专利名称：木糖醇在制药中的应用的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及木糖醇在制药中的应用。
背景技术：
木糖醇(xylitol)是人体糖类代谢的正常中间体，可代替葡萄糖供给能源，参与人体内核酸等的生理合成及体内的解毒过程，具有不需要胰岛素的帮助即可进入细胞内被摄取的作用，pH范围宽，能与多种注射剂配伍使用。临床上，木糖醇作为糖、蛋白质、脂肪代谢异常的调整剂广泛应用，是糖尿病、高血脂、肥胖病患者的理想输液。在食品工业中，木糖醇作为一种理想的食品添加剂，尤其是作为一种用于代替蔗糖的调味剂得到了广泛的应用，如口香糖等。而且，木糖醇作为一种保健品或者蔗糖的代替品，越来越广泛的应用于糖尿病的辅助治疗，日口服剂量可为15-20克，目前尚未发现将木糖醇作为辅料应用的报道。
口服渗透泵给药系统释药平稳、血药浓度波动小，释药不受食物及胃肠道pH变化的影响，有利于提高病人的顺应性，体内外相关性良好。在过去的几十年里，口服渗透泵系统得到了长足的发展。二十世纪七十年代，Theeuwes首先开发了基础渗透泵(单层渗透泵，elementary osmoticpump，EOP)，并创立了相关的理论。单层渗透泵有其局限性，只适用于易溶性药物，所以许多提高难溶性药物溶解度的新方法陆续应用于渗透泵技术，如调解pH值、用环糊精包合等。当然，对于难溶性药物来说，最好是以混悬状态释放药物。所以就有人用高分子助悬制成单层高分子性渗透泵，最后发展出一种难溶性药物理想的控释药物传递系统——双层渗透泵(也称推拉式渗透泵，push-pull osmotic pump，PPOP)。甘勇等用低分子量的聚氧乙烯(polyethylene oxide，PEO)作为混悬材料用于药层，用高分子量PEO作为助推层，实现了良好的控释作用。有关渗透泵的详细信息请参考相关综述。
经过多方面的试验，证实了木糖醇可以作为促渗剂及致孔剂用于口服渗透泵制剂的处方设计。并且推测木糖醇可以作为调味剂等其他类型辅料用于各种口服制剂的处方设计。
发明内容
本发明的目的在于提供木糖醇在制药中的新应用，即木糖醇作为促渗剂及致孔剂在渗透泵制剂制备中的应用。
渗透泵型控释制剂作为缓控释制剂的典型代表，是以渗透压作为释药动力，以零级释放动力学为特征的一种制剂技术。促渗剂为提供渗透压的主要物质，常用的促渗剂有氯化钠、氯化钾、葡萄糖、乳糖等。氯化钠、氯化钾等离子性促渗剂可能引起胃肠道离子紊乱，而葡萄糖、乳糖等糖类不宜用于糖尿病类药物。木糖醇极易溶解于水，而溶液中质点的多少决定了溶液渗透压的大小，这样的性质决定了木糖醇是一种良好的促渗剂，本发明是用木糖醇代替了这些促渗剂，既不会引起离子紊乱又可用于降糖类药物。
致孔剂系指在包衣膜中加入水溶性物质，在制剂遇水时溶解，调节膜的透水性，调节渗透本制剂的药物释放。常用致孔剂主要有聚乙二醇(PEG)、山梨醇等，药用级辅料很少。木糖醇作为致孔剂的常规用量为包衣液固含量的5～25％，木糖醇作为促渗剂的常规用量为片心重量的1～20％. 木糖醇极易溶解于水，且溶解迅速，本发明中木糖醇作为促渗剂，既不会引起离子紊乱又可用于降糖类药物，作为致孔剂可减小渗透泵的时滞，可以代替聚乙二醇等作为致孔剂。
图1是格列吡嗪双层渗透泵片(木糖醇作促渗剂)释放曲线 图2是格列吡嗪双层渗透泵片(木糖醇作致孔剂)释放曲线 其中◆包衣增重7.2％ ■包衣增重11.2％ ▲包衣增重14.8％ 图3是二甲双胍单层渗透泵片(木糖醇作致孔剂)释放曲线
具体实施例方式 实施例1 格列吡嗪双层渗透泵片(木糖醇作促渗剂) 片心处方 含药层 格列吡嗪5g 聚氧乙烯(分子量10 万) 145g 5％PVP乙醇液适量 硬脂酸镁适量 聚氧乙烯(分子量700 助推层 万) 70g 木糖醇 20g 5％PVP乙醇液适量 硬脂酸镁适量 1000片 包衣液 CA 30g PEG40002g 丙酮 1000ml 水 60ml 将格列吡嗪、聚氧乙烯(分子量10万、700万)、聚乙烯吡罗烷酮(PVPK30)、木糖醇、硬脂酸镁等原辅料粉碎直至过80目筛。称取格列吡嗪5g、聚氧乙烯(分子量10万)145g，并将其混合均匀，以5％PVP乙醇溶液为粘合剂制软材，过18目筛制粒，40℃下烘30分钟，过20目筛整粒，40℃烘干5小时成干颗粒。称取重量为干颗粒的0.5％硬脂酸镁，与干颗粒混匀，以起润滑助流作用，此为含药层颗粒；称取聚氧乙烯(分子量700万)70g、木糖醇5g，并将其混合均匀，以5％PVP乙醇溶液为粘合剂制软材，过18目筛制粒，40℃下烘30分钟，过20目筛整粒，40℃烘干5小时成干颗粒。称取重量为干颗粒的0.5％硬脂酸镁，与干颗粒混匀，以起润滑助流作用，此为助推层颗粒；接下来用8号浅凹冲打片，片重约250mg，称为片心。
称取醋酸纤维素30g溶于1000ml丙酮中，量取水60ml，称取PEG40002g溶于约30ml水中，加入醋酸纤维素丙酮溶液中，用剩余的水将沾在烧杯上的PEG洗到醋酸纤维素丙酮溶液中。当各物质混合均匀即得包衣液。
接下来，是包衣的过程。将片心放到包衣锅中，包衣锅转速35转/分，片床温度40℃，包衣液流速7ml/min。当包衣增重约为10％的时候停止包衣。然后包衣片在40℃下烘干12小时。
包衣片烘干后，用机械或激光的方法在含药层包衣膜打上0.7mm的孔。其释放曲线如图1所示。
实施例2 格列吡嗪双层渗透泵片(木糖醇作致孔剂) 片心处方 含药层 格列吡嗪5g 聚氧乙烯(分子量10万)145g 5％PVP乙醇液适量 硬脂酸镁适量 助推层 聚氧乙烯(分子量700万) 70g 氯化钠 20g 5％PVP乙醇液适量 硬脂酸镁适量 1000片 包衣液 CA30g 木糖醇1.5g 丙酮 1000ml 水60ml 将格列吡嗪、聚氧乙烯(分子量10万、700万)、聚乙烯吡罗烷酮(PVPK30)、氯化钠、硬脂酸镁等原辅料粉碎直至过80目筛。称取格列吡嗪5g、聚氧乙烯(分子量10万)145g，并将其混合均匀，以5％PVP乙醇溶液为粘合剂制软材，过18目筛制粒，40℃下烘30分钟，过20目筛整粒，40℃烘干5小时成干颗粒。称取重量为干颗粒的0.5％硬脂酸镁，与干颗粒混匀，以起润滑助流作用，此为含药层颗粒；称取聚氧乙烯(分子量700万)70g、氯化钠5g，并将其混合均匀，以5％PVP乙醇溶液为粘合剂制软材，过18目筛制粒，40℃下烘30分钟，过20目筛整粒，40℃烘干5小时成干颗粒。称取重量为干颗粒的0.5％硬脂酸镁，与干颗粒混匀，以起润滑助流作用，此为助推层颗粒；接下来用8号浅凹冲打片，片重约250mg，称为片心。
称取醋酸纤维素30g溶于1000ml丙酮中，量取水60ml，称取木糖醇1.5g溶于约30ml水中，加入醋酸纤维素丙酮溶液中，用剩余的水将沾在烧杯上的PEG洗到醋酸纤维素丙酮溶液中。当各物质混合均匀即得包衣液。
接下来，是包衣的过程。将片心放到包衣锅中，包衣锅转速35转/分，片床温度40℃，包衣液流速7ml/min。当包衣增重为7％，11％，15％的时候停止包衣。然后包衣片在40℃下烘干12小时。
包衣片烘干后，用机械或激光的方法在含药层包衣膜打上0.7mm的孔。其释放曲线如图2所示。
实施例3 二甲双胍单层渗透泵(木糖醇作致孔剂) 片心处方 二甲双胍500g 氯化钠 10g PVPK90 40g M.S.适量 1000片 包衣液 CA30g 木糖醇7.5g 丙酮 1000ml 水60ml 将二甲双胍、氯化钠、聚乙烯吡罗烷酮(PVPK90)、硬脂酸镁等原辅料粉碎直至过80目筛。称取二甲双胍500g、氯化钠10g、PVPK90 40g，并将其混合均匀，以70％乙醇溶液为粘合剂制软材，过18目筛制粒，40℃下烘30分钟，过20目筛整粒，40℃烘干5小时成干颗粒。称取重量为干颗粒的0.5％硬脂酸镁，与干颗粒混匀，以起润滑助流作用，接下来用12号浅凹冲打片，片重约555mg。
称取醋酸纤维素30g溶于1000ml丙酮中，量取水60ml，称取木糖醇7.5g溶于约30ml水中，加入醋酸纤维素丙酮溶液中，用剩余的水将沾在烧杯上的PEG洗到醋酸纤维素丙酮溶液中。当各物质混合均匀即得包衣液。
接下来，是包衣的过程。将片心放到包衣锅中，包衣锅转速35转/分，片床温度40℃，包衣液流速7ml/min。当包衣增重为10％的时候停止包衣。然后包衣片在40℃下烘干12小时。
包衣片烘干后，用机械或激光的方法在包衣膜打上1.0mm的孔。其释放曲线如图3所示。
权利要求
1.
糖醇在制药中的应用，其特征在于它可以作为渗透泵制剂中的促渗剂和/或致孔剂。
2.根据权利要求1所述木糖醇在制药中的应用，其特征在于木糖醇可单独作为渗透泵制剂中的促渗剂或致孔剂。
3.根据权利要求1所述木糖醇在制药中的应用，其特征在于木糖醇可同时作为渗透泵制剂中的促渗剂和致孔剂。
4、根据权利要求1所述的木糖醇在制药中的应用，其特征在于所述木糖醇的用量为作为致孔剂的用量为包衣液固含量的5～25％，作为促渗剂的用量为片心重量的1～20％。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，涉及木糖醇(xylitol)在制药中的应用。木糖醇是人体糖类代谢的正常中间体，可代替葡萄糖供给能源，参与人体内核酸等的生理合成及体内的解毒过程，具有不需要胰岛素的帮助即可进入细胞内被摄取的作用。本发明中木糖醇可以作为促渗剂及致孔剂用于口服渗透泵制剂的处方设计。木糖醇用于片心时与氯化钠作用相似，当木糖醇遇水溶解形成高渗溶液促进片心吸收水分；当木糖醇用于包衣膜，当制剂与水接触，木糖醇溶解从而在包衣膜上形成孔道，可调节膜的水通透率，从而调节药物释放的速率。木糖醇可以代替聚乙二醇等作为致孔剂。
文档编号A61K47/10GK101337073SQ200810012780
公开日2009年1月7日 申请日期2008年8月13日 优先权日2008年8月13日
发明者潘卫三, 张志宏, 杨星钢, 歆 唐, 博 彭, 周丽莹 申请人:沈阳药科大学