一类受体信号转导增效剂,其制备方法和用途的制作方法

专利名称：：一类受体信号转导增效剂,其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一类取代五元杂环化合物及其作为胰高血糖样肽-1受体(Glucagon-likepeptide-1receptor,GLP-1R)信号转导增效剂(Positivemodulator)的特性，此类化合物能够增强GLP-1R激动剂的生物活性和/或反应效力。本发明涉及该类化合物在预防和/或治疗代谢性疾病(包括但不局限于2型糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症等X心血管疾病和神经退行性疾病如"阿尔茨海默病"(Alzheimer'sDisease,AD)，又称早老性痴呆(Alzheimer'sdementia)等中的医学用途。
背景技术：
：糖代谢紊乱，特别是糖尿病，已成为现代社会严重威胁人类健康与生命的主要疾病。据预测，全世界糖尿病患者正以每年6%的速度递增，到2006年末已有3.2亿患者(我国为6000万人，占居第二位>>糖尿病是一组由遗传和环境因素相互作用而引起的临床综合症，主要分为1型和2型，其中1型糖尿病的基本病理生理为绝对性胰岛素分泌不足，临床治疗以补充胰岛素为主，故又称为胰岛素依赖型糖尿病。2型糖尿病占患病群体的95%以上，临床研究发现绝大多数2型糖尿病患者可合成正常甚至过量的胰岛素，但因靶细胞对胰岛素的敏感性降低(也称"胰岛素抵抗")，导致胰岛素相对不足，又称为非胰岛素依赖型糖尿病。胰岛素抵抗是2型糖尿病发生和发展过程中的关键因素。2型糖尿病的治疗药物包括磺脲类、双胍类、胰岛素增敏剂及辅助措施等。磺脲类降糖药物与胰腺(3细胞膜的受体结合后，关闭钾离子通道，阻断钾离子外流，导致细胞膜去极化，促使Ca2+通道开放，造成胞外钙离子内流，胞内钙离子浓度增加后，触发胰岛素的释放。按其问世先后分为两代，第一代如甲苯磺丙脲，第二代包括格列本脲(优降糖格列齐特(达美康)，格列吡嗪(美吡哒)和格列喹酮(糖适平)等。双胍类降糖药物能抑制食欲，增加胰岛素与受体的结合，促进靶细胞对葡萄糖的无氧酵解，抑制组织呼吸，抑制肝糖元异生。主要有二甲双胍、苯乙双胍和丁双胍等。其他降糖药主要包括噻唑烷二酮类(Thiazolidinediones)药物(例如曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮等\P3國肾上腺素受体调节剂、胰高血糖素受体拮抗剂、脂肪酸代谢干扰药、a-糖苷酶抑制药(例如阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等)以及醛糖还原酶抑制剂等。然而，这些药物都具有各种副作用如引起低血糖，增加体重等，此外没有一种药物可以阻止胰岛功能的衰竭。胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)属于B类型的G蛋白偶联受体(Gprotein-coupledreceptor,GPCR)b当机体摄入营养物质时，肠内分泌细胞释放的肠肽激素一胰高血糖素样肽-1(Glucagonlikepeptide-l，GLP-l)，通过与GLP-1R高度特异性地结合使其活化，刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的产生，使餐后血糖降低并维持在恒定水平。GLP-1的降血糖作用有一部分是通过增加胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗来实现的。此外，GLP-1还能延迟胃排空，降低食欲，引起饱胀感。由于GLP-1刺激胰岛素分泌的作用依赖于血糖浓度，不会因持续分泌而发生低血糖。另有研究表明，GLP-1具有促进胰岛P细胞的增殖分化和抑制凋亡的功效。在体外，GLP-1可促使胚胎干细胞分化成为具有胰岛素分泌功能的类p细胞(JEndocrinol2005,186:343-52)，发挥保护卩细胞的功能。由于GLP-1的上述生理学特性，针对GLP-1R的抗糖尿病药物开发是国际上许多新药研发机构的研究热点。迄今为止，已经上巿和正在进行临床研究的GLP-1R激动剂主要是GLP-1及其多肽类似物，包括丹麦NovoNordisk公司的GLP-1衍生物Liraglutide和美国Amylin医药公司的GLP-l类似物Exenatide等。然而由于多肽药物不便口服，寻找非肽类GLP-1R激动剂的努力一直在继续。目前尚无任何有关非肽类小分子GLP-1R激动剂成功用于临床治疗的报道。本发明人先前已经发现了一类取代四元环状化合物的非肽类小分子GLP-1R激动剂(PCT/CN2006/001410)不仅具有确定的体外生物活性，而且对2型糖尿病小鼠显示出良好的治疗效果(ProcNatlAcadSciUSA,2007,104:943-948)b除全激动剂外，寻找GPCR的小分子变构型调节剂也是近年来药物研究领域的新方向。变构型调节剂作用于相关受体内源性配体结合位点之外的另一位点，如该调节剂可以提高内源性配体的活性和/或最大效力则称为阳性变构型调节剂。与全激动剂相比，阳性变构型调节剂具有很多优势。首先，变构型调节剂只有在内源性配体存在的情况下才能产生激动效应而其本身却不起作用，由此引起的药理活性更加接近生理状态；其次由于其作用依赖于内源性配体的存在即对应于后者的浓度，因此反应具有饱和性，即使在高剂量时也不会造成过度刺激，从而增加了应用的安全性。变构型激动剂的作用位点不在受体的保守区域，提高了受体亚型特异性化合物的发现几率。此外，变构型调节剂可以选择性地加强内源性配体引发的信号转导效能，使信号的调控更加精细，发挥信号转导的增效作用。
发明内容本发明的目的在于提供了一类由以下通式(式1)表示的取代五元杂环化合物及其药学上可以接受的盐、酯、溶剂化物、金属配合物、或者具有相同生物活性的前药；本发明的另一目的在于提供了一种含有由以下通式(式1)表示的化合物或其药学上可以接受的盐、酯、溶剂化物或金属配合物的药物组合物；本发明的又一目的在于提供了由以下通式(式1)表示的化合物或其药学上可以接受的盐、酯、溶剂化物或金属配合物作为GLP-1R信号转导增效剂(包括但不局限于阳性变构调节剂辨用途，其作用在于增强GLP-1R激动剂的反应效力(如在降低激动剂浓度时仍可产生相同的激动效果)和/或增加最大效应(如在激动剂达饱和浓度即在其占据所有受体结合位点时仍能提高反应幅度)b本发明的再一目的在于提供了由以下通式(式1)表示的化合物或其药学上可以接受的盐、酯、溶剂化物或金属配合物作为GLP-1R信号转导增效剂在预防和/或治疗代谢性疾病(包括但不局限于2型糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症等)、心血管疾病和神经退行性疾病如"阿尔茨海默病"(Alzheimer'sDisease,AD),又称早老性痴呆(Alzheimer'sdementia)等中的医学用途。本发明提供了一类胰高血糖样肽-1受体信号转导增效剂，增加了预防和/或治疗代谢性疾病(包括但不局限于2型糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症等)、心血管疾病和神经退行性疾病如"阿尔茨海默病"(Alzheimer'sDisease,AD)，又称早老性痴呆(Alzheimer'sdementia)等的药物的成员。本发明涉及由以下通式(式1)表示的取代五元杂环化合物，或其药物学上可接受的盐、酯、溶剂化物、金属配合物或者具有相同生物活性的前药SH3所述化合物包括其所有的几何异构体其中Y为O或S;R,、R2各自独立地为H、乙酰基、苯基或苄基或苯乙基、二苯甲基、萘基、或者取代或未取代的C1-C10的烷基；其中XbX2、X3各自独立地为N或CH;R6、R7、R8、R9各自独立地为H、F、Cl、Br、CF3、甲酸甲酯基、苯基、Cl-C6的烷基、Cl-C6的烷胺基或烷氧基；R3、R4、Rs各自独立地为H、F、Cl、Br、N02、乙酰胺基、NH2或NRh)Ru、OH或OR^、SR13、或者取代或未取代的Cl-C10的烷基；其中R10、R、R12、Rn各自独立地为取代或未取代的C1-C10烷基或C2-C6烷酰基或C2-C6羧酸基、酰胺基或酯基。其中，所述的未取代的Cl-C10的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、正戊基、环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基；取代的C1-C10的烷基取代基包括一个或多个选自F、氰基、C1-C10的烷胺基或烷氧基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基的取代基团。优选地，该类化合物或其在药物学上可接受的盐是以药物组合物的形式，或单独，或与药物学上可接受的载体或赋形剂联合提供。本发明还提供了包括上述化合物的药物，用于预防和/或治疗代谢性疾病(包括但不局限于2型糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症等X心血管疾病和神经退行性疾病如"阿尔茨海默病"(Alzheimer'sDisease,AD)，又称早老性痴呆(Alzheimer'sdementia)等。再一方面，本发明涉及预防和/或治疗代谢性疾病(包括但不局限于2型糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症等X心血管疾病和神经退行性疾病如"阿尔茨海默病"(Alzheimer'sDisease,AD)，又称早老性痴呆(Alzheimer'sdementia)等的方法。该方法包括对需要或愿意接受治疗或预防的对象，给予有效量的、能选择性地增强GLP-1R信号转导功效的化合物或其药物学上可接受的盐，以预防或治疗上述疾病或症状。优选地，患有上述代谢性疾病(包括但不局限于2型糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症等X心血管疾病和神经退行性疾病如"阿尔茨海默病"(Alzheimer'sDisease,AD)，又称早老性痴呆(Alzheimer'sdementia)等的任何对象通过给予有效量的由以下通式(式1)表示的具有取代五元杂环结构的化合物、或其药物学上可接受的盐、酯、溶剂化物、金属配合物或者具有相同生物活性的前药进行预防或治疗其中Y为O或S;R,、R2各自独立地为H、乙酰基、苯基或Ra;斗r'、苄基或r^ifV、R1、N-、s'410苯乙基、二苯甲基、萘基、或者取代或未取代的C1-C10的烷基；其中&、X2、X3各自独立地为N或CH;R6、R7、R8、R9各自独立地为H、F、Cl、Br、CF3、甲酸甲酯基、苯基、Cl-C6的烷基、Cl-C6的烷胺基或烷氧基；R3、R4、Rs各自独立地为H、F、Cl、Br、N02、乙酰胺基、NH2或NR,oRu、OH或ORu、SR13、或者取代或未取代的C1-C10的烷基；其中R10、Ru、R12、R^各自独立地为取代或未取代的C1-C10烷基或C2-C6烷酰基或C2-C6羧酸基、酰胺基或酯基。其中，所述的未取代的Cl-C10的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、正戊基、环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基；取代的C1-C10的垸基取代基包括一个或多个选自F、氰基、C1-C10的烷胺基或烷氧基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基的取代基团。另一方面，本发明涉及联合制剂，该联合制剂包括一种具有选择性增强GLP-1R信号转导功效，尤其是内源性配体激动活性的化合物，或其药物学上可接受的盐，或单独，或与药物学上可接受的载体或赋形剂组合存在。该化合物具有以下通式(式1)的结构其中Y为O或S;RhR2各自独立地为H、乙酰基、苯基或^、苄基或Z、苯乙基、二苯甲基、萘基、或者取代或未取代的C1-C10的烷基；其中X,、X2、X3各自独立地为N或CH;&、R7、R8、119各自独立地为H、F、Cl、Br、CF3、甲酸甲酯基、苯基、Cl-C6的烷基、Cl-C6的烷胺基或烷氧基；R3、R4、Rs各自独立地为H、F、Cl、Br、N02、乙酰胺基、NH2或NRk)Rh、OH或ORu、SR13、或者取代或未取代的Cl-C10的烷基；其中R10、Ru、R12、R!3各自独立地为取代或未取代的C1-C10烷基或C2-C6烷酰基或C2-C6羧酸基、酰胺基或酯基。其中，所述的未取代的Cl-C10的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、正戊基、环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基；取代的C1-C10的烷基取代基包括一个或多个选自F、氰基、C1-C10的烷胺基或烷氧基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基的取代基团。本发明提供了包括上述联合制剂的药盒。本发明还进一步提供了应用上述联合制剂用于预防和/或治疗代谢性疾病包括但不局限于2型糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症等、心血管疾病和神经退行性疾病如"阿尔茨海默病"(Alzheimer'sDisease,AD)，又称早老性痴呆(Alzheimer'sdementia)等，产生选择性地增强GLP-1R信号转导功效的作用，改善患者的临床症状和生命质量。为了阐明
发明内容且不受其局限，对本发明分成以下几个小节进行详细描述。A定义除非另有定义，本发明所用的技术和科学上的术语，与本发明所属领域的通用技术的一般理解具有相同意义。本处提到的来源于基因库和其他数据库的所有专利，申请，公布的申请和其他出版物和序列被全面收入引用作为参考。如果本节阐明的定义与本专利参用的来源于基因库和其他数据库的所有专利，申请，公布的申请和其他出版物和序列被收入和引用的定义阐述相反，或不一致时，以本节阐明的定义为准。本文所用，"一"或"一个"指"至少—个"或"一个或多个"。本文所用，"阳性变构调节剂"系指一类有利于激动剂作用的、通过与受体上内源性配体结合位点(Orthostericsite)之外的另一位点结合而发挥作用的受体调节剂。"有利于激动剂作用"系指增强激动剂的反应效力(如在降低激动剂浓度时仍可产生相同的激动效果)和/或增加最大效应(如在激动剂达饱和浓度即在其占据所有受体结合位点时仍能提高反应幅度)的作用模式。本文所用，"信号转导增效剂"系指一类能够增强激动剂生物活性、通过或不通过与受体上内源性配体结合位点相互作用而产生药理效应的受体调节剂。"增强激动剂生物活性"包括但不局限于增强激动剂的反应效力(如在降低激动剂浓度时仍可产生相同的激动效果)和/或增加最大效应(如在激动剂达饱和浓度即在其占据所有受体结合位点时仍能提高反应幅度)的作用模式。本文所用，"代谢性疾病"系指由各种原因造成的糖、脂肪或蛋白质等代谢失调而引起的相关症状和/或疾病。本文所用，"糖尿病"指一种多病因的代谢性疾病，特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌及/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。随着糖尿病得病时间的延长，身体内的代谢紊乱如得不到很好地控制，可导致眼、肾、神经、血管和心脏等组织等器官的慢性并发症，以致最终发生失明、下肢环疽、尿毒症、脑中风或心肌梗死，甚至危及生命。本文所用，"胰岛素抵抗"是指体内周围组织对胰岛素的敏感性降低，肌肉、脂肪等靶组织对胰岛素促进葡萄糖摄取的作用发生了抵抗。胰岛素抵抗普遍存在于2型糖尿病中，几乎占90%以上，是2型糖尿病的发病主要因素之一。本文所用，"肥胖症"是指体内脂肪的量过多，男人体重超过理想体重的25%或女人体重超过理想体重的30%的现象。遗传因素、下丘脑病患、内分泌紊乱、饮食过量和活动太少都是产生肥胖症的原因。本文所用，"阿尔茨海默病"[Alzheimer'sDisease,AD，又称早老性痴呆(Alzheimer'sdementia)是一种神经系统的进行性蜕变性疾病，临床上表现为智力水平的慢性削弱及记忆的慢性丢失。本文所用，"心血管疾病"包括心脏病、肺心病、高血压和高脂血症等。具有"发病率高，死亡率高，致残率高，复发率高"以及"并发症多"的特点。本文所用的用于治疗某一特定疾病的化合物的"有效量"指足够改善或在某种程度上减轻与此病相伴的症状的量。这一剂量可以单一剂量给药，也可按照治疗方案给药。这一剂量可治愈疾病，但典型的是为了改善该症状而给药。为改善症状重复给药可能是需要的。本文所用，"药物学上可接受的盐、酯或其它衍生物"包括本领域技术人员用已知方法易于制备的任何盐，酯或衍生物。这样衍生和生成的化合物可对动物和人给药，不具有毒性作用。该化合物或是具有药物活性，或是药物前体。本文所用，"治疗"指疾病和症状用任何方式得以改善，或其他有益的改变。治疗也包括本发明化合物在对象中的应用(制药用途混同于治疗方法)。本文所用，给予某一特定药物组合物"改善"某一特定疾病的症状是指任何减轻，无论永久的，临时的，长时期的，短暂的，都能归因于该药物组合物的施用或与该药物组合物的施用有关。本文所用，"基本上纯"是指足够均匀，通过本领域技术人员为评价纯度使用的标准分析方法探测不出杂质，所述标准分析方法有如薄层层析法(TLC)，凝胶电泳和高效液相色谱法(HPLC)b或者足够纯也指即使进一步纯化也不能改变该物质可探测到的理化特性，例如酶活性和生物活性。用于纯化化合物制得基本上化学纯的化合物的方法，是本领域技术人员所公知的。然而基本上化学纯的化合物可以是立体异构体或同分异构体的混合物。在这种情况下，进一步纯化也许会增加化合物的比活性。本文所用，"药物前体"或"前药"是指一种体内给药的化合物，该化合物可被代谢，或转化为生物学上、药物学上或治疗学上的活性形式。为了制造药物前体，药物活性化合物将被修饰，使该活性化合物通过代谢过程再产生。药物前体可被设计成改变其代谢稳定性，或运输特性的前体，以掩盖其副作用或毒性，改良药物的味觉，或改变其他特性。凭借药代动力学及药物体内代谢的知识，一旦药物学上活性化合物为已知，本领域技术人员就可以设计出该化合物的药物前体。[参见M^Z/c/"fl/C/7ew/W0/J所oc/zem/ca/^praac/z,OxfordUniversityPress,NewYork,1985，pages388-392]。术语"基本上"相同或均匀或相似，按照本领域技术人员对相关技术的理解可在上下文中有所改变，并且一般为至少70%,优选为至少80%，更优选为至少90%，最优选为至少95%相同。这里所用的"组合物"指任何混合物。可以是溶液、混悬液、液体、粉末、油膏、水性的、非水性的或它们的任何组合。这里所用的"联合"指两种或多种之间的任何联合。这里使用的术语"对象"包括人和动物，例如，狗，猫，牛，猪，啮齿动物等。有经验的实施者应可理解对象为适于并愿意对代谢性疾病(包括但不局限于2型糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症等、心血管疾病和神经退行性疾病如"阿尔茨海默病"(Alzheimer'sDisease,AD)，又称早老性痴呆(Alzheimer'sdementia)等进行治疗和预防。这里使用的任何保护性基团，氨基酸和其他化合物的缩写，与它们通用的、公认的缩写或IUPAC-IUB委员会颁布的生化命名一致，除非特别说明。B胰髙血糖素样肽-1受体信号转导坩效剂本发明提供了一类胰高血糖素样肽-1受体信号转导增效剂，增加了预防和/或治疗代谢性疾病(包括但不局限于2型糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症等、心血管疾病和神经退行性疾病如"阿尔茨海默病"(Alzheimer'sDisease,AD),又称早老性痴呆(Alzheimer'sdementia)等的药物的成员。本发明涉及由以下通式(式1)表示的具有取代五元杂环结构的化合物，或其药物学上可接受的盐、酯、溶剂化物、金属配合物或者具有相同生物活性的前药[式1〗-aRdR2—N、A所述化合物包括其所有的几何异构体c其中Y为O或S;」人3R,、R2各自独立地为H、乙酰基、苯基或&^^&、节基或y苯乙基、二苯甲基、萘基、或者取代或未取代的C1-C10的烷基；其中X,、X2、X3各自独立地为N或CH;R6、R7、R8、119各自独立地为H、F、Cl、Br、CF3、甲酸甲酯基、苯基、Cl-C6的烷基、Cl-C6的烷胺基或烷氧基；R3、R4、Rs各自独立地为H、F、Cl、Br、N02、乙酰胺基、NH2或NR1QR、OH或ORu、SR13、或者取代或未取代的C1-C10的烷基；其中R10、R、R12、R,3各自独立地为取代或未取代的C1-C10烷基或C2-C6烷酰基或C2-C6羧酸基、酰胺基或酯基。其中，所述的未取代的Cl-C10的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、正戊基、环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基；取代的C1-C10V-RcH17的烷基取代基包括一个或多个选自F、氰基、C1-C10的烷胺基或烷氧基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基的取代基团。本发明的化合物可按照任何合适的方法来制备或合成。优选地，用以下F节中引证的合成法制备该化合物。另外优选地，该化合物或其药物学上可接受的盐以药物组合物的形式提供，或者单独，或者与一种药物学上可接受的载体或赋形剂结合。本发明的化合物可用任何合适的酸以其药物学上可接受的盐的形式来制备。例如，无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等；有机酸诸如甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸等；烷基磺酸如甲基磺酸、乙基磺酸等；芳基磺酸如苯磺酸、对甲苯磺酸等均可使用。C治疗和预防方法
技术领域：
：本发明涉及用于预防和/或治疗代谢性疾病(包括但不局限于2型糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症等X心血管疾病和神经退行性疾病如"阿尔茨海默病，T(Alzheimer'sDisease,AD)，又称早老性痴辨Alzheimer'sdementia)等的方法。该方法包括对需要或愿意接受治疗或预防的对象，给予有效量的、选择性地增强GLP-1R信号转导功效的化合物或其药物学上可接受的盐来治疗或预防上述疾病或症状。优选地，上述疾病通过给予有效量的由以下通式(式l)表示的具有取代五元杂环结构的化合物、或其药物学上可接受的盐、酯、溶剂化物、金属配合物或者具有相同生物活性的前药来治疗或预防R2—N八s,所述化合物包括其所有的几何异构体。其中Y为O或S;X2'x、r/^^八3R2各自独立地为H、乙酰基、苯基或&^^&、苄基或Z、苯乙基、二苯甲基、萘基、或者取代或未取代的C1-C10的烷基；其中X,、X2、X3各自独立地为N或CH;R6、R7、R、119各自独立地为H、F、Cl、Br、CF3、甲酸甲酯基、苯基、Cl-C6的垸基、Cl-C6的烷胺基或烷氧基；R3、R4、Rs各自独立地为H、F、Cl、Br、N02、乙酰胺基、NH2或NRu)Rn、OH或ORu、SR13、或者取代或未取代的C1-C10的烷基；其中Rio、Ru、R12、R,3各自独立地为取代或未取代的C1-C10烷基或C2-C6烷酰基或C2-C6羧酸基、酰胺基或酯基。其中，所述的未取代的Cl-C10的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、正戊基、环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基；取代的C1-C10的烷基取代基包括一个或多个选自F、氰基、C1-C10的烷胺基或垸氧基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基的取代基团。可以用本方法防治任何对象，优选哺乳动物，更优选人。本方法可用来防治代谢性疾病(包括但不局限于2型糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症等)、心血管疾病和神经退行性疾病如"阿尔茨海默病"(Alzheimer'sDisease,AD)，又称早老性痴呆(Alzheimer'sdementia)等。优选的疾病或症状是任何由胰岛素分泌和/或功能障碍引起或伴随的疾病或症状o在预防和/或治疗代谢性疾病(包括但不局限于2型糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症等)时，可单独使用或与其他已经上巿或将要上市的糖尿病治疗药物包括GLP-1R激动剂、GLP-l类似物和/或作用于增加内源性GLP-l活性的治疗药物联合使用本发明的化合物。在一个具体的实施方案中GLP-1R激动剂包括GLP-l多肽和非多肽类似物等。在另一个具体的实施方案中包括各类二肽酶(Dipeptidylpeptidase-IV，DPP-IV)抑制剂，包括但不局限于PCT专利申请WO2005/075426、2006/011035、2006/040625和美国专利7，205，323及7,230,002等中所指的化合物。任何合适的代谢性疾病(包括但不局限于2型糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症等)治疗药物均可与本发明的化合物联合使用。在本发明的优选实施方案中，本发明的化合物可与GLP-l激动剂或可增加内源性GLP-l水平的治疗药物包括DPP-IV抑制剂联合使用。更优选地，用本发明的化合物与上述已经上市或将要上市的GLP-l激动剂或可增加内源性GLP-l水平的治疗药物包括DPP-IV抑制剂联合使用进而减少因前者剂量过高所导致的毒副反应或治疗单独应用前者不能有效控制的疾病或症状。在另一优选实施方案中，使用本发明化合物时给予上述胰岛素增敏剂。更优选地，采用本发明的化合物治疗或预防因使用上述已经上市或将要上巿的糖尿病治疗药物(包括胰岛素增敏剂)而产生抗药性或毒副反应所引20起的疾病或症状。可以通过任何合适的方法单独以本发明的化合物给药，或与GLP-1R激动剂，或与可增加内源性GLP-1水平的治疗药物包括DPP-IV抑制剂，或与其他合适的糖尿病治疗药物包括胰岛素增敏剂联合使用。例如，可以通过腔内注射，皮下注射，静脉内注射，肌内注射，真皮内注射，口服或局部以本发明的化合物给药，或以其药物学上可接受的盐给药。在具体实施方案中，本方法进一步包括对给药对象的疾病或症状进行诊断和预后评估。可以使用任何适合的方法用于诊断和评估相关疾病或症状及其预后。诊断和预后可以基于检测和/或鉴定任何或所有的体内物质，例如糖化血红蛋白、酶、抗原、抗体、核酸或其他病理性和临床标记物等以及相关症状。例如，可以使用国际专利WO01/44815和美国专利5,571,674掲示的诊断或预后方法。D联合制剂，药盒和联合用药的方法另一方面，本发明也涉及联合制剂，这种联合包括一种选择性增强GLP-1R信号转导功效的化合物，或其药物学上可接受的盐，和一种或多种代谢性疾病治疗药物包括胰岛素增敏剂。优选地，这种联合用药包括本发明化合物或其药物学上可接受的盐和一种或多种代谢性疾病治疗药物包括GLP-1R激动剂，或可增加内源性GLP-1水平的治疗药物包括DPP-IV抑制剂，该化合物由以下通式(式l)表所述化合物包括其所有的几何异构体。其中Y为O或S;&、R2各自独立地为H、乙酰基、苯基或^t7^、苄基或Z、苯乙基、二苯甲基、萘基、或者取代或未取代的C1-C10的烷基；其中X,、X2、X3各自独立地为N或CH;R6、R7、R8、R9各自独立地为H、F、Cl、Br、CF3、甲酸甲酯基、苯基、Cl-C6的烷基、Cl-C6的烷胺基或烷氧基；R3、R4、Rs各自独立地为H、F、Cl、Br、N02、乙酰胺基、NH2或NRk)Ru、OH或OR^、SR13、或者取代或未取代的Cl-C10的烷基；其中R10、R、R12、Ru各自独立地为取代或未取代的Cl-C10烷基或C2-C6烷酰基或C2-C6羧酸基、酰胺基或酯基。其中，所述的未取代的Cl-C10的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、正戊基、环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基；取代的C1-C10的烷基取代基包括一个或多个选自F、氰基、C1-C10的烷胺基或烷氧基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基的取代基团。在本发明的联合制剂中可以使用任何合适的糖尿病治疗药物包括GLP-1R激动剂或可增加内源性GLP-1水平的治疗药物如DPP-IV抑制剂。N-、S'22在一个特定实施方案中，用于本发明联合制剂中可以包括上述糖尿病治疗药物的一种或多种。在另一个特定实施方案中，本发明提供了一种治疗或预防由胰岛素分泌和/或功能障碍引起或伴随的疾病或症状的方法，该方法包括对需要和愿意接受治疗或预防的对象给予有效量的上述联合制剂，或其药物学上可接受的盐，从而治疗或预防上述疾病或症状。在另一个特定实施方案中，本发明提供了一个药盒，其中包括本发明的化合物或其药物学上可接受的盐以及使用上述化合物或其药物学上可接受的盐来防治由胰岛素分泌和/或功能紊乱引起或伴随的疾病或症状的使用说明。在再一个实施方案中，本发明提供了一个药盒，其中包括上述联合制剂及使用所述联合制剂治疗或预防由胰岛素分泌和/或功能紊乱引起或伴随的疾病或症状的使用说明。E配方和剂最根据本发明，本发明的化合物，单独或与其它药剂，载体或赋形剂联合，为任何合适的给药途径制定制剂，例如腔内注射、皮下注射、静脉内注射、肌内注射、真皮内注射、口服或局部用药。本方法可以使用注射给药制剂，以单剂量的形式在安瓿，或多剂量容器中与添加的缓冲剂注射给药。制剂可采取以下形式如混悬液、溶液或在油性或水性媒介中的乳液。制剂可以含有配方试剂如混悬剂、稳定剂和/或分散剂。此外，使用前，活性成分可以粉末形式与合适的载体，无菌无热源水或其他溶剂构成剂型。本发明的局部用药可采用泡沫，凝胶，软膏，油膏，透皮贴剂，或膏状物。本发明中可以使用的用于给药的药用组合物和方法包括，但不局限于，美国专利5,736,154、6,197,801Bl、5,741，511、5,886,039、5,941,868、6,258,374B1和5,686,102所阐述的内容。治疗或预防的剂量大小会因病情的严重性和给药途径而有所变化。剂量和用药频度会因年龄、体重、健康状况和病人个体反应不同而不同。需要指出的是(诊治医生也应知道)，根据毒性和副反应，必须采取必要措施终止、中断或降低治疗剂量。相反，如果临床反应不明显(排除毒性和副反应)，医生应适当调整治疗方案，提高剂量。任何合适的给药途径均可被采用。剂型包括片剂，锭剂，豆状胶囊，分散剂，悬浮剂，溶液，胶嚢，贴剂及类似物等。在实际应用中，本发明的化合物，单独或与其他制剂联合，可以按照一般药物学混合技术与药物载体或赋形剂，例如p-环糊精和2-羟丙基-卩-环糊精紧密混和。根据投药的需要，可采用通用载体、局部或非肠道途径的特殊载体。制备非肠道剂型，例如静脉内注射或灌输的组合物，可采用类似的药物媒介(载体)，如本领域技术人员所公知的水，乙二醇，油，缓冲剂，糖，防腐剂，脂质体等。这种非肠道组合物的例子包括，但不限制于5MW/V的右旋糖，生理盐水或其他溶液。本发明的化合物的总剂量，单独或和其他制剂联合给药，可用小瓶静脉注射液给药，体积大约从1毫升到2000毫升。根据给药的总剂量，稀释液量也会不同。本发明还提供了实现治疗方案的药盒。该药盒将有效剂量的本发明化合物以药物学上可接受的形式单独或与其他试剂联合，包含在一个或多个容器中。优选的药物形式是与无菌盐水，右旋糖溶液，缓冲溶液，或其他药物学上可接受的无菌液体合用。或者，组合物可被冻干或干燥；在这种情况下，药盒任选地进一步将一种药物学上可接受的溶液，优选无菌的溶液包含在一个容器中，以重新组成复合物形成用于注射目的的溶液。典型的药物学上可接受的溶液是生理盐水和右旋糖溶液。在另一个实施方案中，本发明的药盒进一步包含用于注射组合物的优选以无菌形式包装的针或针筒和/或包装的酒精垫。可任选地包括供医生或患者使用的说明书。F制备方法
技术领域：
：本发明所述的GLP-1R信号转导增效剂可通过以下反应步骤制得步骤一通过化学反应式1制备硫脲。[化学反应式1]以乙醇或1,4-二氧六环为溶剂，加热回流，反应液冷却后，目标产物3析出；步骤二通过化学反应式2制备噻唑垸酮。[化学反应式2]以乙醇为溶剂，并在TEBA催化下加热回流，趁热过滤反应液，滤液浓缩后进行重结晶，得目标产物4;步骤三通过化学反应式3进行羟醛缩合<Lawesson'sreagentPhCH3R2—N化合物6与Lawesson，sreagent于甲苯中加热反应。反应液冷却、浓缩进行柱层析得目标产物在上述四步反应中其中RbR2各自独立地为H、乙酰基、苯基或Rj斗R7、苄基或26<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>z、苯乙基、二苯甲基、萘基、或者取代或未取代的C1-C10的烷基；其中X^X2、X3各自独立地为N或CH;&、R7、R8、尺9各自独立地为H、F、Cl、Br、CF3、甲酸甲酯基、苯基、Cl-C6的烷基、Cl-C6的烷胺基或烷氧基；R3、R4、Rs各自独立地为H、F、Cl、Br、N02、乙酰胺基、NH2或NR1QR、OH或ORu、SR13、或者取代或未取代的C1-C10的烷基；其中R10、R、R12、R,3各自独立地为取代或未取代的C1-C10烷基或C2-C6烷酰基或C2-C6羧酸基、酰胺基或酯基。其中，所述的未取代的Cl-C10的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、正戊基、环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基；取代的C1-C10的烷基取代基包括一个或多个选自F、氰基、C1-C10的烷胺基或烷氧基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基的取代基团。通常用TLC(薄层层析法)来跟踪检测反应的进行程度。反应完毕后，一般采用的后处理方法包括冷却、减压浓缩、萃取、重结晶、柱层析分离等。最终产物用HPLC、ESI-MS及NMR来鉴定。图la.报告基因方法检測本发明化合物6Cu对GLP-1激动反应的坩效作用。GLP-1的浓度梯度为100、10、1、0.1、0.01、0.001和0.0001nM，以lOOnM所诱导的萤光素酶活性为100%,化合物6Cu的浓度梯度为0.3、1、3和10!iM。结果表明，化合物6Cu可剂量依赖性地增强GLP-1诱导的、表达人源性GLP-1R的HEK293细胞内萤光素酶之活化效应表现为GLP-1的激动效力和最大激动活性均有明显提高。深灰色区域以上部分为6Cu的信号放大功效。第一区域(淡灰色)为抗糖尿病作用的剂量范围；第二区域(黑色)为抗肥胖症作用的剂量范围；第三区域(红色)为单用任何剂量GLP-1都不能达到的效应范围。图lb.报告基因方法检测本发明化合物6Cu对Exendin-4激动反应的坩效作用。Exendin-4(GLP-1多肽类似物)的浓度梯度为100、10、1、0.1、0.01、0.001和0.0001nM，以100nMGLP-l所诱导的萤光素酶活性为100%，化合物6Cu的浓度梯度为0.3、1、3和10iliM。结果表明，化合物6Cu可剂量依赖性地增强Exendin-4诱导的、表达人源性GLP-1R的HEK293细胞内萤光素酶之活化效应，表现为Exendin-4的激动效力和最大激动活性均有明显提高。深灰色区域以上部分为6Cu的信号放大功效。第一区域(淡灰色)为抗糖尿病作用的剂量范围；第二区域(黑色)为抗肥胖症作用的剂量范围；第三区域(红色)为单用任何剂量GLP-1和Exendin-4都不能达到的效应范围。图lc.报告基因方法检測本发明化合物6Cu对Boc5激动反应的坩效作用。Boc5(非肽类小分子GLP-1R激动剂)的浓度梯度为100、30、10、3、1、0.3和0.1M,以100nM的GLP-1所诱导的萤光素酶活性为100%，6Cu浓度梯度为0.3、1、3和10pM。结果表明，化合物6Cu可剂量依赖性地增强Boc5诱导的、表达人源性GLP-1R的HEK293细胞内萤光素酶之活化效应，表现为Boc5的激动效力和最大激动活性均有明显提高。深灰色区域以上部分为6Cu的信号放大功效。第一区域(淡灰色)为抗糖尿病作用的剂量范围；第二区域(黑色)为抗肥胖症作用的剂量范围；第三区域(红色)为单用任何剂量Boc5、GLP-1和Exendin-4都不能达到的效应范围。图2.受体竞争性结合试验方法检测化合物6Cu对GLP-1R的亲和力。化合物6Cu的浓度梯度为75、25、8.3、2.77、0.92、0.31、0.102和0fxM。结果表明，6Cu可特异性地与[1251]标记的GLP-l(w6)竞争性结合GLP-1R(左图)，其ICs。值为3.52iliM。在最高浓度为75jiM时，其对GLP-1的结合抑制率为36.12%。6Cu还能特异性地与[1251]标记的Exendin(9.39)(GLP隱1R肽类拮抗剂)竞争性结合GLP-1R(右图)，其ICso值为15.96pM。在最高浓度为75|uM时，其对Exendin^39)的结合抑制率为43.2%。图3.C57BL/6J小鼠急性摄食抑制实验检测化合物6Cii对食欲的影响。腹腔注射溶剂载体或O.l、0.3、l或3mg的6Cu，给予受试小鼠(隔夜禁食)已知重量的食物球后每隔15分钟称量食物重量并记录，持续观测2小时。结果表明，化合物6Cii能剂量依赖性地减少小鼠的摄食量，其中3mg剂量组与溶剂载体组相比具有显著的统计学差异，计算所得的抑制摄食半数有效剂量(ED50)为0.9mg。具体实施例方式实验仪器及试剂HP1100HPLC系统，配备二元梯度泵、在线真空脱气机、自动进样器、柱温箱和光电二极管阵列检测器。色谱柱为ZORBAXSB-C18(2.1x150mm,3.5pm),流动相为乙腈:水为65:35，流速为每分钟0.2毫升，检测波长为254nm。NMR由VarianMercury-300型核磁共振仪测得(溶剂为CDC13、CD3OD或DMSO-d6);ESI-MS由ABMariner型质谱仪测得。合成中所用原料除特别指明来源外均为巿售产品(购自上海试剂公司或AlfaAesa天津公司)，产品经重结晶或柱层析纯化，硅胶(200-300目，青岛海洋化工厂)b下面的具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。实施例l.化合物6Aa的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>依照上面的化学反应第一步向lOOmL三口瓶中加入1.46g(0.01mol)CH3NCS，2.5g(0.0098mol)对氯苯胺及20mL无水乙醇，搅拌至固体溶解，加热回流，TLC跟踪监测反应。反应完毕后，将反应液置于4'C冰箱冷却析晶，抽滤，干燥，得3.4g白色固体3a(收率87%)b第二步向100mL三口瓶中加入3.4g(0.0169mol)化合物3a,4.8g(0.0508mol)氯乙酸，4.17g(0.0508mol)醋酸钠，少量TEBA及20mL无水乙醇。加热回流，TLC跟踪监测反应。反应完毕后，趁热过滤，滤液减压浓缩至较小体积，于4t:冰箱冷却析晶，抽滤，干燥，得4.32g白色固体4a(收率96%)b第三步向10mL三口瓶中加入60mg(0.25mmol)化合物4a，66mg(0.3mmol)5a，0.1mL哌啶及3mL无水乙醇，加热回流，TLC跟踪监测反应。反应完毕后，冷却析晶。抽滤，滤饼用乙醇、乙酸乙酯依次洗涤，干燥，得58.9mg橘黄色固体6Aa(收率53.2%化合物6Aa:NMR(300MHz,CDC13)57.817(s,1H);7.648(s,1H);7.444(d，1H，《/=9.0Hz);7.360(d,2H,/=7.2Hz);6.959(d,2H,J=7.2Hz);6.910(d,1H，J=9.0Hz);3.437(s，3H);3.261(m，4H);2.004(m,4H)。实施例2.化合物6Ba的制备OAc依照上面的化学反应第一步除以原料lb、2b分别代替实施例1中第一步骤中的la、2a外，以实施例1中第一步骤相同的方法制备化合物3b。第二步除以原料3b分别代替实施例1中第二步骤中的3a外，以实施例1中第二步骤相同的方法制备化合物4b。第三步除以原料4b、5b分别代替实施例1中第三步骤中的4a、5a外，以实施例1中第三步骤相同的方法制备化合物6Ba。化合物6Ba:!HNMR(300MHz,DMSO-d6)S0.930(t,3H,/=7.35Hz),1.358(sex，2H，《/=7.5Hz)，1.691(qu,2H,7.35Hz),2.283(s,6H),3.892(t,2H,J=6.9Hz),7.055(d，2H，/=8.4Hz),7.393(d,1H，>/=8.4Hz)，7.457(m,4H)，7.761(s，1H)。实施例3.化合物6Ca的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>依照上面的化学反应第一步向50mL三口瓶中加入1.7g(22mmol)NH4SCN及10mL丙酮，室温下搅拌至固体溶解，缓慢滴加2.82g(20mmol)苯甲酰氯，出现白色固体，溶液逐渐变黄，变厚稠。滴加结束后，回流半小时，再向反应体系中缓慢滴加2.551g(20mmol)对氯苯胺2a的丙酮(10mL)溶液。滴加完后，继续回流，TLC跟踪监测反应。反应完毕后，冷却，将反应液倒入150mL水中，搅拌，析出黄色固体。抽滤，将固体溶于3gNaOH水溶液(27mL)中，煮沸5分钟，冷却，抽滤所得固体，得目标产物3c2.98g(收率80%>>第二步除以原料3c分别代替实施例1中第二步骤中的3a外，以实施例1中第二步骤相同的方法制备化合物4c。第三步除以原料4c、5b分别代替实施例1中第三步骤中的4a、5a外，以实施例1中第三步骤相同的方法制备化合物6Ca。化合物6Ca:'H固R(300MHz,CD3OD-d4)37.76(s,lH);7.64(d,1H,J=6.9Hz);7.38(m,5H);7.02(d，1H,/=8.1Hz);2.33(m,6H)实施例4.化合物6Ab的制备除以与化合物6Ab相对应的醛为原料外，以与实施例1相同的方法制备化合物6Ab。化合物6Ab的结构化合物6Ab:NMR(300MHz，CDC13)S7.737(s,1H);7.547(d，2H，/=6Hz);7.143(m,4H);6.953(d，2H，/=6Hz);3.446(s，3H);2.304(s,3H)。实施例5.化合物6Ac的制备除以与化合物6Ac相对应的醛为原料外，以与实施例1相同的方法制备化合物6Ac。化合物6Ac的结构化合物6Ac:!HNMR(300MHz,DMSO-d6)S9.770(s，1H);7.674(s,1H);7.447(d,2H,/=9.0Hz);7.164(s,1H);7.046(d,2H,J=8.4Hz);6.899(m，2H);4.037(q,2H,/=6,9Hz);3.301(s,3H);1.301(t,3H,/=6.9Hz)。实施例6.化合物6Ad的制备除以与化合物6Ad相对应的醛为原料外，以与实施例1相同的方法制备化合物6Ad。化合物6Ad的结构化合物6Ad:'HNMR(300MHz,CDC13)57.708(s,1H);7.330(m,3H);6.943(m,5H);3.450(s,3H)。实施例7.化合物6Ae的制备除以与化合物6Ae相对应的醛为原料外，以与实施例1相同的方法制备化合物6Ae。化合物6Ae的结构化合物6Ae:&画R(300MHz,CDC13)S7.672(s,1H);7.350(d,2H，/=8.4Hz);6.960(m，5H);3.918(s，3H);3.434(s，3H)。实施例8.化合物6Af的制备除以与化合物6Af相对应的醛为原料外，以与实施例1相同的方法制备化合物6Af。化合物6Af的结构化合物6Af:iH画R(300MHz,CDC13)S10.388(s,1H);7.717(d，2H,7=8.7Hz);7.673(s,1H);7.463(d,2H,/=8.4Hz);7.451(d,2H,J=8.4Hz);7.050(d,2H，J=9.0Hz);3.365(s，3H);2.059(s,3H)。实施例9.化合物6Ag的制备除以与化合物6Ag相对应的醛为原料外，以与实施例1相同的方法制备化合物6Ag。化合物6Ag的结构化合物6Ag:!HNMR(300MHz,CDC13)S7.705(s,1H);7.353(d,2H，J=8.4Hz);7.345(d,2H，/=8.4Hz);7.272(d,2H,J=8.1Hz);6.957(d，2H，《/=8.4Hz);3.442(s,3H);2.978(q,2H，《/=7.5Hz);1.343(t，3H，《/=7.5Hz)。实施例IO.化合物6Ah的制备除以与化合物6Ah相对应的醛为原料外，以与实施例1相同的方法制备化合物6Ah。化合物6Ah的结构化合物6Ah:NMR(300MHz，CDC13)57.770(s,1H);7.666(d，2H,/=8.4Hz);7.545(d,2H，/=8.4Hz);7.363(d，2H,/=8.1Hz);6.949(d，2H，=8.4Hz);3.495(s,3H)。实施例ll.化合物6Ai的制备除以与化合物6Ai相对应的醛为原料外，以与实施例1相同的方法制备化合物6Ai。化合物6Ai的结构化合物6Ai:'HNMR(300MHz,DMSO-d6)S9.687(brs，1H);9.408(brs，1H);7.571(s,1H);7.458(d,2H,/=8.7Hz);7.049(d，2H,/=2.1Hz);6.960(m，2H);6.814(m,1H);3.297(s,3H)。实施例12.化合物6Aj的制备除以与化合物6Aj相对应的醛为原料外，以与实施例1相同的方法制备化合物6Aj。化合物6Aj的结构化合物6Aj:!HNMR(300MHz,DMSO-d6)S10.324(s，1H);7.647(s,1H);7.463(d,2H,J=8.4Hz);7.184(d，1H，8.4Hz);7.095(m,1H);7.054(m，4H);3.330(s,3H)。实施例13.化合物6Ak的制备除以与化合物6Ak相对应的醛为原料外，以与实施例1相同的方法制备化合物6Ak。化合物6Ak的结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>化合物6Ak:'HNMR(300MHz,CDC13)S7.716(s,1H);7.487(m，5H);7.044(m，3H);4.468(s，2H);3.309(s,3H)。实施例14.化合物6A1的制备除以与化合物6A1相对应的醛为原料外，以与实施例1相同的方法制备化合物6A1。化合物6A1的结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>化合物6A1:NMR(300MHz,CDC13)58.018(d，1H,/=2.4Hz);7.686(s，1H);7.500(d,1H，《/=2.1Hz);7.377(d,2H,/=8.7Hz);6.949(d，2H/=8.7Hz);3.469(s,3H);2.372(s，3H);2.355(s，3H)。实施例15.化合物6Am的制备除以与化合物6Am相对应的醛为原料外，以与实施例1相同的方法制备化合物6Am。化合物6Am的结构化合物6Am:NMR(300MHz,DMSO-d6)S7.487(s,1H);7.435(d,2H,J=8.4Hz);7.048(d,2H，J=8.4Hz);7.009(d,2H,/=2.4Hz);6.744(d,2H，《/=2,4Hz);3.628(s,3H);3.262(s，3H)。实施例16.化合物6An的制备除以与化合物6An相对应的醛为原料外，以与实施例1相同的方法制备化合物6An。化合物6Aii的结构化合物6An:'HNMR(300MHz,CDC13)S7.629(s，1H);7.339(d，2H,/=8.7Hz);6.977(m,3H);6.875(d，1H,/=2.1Hz);6.626(d，1H,/=8.4Hz);4.254(t,2H,/=4.35Hz);3.415(s,3H);3.359(t,2H,/=4.5Hz);2.948(s，3H)。实施例17.化合物6Ao的制备除以与化合物6Ao相对应的醛为原料外，以与实施例1相同的方法制备化合物6Ao化合物6Ao的结构化合物6Ao:!HNMR(300MHz,DMSO-d6)57.729(s，1H);7.451(d,2HJ=8.4Hz);7.380(brs,IH);7.333(brs,IH);7.250(m，IH);7.054(d,2H，/=8.4Hz);7.019(m,IH);6.969(d，IH,J=8.4Hz);4.468(s，2H);3.779(s,3H);3.296(s，3H)。实施例18.化合物6Bb的制备除以与化合物6Bb相对应的胺为原料外，以与实施例2相同的方法制备化合物6Bb。化合物6Bb的结构化合物6Bb:'HNMR(300MHz,DMSO-d6)52.292(s，6H),7.012(d,2H:8.4Hz),7.471(m，5H),7.625(m,4H),7.832(s,1H)。实施例19.化合物6Bc的制备除以与化合物6Bc相对应的胺为原料外，以与实施例2相同的方法制备化合物6Be。化合物6Bc的结构化合物6Bc:&雨R(300MHz,DMSO-d6)S1.507(d,6H，/=6.9Hz)，2.281(s，6H),4.903(sep,1H,/=6.9Hz),7.056(d,2H，/=8.4Hz),7.377(m,5H),7.713(s,1H)。实施例20.化合物6Bd的制备除以与化合物6Bd相对应的胺为原料外，以与实施例2相同的方法制备化合物6Bd。化合物6Bd的结构化合物6Bd:画R(300MHz,DMSO-d6)S1.095(m,5H),1.660(m,416H),2.283(s,6H),3.754(d,2H,/=7.2Hz),7.043(d,2H,/=8.7Hz)，7.440(m,5H)，7.759(s,1H)。实施例21.化合物6Be的制备除以与化合物6Be相对应的胺为原料外，以与实施例2相同的方法制备化合物6Be。化合物6Be的结构化合物6Be:'HNMR(300MHz,DMSO-d6)S2.383(s，6H)，2.500(s,3H)5.171(s,2H),7.095(d,2H,/=8.7Hz),7.269(m,4H),7.550(m,5H),7.916(s，1H)。实施例22.化合物6Bf的制备除以与化合物6Bf相对应的胺为原料外，以与实施例2相同的方法制备化合物6Bf。化合物6Bf的结构化合物6Bf:NMR(300MHz,DMSO-d6)50.420(m,2H)，0.523(d,2EL■/=7.2Hz)，1.321(m,1H)，2.290(s，6H)，3.781(d,2H，《/=6.9Hz),7.078(d,2H，/=8.7Hz),7.403(d,1H,/=7.5Hz),7.473(m,4H),7.788(s,1H)。实施例23.化合物6Bg的制备除以与化合物6Bg相对应的胺为原料外，以与实施例2相同的方法制备化合物6Bg。化合物6Bg的结构化合物6Bg:NMR(300MHz,DMSO-d6)S1.940(qu,2H,J=6.45Hz)2.284(s,6H)，3.222(s,3H),3.412(t,2H,/=6.0Hz),3.957(t,2H，J=6.9Hz)，7.058(d,2H，J=8.7Hz),7.394(d,1H，/=8.7Hz)，7.473(m,4H),7.762(s，1H)。实施例24.化合物6Bh的制备除以与化合物6Bh相对应的胺及醛为原料外，以与实施例2相同的方法制备化合物6Bh化合物6Bh的结构化合物6Bh:'HNMR(300MHz，DMSO-d6)S2.211(s,6H),2.596(s,2H),3.965(s,2H),6.821(d,1H,/=8.4Hz),6.922(m,2H),7.051(d,2H，《/=8.7Hz),7.472(d,2H，/=8.4Hz),7.575(s,1H),9.648(brs,2H)。实施例25,化合物6Bi的制备除以与化合物6Bi相对应的胺为原料外，以与实施例2相同的方法制备化合物6Bi。化合物6Bi的结构化合物6Bi:画R(300MHz,DMSO-d6)51.269(t,3H,/=7.05Hz):2.288(s,6H),3.936(q，2H,J=6.9Hz),7,084(d,2H,/=8.7Hz),7.401(d,1H/=8.7Hz)，7.472(m,4H),7.773(s，1H)。实施例26.化合物6Bj的制备除以与化合物6Bj相对应的胺及醛为原料外，以与实施例2相同的方法制备化合物6Bj。化合物6Bj的结构化合物6Bj:!HNMR(300MHz,DMSO-d6)S3.728(s,6H)，3.786(s，3H),4.993(s,2H),6.939(m，3H),7.047(m,5H),7.475(d,2H,/=8.4Hz)，7.650(s，1H)。实施例27.化合物6Bk的制备除以与化合物6Bk相对应的胺为原料外，以与实施例2相同的方法制备化合物6Bk。化合物6Bk的结构化合物6Bk:!H固R(300MHz，DMSO-d6)S1.220(m,3H),2.288(s,6H),4.197(q,2H，/=6.3Hz),4.692(s,2H),7.016(d，2H,J=6.0Hz),7.476(m,5H)，7.849(s，1H)。实施例28.化合物6B1的制备除以与化合物6B1相对应的胺及醛为原料外，以与实施例2相同的方法制备化合物6B1。化合物6B1的结构化合物6B1:'HNMR(300MHz,DMSO-d6)55.101(s，2H)，6.812(d,1H，/=8.7Hz),6.938(m，2H),7.025(d,2H,/=8.4Hz),7.353(d，2H,/=6.0Hz),7.459(d,2H,/=9.0Hz),7.632(s，1H),8.547(d，2H,/=5.7Hz)。实施例29.化合物6Cb的制备除以与化合物6Cb相对应的胺及醛为原料外，以与实施例1相同的方法制备化合物6Cb。化合物6Cb的结构46化合物6Cb:!H画R(300MHz,CDC13)S7.70(s,1H);7.35(m,3H);7.25(m,2H);6.95(d,2H，J=8.1Hz);3.45(s,3H);2.31(s,3H);2.29(s,3H)。实施例30.化合物6Cc的制备除以与化合物6Cc相对应的胺及醛为原料外，以与实施例1相同的方法制备化合物6Cc。化合物6Cc的结构化合物6Cc:^NMR(300MHz,CDC13)57.69(s,1H);7.34(dd，1H,/=8.4Hz,2.1Hz);7.25(m，2H);7.08(m,2H);6.97(m,2H);3.44(s,3H);2.30(s,3H);2.29(s，3H)。实施例31.化合物6Cd的制备除以与化合物6Cd相对应的胺为原料外，以与实施例1相同的方法制备化合物6Cd。化合物6Cd的结构(300MHz,CDC13)57.72(s,1H);7.66(d,2H,J=8.7Hz);7.34(dd,1H，/=8.4Hz,/=2.1Hz);7.25(m,2H);7.10(d，/二8.4Hz，2H);3.46(s,3H);2.30(s,3H);2.29(s，3H)。实施例32.化合物6Ce的制备除以与化合物6Ce相对应的胺及醛为原料外，以与实施例1相同的方法制备化合物6Ce。化合物6Ce的结构化合物6Ce:NMR(300MHz，CDC13)S7.68(s,1H);7.35(d，1H,■7=8.4Hz);7.22(m,4H);6.92(m，2H);3.46(s，3H);2.38(s，3H);2.30(m,6H)。实施例33.化合物6Cf的制备除以与化合物6Cf相对应的胺及醛为原料外，以与实施例1相同的方法制备化合物6Cf。化合物6Cf的结构化合物6Cf:画R(300MHz,CDC13)57.68(s,1H);7.28(m,4H);6.97(m,3H);3.83(s,3H);3.50(s,3H);2.29(m,6H)。实施例34.化合物6Cg的制备除以与化合物6Cg相对应的胺为原料外，以与实施例1相同的方法制备化合物6Cg。化合物6Cg的结构化合物6Cg:NMR(300顧z，CDC13)57.68(s,1H);7.35(dd，1H,/=8.4Hz,/=2.1Hz);7.25(m,2H);6.89(d,1H,/=8.4Hz);6.58(m,2H);3.91(s,3H);3.89(s,3H);3.46(s，3H);2.30(s,3H);2.29(s,3H)。实施例35.化合物6Ch的制备除以与化合物6Ch相对应的胺及醛为原料外，以与实施例1相同的方法制备化合物6Ch。化合物6Ch的结构49化合物6Ch:画R(300MHz,CDC13)57.67(s,1H);7.28(m,3H);6.96(m,4H);3.89(t，4H,/=4.5Hz);3.45(s，3H);3.19(t,4H,J=4.5Hz);2.31(s3H);2.29(s，3H)。实施例36.化合物6Ci的制备除以与化合物6Ci相对应的胺及醛为原料外，以与实施例1相同的方法制备化合物6Ci。化合物6Ci的结构化合物6Ci:NMR(300MHz,CDC13)S8.00(d,1H,J=7.5Hz);7.88(d1H,^6.9Hz);7.72(d,1H,J=8.4Hz);7.71(s,1H);7.51(m,3H);7.29(dd，1H,/=8.4Hz,■/=2.1Hz);7.20(m,2H);7.08(d,1H,/=8.4Hz);3.62(s，3H);2.270，6H)。实施例37.化合物6Cj的制备除以与化合物6Cj相对应的胺及醛为原料外，以与实施例1相同的方法制备化合物6Cj。化合物6Cj的结构化合物6Cj:'H画R(300MHz,CDC13)57.70(s，1H);7.65(m,9H);7.11(m，3H);3.48(s,3H);2.31(m，6H)。实施例38.化合物6Ck的制备除以与化合物6Ck相对应的胺及醛为原料外，以与实施例1相同的方法制备化合物6Ck。化合物6Ck的结构化合物6Ck:&画R(300MHz,CDC13)38.08(m,2H);7.70(s，1H);7.32(m,1H);7.24(m,2H);7.06(m，2H);3.92(s，3H);3.45(s，3H);2.29(m，6H)。实施例39.化合物6C1的制备除以与化合物6C1相对应的胺及醛为原料外，以与实施例3相同的方法制备化合物6C1。化合物6C1的结构化合物6C1:'H薩R(300MHz,CD3OD-d4)S7.26(s,1H);7.00(m,5H);6.69(m，3H);3.57(t，2H,/=7.2Hz);2.72(t，2H,/=7.3Hz)。实施例40.化合物6Cm的制备除以与化合物6Cm相对应的胺、异硫氰酸酯及醛为原料外，以与实施例1相同的方法制备化合物6Cm。化合物6Cm的结构化合物6Cm:'HNMR(300MHz,CDC13)S7.88(s,1H);7.38(m,6H);7.20(d,2H,7.2Hz);5.51(s，2H);2.40(s,3H);2.35(s,3H);2.32(s，3H)。实施例41.化合物6Cn的制备除以与化合物6Cn相对应的胺为原料外，以与实施例3相同的方法制备化合物6Cn。化合物6Cn的结构化合物6Cn:NMR(300MHz,DMSO-d6)S7.61(s,1H);7.25(m，13H);6.59(s，1H);2.25(m,6H)。实施例42.化合物6Co的制备除以与化合物6Co相对应的胺及醛为原料外，以与实施例1相同的方法制备化合物6Co。化合物6Co的结构化合物6Co:&NMR(300MHz,DMSO-d6)S9.491(s,1H);7.566(s，1H);7.366(d,1H,/=7.2Hz);7.254(dd,1H,/=1.65Hz，《/=7.88Hz);7.058(m,4H);6.924(dd，1H，《/=1.2Hz,/=7.65Hz);4.528(s，2H);3.821(s，3H);3.806(s,3H);3.244(s，3H)。实施例43.化合物6Cp的制备除以与化合物6Cp相对应的胺及醛为原料外，以与实施例1相同的方法制备化合物6Cp。53化合物6Cp的结构化合物6Cp:NMR(300MHz,CDC13)S7.657(s,1H);7.321(dd，1H,/=3.7Hz);7.195(td，1H,7=3.42Hz);7.113(d,1H,h2.1Hz);6.975(m,4H);3.841(s,6H);3.492(s，3H);2.315(s,3H)。实施例44.化合物6Cq的制备除以与化合物6Cq相对应的胺及醛为原料外，以与实施例1相同的方法制备化合物6Cq。化合物6Cq的结构化合物6Cq:'HNMR(300MHz,DMSO-d6)S9.449(brs，1H);7.742(m，1H);7.487(m,1H);7.230(t，2H，《/=8.7Hz);7.003(m，4H);3.799(s,3H);3.356(s，3H)。实施例45.化合物6Cr的制备除以与化合物6Cr相对应的胺及醛为原料外，以与实施例1相同的方法制备化合物6Cr。54化合物6Cr的结构化合物6Cr:NMR(300MHz,CDC13)S7.652(s，1H);7.183(m,1H);6.970(m,5H);6.857(d，1H，/=8.1Hz);5.664(s,1H);3.911(s，3H);3.833(s,3H);3.4卯(s,3H)。实施例46.化合物6Cs的制备除以与化合物6Cs相对应的胺及醛为原料外，以与实施例1相同的方法制备化合物6Cs。化合物6Cs的结构化合物6Cs:^NMR(300MHz,DMSO-d6)S7.658(s,1H),7.373(d，2H,/=8.7Hz),7.122(m，2H)，6.937(m,2H)，6.866(d,2H,/=9.6Hz),4.114(s,2H)，3.741(s，3H),3.338(s，3H)。实施例47.化合物6Ct的制备除以与化合物6Ct相对应的胺及醛为原料外，以与实施例1相同的方法制备化合物6Ct。化合物6Ct的结构化合物6Ct:NMR(300MHz,DMSO-d6)57.719(s,1H)，7.530(d,2H，/=8.7Hz),7.155(m,3H),7.084(d，1H,/=7.2Hz)，6.936(m,2H),5.200(s,2H)，3.742(s,3H),3.333(s,3H)。实施例48.化合物6Cu的制备除以与化合物6Cu相对应的醛为原料外，以与实施例1相同的方法制备化合物6Cu。化合物6Cu的结构化合物6Cu:'H画R(300MHz,DMSO-d6)S7.77(s,1H);7.47(d，2H,/=8.79Hz);7.45(m，2H);7.40(d,1H,/=8.79Hz);7.06(d,2H,J=8.79Hz);3.33(s,3H);2.29(s,6H)。实施例49.化合物6Cv的制备除以与化合物6Cv相对应的胺及醛为原料外，以与实施例1相同的方法制备化合物6Cv。化合物6Cv的结构化合物6Cv:'H画R(300MHz,CDC13)S7.692(s,1H),7.396(d,2H，J=9Hz)，7.155(m，1H)，6.979(m,3H)，6細(d,2H，《/=9Hz),4.649(s,2H),3.832(s,3H),3.802(s,3H),3.493(s,3H)。实施例50.化合物6Cw的制备除以与化合物6Cw相对应的胺及醛为原料外，以与实施例1相同的方法制备化合物6Cw。化合物6Cw的结构化合物6Cw:!HNMR(300MHz,DMSO-d6)57.902(d，1H,J=7.5Hz)，7.723(m，3H),7.563(m,1H)，7.487(d，2H,/=8.7Hz),7.161(m,3H),7.084(m,1H)，6.937(m,2H),5.270(s,2H)，3.740(s，3H),3.335(s,3H)。实施例51，化合物6Cx的制备除以与化合物6Cx相对应的胺及醛为原料外，以与实施例1相同的方法制备化合物6Cx。化合物6Cx的结构化合物6Cx:'H画R(300MHz,CDC13)S7.703(s，1H),7.408(d,2H,/=8.7Hz),7.190(m，2H),6.979(m，4H),4.708(d,2H,2.4Hz),3.834(s，3H)，3.495(s,3H),2.530(s，1H)。实施例52.体内外药效学试验1.报告基因表达检测GLP-1R为G蛋白偶联受体，当GLP-1R与激动剂结合后，G蛋白的Ga亚单位被活化，刺激腺苷酸环化酶，导致细胞内cAMP水平升高。因前胰岛素基因的启动子区域存在cAMP反应元件，cAMP与该反应元件结合后，启动前胰岛素基因的转录，从而刺激胰岛素的表达和分泌(Diabetes,2000,49:1156-1164)b本实验方法采用稳定转染GLP-1R受体基因表达载体和受cAMP反应元件调节的荧光素酶报告基因表达载体的人胚肾细胞株(HEK293)，检测其对被测化合物的反应(CellBiology,1992，89:8641-8645;ProcNatlAcadSciUSA，1987，84:3434-3438)b在对化合物进行筛选时，可诱导荧光素酶报告基因表达的样品，视为具有GLP-1R激动活性。1.1试验材料与仪器58细胞株GLP-1R和荧光素酶稳定表达的HEK293/GLP-1R+Luc细胞株(国家新药筛选中心自建)胎牛血清(GIBCO公司)DMEM培养基(GIBCO公司)Steady-GloTM荧光素酶分析系统(Promega公司)GLP-1标准品(Sigma公司)G418(Invitrogen公司)Forma二氧化破培养箱(Forma公司)Envision读板机(Wallac公司)1.2试验方法HEK293/GLP1R+Luc细胞以20,000个/100)aL/孔接入96孔培养板，以含10%胎牛血清和500吗/mLG418的DMEM培养基于37°C培养过夜。将化合物6Cu和GLP-1标准品等稀释至一定浓度梯度，然后以1pL/孔先加入6Cu,37°C孵育15min后加入GLP-1标准品至上述96孔微量培养板中。在37°C，5%0)2条件下培养6小时。按Steady-Gk)TM荧光素酶分析系统试剂盒说明检测荧光素酶活性，Victor2读板机进行读数。1.3试验结果研究结果表明(图la-c),化合物6Cu可剂量依赖性地增强GLP-1、Exendin-4和Boc5诱导的、表达人源性GLP-1R的HEK293细胞内萤光素酶之活化效应，表现为三者的激动效力和最大激动活性均有明显提高。深灰色区域以上部分为6Cu的信号放大功效。第一区域(淡灰色)为抗糖尿病作用的剂量范围；第二区域(黑色)为抗肥胖症作用的剂量范围；第三区域(红色)为单用任何剂量Boc5、GLP-1和Exendin-4都不能达到的效应范围。2、受体结合活力测试为确定活性化合物对受体的结合活力，制备大量表达GLP-1R的细胞，以[1251]标记的GLP-1(7.36)或卩"I]标记的Exendin(9-39)作为配体，同时加入待检测化合物。当待测化合物与1251标记的配体进行竞争性结合时，细胞膜上的同位素活性减少。据此可评估化合物对受体的的亲和力(JMolEndocrinol,2000，25:321-35;JBiomolScreen,2000,5:377-84)b2.1试验材料与仪器HEK293/GLP-1R+Luc细胞株(国家新药筛选中心自建)标记化合物[1251]标记的GLP-1(7-36)及[^I]标记的Exendin(9-39)(AmershamBiosciences公司)WallacMicroBata工作站(PerkinElmer公司)TomTech细胞收集器(TomTec公司)闪烁液(Wallac公司)2.2试验方法取105对数生长期的HEK293/GLP-1R+Luc细胞，于25°C条件下，200pL测试缓冲液中，与[1251]标记的GLP-1(7—36)或[^I]标记的Exendin(9_39)(终浓度100pM)共孵育4小时，同时加入非标记阳性肽或化合物6Cu等。使用细胞收集器，用洗涤溶液洗涤细胞三次。加入闪烁液，在MicroBata计60数器上读出每孔读数。2.3试验结果结果表明，6Cu可特异性地与[1251]标记的GLP-1(W6)竞争性结合GLP-1R(图2左)，其ICso值为3.52^M。在最高浓度为75|uM时，其对GLP-1的结合抑制率为36.12。/。。6Cu还能特异性地与[mi]标记的Exendin(9.刑(GLP-1R肽类拮抗剂)竞争性结合GLP-1R(图2右)，其1(:5()值为15.96pM。在最高浓度为75pM时，其对Exendin(^9)的结合抑制率为59.7%。3.C57BL/6J小鼠急性摄食实验机体摄入营养物质时刺激小肠L细胞分泌GLP-l7_36amide，GLP-1从肠壁扩散到毛细血管刺激传入感觉神经元，同样也作用于肝脏门静脉的传入神经元，刺激孤束核里的神经元，再反射到下丘脑。通过传出神经元传出刺激信号作用于胰腺和胃肠道，一方面刺激胰岛素分泌，一方面抑制胃排空并抑制摄食。本实验采用急性腹腔注射化合物6Cu,观察小鼠进食量的变化，旨在观察该类化合物是否能在体内增强内源性GLP-1的效应，引起摄食量的减少。3.1试验材料与仪器小鼠C57BL/6J小鼠，11周龄，22-26g体重。3.2试验方法隔夜将小鼠分笼禁食，次日腹腔注射溶剂载体或O.l、0.3、l或3mg的6Cu，给予受试小鼠已知重量的食物球后每隔15分钟称量食物重量并记录，持续观测2小时。3.3试验结果化合物6Cu能剂量依赖性地减少小鼠的摄食量，其中3mg剂量组与溶剂载体组相比具有显著的统计学差异，计算所得的抑制摄食半数有效剂量(EDso)为0.9mg(图3)表l.部分化合物的体外活性检测结果(GLP-1的ECs。为4.6nM)<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>NA,未测得结合活性。权利要求1、由以下通式(式1)表示的一类取代五元杂环化合物或其药物学上可接受的盐、酯、溶剂化物、金属配合物、或者与其具有相同生物活性的前药[式1]其中Y为O或S；R1、R2各自独立地为H、乙酰基、苯基或id="icf0002"file="A2008100366100002C2.tif"wi="23"he="11"top="133"left="120"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>苄基或id="icf0003"file="A2008100366100002C3.tif"wi="22"he="21"top="123"left="161"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>苯乙基、二苯甲基、萘基、或者取代或未取代的C1-C10的烷基；其中X1、X2、X3各自独立地为N或CH；R6、R7、R8、R9各自独立地为H、F、Cl、Br、CF3、甲酸甲酯基、苯基、C1-C6的烷基、C1-C6的烷胺基或烷氧基；R3、R4、R5各自独立地为H、F、Cl、Br、NO2、乙酰胺基、NH2或NR10R11、OH或OR12、SR13、或者取代或未取代的C1-C10的烷基；其中R10、R11、R12、R13各自独立地为取代或未取代的C1-C10烷基或C2-C6烷酰基或C2-C6羧酸基、酰胺基或酯基。2、根据权利要求1的一类取代五元杂环化合物或其药物学上可接受的盐、酯、溶剂化物、金属配合物、或者与其具有相同生物活性的前药，其特征在于所述的未取代的C1-C10的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、正戊基、环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基；取代的C1-C10的烷基取代基包括一个或多个选自F、氰基、C1-C10的垸胺基或烷氧基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基的取代基团。3、根据权利要求1至2任意一项所述的一类取代五元杂环化合物或其药物学上可接受的盐、酯、溶剂化物、金属配合物、或者与其具有相同生物活性的前药，其特征在于，当分子中存在几何异构体时，所述化合物为各种单独的几何异构体或者其混合物。4、根据权利要求1至3中任意一项所述一类取代五元杂环化合物或其药物学上可接受的盐、酯、溶剂化物、金属配合物、或者与其具有相同生物活性的前药用于制备预防和/或治疗代谢性疾病、心血管疾病和神经退行性疾病等药物的用途。5、根据权利要求4所述的用途，其中所述代谢性疾病为2型糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症等，所述神经退行性疾病为阿尔茨海默病等。6、根据权利要求5所述的用途，其特征在于所述疾病可以因对已经上巿的治疗药物产生耐药性或产生毒副反应而引起。7、一种用于预防和/或治疗代谢性疾病、心血管疾病和神经退行性疾病的药物组合物，该组合物为作为活性成分的权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药物学上可接受的盐与其它分子或载体的连结物。8、根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于进一步含有药物学上可接受的载体和/或赋形剂。9、一种联合制剂，包括如权利要求1至3中任意一项所述化合物或其药物学上可接受的盐和其他治疗药物。10、一种药盒，其包括权利要求1至3中任意一项所述的化合物或其药物学上可接受的盐，以及使用所述化合物或其药物学上可接受的盐预防和/或治疗代谢性疾病、心血管疾病和神经退行性疾病等的说明。11、一种药盒，其包括权利要求9所述的联合制剂，和使用所述联合制剂预防和/或治疗代谢性疾病、心血管疾病和神经退行性疾病等的说明。全文摘要本发明提供由以下通式表示的一类取代五元杂环化合物及其药学上可以接受的盐、酯、溶剂化物、金属配合物、或者具有相同生物活性的前药。本发明还提供了该类化合物作为一类胰高血糖样肽-1受体(GLP-1R)信号转导增效剂(Positivemodulator)的用途以及在预防和/或治疗与代谢性疾病(包括但不局限于2型糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症等)、心血管疾病和神经退行性疾病如“阿尔茨海默病”(Alzheimer′sDisease，AD)，又称早老性痴呆(Alzheimer′sdementia)等中的应用。文档编号A61P9/00GK101565408SQ200810036610公开日2009年10月28日申请日期2008年4月25日优先权日2008年4月25日发明者吴茜茜,玲周,安德鲁·A·杨,翱张,佳汪,菊王,王明伟,苏昊然,苑芸芸,高林东申请人:国家新药筛选中心;中国科学院上海药物研究所