专利名称：一种治疗胃肠疾病的铋盐复合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗胃肠疾病的铋盐复合物及其药物组合物和医药用途。 具体地说，所述的铋盐复合物是由铋盐和低甲氧基果胶经反应而制成的。属于 药物化学领域。
背景技术：
慢性非特异性溃疡性结肠炎(ulcerative colitis),临床主要症状是长期慢性 腹泻、腹痛、腹胀、粘液或脓血便、里急后重等，此外还有隐窝脓肿的形成和 杯状细胞的减少，肠镜的活组织学检査可见炎性反应、糜烂、溃疡等病变。慢 性结肠炎(合肠易激综合症)是指一类包括腹痛、腹胀、排便习惯和大便性状 异常稀便或腹泻与便秘交替发生，而又缺乏形态学和生化异常改变的一组症候 群。慢性结肠炎与溃疡性结肠炎在症状上极为相似，鉴别诊断较为困难，临床 医生笼统地称为慢性结肠炎。慢性结肠炎在临床上发生率很高，且具有病程长、 易复发、难医、有癌变倾向的疾病。
目前，应用于临床的主要药物为柳氮磺胺吡啶(SASP)及5-氨基水杨酸 (5-ASP)等有限的药物。柳氮磺胺吡啶是由磺胺吡啶与5-氨基水杨酸，通过 偶氮键连接的前体药物，该药对结肠疾病虽然有一定的疗效但由于其严重的毒 副反应限制了临床的应用。主要的毒副反应有头痛、厌食、恶心、呕吐、腹部 不适、皮疹、发热、粒细胞减少、再生障碍性贫血或自身免疫性溶血等，发生 率高达44%。此外，该药还可致精虫数量和能力下降而导致男性不育症。除此 类药物外，还有硫唑嘌呤等抗代谢药物，皮质激素、甲硝唑、锡类散等药物， 毒性大且疗效不确切。
铋盐是治疗胃肠疾病的有效药物。目前临床应用的主要有硝酸铋、次枸椽 酸铋、酒石酸铋等铋盐药物。但是试验证明，这些铋盐对溃疡性结肠炎无治疗 作用。
发明内容
本发明主要是提供一种能同时治疗溃疡性结肠炎和胃、十二指肠溃疡、慢 性胃炎等疾病的新的铋盐复合物及其药物制剂。 本发明技术方案如下
一种治疗胃肠疾病的铋盐复合物，由铋盐和低甲氧基果胶形成的。
其中，上述所述的治疗胃肠疾病的铋盐复合物，其中所述的铋盐可以为铋 有机酸盐、铋无机酸盐或者铋氧化物。
其中，上述所述的治疗胃肠疾病的铋盐复合物，其中，按重量百分含量计
算，铋盐25%—45%，低甲氧基果胶55%—75%;并且，优选铋盐30%—40 %，低甲氧基果胶60%—70%。
其中，上述所述的铋盐，可以为次柠檬酸铋、铝酸铋、碳酸铋、柠檬酸铋、 没食子酸铋、硝酸铋、酒石酸铋或氧化铋。
本发明还涉及一种治疗胃肠疾病的药物组合物，所述的药物组合物包含作 为主药的上述所述的铋盐复合物，以及药学上可接受的辅料。
其中，如果需要，本发明上述所述的药物组合物，其中还可以包含其它用 于胃肠疾病的药物成分，如胃酸抑制剂、质子泵抑制剂等。其中，优选还包含 雷尼替丁、法莫替丁、奥美拉哇、兰索拉唑、艾普拉唑、柳氮磺氨吡啶或者5 一氨基水杨酸。
本发明上述所述的铋盐复合物以及包含所述的铋盐复合物的药物组合物， 可用于治疗胃肠疾病，尤其是用于治疗胃溃疡、胃炎、慢性结肠炎、溃疡性结 肠炎、慢性非特异性溃疡性结肠炎、肠易激综合症、急性或慢性胃溃疡或者十 二指肠溃疡。
本发明所述的铋盐复合物，药物成分由铋盐与低甲氧基果胶形成的复合物， 是一种新的铋盐复合物，产品性质稳定。尤其显著的是，本发明意外地发现 由铋盐和低甲氧基果胶形成的铋盐复合物，例如由酒石酸铋与低甲氧基果胶形 成的酒石酸铋低甲氧基果胶复合物，或者由次柠檬酸铋与低甲氧基果胶形成的 次柠檬酸铋低甲氧基果胶复合物，除具有其它铋盐制剂所具有的治疗胃溃疡和 胃炎的作用外，特别是对慢性结肠炎、溃疡性结肠炎、肠易激综合症，具有特 殊的治疗作用。
本发明的铋盐复合物，经过毒理试验表明，其毒副作用较低。急性毒性试验分别用大鼠、小鼠通过两种途径给药，按实验药物最大耐受量浓度，剂量相 当于药效学试验剂量的15倍(60mg/kg/d)。连续给药7天，实验动物活动正常， 无毛发脱落，无一只动物死亡。处死后尸解各动物与生理盐水对照组比较P> 0.05，无显著性差异，按照毒性等等级分类，该药属实际无毒。长期毒性试验， 以相当于治疗剂量灌胃给药，连续150天，结果未见该药对食道、胃、肠、肝、 肾、肾上腺、性腺及脑损害。血药浓度试验，18名健康自愿受试者，连续用8 倍于治疗剂量的药物给药2周，计算药-时曲线面积，血铋浓度及尿铋浓度均低 于0.5ppm，与铋中毒最低剂量50ppm相比差距极大，该药不会引起蓄积性中毒。 药代动力学及机制该药不经胃肠道吸收，粘附于受损伤胃肠粘膜上皮细 胞，发挥粘膜保护作用，并刺激粘膜上皮细胞分泌粘液，加强保护作用，促进 细胞自身修复，使溃疡愈合和炎症消失。此外，对分泌性、渗透性及渗出性腹 泻均有收敛止泻作用，抗内毒素、抑菌、促进胃肠蠕动及产生胶体渗透压作用。 对二胺氧化酶(DAO)胃肠粘膜损伤因子有拮抗作用，能减轻炎细胞对胃肠粘 膜的损伤。该药能阻止结肠癌的发生。
具体实施例方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不应被理解为对本发明保护范围构 成限制。
实施例l:酒石酸铋低甲氧基果胶复合物
将5g的酒石酸铋溶于8ml的温水中，搅拌使充分溶解，溶液置微波反应 器中，加入5g的低甲氧基果胶，微波反应3小时后，经检测，形成酒石酸铋低 甲氧基果胶复合物。将所得到的反应液进行离心喷雾干燥，可得到粒径约为15 ym的微晶细粉。
实施例2:次柠檬酸铋低甲氧基果胶复合物
将15g氧化铋悬浮于20ml温水中，另将10g次柠檬酸溶于15ml水中，加 入到氧化铋中充分搅拌反应使溶解。反应液置微波反应器中，加入25g的低甲 氧基果胶，微波反应5小时后,经检测，形成了次柠檬酸铋低甲氧基果胶复合物。 将所得到的反应液进行离心喷雾干燥，可得到粒径范围为10 20um的微晶细 粉。
实施例3:酒石酸铋低甲氧基果胶复合物胶囊将25g的酒石酸铋溶于50ml的温水中，搅拌使充分溶解，溶液置微波反 应器中，加入40g的低甲氧基果胶，再加入5mg聚氧乙烯硬脂酸脂的表面活性 剂和4mg平平加的乳化剂，微波反应3小时,所得到的反应液离心喷雾干燥，得 到粒径范围为10 50um的微晶细粉，充填入硬胶囊中，即得酒石酸铋低甲氧 基果胶复合物胶囊。
实施例4:次柠檬酸铋低甲氧基果胶复合物片剂
将20g的次柠檬酸铋溶于含有适量助溶剂的温水中，搅拌使充分溶解，溶 液置微波反应器中，加入45g的低甲氧基果胶，再加入5mg表面活性剂土温一 80和4mg乳化剂COP，微波反应5小时,所得到的反应液离心喷雾干燥，得到 粒径范围为10 50ym的微晶细粉，加入适量硬脂酸镁，进行压片，得到次柠 檬酸铋低甲氧基果胶复合物片剂。
实施例5:对家兔实验性慢性胃炎的治疗作用
将实验动物随机分为三组，即生理盐水空白对照组、试验组(本发明实施 例1的酒石酸铋低甲氧基果胶复合物)与阳性对照组(胃得乐)，按徐淑云等药 理实验方法学文献方法制备实验性慢性胃炎模型，同种动物胃粘膜匀浆加上完 全Frcund佐剂免疫动物，IO天后再加强一次，继续观察10天后开始用药。试 验组(本发明实施例1的酒石酸铋低甲氧基果胶复合物)与阳性对照组(胃得 乐)比较P〉0.05，差别无显著性，对实验性慢性胃炎的疗效相当。实验结果见 表l.
表l.对实验性大鼠慢性胃炎的作用
组别给药量病变面积溃疡数
Cg/kg/d)(cm2)(个)
空白对照086.9±22.12.1±0.79A
试验组0.259.9±8.20.21±0.28A
阳性对照0.2510.3±9.20.19±0.08A
试验组、对照组与空白组比较卩<0.01，试验组与对照组比较P>0.05;试
验组、对照组与空白比较P < 0.05A，试验组与对照组比较PA > 0.05 实施例6:对家兔实验性渍疡性结肠炎试验研究
选用健康家兔21只，随机分为三组，即生理盐水空白对照组、柳氮磺胺
6吡啶对照组(SASP组)、试验组(本发明实施例1的酒石酸铋低甲氧基果胶复 合物)。用同种动物的结肠粘膜匀浆加上完全Freimd佐剂免疫动物，十天后加 强免疫一次，继续观察10天，用药10天后观察各项指标。试验组、柳氮磺胺 吡啶组与空白对照组比较，在溃疡个数、縮短病变长度、缩小溃疡弥漫长度、 溃疡抑制率等方面均有明显好转，差别有显著性(P<0.05)，试验组与SASP 对照组比较差别有显著性(P<0.05)，前者明显好于后者。镜检观察试验组溃 疡面出现修复、肌层水肿消失、结肠粘膜弥散性炎症、充血、出血、肌层水肿 减轻，浆膜内有结缔组织增生。试验结果见表2
表2.对兔实验性溃疡性结肠炎的疗效
组别 溃疡数大溃疡数 病变长度溃疡扩散长度 溃疡抑制率(个)(d〉5cm个) (cm)(crrO(%)
空白对照14.5±5.1 3.6±1.1* 29.41±6.2**10.13±2.1A0
SASP对照6.1 ±1.4 1.09±0.5* 12.6±4.2**7,24±1,9A74.29 ±6.26AA
试验组4.9±1.70.36±0.6* 5.4±2.6**2.14±1,27A91.15±8,24AA
试验组、SASP与空白比较P〈0.01,试验组与SASP比较P〈 0.05;试验组、 SASP与空白比较P* < 0.01，试验组与SASP比较P* < 0.01;试验组、SASP与 空白比较P〃 < 0.01，试验组与SASP比较P〃 < 0.05;试验组、SASP与空白 比较PA < 0.05，试验组与SASP比较PA < 0.05;试验组、SASP与空白比较PA A < 0.01，试验组与SASP比较PAA < 0.05。
实施例7:治疗胃肠疾病临床研究情况
l.本发明酒石酸铋低甲氧基果胶复合物胶囊治疗慢性结肠炎4周总有效率 84.2%，对照组SASP为48.7%，两组比较P<0.05,差别有显著性，前者明显 好于后者。观察结果见下表3。
表3酒石酸铋低甲氧基果胶复合物胶囊治疗慢性结肠炎临床疗效
组别例数显 效 有 效无 效总有效率
例 ％ 例 ％例 ％例 ％
试验组4028 70 8 20*4 10A90o
对照组4019 47.5 5 12.5*16 40 A60o
(SASP)
试验组与对照组显效率比较P<0.05，有效率比较P*<0.05，无效率比较PA<0.05，总有效率比较P0〈0.05。
2.本发明酒石酸铋低甲氧基果胶复合物胶囊治疗慢性溃疡性结肠炎临床疗 效。结果见表4。
表4:酒石酸铋低甲氧基果胶复合物胶囊治疗慢性溃疡性结肠炎临床疗效
组别例数显 效有效无效总有效率
例 ％例%例%例 ％
试验组3930 76.9512.8*410.3A35 89.7。
对照组3524 68,68.6*822.9 A27 77.2。
(SASP)
试验组与对照组比较P〈 0.05， P*<0.05， PA<0.05， Po<0.05。
3.本发明酒石酸铋低甲氧基果胶复合物胶囊治疗慢性胃炎方面的疗效。结 果见表5。
表5酒石酸铋低甲氧基果胶复合物胶囊治疗治疗慢性胃炎方面的疗效
组别例数症状减轻炎症减轻
例 ％例 ％
试验组454293.340 88.9*
对照组 (枸橼酸铋)403587.529 72.5*
试验组与对照组比较P < 0.05， P* < 0.05。
酒石酸铋低甲氧基果胶复合物胶囊与枸橼酸铋比较在症状好转率及炎症 (病理)好转率方面，前者均好于后者(P<0.05)。
已经根据优选实施例对本发明作了描述。应当理解的是前面的描述和实施 例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和范围的前提下，本 领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为 在本发明的保护范围之内。
8
权利要求
1、一种治疗胃肠疾病的铋盐复合物，由铋盐和低甲氧基果胶形成的。
2、 根据权利要求l所述的治疗胃肠疾病的铋盐复合物，其中所述的铋盐为铋有机 酸盐、铋无机酸盐或者铋氧化物。
3、 根据权利要求1一2所述的治疗胃肠疾病的铋盐复合物，其中，按重量百分含量 计算，铋盐25%_45%，低甲氧基果胶55%—75%;优选铋盐30%—40%， 低甲氧基果胶60%—70%。
4、 根据权利要求1一3所述的治疗胃肠疾病的铋盐复合物，其中，所述的铋盐选自 次柠檬酸铋、铝酸铋、碳酸铋、柠檬酸铋、没食子酸铋、硝酸铋、酒石酸铋或 氧化铋。
5、 一种治疗胃肠疾病的药物组合物，其包含作为主药的权利要求1-4所述的铋盐 复合物，以及药学上可接受的辅料。
6、 根据权利要求5所述的药物组合物，其中还包含其它用于胃肠疾病的药物成 分，如胃酸抑制剂、质子泵抑制剂等。
7、 根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述的其它用于胃肠疾病的药物成分 选自雷尼替丁、法莫替丁、奥美拉唑、兰索拉唑、艾普拉唑、柳氮磺氨吡啶、5 一氨基水杨酸。
8、 权利要求l一4所述的铋盐复合物或者权利要求5 — 7所述的药物组合物的应 用，其特征在于制备用于治疗胃肠疾病的药物。
9、 根据权利要求8所述的应用，其中所述的胃肠疾病选自胃溃疡、胃炎、慢性结 肠炎、溃疡性结肠炎、慢性非特异性溃疡性结肠炎、肠易激综合症、急性或慢 性胃溃疡或者十二指肠溃疡。
全文摘要
本发明涉及一种治疗胃肠疾病的铋盐复合物及其药物组合物和医药用途，具体地说，所述的铋盐复合物是由铋盐和低甲氧基果胶经反应而制成的。本发明的铋盐复合物及其制剂除具有治疗胃溃疡和胃炎的作用外，特别是对慢性结肠炎、溃疡性结肠炎、肠易激综合症有特殊的治疗作用。
文档编号A61K31/185GK101491512SQ20081005655
公开日2009年7月29日 申请日期2008年1月22日 优先权日2008年1月22日
发明者泳 李, 静 申 申请人:北京申科联华科技有限公司