专利名称：一种牛磺罗定的合成方法及药物制剂的制作方法
-种牛磺罗定的合成方法及药物制剂发明名称本发明公开一种牛磺罗定的合成方法，简化了反应步骤，同时还提供 了其药物制剂，属于医药化学技术领域。
技术背景牛磺罗定是在欧洲发现的一种新的抗菌药，用来预防那些患有多种与 导尿管相关的血流感染病人的菌血症。牛磺罗定被证实可能是预防与导尿 管相关的血流感染的复发的一种有效、安全的抗生药物。牛磺罗定[双(1， l-二氧-4氢-l， 2， 4-噻二嗪)甲烷]是一种广谱的抗 菌，抗真菌和抗内毒素的药物。 其化学结构式为<formula>formula see original document page 4</formula>现有的合成路线如下:<formula>formula see original document page 4</formula>上述合成路线虽然是很好的一条合成路线，但是反应步骤多，所用到 的化学原料多且杂(邻苯二甲酸酐、冰醋酸、醋酸钾、三氯氧磷、氨水,水 合肼等)，在药品生产中容易产生过多的杂质和副反应，最终影响到药品的 质量。
发明内容
本发明公开一种牛磺罗定的合成方法，简化了反应步骤，适应于工业 化生产。
本发明还提供了其药物制剂。 本发明采用合成路线如下
1. 牛磺酰氯盐酸盐的制备
在装有通气管、出气管、温度计和机械搅拌的300 600ml四颈瓶中加 入半胱胺盐酸盐(25 35g)， 200 400ml 二氯甲垸及30 50ml无水乙醇， 冰水浴(1(TC以下)机械搅拌下，通入干燥适度氯气，反应立即开始并放热， 有白色粘稠状固体生成，温度保持在5(TC以下搅拌，反应l 10h。整个过 程用碱液吸收反应过程的HC1气体和氯乙垸气体。反应结束后停止通氯气， 得黄色沉淀，抽滤，用二氯甲烷洗涤四次，真空干燥，得白色固体30 50g， 烙点152 154°C。
2. 牛磺酰叠氮盐酸盐的制备
盛15 45ml水的反应瓶冰水浴冷却至-15 l(TC，加入NaN3(2 4g)， 搅拌全溶后，分批加入牛磺酰氯盐酸盐(5 9g)溶液略呈粉红色，20分钟后 撤去冰水浴，室温继续搅拌20 60分钟。
3. 牛磺酰胺盐酸盐的制备
将上述反应液加入到500ml高压反应釜中，加入0.5 1.5g5。/。Pd/C，通 入氢气，压力为3 7Mpa，室温搅拌2 6h。关掉氢气，倒出反应液，滤去 Pd/C，得无色反应液。
取少量反应液，加入核磁管中，加入氘代试剂D20，以"HNMR确定加氢反应的转化率。牛磺酰胺盐酸盐的两种CH2D 'HNMR峰在3.29 3.31和 3.40- 3.42ppm处，而反应物牛磺酰叠氮盐酸盐的两种CH2D 'HNMR峰在 3.37 3.38和3.82 3.84ppm处。以两种化合物的峰高比例确定第四步加入 甲醛的量。
4.牛磺罗定的制备
将上述过滤除去Pd/C的反应液，加入NaHC03(3 5g)，搅拌至全溶， 冰水冷却，搅拌下慢慢滴入甲醛溶液(37%， 2 5ml)， 30分钟后有乳白色沉 淀产生，继续搅拌lh，抽滤，滤饼用冰水洗3 5次。真空干燥，得白色粉 状固体2 5g，熔点170 174°〇。
化学反应式如下
CH3-CH2-OH/CCL3
H,N-CH -CH -SH* HCL + CL2 -H2N-CH2-CH2-S02-CL HCL
2 2 2 HCL
H2N-CH2-CH2-S02-CL HCL--^ H2N-CH2-CH2-S02-N3
NaCL， Tem 〈 —5 °C
Pd/C H
H2N-CH2-CH2-S02-N3 ~~4。; 2 > H2N-CH2-CH2-S02-NH2* HCL
H2N-CH2-CH2-S02-NH2 HCL —NaHC03— H2NCH2CH2S02NH2
H H
,N、 ,N、
H2NCH2CH2S02NH2 + HCHO -。2 ， f 2S
牛磺罗定，可用于治疗耳炎、胸膜积脓症、骨炎、骨髓炎、皮炎、牙 周炎、牙龈炎、痤疮，红斑痤疮和各种溃疡。在治疗postextraction综合症
比氯四环素效果好。研究表明用牛磺罗定滴注治疗败血症和支气管扩张， 外科手术后感染并发症，有很好的疗效。且牛磺罗定有很好的耐受性和无 抗药性。
本发明的牛磺罗定制剂可以是任何可医药学上涉及的任何药物剂型，包括注射剂、擦剂、喷雾剂、滴剂等。本发明的制剂，优选的是注射剂 型，如输液剂、注射液、注射用冻干粉针剂或注射用粉针剂等，更优选 的是输液剂。本发明的积极效果在于以半胱胺盐酸盐为原料，通过氯化，叠氮化， 氢化最后与甲醛縮合制备目标产物牛磺罗定。此合成路线避免了原合成路 线反应步骤多，所用到的化学原料多且复杂，易产生副反应的缺点。利用 该工艺生产制备的牛磺罗定纯度更高，制成的制剂更加稳定，疗效更加确 切。
图1为牛磺罗定合成工艺流程图。图2为牛磺罗定高分辨质谱图。 图3为牛磺罗定红外光吸收图谱具体实施方式
实施例l:牛磺罗定合成操作步骤1. 牛磺酰氯盐酸盐的制备HNCHCHSH HG)" Cl2 CIK^GH/CI^Clz, h2NCH2CH2S〇2C1 HCHC1在装有通气管、出气管、温度计和机械搅拌的300ml四颈瓶中加入半 胱胺盐酸盐25g， 200ml 二氯甲垸及32ml无水乙醇，冰水浴(10。C以下)机械 搅拌下，通入干燥适度氯气，反应立即开始并放热，有白色粘稠状固体生 成，温度保持在5(TC以下搅拌，反应5h。整个过程用碱液吸收反应过程的 HC1气体和氯乙烷气体。反应结束后停止通氯气，得黄色沉淀，抽滤，用 二氯甲烷洗涤四次，真空干燥，得白色固体50g，熔点152 154。C。2. 牛磺酰叠氮盐酸盐的制备NaN3/H20H2N-CH2-CH2-S02-CL* HCL -T<_5。c-^ H2N-CH2-CH2-S02-N3盛45ml水的反应瓶冰水浴冷却至-15。C，加入NaN3(2g)，搅拌全溶后， 分批加入牛磺酰氯盐酸盐(9g)溶液略呈粉红色，20分钟后撤去冰水浴，室 温继续搅拌60分钟。
3. 牛磺酰胺盐酸盐的制备
Pd/C， H2
H2N-CH2-CH2-S02-N3 -^ H2N-CH2-CH2-S02-NH2* HCL
将上述反应液加入到500ml高压反应釜中，加入0.5g5。/。Pd/C，通入氢 气，压力为7Mpa，室温搅拌6h。关掉氢气，倒出反应液，滤去Pd/C，得 无色反应液。
取少量反应液，加入核磁管中，加入氘代试剂D20，以'HNMR确定加 氢反应的转化率。牛磺酰胺盐酸盐的两种CH2D 'HNMR峰在3.29 3.31和 3.40 3.42ppm处，而反应物牛磺酰叠氮盐酸盐的两种CH2D 'HNMR峰在 3.37 3.38和3.82 3.84ppm处。以两种化合物的峰高比例确定第四步加入 甲醛的量。
4. 牛磺罗定的制备
H,NCH，CH,SO,NH
将上述过滤除去Pd/C的反应液，加入5g NaHC03，搅拌至全溶，冰 水冷却，搅拌下慢慢滴入甲醛溶液(37%， 2ml)， 30分钟后有乳白色沉淀产 生，继续搅拌lh，抽滤，滤饼用冰水洗3次。真空干燥，得白色粉状固体 2.3g，熔点170 174°C。
实施例2:
牛磺罗定的精制
上述得到的牛磺罗定白色粉末5 10g，加入50 200ml乙腈，加热溶 解，过滤除去少量不溶物，浓縮，IO'C以下冷却，得白色粉末5 10g，熔 点172 174°C。实施例3:核磁共振氢谱^H-NMR)数据如下'HNMR(DMSO-D6， TMS7.26-7.28(t， 2H， NH)， 4.09-4.10(d， 4H， N-CH2)， 3.53(s， 2H， N-CH2-N)， 3,28-3.29(t， 4H， N-CH2-CH2)， 2.96隱2.97(t， 4H， S-CH2-CH2)。红外吸收光谱数据如下IR(KBr压片cm—'): 3425， 3263， 1633， 1450， 1404， 1317, 1278， 1228， 1160， 1134， 1073， 1026， 993， 958， 924， 830， 757， 667， 532， 511。见图3。元素分析分析值C， 29.04%， N， 18.55%， H， 5.85%;计算值C， 29,57%， N， 19.71%， H， 5.67% 实施例4:本发明的牛磺罗定制剂优选注射剂型，如输液剂、注射液、注射用 冻干粉针剂或注射用粉针剂等，更优选的是输液剂。 输液剂的制备处方1
牛磺罗定 10.0 30.0gPVP 40.0 80.0g _NaCl_2 5g加水至 1000ml制法称取牛磺罗定，加水溶解，搅拌，加入PVP溶解，调pH值至7.0，过0.22pm的水膜，分装，12rC灭菌20分钟，即得。处方2
牛磺罗定 10.0 30.0g 柠檬酸 0.1 1.0g_柠檬酸钠_10.0 20.0g加水至 1000ml制法称取牛磺罗定，加水溶解，搅拌，加柠檬酸钠溶解，调pH值至7.0，过0.22pm的水膜，分装，12rC灭菌20分钟，即得。
权利要求
1. 一种牛磺罗定的合成方法，采用以下合成路线1)牛磺酰氯盐酸盐的制备在装有通气管、出气管、温度计和机械搅拌的300～600ml四颈瓶中加入半胱胺盐酸盐25～35g，200～400ml二氯甲烷及30～50ml无水乙醇，10℃以下冰水浴机械搅拌下，通入干燥适度氯气，反应立即开始并放热，有白色粘稠状固体生成，温度保持在50℃以下搅拌，反应1～10h；整个过程用碱液吸收反应过程的HCl气体和氯乙烷气体，反应结束后停止通氯气，得黄色沉淀，抽滤，用二氯甲烷洗涤四次，真空干燥，得白色固体30～50g，熔点152～154℃；2)牛磺酰叠氮盐酸盐的制备盛15～45ml水的反应瓶冰水浴冷却至-15～10℃，加入2～4g NaN3搅拌全溶后，分批加入5～9g牛磺酰氯盐酸盐溶液略呈粉红色，20分钟后撤去冰水浴，室温继续搅拌20～60分钟；3)牛磺酰胺盐酸盐的制备将步骤2)反应液加入到500ml高压反应釜中，加入0.5～1.5g5％Pd/C，通入氢气，压力为3～7Mpa，室温搅拌2～6h，关掉氢气，倒出反应液，滤去Pd/C，得无色反应液；取少量反应液，加入核磁管中，加入氘代试剂D2O，以1HNMR确定加氢反应的转化率；牛磺酰胺盐酸盐的两种CH2D 1HNMR峰在3.29～3.31和3.40-～3.42ppm处，而反应物牛磺酰叠氮盐酸盐的两种CH2D 1HNMR峰在3.37～3.38和3.82～3.84ppm处；以两种化合物的峰高比例确定第四步加入甲醛的量；4)牛磺罗定的制备将上述过滤除去Pd/C的反应液，加入3～5g NaHCO3，搅拌至全溶，冰水冷却，搅拌下慢慢滴入37％甲醛溶液2～5ml，30分钟后有乳白色沉淀产生，继续搅拌1h，抽滤，滤饼用冰水洗3～5次；真空干燥，得白色粉状固体2～5g，熔点170～174℃。
全文摘要
本发明提供了一种牛磺罗定的合成方法及药物制剂，以半胱胺盐酸盐为原料，通过氯化，叠氮化，氢化最后与甲醛缩合制备目标产物牛磺罗定；此合成路线避免了原合成路线反应步骤多，所用到的化学原料多且复杂，易产生副反应的缺点；利用该工艺生产制备的牛磺罗定纯度更高，制成的制剂更加稳定，疗效更加确切。
文档编号A61P31/04GK101274921SQ20081005066
公开日2008年10月1日 申请日期2008年4月28日 优先权日2008年4月28日
发明者张宝富, 李英铁, 杜宏明, 杰 武, 中 苏, 强 高 申请人:长春迈灵生物工程有限公司