专利名称：一种治疗乙型肝炎的药物制剂及制备方法
技术领域：
本发明属于治疗乙型肝炎的中药复方药物制剂的领域，具体涉及 一种治疗乙型肝炎的药物制剂及制备方法。
技术背景乙型肝炎是由乙型肝炎病毒引起的病毒型肝炎，是严重威胁人类 健康的传染性疾病，本病后期极易转化为肝硬化及肝癌，因此被比喻 为"第二癌症"。目前治疗乙型肝炎的原则包括如下几个方面(1)保 肝；(2)抗病毒；(3)防治肝纤维化；(4)提高免疫力；(5)注意保养。 干扰素a (IFNci )、核苷类似物和中药制剂都是当前临床治疗慢性乙 肝的重要手段，但每种药剂的适应症范围均有一定局限性，药物可使 HBV基因变异，停药后肝炎复发，不良反应尚无法避免，尤其是生物 制剂安全系数小、不良反应大、价钱也贵。发明内容本发明的目的是提供一种用纯中草药加工而成的保肝、抗肝纤维 化和抗病毒药物制剂，主要用于治疗乙型肝炎，具有抗病毒作用强、 毒性低的特点。本发明的另一个目的是提供一种制备上述治疗乙型肝炎的药物 制剂的方法。本发明的技术方案为一种治疗乙型肝炎的药物制剂，由下列药按重量比例经粉碎、加 水煎煮、浓縮制成白花蛇舌草9.9-12.9、蒲公英2.3-4.3、山豆根1.2-2.2、板兰根 4.5-6.5、虎杖5.6-8.06、风尾草5.8-10.8、矮地茶2.2-3.2、重楼3.2-4.3、 猪苳4.6-6.5、当归2.3-4.3、白芍2.2-3.2、丹参2.2-3.2、川栋子1.2-2.2、3鸡内金0.7-1.7、黄芪6.6-8.6、人参2.2-3.2、白术2.2-3.2、茯苳2.2-3.2、 甘草1.2-3.2、山茱萸0.3-1.3、淫羊藿3.2-4.3。一种制备上述的治疗乙型肝炎的药物制剂的方法，按以下步骤制备在上述21味中药中，按上述重量比例取山茱萸和1/2量的白芍 粉碎至60-80目，备用；其余19味中药与剩余的1/2量的白芍粉碎，加水煎煮，温度为 60-8(TC下减压浓縮；上述浓縮后的物质与备用的山茱萸、白芍粉未混合，经65-75"C 下真空干燥并粉碎，再与淀粉混合后，过50-70目后，分装在胶囊即 成。上述的当归、白芍、川栋子、白术以炒制的来使用；人参以生晒 的来使用。中药组合处方的优点在于可以兼顾多方面的功能，如复方组合时 按照中医理论选择处方，同时按其中药的药性合理搭配使整体处方具 有保肝、抗肝纤维化、抗病毒及增强免疫作用，具有生物制剂和单纯 的西药不能发挥的多方面的功能和作用。本药物制剂从处方组合上首先优化了具有抗病毒作用的中药，如 白花蛇舌草、山豆根、板兰根、虎杖，其次加了恢复肝功能的中药， 如丹参等，兼顾了调节免疫作用的中药，如黄芪、人参等。根据中医 理论把乙肝的症状表现进行辩证分型，对药的君、臣、佐、使做了符 合中医理论的安排，黄芪、人参、白芍、白术为主药起扶正的功能， 配以清热化湿解毒袪邪的药使其辩证与辨病相结合使处方即符合现 代药效学的科学理论又符合传统的中医理论。对传统中医学的理论和经验对本处方的辩证为慢性肝炎与中医的"胁痛""肝郁""积聚""黄疸"的证侯相近。本病的病因多与外因湿浊瘀热，疫毒乗虚侵袭，以及七情郁结，饮食内伤等有关。慢性 肝炎其症迀延，病程较长大多数是久经治疗，未得善痊。 一般是真元 暗耗，湿热未清，虚实我错，多属攻两难之侯，猛剂重药均不适宜。 对辩证旋治，对此当以疏肝利胆、袪邪扶正两全之法。方中君药重用 白花蛇舌草，本品善于清热解毒，利湿退毒、活血消肿、抗癌止痛。 臣以蒲公英、山豆根、板兰根、虎杖、风尾草、矮地茶、重楼、猪苓 共八味，清热解毒、化浊利湿、清泄肺胃、疏肝利胆之品，特能集中 优势药力宣畅三焦气化。基于"初病在经、久病入络、经者主气、络 者主血"之理，配伍化瘀通络药物，佐有当归、白芍、丹参，复用川 栋子、鸡内金，疏肝理气，消症除积则肝脾和胀痛即可消除，病程久 延、湿毒留恋不解，邪必伤正，当配伍黄芪、人参、白术、茯苓、甘 草即四君子汤加黄芪以增强扶脾胃生发之气。补气血生化之源以助复 肝之用，再用山茱萸补肾阴，淫羊藿补肾阳，为复肝创造条件，最后 以甘草调和诸药，共收除病毒保肝体之功效。 本发明制剂抗病毒药理实验结果如下 一、本药物制剂对鸭乙型肝炎病毒感染的治疗作用1、 病毒鸭乙型肝炎病毒2、 动物北京鸭3、 实验方法3.1鸭乙型肝炎病毒感染取1日龄北京雏鸭，经腿胫静脉注射上海麻鸭乙型肝炎病毒-脱氧核糖核酸阳性血清0.2ml/只，感染7天 后取血，分离血清，-70*€保存。3.2分组取感染7天后的雏鸭，随机分组(每级5-6只)对照组、 药物组5， 3, lg/kg3个组、阳性对照药无环乌苷0.1g/kg组，药物组 每天给药2次连续10天；阳性药每天给药3次，连续10天，分别于 给药前、给药后5天、给药后10天和停药后3天，于鸣腿胫静脉采血，分离血清，-70°(:保存。3.3检测以a-32P-detp标记鸭乙型肝炎病毒-脱氧核糖核酸探针， 半作鸭血清斑点杂交，放射自显影膜片斑点，在酶标检测仪上测定 OD值作为鸭乙型肝炎病毒-脱氧核糖核酸沿海开放城水平值。4、结果实验结果表明，本制剂的3个剂量口服给药对感染鸭乙型肝炎病 毒鸭血清鸭乙型肝炎病毒-脱核糖核酸水平有一定的抑制作用，且具 有一定的量效关系，说明本制剂在临床上可作为抗肝炎病毒的治疗药 物。二、本制剂抗MHV-2病毒作用的实验研究1、 病毒MHV-2株给小鼠注射后可引起肝细胞溶解及坏死， 在4-7天内全部死亡。2、 实验动物出生4周的雌性小白鼠，体重(23土2)g。3、 实验方法3.1实验分组小鼠随机分4组，生理盐水组，MHV-2组，拉米 夫定组，药物组，当第2组全部死亡时结束试验。3.2MHV-2接种量小鼠服用上述药物3天后小鼠腹腔内接种。3.3ALT、 AST的测定在小鼠腹部大静脉极血，放置凝固30分， 离心分离血清，用自动分析仪测定ALT和AST。3.4肉眼观察及光学显微镜观察取小鼠肝脏经福尔马林固定三 天以上，切片，苏木精-伊红染色，在光学显微镜下观察。3.5病毒抗原的观察将肝脏石腊切片，干燥后用二甲苯和乙醇 处理后做抗体溶液。再用抗体溶液把生物素标记的抗小鼠IgG稀释后 反应60分钟，用PBS洗涤，再与卵白素-生物素过氧物酶复合物反 应60分钟，用PBS洗涤，用DAB和氨氧化氢底物试剂在室温下显 色，以苏木精作为对照染色，用光学显微镜观察。4、结果药理实验结果表明本制剂显著降低肝损伤大白鼠血清中ALT、 AST、血脂的含量，降低肝脏中丙二酰二酴的含量，提高血清中的总 蛋白含量，促进肝损伤大白蛋白质的合成，增进网状内皮系统的呑噬 功能，而提高血清溶血素含量及血清凝集素的效价、增强免疫功能。三、临床治疗慢性乙型肝炎效果观察 (一)材料与方法病例资料选择58例慢性乙型肝炎诊断以第十次全国病毒性肝炎 学术会议修订的《病毒性肝炎防治方案》进行。(二)治疗方法 1.用药方法对照组常规保肝治疗，如口服葡萄糖醛酸内酯、维生素C。 治疗组本制剂每日3次，每次6粒，饭后30分温开水口服，酌情配合应用维生素等。2. 用药及观察时间两组均以3个月为一疗程，结束后进行总结。 凡因药物不良反应终止治疗者，不作疗效分析，但列人不良反应统计。3. 观察指标1) 一般情况临床症状、体征。2) 肝功能和HBV免疫学标志物；肝功能检测应用7600~010型全 自动生化分析仪；HBV免疫学标志物检测应用Alisey全自动免疫分析 仪。3) HBVDNA检测应用乙肝病毒核酸扩增PCR荧光定量检测法测定 (检测范围〈1. 0X10。拷贝数/ml)。4) 统计学方法数据均以J土S表示，所有资料均采用SPSS 10. O软件分析。 (三)结果1、 本制剂对临床症状、体征的变化情况治疗组就诊时与治疗 后，在临床症状上有明显改善，尤其胁痛、腹胀，食欲不振等方面与 对照组比较差异有显著性(P〈0. 05)。
2、 本制剂对乙型肝炎患者肝功能的影响治疗组与治疗前后和 对照组相比有显著性差异。
3、 本制剂对乙肝病毒标志物的影响因素治疗以后2例I-meag 转为抗HBe，对照组无一例出现阴转。
4、 本制剂对慢性乙型肝炎患者HBVDNA定量的影响经本制剂治 疗以后9例HBVDNA值小于标准测定值(〈1. 0X103拷贝数/ml)，但对 照组无一例达到此标准。治疗组治疗前后HBV DNA测定值(14. 47± 9. 82， 12. 85±12. 32)虽在统计学上差异无显著性(P〉0. 05)，但 17例实际测定值明显下降，其下降率为56. 7% ，与对照组比较差异 有显著性(P〈0. 05)。出现这样结果的原因为两方面， 一是疗程太短， 二是病例数少，如增加病例数和延长疗程可望得到最佳疗效。
5、 不良反应用本制剂治疗期间无任何不良反应。 (四)对结果的分析与讨论
慢性乙型肝炎患者由于机体免疫功能失调，不能有效地清除病毒 致使HBV在体内不断复制，导致病情不断恶化。本制剂主要由白花蛇 舌草、虎杖、山豆根等21味中药组成，具有舒肝健脾，清热利湿，解 毒化瘀，全身调理的综合作用。本试验中30例患者服用本制剂以后， 对改善临床症状如胁痛、腹胀、食欲不振疗效显著，有效率达86.4 % 。药理实验结果表明，该药能显著降低肝损伤大白鼠血清中ALT、 AsT、血脂的含量，降低肝脏中丙二酰二醛的含量，提高血清中的总 蛋白含量，促进肝损伤大白鼠蛋白质的合成。本试验结果证实这一点， 两组病例在肝功能复常方面差异有显著性(P〈0. 05)。本制剂不仅有 降ALT作用，而且还有一定程度抑制病毒作用。实验研究表明，具有增进网状内皮系统的吞噬功能，而且提高血清溶血素含量及血清凝集
素的效价，增强免疫功能抑制病毒。本试验中，治疗组治疗后HBV DNA 水平下降为17例，有效率为56. 7%。与对照组比较差异有显著性 (P〈0. 05)。表明本制剂对乙肝病毒有较强抑制作用。在治疗过程中 未发现不良反应，而且服药方便，可作为抗病毒、降酶、退黄、改善 临床症状的较理想的治疗肝炎药物。
由以上实验证明，本制剂具有抗病毒性肝炎的作用可用于临床。
具体实施例方式
取山茱萸42g和白芍(炒)52.5g粉碎至80目，备用； 取白花蛇草420g、蒲公英140g、山豆根70g、板兰根210g、虎 杖280g、风尾草350g、矮地茶105g、重楼140g、猪苓210g、当归 (炒)140g、丹参105g、川栋子(炒)70g、鸡内金56g、黄芪280g、人 参(生晒)105g、白术(炒)105g、茯苓105g、甘草105g、淫羊藿140g 与剩余的白芍(炒)52.5g粉碎后，加入相当于中药材8倍重量的水煎 煮，温度为70'C，温浸时间为10小时，再在65'C下减压浓縮至其状 态呈半浸膏状；
上述浓縮后的物质与备用的山茱萸、白芍粉未混合，经7(TC下 真空干燥粉碎，与粉碎物l: l重量比的淀粉混合后，过60目后，分 装在胶囊中即成。
权利要求
1、一种治疗乙型肝炎的药物制剂，由下列中药按重量比例经粉碎、加水煎煮、浓缩制成白花蛇舌草9.9-12.9、蒲公英2.3-4.3、山豆根1.2-2.2、板兰根4.5-6.5、虎杖5.6-8.06、风尾草5.8-10.8、矮地茶2.2-3.2、重楼3.2-4.3、猪苓4.6-6.5、当归2.3-4.3、白芍2.2-3.2、丹参2.2-3.2、川栋子1.2-2.2、鸡内金0.7-1.7、黄芪6.6-8.6、人参2.2-3.2、白术2.2-3.2、茯苓2.2-3.2、甘草1.2-3.2、山茱萸0.3-1.3、淫羊藿3.2-4.3。
2、 一种制备权利要求1所述的治疗乙型肝炎的药物制剂的方法， 按以下步骤制备在上述21味中药中，按上述重量比例取山茱萸和1/2量的白芍 粉碎至60_80目，备用；其余19味中药与剩余的1/2量的白芍粉碎，加水煎煮，温度为 60-8(TC下减压浓縮；上述浓縮后的物质与备用的山茱萸、白芍粉未混合，经65-75"C 下真空干燥并粉碎，再与淀粉混合后，过50-70目后，分装在胶囊。
全文摘要
本发明涉及一种治疗乙型肝炎的药物制剂及制备方法，由白花蛇舌草、蒲公英、山豆根、板兰根、虎杖、风尾草、矮地茶、重楼、猪苓、当归、白芍、丹参、川栋子、鸡内金、黄芪、人参、白术、茯苓、甘草、山茱萸和淫羊藿按一定重量比例经粉碎、加水煎煮、浓缩制成。本发明用纯中草药加工而成，是一种具有保肝、抗肝纤维化和抗病毒作用的药物制剂，主要用于治疗乙型肝炎，具有抗病毒作用强、毒性低的特点。
文档编号A61K9/48GK101244186SQ20081005037
公开日2008年8月20日 申请日期2008年2月4日 优先权日2008年2月4日
发明者金光洙 申请人:李英姬;金光洙