1.5ml，1N，1.5mmol)在甲醇(8ml)和1，4-二噁烷(8ml)中的混合物加热回流过夜。将冷却的反应混合物减压浓缩，残余物用乙酸酸化至pH4，尝试用乙酸乙酯萃取。在有机层中形成了沉淀，将其滤出，与分液漏斗中的残留固体合并，得到所要的化合物，为白色粉末(定量产率)。
LRMSm/z 518(M+1)+制备例761-(叔丁氧羰基)-4-[4-(4-{6-[2-羟基乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺酰基]哌啶-4-羧酸 标题化合物为白色固体，由制备例43的甲酯按照与制备例75中所述类似的步骤得到(87％)。mp 148-149℃1H nmr(CDCl3，300MHz)δ1.42(s，9H)，1.80(m，4H)，2.00(m，2H)，2.36(s，3H)，2.41(m，2H)，2.58-2.79(m，4H)，3.02(m，4H)，3.92(m，5H)，4.44(m，2H)，6.76(m，1H)，6.99(m，1H)，7.07(m，2H)，7.34(m，1H)，7.65(m，1H).制备例772-[4-(4-{3-[(2S)-2，3-二羟基-1-丙氧基]苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺酰基]-2-甲基丙酸 向制备例49的甲酯(391mg，0.77mmol)的甲醇(5ml)溶液中加入氢氧化钠水溶液(1.55ml，1M，1.55mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜，混合物分配在乙酸乙酯和盐酸(2N)之中，分离各相。将有机层干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余的固体用二异丁醚研制，过滤后真空干燥，得到标题化合物，为白色固体(320mg，85％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.48(s，6H)，1.59(m，2H)，1.79(m，2H)，2.18(s，3H)，2.64(m，1H)，3.04(m，2H)，3.40(m，2H)，3.78(m，3H)，3.82(m，1H)，3.98(m，1H)，4.57(br，s，1H)，4.82(br，s，1H)，6.80(m，2H)，6.85(m，1H)，7.05(m，2H)，7.12(m，1H)，7.27(m，1H)，13.25(br，s，1H).元素分析实验值C，60.77；H，6.89；N，2.78。C25H33NO7S理论值C，61.08；H，6.77；N，2.85％。制备例784-[4-(4-{3-[2，3-二羟基-2-丙氧基]苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺酰基]-四氢-2H-吡喃-4-羧酸 将制备例51的甲酯(370mg，0.68mmol)和氢氧化钠水溶液(3ml，1M，3mmol)在甲醇(5ml)和1，4-二噁烷(5ml)中的混合物加热回流6小时。将冷却的反应混合物减压浓缩，然后用水稀释。该水溶液用2N盐酸酸化至pH2，滤出形成的沉淀，用水洗，真空干燥，得到所要的产物(270mg，74％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.60(m，2H)，1.79(m，2H)，1.95(m，2H)，2.19(m，5H)，2.63(m，1H)，3.02(m，4H)，3.56(m，4H)，3.76(m，2H)，3.88(m，2H)，4.22(m，1H)，4.68(m，2H)，6.78-6.95(m，3H)，7.08(m，3H)，7.25(m，1H).制备例794-[4-(4-{3-[(2R)-2，3-二羟基-1-丙氧基]苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺酰基]-四氢-(2H)-吡喃-4-羧酸 将制备例52的甲酯(110mg，0.20mmol)、氢氧化钠水溶液(1ml，1M，1mmol)在甲醇(5ml)和1，4-二噁烷(5ml)中的混合物加热回流2小时。冷却的反应混合物减压蒸发，残余物溶在水中，用盐酸(1N)酸化至pH1，滤出形成的沉淀，用水洗该固体，真空干燥，得到标题化合物(91mg，85％)，为白色固体。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.60(m，2H)，1.80(m，2H)，1.94(m，2H)，2.20(m，5H)，2.65(m，1H)，3.05(m，2H)，3.18-3.48(m，4H)，3.77(m，3H)，3.88(m，3H)，4.00(m，1H)，6.81(m，2H)，6.89(m，1H)，7.10(m，3H)，7.30(m，1H).LRMSm/z 556(M+23)+制备例804-[4-(4-{3-[(2S)-2，3-二羟基-1-丙氧基]苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺酰基]-四氢-(2H)-吡喃-4-羧酸 标题化合物为固体，由制备例53的甲酯按照制备例79中所述步骤制备(66％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.60(m，2H)，1.80(m，2H)，1.96(m，2H)，2.22(m，5H)，2.68(m，1H)，3.06(m，2H)，3，21(m，2H)，3.42(d，2H)，3.78(m，3H)，3.90(m，3H)，4.00(m，1H)，6.81(m，2H)，6.90(d，1H)，7.12(m，3H)，7.31(dd，1H).制备例812-[4-(4-{3-(2-[N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基]乙氧基)苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺酰基]-2-甲基丙酸 将制备例64的甲酯(540mg，0.92mmol)和氢氧化钠水溶液(6ml，1N，6.0mmol)在1，4-二噁烷(2.3ml)和甲醇(6ml)中的混合物加热回流3.5小时。冷却的混合物减压浓缩除去有机溶剂，残余的水溶液用乙酸酸化至pH4。将其用乙酸乙酯(2x)萃取，合并的有机萃取液用水和盐水洗，干燥(Na2SO4)、过滤和减压蒸发。残余物依次与甲苯、乙酸乙酯及二氯甲烷共沸，得到白色泡沫状标题化合物(520mg，98％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.41(s，9H)，1.64(s，6H)，1.78-1.94(m，4H)，2.22(s，3H)，2.63(m，1H)，2.97(s，3H)，3.06(m，2H)，3.59(m，2H)，3.98(m，2H)，4.08(t，2H)，6.83(m，3H)，7.04(m，2H)，7.16(d，1H)，7.26(m，1H).LRMSm/z 597(M+23)+元素分析实验值C，61.17；H，7.27；N，4.65.C30H42N2O7S；0.2CH2Cl2理论值C，61.30；H，7.22；N，4.73％.制备例82至86由相应的甲酯，按照与制备例81中所述类似的方法，得到以下通式的化合物 1＝由乙酸水溶液中过滤分离。
2＝自乙酸乙酯/甲醇中重结晶。
3＝用二异丙醚研制。制备例87N-羟基1-(叔丁氧羰基)-4-{[4-(4-{6-[2-羟基乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}哌啶-4-甲酰胺 向制备例76的酸(300mg，0.5mmol)在二氯甲烷(4ml)和吡啶(2ml)中的溶液加入三甲基氯硅烷(70μl，0.55mmol)，在室温和氮气氛下搅拌1小时。加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(115mg，0.60mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(75mg，0.55mmol)，再搅拌1小时。加入盐酸羟胺(104mg，1.50mmol)，室温下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用2M盐酸酸化至pH1，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机溶液用盐水洗，干燥(MgSO4)，过滤和减压蒸发。残余物用乙酸乙酯研制，滤出形成的沉淀，将滤液减压蒸发。残余物自乙酸乙酯中重结晶，得到白色固体标题化合物(148mg，48％)。mp 180-181℃1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.39(s，9H)，1.55-1.81(m，6H)，2.36(s，3H)，2.42(m，2H)，2.62(m，3H)，3.03(m，2H)，3.70(m，4H)，3.95(m，2H)，4.24(t，2H)，4.78(br，t，1H)，6.75(d，1H)，7.04(d，1H)，7.15(m，2H)，7.34(d，1H)，7.75(m，1H)，9.16(s，1H)，11.00(s，1H).LRMSm/z 617(M-1)+制备例88N-羟基2-[4-(4-{3-(2-[(N-叔丁氧羰基-N-甲基)氨基]乙氧基)苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺酰基]-2-甲基丙酰胺 向制备例81的酸(520mg，0.90mmol)和N-乙基二异丙胺(193μl，1.12mmol)在N-甲基吡咯烷酮(10ml)中的溶液加入六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲瘆盐(540mg，1.42mmol)，在室温和氮气氛下搅拌40分钟。加入盐酸羟胺(210mg，3.02mmol)和另一份N-乙基二异丙胺(730μl，4.23mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物分配在乙酸乙酯和pH缓冲液中，分离各层。有机相依次用水和盐水洗，用(Na2SO4)干燥，过滤和减压蒸发。粗产物在硅胶上用中压柱色谱法纯化，用二氯甲烷∶甲醇(99.5∶0.5至98∶2至80∶20)梯度洗脱，得到标题化合物(180mg，34％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.40(s，9H)，1.63(s，6H)，1.78(m，2H)，1.86(m，2H)，2.22(s，3H)，2.61(m，1H)，2.97(s，3H)，3.03(m，2H)，3.58(m，2H)，3.94(m，2H)，4.08(m，2H)，6.60(s，1H)，6.64(m，2H)，7.02(m，2H)，7.17(d，1H)，7.26(dd，1H)，8.99(s，1H)，10.75(s，1H).元素分析实验值C，60.96；H，7.33；N，7.11.C30H43N3O7S理论值C，61.10；H，7.35；N，7.12％.制备例89N-羟基2-[4-(4-{3-(2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙氧基)苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺酰基]-2-甲基丙酰胺 标题化合物由制备例82的酸按照与制备例88中所述类似的步骤得到(49％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.37(s，9H)，1.48(s，6H)，1.60(m，2H)，1.79(m，2H)，2.20(s，3H)，2.64(m，1H)，3.04(m，2H)，3.28(m，2H)，3.75(m，2H)，3.98(t，2H)，6.80-6.98(m，4H)，7.10(s，2H)，7.15(s，1H)，7.30(dd，1H)，8.99(s，1H)，10.55(s，1H).LRMSm/z 598(M+23)+元素分析实验值C，59.25；H，7.09；N，7.38.C29H41N3O7S；0.1CH2Cl2理论值C，59.83；H，7.11；N，7.19％.制备例90N-羟基4-[4-(4-{3-(2-[(N-叔丁氧羰基)氨基]乙氧基)苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺酰基]-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺 向制备例84的酸(620mg，1.03mmol)在吡啶(2ml)和二氯甲烷(6ml)中的溶液加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(260mg，1.36mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(150mg，1.1mmol)，在室温下搅拌30分。加入盐酸羟胺(155mg，2.25mmol)，在室温下搅拌18小时。将反应混合物分配在乙酸乙酯和pH7缓冲液中，分离各层。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机溶液再次用pH7缓冲液洗，然后用盐水洗，干燥(Na2SO4)，过滤和减压蒸发。残余物与甲苯共沸，然后在硅胶上用中压柱色谱法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至90∶10)梯度洗脱。产物自乙酸乙酯/戊烷中重结晶，得到标题化合物固体(340mg，53％)。mp 181-182℃1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.35(s，9H)，1.60(m，2H)，1.78(m，2H)，1.90(m，2H)，2.19(s，3H)，2.28(m，2H)，2.61(m，1H)，3.02(m，2H)，3，20(m，2H)，3.22(m，2H)，3.70(m，2H)，3.84(m，2H)，3.98(t，2H)，6.79-6.95(m，4H)，7.08(s，2H)，7.15(s，1H)，7.28(m，1H)，9.10(s，1H)，10.93(s，1H).LRMSm/z 640(M+23)+元素分析实验值C，60.27；H，7.04；N，6.63.C51H43N3O3S理论值C，60.27；H，7.02；N，6.88％.制备例91N-羟基4-[4-(4-{3-(N-叔丁氧羰基-N-甲基)氨甲基)苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺酰基]-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺 向制备例85的酸(550mg，0.94mmol)在吡啶(2ml)和N，N-二甲基甲酰胺(6ml)中的溶液加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(216mg，1.12mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(128mg，0.94mmol)，在室温下搅拌该混合物1小时。加入盐酸羟胺(195mg，2.82mmol)，在室温下搅拌过夜。将反应混合物分配在乙酸乙酯和pH 7缓冲液中，分离各层。水相用乙酸乙酯萃取(×2)，合并的有机溶液用2N盐酸洗，干燥(MgSO4)、过滤和减压蒸发。残余物自甲醇/乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物固体(393mg，70％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.36(s，9H)，1.59(m，2H)，1.78(m，2H)，1.88(m，2H)，2.18(s，3H)，2.27(m，2H)，2.61(m，1H)，2.76(s，3H)，3.00(m，2H)，3.18(m，2H)，3.68(m，2H)，3.82(m，2H)，4.38(s，2H)，7.09(m，3H)，7.18(m，3H)，7.38(m，1H)9.10(s，1H)，10.92(s，1H).LRMSm/z 624(M+1)+制备例921-(4-溴-2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-醇 向1-(4-溴-2-甲基苯基)肼(英国化学会志(J.Chem.Soc.)，109，1916，582)(2.01g，10.0mmol)中加入叔丁醇钾(20ml，1M叔丁醇溶液，20.0mmol)，生成深棕色悬浮液。随后在10分钟内于冷却下逐滴加入丙炔酸乙酯(1.02ml，10mmol)，加完后立即将反应混合物加热回流4小时。用水(200ml)稀释反应混合物，用二氯甲烷(2×50ml)洗。水相用2N盐酸酸化，用二氯甲烷(5×100ml)萃取，合并的有机萃取液用(MgSO4)干燥、过滤和减压蒸发。粗产物在硅胶上用柱色谱法纯化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)作为洗脱剂，再用乙醚/二异丙醚研制，得到标题化合物(615mg，24％)固体。mp 208-210℃1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ2.26(s，3H)，5.75(s，1H)，7.22(d， 1H)，7.44(d，1H)，7.57(s，1H)，7.74(s，1H)，10.00(s，1H).LRMSm/z 253，255(M+1)+元素分析实验值C，47.31；H，3.52；N，10.99.C10H9BrN，O理论值C，47.46；H，3.58；N，11.07％.制备例931-(4-溴-2-甲基苯基)-3-甲氧基-1H-吡唑 将制备例92的吡唑(1.52g，6.0mmol)、碳酸钾(828mg，6.0mmol)和硫酸二甲酯(624ml，6.6mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(15ml)中的混合物在90℃加热5小时。TLC分析表明留有起始物，于是加入另一份碳酸钾(828mg，6.0mmol)和二甲基亚砜(624ml，6.6mmol)，在90℃再搅拌18小时。将冷却的反应混合物倒入水(200ml)中，混合物用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。合并的有机萃取液用盐水(3×100ml)洗，干燥(MgSO4)，过滤和减压蒸发。残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，用二氯甲烷作为洗脱剂，得到所要的产物，为浅黄色油状物(970mg，61％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ2.30(s，3H)，3.95(s，3H)，5.30(s，1H)，5.85(s，1H)，7.19(d，1H)，7.38(m，1H)，7.43(s，1H).LRMSm/z 267，269(M+1)+制备例941-(4-溴-2-甲基苯基)-3-(2-羟基乙氧基)-1H-吡唑 向制备例92的醇(2.76g，10.9mmol)和碳酸钾(3.01g，21.8mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的混合物加入2-溴乙醇(1.55ml，21.8mmol)，在80℃搅拌5小时。将冷却的混合物减压浓缩，残余物悬浮在乙酸乙酯(250ml)中，混合物用水(5×50ml)洗。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发。粗产物在硅胶上用柱色谱法纯化，用二氯甲烷∶乙醚(80∶20)作为洗脱剂，自二异丙醚中结晶，得到所要的产物，为暗黄色晶体(1.61g，50％)。mp104-105℃1H nmr(CDCl3，400MHz)δ2.24(s，3H)，2.58(br，s，1H)，3.92(m，2H)，4.36(t，2H)，5.84(d，1H)，7.15(d，1H)，7.35(m，2H)，7.40(s，1H).元素分析实验值C，48.38；H，4.30；N，9.34.C12H13BrN2O2理论值C，48.50；H，4.41；N，9.43％。制备例953-(2-苄氧基乙氧基)-1-(4-溴-2-甲基苯基)-1H-吡唑 将制备例94的醇(1.55g，5.2mmol)在四氢呋喃(12ml)中的溶液加到氢化钠(229mg，60％矿物油分散体，5.73mmol)在四氢呋喃(10ml)中的悬浮液里，在氮气氛下将形成的混合物搅拌2分钟。然后加入苄基溴(681μl，5.73mmol)，加热回流16小时。将冷却的反应混合物倒入盐水(70ml)中，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的有机溶液用(MgSO4)干燥、过滤，减压浓缩，得到黄色油状物。该粗产物在硅胶上用柱色谱法纯化，用己烷∶乙酸乙酯(90∶10至80∶20)梯度洗脱，得到无色油状标题化合物(1.93g，96％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ2.24(s，3H)，3.80(t，2H)，4.38(t，2H)，4.60(s，2H)，5.66(s，1H)，7.12(d，1H)，7.21(m，2H)，7.32(m，5H)，7.40(s，1H).LRMSm/z409，411(M+23)+制备例963-甲氧基-1-〔(2-甲基-4-三甲基锡烷基)苯基〕-1H-吡唑 向制备例93的溴化物(659mg，2.47mmol)和六甲基二锡(889mg，2.71mmol)在1，4-二噁烷(8ml)中的溶液加入四(三苯膦)合钯(O)(30mg，0.026mmol)，向形成的混合物中鼓入氮气。将反应混合物加热回流4.5小时，TLC分析表明此时仍留有起始物。加入另一份四(三苯膦)合钯(O)(48mg)，再回流加热16小时。向冷却后的反应混合物中加入50％氟化钾水溶液(5ml)，搅拌15分钟，然后经Arbocel过滤，用乙醚洗。滤液用盐水(30ml)洗，干燥(MgSO4)，过滤和减压蒸发。粗产物在硅胶上用柱色谱法纯化，用戊烷∶乙醚(90∶10)作为洗脱剂，得到浅黄色油状标题化合物(598mg，69％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ0.27(s，9H)，2.26(s，3H)，3.92(s，3H)，5.80(s，1H)，7.21(m，2H)，7.35(m，2H).制备例973-(2-苄氧基乙氧基)-1-〔2-甲基-4-(三甲基锡烷基)苯基〕-1H-吡唑 向制备例95的溴化物(1.92g，4.96mmol)和六甲基二锡(1.78g，5.45mmol)在1，4-二噁烷(18ml)中的溶液加入四(三苯膦)合钯(O)(286mg，0.25mmol)，向形成的混合物中鼓入氮气。将反应混合物加热回流2小时，然后冷却。加入氟化钾溶液(5ml，10％)，将混合物搅拌30分，经Aebocel过滤，用乙酸乙酯(150ml)彻底洗。滤液用盐水(2×30ml)洗，干燥(MgSO4)，过滤和减压蒸发。残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，用己烷∶乙醚(84∶16)作为洗涤剂，得到所要的产物，为晶态固体(1.87g，80％)。mp 50-52℃1H nmr(CDCl3，400MHz)δ0.28(s，9H)，2.24(s，3H)，3.80(t，2H)，4.40(t，2H)，4.60(s，2H)，5.82(s，1H)，7.22(m，3H)，7.33(m，6H).元素分析实验值C，56.21；H，5.97；N，5.95.C23H2N2O2Sn理论值C，56.08；H，5.99；N，5.95％.制备例982-{4-[4-(3-甲氧基-1H-吡唑-1-基}-3-甲基苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基磺酰基}-2-甲基丙酸甲酯 向制备例29的三氟甲磺酸乙烯酯(727mg，1.84mmol)、制备例96的锡烷(590mg，1.68mmol)和三苯胂(104mg，0.36mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(4ml)中的溶液加入三(二亚苄基丙酮)合二钯(O)(30.7mg，0.034mmol)，在氮气氛下搅动该溶液。加入碘化铜(I)(16mg，0.17mmol)，将溶液脱气，然后在60℃搅拌30分，在75℃再搅拌4.5小时。向冷却的溶液中加入氟化钾溶液(3ml，50％)，继续搅拌15分钟。混合物经Arbocel过滤，用乙酸乙酯洗(150ml)。滤液用水(30ml)、盐水(30ml)洗，干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发。残余的橙色泡沫状物在硅胶上用柱色谱法纯化，用戊烷∶乙醚(50∶50)洗脱，得到标题化合物，为浅黄色胶状物(588mg，81％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.63(s，6H)，2.30(s，3H)，2.59(m，2H)，3.60(t，2H)，3.79(s，3H)，3.94(s，3H)4.08(m，2H)，5.81(d，1H)，6.00(m，1H)，7.21(m，3H)，7.36(s，1H).LRMSm/z 434(M+1)+制备例992-{4-[4-(3-[2-苄氧基乙氧基}-1H-吡唑-1-基}-3-甲基苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基磺酰基}-2-甲基丙酸甲酯 标题化合物为黄色油状物，由制备例29的三氟甲磺酸酯和制备例97的锡烷，用与制备例98中所述类似的方法得到(75％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.64(s，6H)，2.27(s，3H)，2.58(m，2H)，3.59(m，2H)，3.78(s，3H)，3.80(t，2H)，4.09(m，2H)，4.39(t，2H)，4.60(s，2H)，5.85(s，1H)，6.00(m，1H)，7.21(m，4H)，7.34(m，5H).LRMSm/z 576(M+23)+制备例1002-{4-[4-(3-甲氧基-1H-吡唑-1-基}-3-甲基苯基]吡啶-1-基磺酰基}-2-甲基丙酸甲酯 将10％钯/碳(60mg)加到制备例98的1，2，3，6-四氢吡啶(580mg，1.38mmol)的甲醇(20ml)溶液中，在室温和50 psi下将该混合物氢化6小时。TLC分析表明残留有起始物，因此加入另一份10％钯/碳(50mg)，将混合物再氢化18小时。反应混合物经Arbocel过滤，将滤液悬浮在二氯甲烷(50ml)中，再经Arbocel过滤，将滤液减压蒸发，得到所要的产物，为无色固体(365mg，61％)。mp109-110℃1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.61(s，6H)，1.75-1.86(m，4H)，2.25(s，3H)，2.62(m，1H)，3.02(m，2H)，3.79(s，3H)，3.94(m，5H)，5.80(d，1H)，7.06(m，2H)，7.21(m，2H).LRMSm/z 458(M+23)+制备例1012-{4-[4-(3-{2-羟基乙氧基}-1H-吡唑-1-基}-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰基}-2-甲基丙酸甲酯 将制备例99的苄基醚(790mg，1.42mmol)和10％钯/碳(160mg)在乙醇(35ml)中的混合物在50psi和室温下氢化17小时。TLC分析表明留有起始物，因此加入另一份10％钯/碳(80mg)和乙酸(2ml)，再反应48小时，再分批加入10％钯/碳(160mg)。反应混合物经Arbocel过滤，用乙醇洗，滤液减压浓缩。残余物分配在乙酸乙酯(100ml)和饱和碳酸氢钠溶液(100ml)中。分离各层，有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，得到标题化合物，为无色油状物(630mg，95％)。1H nmr(DMSO-d6，4MHz)δ1.46-1.62(m，8H)，1.80(m，2H)，2.19(s，3H)，2.71(m，1H)，3.02(m，2H)，3.10(m，2H)，3.62-3.79(m，5H)，4.10(m，2H)，4.60(m，1H)，5.84(s，1H)，7.12(m，1H)，7.19(m，2H)，7.69(s，1H).LRMSm/z 488(M+23)+制备例1022-甲基-2-{4-〔3-甲基-4-(1，3-噻唑-2-基)苯基〕哌啶-1-基磺酰基}丙酸甲酯 向制备例26的溴化物(577mg，1.38mmol)和2-(三甲基锡烷基)-1，3-噻唑(合成(Synthesis)，1986，757)(372mg，1.5mmol)在四氢呋喃(3.5ml)中的溶液加入氯化二(三苯膦)合钯(II) (49mg，0.07mmol)，将形成的混合物脱气，置于氩气氛下。将反应混合物加热回流17小时。TLC分析表明还留有起始物，因此加入另一份2-(三甲基锡烷基)-1，3-噻唑(173mg，0.8mmol)和氯化二(三苯膦)合钯(II) (49mg，0.07mmol)，将混合物脱气，然后再加热回流17小时。将冷却的混合物减压浓缩，残余物用柱色谱法在硅胶上纯化，用己烷∶乙酸乙酯(91∶9至66∶34)梯度洗脱。产物在硅胶上用柱色谱法再纯化，使用乙醚作为洗脱剂，得到暗黄色固体标题化合物(240mg，40％)。mp 111-114℃1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.52(s，6H)，1.58(m，2H)，1.81(m，2H)，2.45(s，3H)，2.74(m，1H)，3.04(m，2H)，3.74(m，5H)，7.18(d，1H)，7.21(s，1H)，7.62(d，1H)，7.78(d，1H)，7.92(d，1H).LRMSm/z 445(M+23)+元素分析实验值C，56.64；H，6.19；N，6.55.C20H26N2S2O4理论值C，56.85；H，6.20；N，6.63％.制备例1032-{4-[4-(3-甲氧基-1H-吡唑-1-基}-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰基}-2-甲基丙酸 将制备例100的甲酯(355mg，0.82mmol)和氢氧化钠水溶液(5.9ml，1M，5.9mmol)在甲醇(5ml)和1，4-二噁烷(5ml)中的混合物加热回流2小时。冷却的溶液用水稀释，用盐酸(2N)酸化至pH3。滤出形成的沉淀，用水洗，在75℃真空干燥，得到白色粉末状标题化合物(281mg，82％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.63(s，6H)1.70-1.90(m，4H)，2.24(s，3H)，2.62(m，1H)，3.04(m，2H)，3.90(s，3H)，3.98(m，2H)，5.80(s，1H)，7.04(m，3H)，7.32(m，1H).元素分析实验值C，56.78；H，6.40；N，9.71.C20H27N3O5S理论值C，56.99；H，6.46；N，9.97％.制备例1042-{4-[4-(3-{2-羟基乙氧基}-1H-吡唑-1-基}-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰基}-2-甲基丙酸 将制备例101的甲酯(520mg，1.2mmol)和氢氧化钠水溶液(3.6ml，1M，3.6mmol)在1，4-二噁烷(5ml)中的混合物加热回流2.5小时。冷却的反应混合物分配在水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)中，用2N盐酸酸化至pH 2，分离各相。水层用乙酸乙酯(2×35ml)萃取，合并的有机溶液用(MgSO4)干燥，过滤和减压浓缩。残余物用乙醚研制两次，得到白色固体标题化合物(338mg，62％)。1H nmr(DMSO-d6，300MHz)δ1.47(s，6H)，1.59(m，2H)，1.79(m，2H)，2.19(s，3H)，2.70(m，1H)，3.02(m，2H)，3.64(m，2H)，3.79(m，2H)，4.09(t，2H)，4.62(m，1H)，5.84(s，1H)，7.12(m，1H)，7.18(m，2H)，7.69(s，1H)，13.1(br，s，1H).LRMSm/z474(M+23)+制备例1052-甲基-2-{4-[3-甲基-4-(1，3-噻唑-2-基)苯基]哌啶-1-基磺酰基}丙酸 标题化合物为白色固体，由制备例102的甲酯按照与制备例104中所述类似的步骤得到(92％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.47(s，6H)，1.60(m，2H)，1.80(m，2H)，2.45(s，3H)，2.70(m，1H)，3.03(m，2H)，3.78(m，2H)，7.18(d，1H)，7.21(s，1H)，7.63(d，1H)，7.78(s，1H)，7.92(s，1H)，13.37(br，s，1H).元素分析实验值C，55.28；H，5.90；N，6.70.C19H24N2O4S2理论值C，55.86；H，5.92；N.6.86％.制备例1061-{[4-(4-溴-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}-3-环戊烯-1-羧酸甲酯 在氮气下将氢化钠(1.1g，60％矿物油中分散体，28mmol)在无水N-甲基吡咯烷酮(30ml)中的悬浮液冷却至0℃。在搅拌下逐滴加入制备例25的酯(10g，26mmol)的N-甲基吡咯烷酮(70ml)溶液，搅拌该反应混合物，令其在50分内温热至室温。向此反应混合物中加入1，4-二氯丁-2-烯(3.0ml，28mmol)和溴化四丁铵(8.3g，26mmol)，再过3小时后加入另一份氢化钠(1.1g，60％矿物油分散体，28ml)。再搅拌该混合物两天。将其分配在乙酸乙酯(300ml)和水(300ml)中，分离各层。水层用乙酸乙酯(300ml)萃取，合并的有机萃取液用(Na2SO4)干燥，过滤和减压浓缩。残余物用快速色谱法纯化，用二氯甲烷洗脱，得到白色标题化合物(7.4g，65％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.45(m，2H)，1.75(m，2H)，2.28(s，3H)，2.64(m，1H)，2.95(m，4H)，3.14(d，2H)，3.75(s，3H)，3.78(s，2H)，5.63(s，2H)，6.98(d，1H)，7.21(s，1H)，7.43(d，1H).LRMSm/z 464/466(M+23)+.制备例107(1α，3α，4α)-1-{[4-(4-溴-3-甲基苯基)哌啶-1-基}磺酰基}-3，4-二羟基环戊烷羧酸甲酯
向制备例106的环戊烯(2.0g，4.52mmol)在二噁烷(2.0ml)和水(0.1ml)中的溶液里加入N-甲基吗啉N-氧化物(580mg，4.97mmol)和四氧化锇(2.5wt％在叔丁醇中，1.1ml，0.136mmol)，室温下搅拌该溶液18小时。将反应混合物分配在乙酸乙酯(200ml)和水(300ml)中，分离各层。水层用乙酸乙酯(2×200ml)萃取，合并的有机萃取液用(Na2SO4)干燥，过滤并减压浓缩。残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(100∶0至97∶3)洗脱，得到白色固体标题化合物(1.2g，56％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.47(m，2H)，1.77(m，2H)，2.28(m，5H)，2.42(s，2H)，2.63(m，1H)，2.91(m，2H)，3.75(m，5H)，3.85(s，2H)，4.62(s，2H)，6.98(d，1H)，7.21(s，1H)，7.43(d，1H).LRMSm/z 498/500(M+23)+.制备例108(1 α，3β，4β)-1-{[4-(4-溴-3-甲基苯基)哌啶-1-基}磺酰基}-3，4-二羟基环戊烷羧酸甲酯 向制备例106的环戊烯(2.45g，5.54mmol)的冰乙酸(125ml)溶液中加入乙酸银(2.1g，12.46mmol)和碘(1.5g，5.81mmol)，将该混合物在室温下搅拌1小时。然后加入含水乙酸(2.5ml，1∶25水/冰乙酸混合物)，将反应混合物在95℃加热3小时，然后在室温下搅拌18小时。向该混合物中加氯化钠，经Arbocel滤出形成的沉淀，用甲苯洗。将得到的滤液减压浓缩，与甲苯共沸，得到的固体用二异丙醚研制。将该固体用快速色谱法进一步纯化，用二氯甲烷洗脱，得到黄棕色固体的中间体一乙酸酯化合物(1.35g，50％)。向该一乙酸酯化合物中间体在二噁烷/甲醇(12ml/8ml)中的溶液加入1N NaOH(4ml)，在室温下搅拌该反应混合物1小时。减压除去溶剂，残余物分配在乙酸乙酯(50ml)和水(75ml)中，分离各层。水层用乙酸乙酯萃取(2×50ml)，合并的有机萃取液用(Na2SO4)干燥，过滤和减压浓缩，得到白色固体标题化合物(875mg，70％)1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.55(m，2H)，1.87(m，2H)，2.18(m，2H)，2.30(s，3H)，2.63(m，3H)，2.98(t，2H)，3.72(m，7H)，4.68(s，2H)，6.98(d，1H)，7.22(s，1H)，7.43(d，1H).LRMSm/z 498/500(M+23)+.制备例109(3aα，5α，6aα)-5-{[4-(4-溴-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-羧酸甲酯 在氮气下向制备例107的二醇(1.43g，3mmol)在无水二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液加入2，2-二甲氧基丙烷(0.74ml，6mmol)和对甲苯磺酸(60mg，0.3mmol)。将反应混合物在50℃温热4.5小时，然后用乙酸乙酯(50ml)和水(40ml)稀释，分开各层。水层用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)、过滤和减压浓缩。将得到的固体自乙酸乙酯/二异丙醚中重结晶，得到白色固体标题化合物(1.05g，70％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.17(s，3H)，1.20(s，3H)，1.47(m，2H)，1.77(m，2H)，2.23(m，2H)，2.32(s，3H)，2.65(m，3H)，2.95(t，2H)，3.72(m，5H)，4.64(s，2H)，6.98(d，1H)，7.21(s，1H)，7.43(d，1H).LRMSm/z 538/540(M+23)+.制备例110(3aβ，5α，6aβ)-5-{[4-(4-溴-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰}-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-羧酸甲酯 此标题化合物由制备例108的二醇按照与制备例109中所述的类似步骤制备。分离出标题化合物，为浅黄色固体(1.3g，75％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.11(s，3H)，1.42(s，3H)，1.57(m，2H)，1.78(m，2H)，2.18(m，2H)，2.30(s，3H)，2.62(m，1H)，2.78(m，2H)，2.98(t，2H)，3.72(m，5H)，4.58(m，2H)，6.98(d，1H)，7.22(s，1H)，7.43(d，1H).LRMSm/z 538/540(M+23)+.制备例111(3aα，5α，6aα)-5-{[4-(4-{6-[2-(叔丁氧基)乙氧基]哌啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-羧酸甲酯 将制备例127的锡烷(2.3g，4.78mmol)和制备例109的芳基溴(1.9g，3.68mmol)及四(三苯膦)合钯(O)(213mg，0.18mmol)在甲苯(25ml)中的混合物在氮气下回流10小时，然后在室温下搅拌7小时。将混合物减压蒸发，向形成的油状物中加入乙酸乙酯(30ml)和氟化钾水溶液(20ml)，快速搅拌10分钟。经Arbocel滤出形成的沉淀，用乙酸乙酯洗。分离出滤液，水层用乙酸乙酯(30ml)萃取。合并的有机萃取液用(Na2SO4)干燥、过滤和减压浓缩。残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，用戊烷∶乙酸乙酯(98∶2至60∶40)作洗脱剂。得到的固体自乙酸乙酯中重结晶，得到白色固体标题化合物(1.4g，60％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.13(s，9H)，1.17(s，3H)，1.20(s，3H)，1.57(m，2H)，1.80(m，2H)，2.23(m，2H)，2.32(s，3H)，2.69(m，3H)，2.95(t，2H)，3.60(m，2H)，3.72(m，5H)，4.29(m，2H)，4.68(s，2H)，6.73(d，1H)，7.03(d，1H)7.15(m，2H)，7.31(d，1H)，7.75(t，1H).LRMSm/z 654(M+23)+.制备例112(3aα，5α，6aα)-5-({4-[4-(6-乙氧基吡啶-2-基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基}磺酰基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-羧酸甲酯 标题化合物由制备例109的芳基溴和制备例129的锡烷按照与制备例111中所述的相似步骤制备。将标题化合物分离，为白色固体(1.1g，50％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.15(s，3H)，1.19(s，3H)，1.25(t，3H)，1.57(m，2H)，1.80(m，2H)，2.23(m，2H)，2.35(s，3H)，2.65(m，3H)，2.95(t，2H)，3.65(m，2H)，3.72(m，3H)，4.28(q，2H)，4.66(d，2H)，6.68(d，1H)，7.03(d，1H)，7.15(m，2H)，7.33(d，1H)，7.72(t，1H).LRMSm/z 581(M+23)+.制备例113(3aβ，5α，6aβ)-5-({4-[4-(6-乙氧基吡啶-2-基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基}磺酰基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-羧酸甲酯 标题化合物由制备例110的芳基溴和制备例129的锡烷按照与制备例111中所述类似的步骤制备。分离出标题化合物，为白色泡沫体(413mg，60％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.21(s，3H)，1.28(t，3H)，1.42(s，3H)，1.57(m，2H)，1.80(m，2H)，2.18(m，2H)，2.35(s，3H)，2.65(m，1H)，2.80(m，2H)，3.00(t，2H)，3.75(m，2H)，3.77(s，3H)，4.28(q，2H)，4.56(m，2H)，6.68(d，1H)，7.03(d，1H)，7.15(m，2H)，7.35(d，1H)，7.72(t，1H).LRMSm/z 559(M+1)+.制备例114(3aα，5α，6aα)-5-{4-[4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰基}-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-羧酸甲酯 将制备例109的芳基溴(1.03g，1.99mmol)、3-甲氧基苯基硼酸(364mg，2.40mmol)、氟化铯(606mg，4.00mmol)、四(二亚苄基丙酮)合二钯(O)(91mg，0.1mmol)和三(邻甲苯基)膦(61mg，0.2mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(25ml)中的混合物在氮气下加热回流9小时。冷却的反应混合物用水和乙酸乙酯稀释。经Arbocel过滤，用水和乙酸乙酯洗。分离出有机层，用盐水洗，干燥(Na2SO4)、过滤和减压浓缩。残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，用戊烷∶乙酸乙酯(95∶5至60∶40)作洗脱剂。得到白色固体标题化合物(630mg，60％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.15(s，3H)，1.18(s，3H)，1.57(m，2H)，1.79(m，2H)，2.18(m，5H)，2.65(m，3H)，2.95(t，2H)，3.65(m，8H)，4.64(m，2H)，6.82(m，3H)，7.10(m，3H)，7.29(m，1H).LRMSm/z 566(M+23)+.制备例115(3aβ，5α，6aβ)-5-{4-[4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰基}-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-羧酸甲酯 标题化合物由制备例110的芳基溴按照与制备例114中所述类似的步骤制备，分离出为白色泡沫体(310mg，45％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.20(s，3H)，1.40(s，3H)，1.57(m，2H)，1.80(m，2H)，2.18(m，5H)，2.67(m，1H)，2.81(m，2H)，2.95(t，2H)，3.75(m，8H)，4.57(m，2H)，6.82(m，3H)，7.10(m，3H)，7.29(m，1H).LRMSm/z 566(M+23)+.制备例116(3aα，5α，6aα)-5-{[4-(4-{6-[2-叔丁氧基)乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-羧酸 将制备例111的甲酯(1.4g，2.22mmol)和氢氧化钠水溶液(5.5ml，2N，11.1mmol)在甲醇(7ml)和二噁烷(7ml)中的混合物加热回流1小时，然后冷却。将该反应混合物减压浓缩，残余物溶在水(20ml)中，用冰乙酸将溶液调节至pH4。水溶液用乙酸乙酯萃取(2×50ml)，收集的有机层用(Na2SO4)干燥，过滤和减压浓缩。形成的油状固体与甲苯共沸，然后用冷乙酸乙酯研制，得到白色固体标题化合物(1.0g，75％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.13(s，9H)，1.16(s，3H)，1.28(s，3H)，1.57(m，2H)，1.75(m，2H)，2.26(m，5H)，2.59(m，3H)，3.05(t，2H)，3.60(m，2H)，3.72(d，2H)，4.28(m，2H)，4.58(m，2H)，6.73(d，1H)，7.03(d，1H)，7.15(m，2H)，7.31(d，1H)，7.75(t，1H)12.9(s，1H).LRMSm/z 617(M+1)+.制备例117(3aα，5α，6aα)-5-({4-[4-(6-乙氧基吡啶-2-基)-3-甲基苯基]吡啶-1-基}磺酰基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-羧酸 将制备例112的甲酯(780mg，1.40mmol)和氢氧化钠水溶液(3.5ml，2N，6.98mmol)的混合物溶在甲醇(5ml)和二噁烷(5ml)中，加热回流1.5小时后冷却。将反应混合物减压浓缩，残余物溶在水(20ml)中，用冰乙酸将溶液调至pH4。形成的混合物用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，收集的有机层用(Na2SO4)干燥，过滤和减压浓缩。得到白色固体标题化合物(240mg，85％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ0.93(s，3H)，1.14(m，6H)，1.41(m，2H)，1.58(m，2H)，2.01(m，2H)，2.13(s，3H)，2.43(m，3H)，2.78(m，2H)，3.50(m，2H)，4.08(m，2H)，4.43(m，2H)，6.48(m，1H)，6.80(d，1H)，6.91(m，2H)，7.10(m，1H)，7.51(m，1H)13.10(s，1H).LRMSm/z 545(M+1)+.制备例118(3aβ，5α，6aβ)-5-({4-[4-(6-乙氧基吡啶-2-基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基}磺酰基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-羧酸 标题化合物由制备例113的甲酯按照与制备例117中所述类似的步骤制备，分离出白色泡沫体(250mg，65％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.21(s，3H)，1.28(t，3H)，1.42(s，3H)，1.61(m，2H)，1.80(d，2H)，2.18(m，2H)，2.35(s，3H)，2.65(m，1H)，2.80(m，2H)，3.00(t，2H)，3.78(d，2H)，4.28(q，2H)，4.56(m，2H)，6.68(d，1H)，7.01(d，1H)，7.15(m，2H)，7.35(d，1H)，7.72(t，1H)，13.65(s，1H).LRMSm/z 545(M+1)+.制备例119(3aα，5α，6aα)-5-{4-[4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰基}-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-羧酸
将制备例114的甲酯(630mg，1.16mmol)和氢氧化钠水溶液(3.0ml，2N，5.80mmol)的混合物溶于甲醇(5ml)和二噁烷(5ml)中，加热回流1小时后冷却。将反应混合物减压浓缩，残余物溶在水(20ml)中，溶液用2N盐酸酸化至pH1。形成的混合物用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，收集的有机层用(Na2SO4)干燥，过滤和减压浓缩，得到白色固体标题化合物(500mg，83％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.13(s，3H)，1.22(s，3H)，1.58(m，2H)，1.79(m，2H)，2.18(m，5H)，2.62(m，3H)，2.97(t，2H)，3.71(m，5H)，4.64(m，2H)，6.82(m，3H)，7.06(m，2H)，7.14(s，1H)，7.29(t，1H).LRMSm/z 528(M-1)-.制备例120(3aβ，5α，6aβ)-5-{4-[4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰基}-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-羧酸 标题化合物由制备例115的甲酯按照与制备例119中所述类似的步骤制备，分离得到白色泡沫体(250mg，85％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.20(s，3H)，1.40(s，3H)，1.58(m，2H)，1.80(m，2H)，2.15(m，2H)，2.18(s，3H)，2.65(m，1H)，2.78(m，2H)，2.99(t，2H)，3.77(m，5H)，4.56(m，2H)，6.82(m，3H)，7.10(m，3H)，7.29(t，1H)，13.78(s，1H).LRMSm/z 528(M-1)-.制备例121(3aα，5 α，6aα)-N-羟基-5-{[4-(4-{6-[2-(叔丁氧基)乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-甲酰胺 向制备例116的酸(500mg，0.811mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(6ml)和吡啶(3ml)中的溶液加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(190mg，0.973mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(121mg，0.892mmol)，在氮气下搅拌50分钟。加入盐酸羟胺(170mg，2.43mmol)，在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯(50ml)稀释后，用pH7磷酸盐缓冲液(30ml)洗。水层用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，合并的有机萃取液依次用盐水和水洗，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。形成的固体自乙酸乙酯中重结晶，得到白色固体标题化合物(260mg，50％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.15(s，9H)，1.16(s，3H)，1.20(s，3H)，1.59(m，2H)，1.75(m，2H)，2.17(m，2H)，2.31(s，3H)，2.59(m，1H)，2.66(d，2H)，2.99(t，2H)，3.59(m，2H)，3.64(d，2H)，4.28(m，2H)，4.62(m，2H)，6.72(d，1H)，7.03(d，1H)，7.15(m，2H)，7.29(d，1H)，7.70(t，1H)，8.85(s，1H)，10.82(s，1H).LRMSm/z 632(M+1)+.制备例122(3aα，5α，6aα)-N-羟基-5-{[4-(4-(6-乙氧基吡啶-2-基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基]磺酰基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-甲酰胺 标题化合物由制备例117的酸按照与制备例121中所述类似的步骤制备，分离得到白色固体(150mg，60％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.13(s，3H)，1.21(s，3H)，1.25(t，3H)，1.61(m，2H)，1.76(m，2H)，2.18(m，2H)，2.32(s，3H)，2.60(m，1H)，2.77(d，2H)，2.99(t，2H)，3.63(d，2H)，4.25(q，2H)，4.63(m，2H)，6.68(d，1H)，7.02(d，1H)，7.14(m，2H)，7.30(d，1H)，7.71(t，1H)，8.86(s，1H)，10.82(s，1H).LRMSm/z 560(M+1)+.制备例123(3aβ，5α，6aβ)-N-羟基-5-({4-[4-(6-乙氧基吡啶-2-基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基}磺酰基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-甲酰胺 标题化合物由制备例118的酸按照与制备例121中所述的类似步骤得到。经柱色谱分离后(用二氯甲烷/甲醇99∶1作为洗脱剂)得到白色固体标题化合物(107mg，45％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.20(s，3H)，1.28(t，3H)，1.40(s，3H)，1.61(m，2H)，1.80(d，2H)，2.05(m，2H)，2.30(s，3H)，2.62(m，1H)，2.97(m，4H)，3.70(d，2H)，4.28(q，2H)，4.45(m，2H)，6.68(d，1H)，7.01(d，1H)，7.15(m，2H)，7.32(d，1H)，7.72(t，1H)，9.00(s，1H)，10.39(s，1H).LRMSm/z 560(M+1)+.制备例124(3aα，5α，6aα)-N-羟基-5-{4-[4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰基}-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-甲酰胺 标题化合物由制备例119的酸按照与制备例121中所述类似的步骤制备，分离得到白色固体(110mg。43％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.13(s，3H)，1.22(s，3H)，1.58(m，2H)，1.77(m，2H)，2.18(m，5H)，2.58(m，1H)，2.75(d，2H)，2.98(t，2H)，3.65(d，2H)，3.75(s，3H)，4.63(m，2H)，6.82(m，3H)，7.08(s，2H)，7.15(s，1H)，7.28(t，1H)，8.85(s，1H)，10.82(s，1H).制备例125(3aβ，5α，6aβ)-N-羟基-5-{4-[4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰基}-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-甲酰胺 标题化合物由制备例120的酸按照与制备例121中所述类似的步骤制备。在柱色谱分离(用二氯甲烷/甲醇98∶2作为洗脱剂)后得到标题化合物，为白色固体(130mg，50％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.20(s，3H)，1.40(s，3H)，1.58(m，2H)，1.78(m，2H)，2.05(m，2H)，2.18(s，3H)，2.60(m，1H)，2.95(m，4H)，3.67(m，2H)，3.74(s，3H)，4.42(m，2H)，6.82(m，3H)，7.08(s，2H)，7.13(s，1H)，7.29(t，1H)，9.09(s，1H)，10.49(s，1H).LRMSm/z 543(M-1)-.制备例1262-〔2-(叔丁氧基)乙氧基〕-6-溴吡啶 在氮气下向2-(叔丁氧基)乙醇(20.0g，0.16mmol)在甲苯(500ml)中的冰冷溶液中分批加入氢化钠(6.8g，60％矿物油分散体，0.169mol)，将溶液搅拌30分钟，同时温热至室温。加入2，6-二溴吡啶(40.0g，0.169mol)，加热回流3小时。将混合物冷却至室温，用水(1000ml)稀释，用乙酸乙酯(2×400ml)萃取。合并的有机萃取液用(Na2SO4)干燥，过滤并减压蒸发，得到标题化合物，为黄色油状物(定量产率)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.21(s，9H)，3.67(t，2H)，4.40(t，2H)，6.68(d，1H)，7.05(d，1H)，7.38(t，1H).LRMSm/z 296/298(M+23)+.制备例1272-〔2-(叔丁氧基)乙氧基〕-6-(三丁基锡烷基)吡啶 在氮气氛下，向制备例126的溴化物(46.3g，0.169mol)在无水THF(1000ml)中的冷却(-78℃)溶液逐滴加入正丁基锂(71ml，2.5M己烷溶液，0.177mol)，以便保持内部温度低于-70℃，将溶液搅拌10分钟。缓慢加入三正丁基氯化锡(48ml，0.177mol)以保持内温低于-70℃，然后将反应混合物在1小时内温热至室温。用水(1000ml)稀释反应混合物，用乙醚(2×1000ml)萃取，合并的有机萃取液用(Na2SO4)干燥，过滤和减压蒸发。残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，使用戊烷∶乙醚(100∶1至98∶2)作为洗脱剂，得到无色油状标题化合物(45.5g，55％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ0.86(t，9H)，1.04(m，6H)，1.21(s，9H)，1.35(m，6H)，1.58(m，6H)，3.69(t，2H)，4.43(t，2H)，6.58(d，1H)，6.97(m，1H)，7.37(m，1H).LRMSm./z 506/508(M+23)+.制备例1282-溴-6-乙氧基吡啶 在室温和氮气下，向2，6-二溴吡啶(15g，63mmol)的甲苯(150ml)溶液中加入乙醇钠(1.5g，63mmol钠，在30ml乙醇中)，加热回流5小时。冷却的混合物用水(100ml)稀释，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤和减压蒸发。残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，用戊烷/乙酸乙酯(100∶0至95∶5)作为洗脱剂，得到黄色油状标题化合物(定量产率)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.37(t，3H)，4.35(q，2H)，δ.62(d，1H)，7.01(d，1H)，7.38(t，1H)。LRMSm/z 202/204(M+1)+。制备例1292-乙氧基-6-(三丁基锡烷基)吡啶 标题化合物由制备例128中的溴化物按照与制备例127中所述类似的步骤制备，分离得到无色油状物(1.3g，6％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ0.86(t，9H)，1.04(m，6H)，1.36(m，9H)，1.57(m，6H)，4.38(q，2H)，6.52(d，1H)，6.95(m，1H)，7.37(m，1H).LRMSm/z 434/436(M+23)+.制备例1304-{[4-(4-溴-3-甲基苯基)-4-羟基-1-哌啶-1-基]磺酰基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯 在氮气和搅拌下将异丙基溴(20ml，0.21mol)于1小时内逐滴加到镁(4.7g，0.19mol)在THF(50ml)和甲苯(50ml)中的混合物里。将该混合物在室温下搅拌1小时，然后冷却到0℃。在30分钟内逐滴加入温度为0-5℃的2-溴-5-碘甲苯(57g，0.19mol)的甲苯(50ml)溶液，将该混合物于0℃搅拌30分钟。然后在氮气和搅拌下于45分钟内逐滴加到0-5℃的制备例16的酮(50g，0.16mol)在甲苯(250ml)中的悬浮液中。将形成的混合物在0℃搅拌1小时，然后加入柠檬酸溶液(10％，400ml)和乙酸乙酯(200ml)。分离出有机相，水相用乙酸乙酯(2×200ml)再萃取。合并的有机相用水(200ml)洗，减压浓缩成固体，将其自甲苯(500ml)中重结晶纯化，得到标题化合物，为无色固体(66g，84％)。1H nmr(CDCl3，300MHz)δ1.70-1.77(m，2H)，2.02-2.26(m，4H)，2.38-2.42(m，5H)，3.30(t，2H)，3.45(t，2H)，3.67-3.75(m，2H)，3.88(s，3H)，3.99(dd，2H)，7.14(dd，1H)，7.31(d，1H)，7.50(d，1H).制备例1314-{[4-(4-{6-[2-(叔丁氧基)乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯
在氮气和-78℃下，向制备例126的溴吡啶(2.0g，7.3mmol)的THF(20ml)溶液于5分钟内逐滴加入正丁基锂己烷溶液(2.5M，3.1ml，7.7mmol)。将该混合物在-78℃搅拌10分钟，然后在10分钟内逐滴加入硼酸三异丙酯(1.9ml，8.0mmol)。将混合物在-78℃搅拌10分钟，然后于1小时内温热至室温。加入制备例27的芳基溴化物(2.7g，5.8mmol)、乙酸钯(82mg，0.36mmol)、三苯膦(191mg，0.73mmol)、乙醇(20ml)和碳酸钠水溶液(2M，20ml)，将该混合物在氮气下加热回流4小时，然后冷却。加入乙酸乙酯(50ml)和软化水(50ml)，分离出有机相。水相再用乙酸乙酯(2×30ml)萃取，合并的有机相用软化水(50ml)洗，然后减压浓缩成固体。自甲醇(30ml)中重结晶纯化，得到无色固体标题化合物(2.0g，60％)。1H nmr(CD3OD，300MHz)δ1.12(s，9H)，1.50-1.69(m，2H)，1.72-1.88(m，2H)，1.91-2.05，(m，2H)，2.24-2.30(m，2H)，2.34(m，3H)，2.65-2.78(m，1H)，3.00-3.23(m，4H)，3.61(t，2H)，3.70-3.78(m，2H)，3.80(s，3H)，3.87-3.95(m，2H)，4.30(t，2H)，6.74(d，1H)，7.05(d，1H)，7.10-7.17(m，2H)，7.33(d，1H)，7.73(t，1H).LCMSm/z 575(M+H)+制备例1324-{[4-(4-{6-[2-叔丁氧基乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸 将制备例131的甲酯(9.1g，16.0mmol)和氢氧化钠水溶液(80ml，1N，80.0mmol)在二噁烷(250ml)中的混合物加热回流2小时。加入甲醇(100ml)和氢氧化钠水溶液(40ml，1N，40.0mmol)，将混合物再回流2小时，然后冷却至室温。将反应物减压浓缩，残余物溶在水(200ml)中，用冰乙酸将溶液酸化至pH4。水层用乙酸乙酯(2×200ml)萃取，合并的有机萃取液依次用盐水(200ml)和水(2×200ml)洗，干燥(Na2SO4)，过滤和减压浓缩。将形成的油状固体与甲苯共沸，然后用冷的二异丙醚研制，得到标题化合物，为浅黄色固体(7.66g，85％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.13(s，9H)，1.61(m，2H)，1.79(m，2H)，1.95(m，2H)，2.22(d，2H)，2.32(s，3H)，2.66(m，1H)，3.05(t，2H)，3.20(t，2H)，3.60(t，2H)，3.76(d，2H)，3.88(m，2H)，4.28(t，2H)，6.73(d，1H)，7.03(d，1H)，7.12(m，2H)，7.31(d，1H)，7.75(t，1H)，13.77(s，1H).LRMSm/z 583(M+23)+.制备例133N-羟基-4-[(4-{4-[6-(2-叔丁氧基乙氧基)吡啶-2-基]-3-甲基苯基}哌啶-1-基)磺酰基]四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺 向制备例132的酸(7.66g，14mmol)在无水二氯甲烷(80ml)和吡啶(80ml)中的溶液加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(3.15g，16.0mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(2.05，15.0mmol)，在氮气下搅拌1小时。然后加入盐酸羟胺(2.85g，41.0mmol)，室温下搅拌该反应混合物过夜。用二氯甲烷(200ml)稀释，用pH7磷酸盐缓冲液(200ml)洗。水层用二氯甲烷(2×200ml)萃取，合并的有机萃取液用稀乙酸水溶液(150ml)、盐水(150ml)和水(150ml)洗，干燥(Na2SO4)，过滤和减压浓缩。形成的固体与甲苯共沸，然后自乙酸乙酯和二异丙醚重结晶，得到标题化合物，为白色固体(6.3g，75％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.13(s，9H)，1.61(m，2H)，1.78(m，2H)，1.91(m，2H)，2.37(m，5H)，2.62(m，1H)，3.05(t，2H)，3.20(t，2H)，3.60(t，2H)，3.73(d，2H)，3.83(m，2H)，4.28(t，2H)，6.73(d，1H)，7.03(d，1H)，7.12(m，2H)，7.31(d，1H)，7.72(t，1H)，9.05(s，1H)，10.90(s，1H).LRMSm/z 598(M+23)+.
权利要求
1. N-羟基4-{[4-(4-{6-[2-羟基乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺及其可药用盐，以及它们的溶剂化物。
2.一种化合物，选自N-羟基2-[(4-{4-[6-(2-羟基乙氧基)吡啶-2-基]-3-甲基苯基}哌啶-1-基)磺酰基]-2-甲基丙酰胺；N-羟基2-{[4-(4-{6-[2-(甲氧基)乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}-2-甲基丙酰胺；N-羟基4-{[4-(4-{6-[2-羟基乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；N-羟基4-{[4-(4-{6-[(2S)-2，3-二羟基-1-丙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；N-羟基4-{[4-(4-{6-[(2R)-2，3-二羟基-1-丙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；N-羟基4-{[4-(4-{6-[2-羟基乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}-哌啶-4-甲酰胺二盐酸盐；N-羟基4-{[4-(4-{6-[2-羟基乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-甲基-哌啶-4-甲酰胺；N-羟基2-[4-(4-{3-[(2S)-2，3-二羟基-1-丙氧基〕苯基}-3-甲基苯基)-哌啶-1-基磺酰基]-2-甲基丙酰胺；N-羟基4-{4-[4-(3-[(2R)-2，3-二羟基-1-丙氧基〕苯基)-3-甲基苯基]-哌啶-1-基磺酰基}-四氢-(2H)-吡喃-4-甲酰胺；N-羟基4-{4-[4-(3-{(2S)-2-羟基-2-羟甲基}乙氧基苯基)-3-甲基苯基]-哌啶-1-基磺酰基}-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；N-羟基4-{4-[4-(3-{1，3-二羟基-2-丙氧基苯基)-3-甲基苯基]-哌啶-1-基磺酰基}-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；N-羟基2-{[4-(4-{3-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基}-3-甲基苯基)-哌啶-1-基]磺酰基}-2-甲基丙酰胺盐酸盐；N-羟基2-[4-(4-{3-(2-氨基乙氧基)苯基}-3-甲基苯基)-哌啶-1-基磺酰基]-2-甲基丙酰胺盐酸盐；N-羟基4-{[4-(4-{6-[2-氨基乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺盐酸盐；N-羟基2-[4-(4-{3-(2-N，N-二甲基氨基乙氧基)苯基}-3-甲基苯基)-哌啶-1-基磺酰基]-2-甲基丙酰胺；N-羟基4-{[4-(4-{3-(甲基)氨甲基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺盐酸盐；N-羟基4-{[4-(3-甲基-4-{3-[4-吗啉基甲基]}苯基)哌啶-1-基]磺酰基}四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；N-羟基2-({4-[4-(3-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基}磺酰基)-2-甲基丙酰胺；N-羟基2-[(4-{4-[3-(2-羟基乙氧基)-1H-吡唑-1-基]-3-甲基苯基}哌啶-1-基)磺酰基]-2-甲基丙酰胺；N-羟基2-甲基-2-({4-[3-甲基-4-(1，3-噻唑-2-基)苯基]哌啶-1-基}磺酰基)丙酰胺；(1α，3α，4α)-N，3，4-三羟基-1-[(4-{4-[6-(2-羟基乙氧基)吡啶-2-基]-3-甲基苯基}哌啶-1-基)磺酰基]环戊烷甲酰胺；(1α，3α，4α)-1-({4-[4-(6-乙氧基吡啶-2-基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基}磺酰基)-N，3，4-三羟基环戊烷甲酰胺；(1α，3β，4β)-1-({4-[4-(6-乙氧基吡啶-2-基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基}磺酰基)-N，3，4-三羟基环戊烷甲酰胺；(1α，3α，4α)-N，3，4-三羟基-1-{4-[4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰基}环戊烷甲酰胺；和(1α，3β，4β)-N，3，4-三羟基-1-{4-[4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰基}环戊烷甲酰胺；和其可药用盐及它们的溶剂化物。
3.N-羟基4-{[4-(4-{6-[2-羟基乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}哌啶-4-甲酰胺及其可药用盐，以及它们的溶剂化物。
4. N-羟基4-{[4-(4-{6-[2-氨基乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺及其可药用盐，以及它们的溶剂化物。
5.式(I)化合物及其可药用盐以及它们的溶剂化物 其中虚线代表一个任选存在的键；X是一个单环芳族连接基团，选自亚吡唑基、亚噻唑基、亚吡嗪基、亚哒嗪基、亚吡咯基、亚噁唑基、异亚噁唑基、亚噁二唑基、亚噻二唑基、亚咪唑基、亚三唑基或亚四唑基；R是H，任选被C1-4烷氧基、NR4R5或OH取代的C1-4烷基，或是任选被1或2个选自(被OH任选取代的C1-4烷基)、C1-4烷氧基、OH和NR4R5的取代基取代的C1-4烷氧基；R1和R2彼此独立地是H，任选被OH或C1-4烷氧基取代的C1-6烷基，或是C2-6链烯基；或者R1和R2与它们所连接的C原子一起，形成一个任选含有选自O、S、SO、SO2和NR6的杂原子部分的3-7元环，且该3至7元环可任选地被一个或多个OH取代；R3是H、卤素、甲基或甲氧基；R4和R5彼此独立地是H，或是任选被OH、C1-C4烷氧基或芳基取代的C1-C6烷基；或者R4和R5可以和它们所连接的N原子合起来形成一个3-7元环，该环可任选地含另一个选自O、S、SO2和NR7的杂原子部分；R6和R7彼此独立地是H或C1-4烷基。
6.式(I)化合物及其可药用盐，以及它们的溶剂化物 其中虚线代表一个任选存在的键；X是一个单环芳族连接基团，选自亚苯基、亚吡啶基、亚吡唑基、亚噻唑基、亚噻吩基、亚呋喃基、亚嘧啶基、亚吡嗪基、亚哒嗪基、亚吡咯基、亚噁唑基、异亚噁唑基、亚噁二唑基、亚噻二唑基、亚咪唑基、亚三唑基或亚四唑基；R是被NR4R5取代的C1-4烷基，被NR4R5取代的C1-4烷氧基，或是被选自(任选被OH取代的C1-4烷基)、C1-4烷氧基、OH和NR4R5的2个取代基取代的C1-4烷氧基；R1和R2彼此独立地是H，任选被OH或C1-4烷氧基取代的C1-6烷基，或是C2-6链烯基；或者R1和R2与它们所连接的C原子一起，形成一个任选含有选自O、S、SO、SO2和NR6的杂原子部分的3-7元环，且该3至7元环可任选地被一个或多个OH取代；R3是H、卤素、甲基或甲氧基；R4和R5彼此独立地是H，或是任选被OH、C1-C4烷氧基或芳基取代的C1-C6烷基；或者R4和R5可以和它们所连接的N原子合起来形成一个3-7元环，该环可任选地含另一个选自O、S、SO2和NR7的杂原子部分；R6和R7彼此独立地是H或C1-4烷基。
7.式(I)化合物及其可药用盐，以及它们的溶剂化物 其中虚线代表一个任选存在的键；X是一个单环芳族连接基团，选自亚苯基、亚吡啶基、亚吡唑基、亚噻唑基、亚噻吩基、亚呋喃基、亚嘧啶基、亚吡嗪基、亚哒嗪基、亚吡咯基、亚噁唑基、异亚噁唑基、亚噁二唑基、亚噻二唑基、亚咪唑基、亚三唑基或亚四唑基；R是H，任选被C1-4烷氧基、NR4R5或OH取代的C1-4烷基，或是任选被1或2个选自(被OH任选取代的C1-4烷基)、C1-4烷氧基、OH和NR4R5的取代基取代的C1-4烷氧基；R1和R2彼此独立地是被OH取代的C1-6烷基；或者R1和R2与它们所连接的C原子合起来形成一个3-7元环，该环任选地含有选自O、S、SO、SO2和NR6的杂原子部分，且该3-7元环被一或多个OH取代；R3是H、卤素、甲基或甲氧基；R4和R5彼此独立地是H，或是任选被OH、C1-C4烷氧基或芳基取代的C1-C6烷基，或者R4和R5可以和它们所连接的N原子一起形成一个3-7元环，该环任选地含有另一个选自O、S、SO2和NR7的杂原子部分；R6和R7彼此独立地是H或C1-C4烷基。
8.权利要求6或7的化合物、盐或溶剂化物，其中X是亚苯基、亚吡啶基、亚吡唑基或亚噻唑基。
9.权利要求8的化合物、盐或溶剂化物，其中X是1，3-亚苯基、2，6-亚吡啶基、1，3-亚吡唑基或2，5-亚噻唑基。
10.权利要求5的化合物、盐或溶剂化物，其中X是亚吡唑基或亚噻唑基。
11.权利要求10的化合物、盐或溶剂化物，其中X是1，3-亚吡唑基或2，5-亚噻唑基。
12.权利要求5或7的化合物，盐或溶剂化物，其中R是H、甲氧基、O(CH2)2OH、C(CH2)2OCH3、O(CH2)2N(CH3)2、O(CH2)2NHCH3、O(CH2)2NH2、CH2NHCH3、吗啉基甲基、2-吗啉基乙氧基、2R-2，3-二羟基-1-丙氧基、2S-2，3-二羟基-1-丙氧基或1，3-二羟基-2-丙氧基。
13.权利要求12的化合物，盐或溶剂化物，其中R是O(CH2)2OH或O(CH2)2NH2。
14.权利要求6的化合物，盐或溶剂化物，其中R是O(CH2)2N(CH3)2、O(CH2)2NHCH3、O(CH2)2NH2、CH2NHCH3、吗啉基甲基、2-吗啉基乙氧基、2R-2，3-二羟基-1-丙氧基、2S-2，3-二羟基-1-丙氧基或1，3-二羟基-2-丙氧基。
15.权利要求14的化合物，盐或溶剂化物，其中R是O(CH2)2NH2。
16.权利要求5或6的化合物、盐或溶剂化物，其中R1和R2彼此独立地是任选被OH取代的C1-6烷基，或者R1和R2与它们所连接的C原子合起来形成一个3-7元环，该环可任选地含有选自O、S、SO、SO2和NR6的杂原子部分，并可任选地被一个或多个OH取代。
17.权利要求16的化合物，盐或溶剂化物，其中R1和R2均为CH3，或者R1和R2与它们所连接的C原子一起形成一个四氢吡喃-4-亚基、哌啶-4-亚基、1-甲基哌啶-4-亚基或3，4-二羟基亚环戊基部分。
18.权利要求17的化合物，盐或溶剂化物，其中R1和R2与它们所连接的C原子合起来形成一个四氢吡喃-4-亚基、顺-3，4-二羟基亚环戊基、反-3，4-二羟基亚环戊基或哌啶-4-亚基部分。
19.权利要求18的化合物，盐或溶剂化物，其中R1和R2与它们所连接的C原子合起来形成一个四氢吡喃-4-亚基、哌啶-4-亚基或顺-3，4-二羟基亚环戊基，其中的羟基取代基与异羟肟酸根部分呈顺式关系。
20.权利要求7的化合物，盐或溶剂化物，其中R1和R2与它们所连接的C原子一起形成一个3，4-二羟基亚环戊基部分。
21.权利要求20的化合物，盐或溶剂化物，其中R1和R2与它们所连接的C原子一起形成一个顺-3，4-二羟基亚环戊基，其中的羟基取代基与异羟肟酸根部分呈顺式关系。
22.权利要求5至21中任一项的化合物、盐或溶剂化物，其中R3是甲基，式(I)中用虚线表示的任选存在的双键不存在。
23.一种药物组合物，其中含有权利要求1至22中任一项的物质和一种可药用的稀释剂、辅剂或载体。
24.权利要求1至22中任一项的物质作为药物使用。
25.权利要求1至22中任一项的物质在制造用于治疗MMP介导的疾病、症状或过程的药物中的应用。
26.一种治疗由MMP介导的疾病、症状或过程的方法，该方法包括服用有效数量的权利要求1至22中任一项的物质。
27.一种化合物，选自4-(4-氧代哌啶-1-基磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯；4-{[4-(4-溴-3-甲基苯基)-4-羟基-1-哌啶-1-基]磺酰基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯；4-{[4-(4-{6-[2-(叔丁氧基)乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯；4-{[4-(4-{6-[2-叔丁氧基乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}-四氢-2H-吡喃-4-羧酸；和N-羟基-4-[(4-{4-[6-(2-叔丁氧基乙氧基)吡啶-2-基]-3-甲基苯基}哌啶-1-基)磺酰基]四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺。
28.一种化合物，选自N-羟基1-(叔丁氧羰基)-4-{[4-(4-{6-[2-羟基乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}-哌啶-4-甲酰胺；1-(叔丁氧羰基)-4-[4-(4-{6-[2-羟基乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺酰基]哌啶-4-羧酸；1-(叔丁氧羰基)-4-{[4-(4-{6-[2-羟基乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}-4-哌啶羧酸甲酯；4-{[4-(4-{6-[2-羟基乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}-哌啶-4-羧酸甲酯；1-苄基-4-{[4-(4-{6-[2-苄氧基乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}-哌啶-4-羧酸甲酯；1-苄基-4-[4-(4-溴-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺酰基]-4-哌啶羧酸甲酯；和2-〔4-(4-溴-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺酰基〕乙酸甲酯。
29.一种化合物，选自N-羟基4-[4-(4-{3-(2-[(N-叔丁氧羰基)氨基]乙氧基)苯基}-3-甲基苯基)-哌啶-1-基磺酰基]-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；制备例84；4-[4-(4-{3-(2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙氧基)苯基}-3-甲基苯基)-哌啶-1-基磺酰基]-四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯；4-[4-(4-{3-(2-氨基乙氧基)苯基}-3-甲基苯基)-哌啶-1-基磺酰基]-四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯；制备例61；4-[4-(4-{3-(2-氧代乙氧基)苯基}-3-甲基苯基)-哌啶-1-基磺酰基]-四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯；和4-[4-(4-{3-(2，2-二乙氧基乙氧基)苯基}-3-甲基苯基)-哌啶-1-基磺酰基]-四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯。
30.一种化合物，选自4-[4-(4-{6-[2-羟基乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺酰基]四氢-2H-吡喃-4-羧酸；4-{[4-(4-{6-[2-羟基乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯；4-[4-(4-{6-[2-苄氧基]乙氧基吡啶-2-基}-3-甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基磺酰基]四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯；和4-[4-(4-溴-3-甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基磺酰基]四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯。
31.式(VI)化合物 其中取代基R1、R2、R3、X和R同以上关于权利要求5、6或7中任一项的定义。
32.式(VII)化合物 其中R1、R2、R3和X同权利要求5、6或7中任一项的定义，RP是如同权利要求5、6或7中任一项定义的、相应的式(I)化合物的NH-和/或OH-被保护的形式，其中的权利要求5、6或7中任一项定义的相应的式(I)化合物含有自由的NH、NH2或OH基团。
33.一种制备权利要求5、6或7中任一项定义的式(I)化合物的方法，其中R含有自由的NH、NH2或OH基团，该方法包括将权利要求32定义的相应的式(VII)化合物去保护。
34.式(VIII)或(IX)化合物 其中R3、X和R同权利要求5、6或7中任一项的定义。
35.式(X)或(XI)化合物 其中R3、X和R同权利要求5、6或7中任一项的定义，RP同权利要求32中的定义，P和P1是OH-保护基团，它们可以独立地或者合起来起作用。
36.式(XII)化合物 其中R3、X和R同权利要求5、6或7中任一项的定义，R1P和R2P是N-和/或O-被保护的前体，它们在去保护后将得到在相应的权利要求5、6或7中定义的相应的式(I)化合物。
37.一种制造权利要求5、6或7中任一项定义的式(I)化合物的方法，其中R1和/或R2含有自由的NH、NH2或OH基团，该方法包括使权利要求36中定义的相应的式(XII)化合物去保护。
38.式(II)化合物 其中R1、R2、R3、X和R如同权利要求5、6或7中任一项的定义，Z是一个离去基团，例如氯、溴、碘、C1-3烷氧基或HO。
39.一种制造权利要求5、6或7中任一项中定义的式(I)化合物的方法，该方法包括使权利要求38中定义的式(II)化合物与羟胺反应。
40.式(XIII)化合物 其中R3、X和R同权利要求5、6或7的任一项中的定义，R1P、R2P和R独立地是N-和/或O-被保护的前体，它们在去保护后得到如相应的权利要求5、6或7中定义的相应的式(I)化合物，其中R1、R2和R含有自由NH、NH2和/或OH基团。
全文摘要
式(I)化合物及其可药用的衍生物是基质金属蛋白酶抑制剂,可用于治疗由基质金属蛋白酶介导的病症,例如慢性皮肤溃疡。
文档编号A61P9/04GK1365281SQ00810888
公开日2002年8月21日 申请日期2000年5月18日 优先权日1999年6月3日
发明者K·N·达克, M·J·弗雷, G·A·怀特洛克, M·L·路易斯, N·M·汤姆森 申请人:美国辉瑞有限公司