专利名称：阿德福韦酯的新剂量药物应用和使用方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及一种抗乙肝病毒药物阿德福韦酯 的新剂量的药物应用和使用方法。
背景技术：
阿德福韦酯是一种新型口服广谱抗病毒药，化学名9一 {2—[双
(特戊酰氧基甲氧基)膦酰甲氧基]乙基}腺嘌吟，结构式如下 NH2
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，分子式C20H35N5O8P 分子量 501.48。用于治疗成人慢性乙型肝炎，疗效确切，不良反应少而轻微。阿德福
韦酯通过抑制病毒DNA聚合酶和转录酶，抑制病毒的转录与复制，对乙型肝炎 病毒和艾滋病病毒等有较强的抑制作用，对拉米夫定和泛昔洛韦耐药的乙型肝 炎病毒也有较强的抑制作用，为开环核苷类逆转录酶抑制剂，是阿德福韦(PMEA) 的前体药物，生物利用度较阿德福韦大，阿德福韦酯由美国Gilead Sciences 公司研制开发，2002年9月20日经美国FDA批准首次上市，英文名Adefovir Dipivoxil，商品名H印sera。
阿德福韦酯用于治疗成人慢性乙型肝炎的治疗，已先后在国外和中国被药 品监管机构批准上市，其治疗剂量为每天10mg。
阿德福韦酯是浓度依赖型的抗乙肝病毒药物，在一定范围内，体内血药浓度 越大，其抗乙肝病毒的效果越好，然而阿德福韦酯在高剂量长期服用时具有一定 的毒副作用，例如肾功能损害等副作用。当然，本领域内的技术人员和医学工作者应当会理解，任何药物都会具有一 些不良的毒副作用，给患者在施用药物治疗疾病时，施用药物所获得的有益治疗 效果要大于可能的副作用。
在阿德福韦酯临床应用的研究中发现，每日给予患者10mg的治疗剂量，抗 乙肝病毒的起效缓慢，治疗效果不甚理想。
发明内容
研究发现,患者使用阿德福韦酯在抗乙肝病毒治疗的过程中，其可能发生的 毒副作用的耐受性与下列因素相关
(1) 与患者的年龄相关，成年人对阿德福韦酯毒副作用的耐受性强于未成年 人和老年人，我们发现，通常情况下，年龄在20 50岁的人群对阿德福韦酯毒副 作用的耐受性较强；
(2) 与患者的身体状况、个体差异相关:年龄在20 50岁的人群中，他(她) 们体重、肾功能的好坏也与耐受性相关，通常情况下，体重大于50kg的人群对阿 德福韦酯的耐受性良好，又考虑到阿德福韦酯主要是通过肾脏代谢的，因此，对 患者的肾功能也有密切关系,我们发现，通常情况下，患者肾功检测指标中，当肌 酐清除率^55ml/min时，会对阿德福韦酯毒副作用有较强的耐受性；
(3) 与服用阿德福韦酯药物的周期长短有密切关系我们发现，阿德福韦酯 毒副作用通常是很缓慢地进行，并且是可逆的，在停止服药一段时间(通常为半 月至三个月左右)后，毒副作用的表现会消失，通常情况下，连续服用阿德福韦酯 的时间不超过18个月时，患者会对阿德福韦酯毒副作用有较好的耐受性，当然， 连续服用阿德福韦酯的时间不超过12个月、10个月或6个月时，患者会对阿德 福韦酯毒副作用的耐受性会更好。(4)另外，与药物制剂中与阿德福韦酯有关的杂质量的多少，即有关物质的
含量的大小有密切关系，有关物质含量越少，药物的安全性越高；
基于以上所述情况，本发明的目的是提供一种阿德福韦酯的新剂量药物应 用和使用方法。
一种用阿德福韦酯治疗成人乙型肝炎病毒感染的药物，每单位制剂含有 12 20mg的阿德福韦酯，所述"单位制剂"是指每单个的制剂组合物或单个包 装的药剂，例如每一粒片剂、每一粒硬胶囊剂、每一粒软胶囊剂、每一袋颗粒剂， 等等。通常，商品化的药物制剂组合物就是以单位制剂来实现并提供给患者的。 药物剂型优选为片剂和胶囊。例如，每一粒片剂或胶囊剂含有阿德福韦酯的量可 以是12mg、 13mg、 14mg、 15mg、 16mg、 17mg、 18mg、 19mg、 20mg，等等。
该药物通常给患者一日一次服用，每天仅服用一粒片剂或胶囊剂，使用方便， 有利于患者长期服用的依从性和方便性。
这种药物含有的阿德福韦酯剂量是高于现有10mg的产品，其药物疗效优于 10mg，但基于用药安全性的考虑，每单位制剂含有12 20mg阿德福韦酯的药物 是每日口服用药一次，并适用于以下人群
(1) 年龄在18 50岁的成年人；
(2) 体重大于50kg且肾功检测指标中肌酐清除率^55ml/min;
(3) 连续服用阿德福韦酯的时间不超过18个月、12个月、10个月或6个月 时。
一种每单位制剂含有12 20mg阿德福韦酯在制备治疗下述患者的乙型肝 炎病毒感染的药物中的应用
(l)年龄在20 50岁、体重大于50kg且肾功检测指标中肌酐清除率^55ral/min的成年人；
(2)连续服用阿德福韦酯的时间不超过18个月、12个月、10个月或6个月
时；
所述药物剂型为胶囊剂或片剂。
在研究中发现，阿德福韦酯的毒副作用产生的因素，还与阿德福韦酯药物制 剂在保存期内逐渐降解产生的杂质有很大关系，也在接影响到阿德福韦酯的疗 效。因为阿德福韦酯的化学稳定性较差，在受潮、受热情况下易于发生降解而产 生阿德福韦单酯等其它杂质，因此,对阿德福韦酯制剂中有关物质的含量应加以 限制，阿德福韦酯制剂中有关物质的含量小于5%，
优选阿德福韦酯制剂中有关物质的含量小于4%;
优选阿德福韦酯制剂中有关物质的含量小于3%;
优选阿德福韦酯制剂中有关物质的含量小于2%;
优选阿德福韦酯制剂中有关物质的含量小于1% 。
本领域技术人员应当熟悉和了解的，本发明所述阿德福韦酯剂量的制剂中 有关物质的检测方法，通常用高效液相色谱法来测定，测定的要求和方法在中国 药典2005版二部附录VD与药剂的质量标准中都有规定。基于药剂中辅料的干 扰影响，以及高效液相色谱条件与系统适用性的不同，通常本发明阿德福韦酯剂 量的制剂中有关物质的高效液相色谱法检测中，检测波长范围为257 265nm。
本发明阿德福韦酯的新剂量药物，是口服的片剂或胶囊剂，根据药物剂型 的不同，视需要可以选择性地含有其它适宜的药用载体或药用辅料，包括但不限 于稀释剂、填充剂、崩解剂、表面活性剂、助悬剂、粘合剂、润滑剂、着色剂 或调味剂等。所述"选择性地含有"是指可以选其中一种或几种，也可以不选。所述的适宜填充剂或稀释剂包括但不限于乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤 维素、淀粉、改性淀粉、糊精、环糊精及其衍生物、磷酸钙、碳酸镁、蔗糖(糖 粉)、聚乙二醇(各种分子量的聚乙二醇)、预胶化淀粉、木糖醇、果糖、麦芽糖
醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙，等等；所述崩解剂包括但不限于羧 甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、 交联聚乙烯吡咯烷酮(交联聚维酮)、预胶化淀粉、玉米淀粉、交联羧甲基淀粉 钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，等等；所述表面活性剂包括但不限于十二垸 基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八垸基硫酸钠、聚山梨酯(各 种型号的聚山梨酯，如聚山梨酯-80)、脂肪酸山梨坦(各种型号的脂肪酸山梨坦)， 等等；所述助悬剂包括但不限于羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、 黄原胶、羧甲基纤维素钠，等等；所述粘合剂包括但不限于聚维酮、甲基纤维素、 羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、瓜耳 胶、黄原胶,等等；所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂 基富马酸钠，等等。另外，还可包括PH值调节剂或缓冲剂,例如磷酸盐缓冲液、磷 酸钠、磷酸氢二钠、柠檬酸、柠檬酸钠、醋酸盐缓冲液、稀盐酸、碳酸钠、氢 氧化钠，等等；还可包括防腐剂，例如苯甲酸钠、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、 对羟基苯甲酸丙酯，等等；还可包括稳定剂和抗氧剂，例如但不限于依地酸钙钠、 亚硫酸钠、维生素C、维生素E，等等；还可包括口味调节剂，例如麦芽糖醇、甜 菊素、阿司帕坦、果糖、蔗糖、糖精钠、桔子香精、草莓香精，等等。
药物剂型与所选择的药用载体以及后序的制备方法相关。
具体实施方式
通过下面的实施例来对本发明做进一步具体说明，但并不表 示实施例对本发明的限制。实施例一.每日一次口服不同剂量(摄入量)的阿德福韦酯对患者疗效及毒 副作用的观察。
试验剂量的选择按每日一次口服含阿德福韦酯剂量为0mg(安慰剂)、 10mg、 13mg、 16mg、 19mg的药剂，分5组，观察每种剂量产生的疗效及毒副作用。
检测指测血清HBVDNA含量、血清转氨酶ALT、乙肝e抗原(HbeAg转阴率)， 肾功肌酐清除率等，每3个月检测一次。
不良反应的数量评分:包括虚弱、头痛、恶心、腹泻、乏力、头痛、头晕、 两胁胀、胃部不适、流感样症状等常见药物的副反应，评分标准以主诉与询问为 准,按如下分值划分l分(无不良反应或反应轻微)，2分(完全可耐受，不响影工 作生活)，3分(基本能耐受，对工作生活有一定影响)，4分(无法耐受，对工作生 活有严重影响)。
入选人群及例数乙肝病毒复制(HBVDNA载量〉2000 c叩ies/ml)并伴有血清 转氨酶升高(ALT或AST高于基值2倍以上)的慢性乙型肝炎患者，年龄在18 50 岁、体重大于50kg且肾功检测指标中肌酐清除率》55ml/min的成年人；共5 组，每组18 20例，男女各半。
用药解间连续服用阿德福韦酯的时间不超过18个月，并于每3个月进行指 标检测一次。
试验结论
l.血清HBVDNA含量检测
0mg摄入量组血清HBVDNA含量无显著变化；10mg、 13mg、 16mg、 19mg的 摄入量组血清HBVDNA含量与Omg组相比，3个月时均有显著降低(p<0. 05); 6 个月时13mg、 16mg、 19mg的摄入量组血清HBVDNA含量与Omg组相比，有十分显著的降低(P<0. 01); 3个月以上(含3个月)时16mg、 19mg的摄入量组血清HBVDNA 含量与10mg组相比，有显著的降低(p〈0. 05);
2. 血清转氨酶ALT:
3个月时16mg、 19mg的摄入量组与Omg组相比，血清转氨酶ALT有显著降 低(p〈0. 05) ， 10mg组与Omg组相比，血清转氨酶ALT有较明显著降低p值约为 0. 08， 13mg组与Omg组相比，血清转氨酶ALT有较明显著降低p值约为0. 07; 第3个月起Omg摄入量组加用保肝护肝药复方甘草酸苷片，第6个月时各组的血 清转氨酶ALT均小于基线值(正常值)，但10mg、 13mg、 16mg、 19mg的摄入量组 未加用保肝护肝药；3个月时16mg、 19mg的摄入量组与10mg组相比，血清转氨 酶ALT有显著降低(p〈0. 05)。并且，血清转氨酶ALT的下降，在试验剂量范围内， 呈剂量依赖。
3. HbeAg转阴率
12个月时，19mg组HbeAg转阴率为16. 03°/。； 16mg组HbeAg转阴率为15. 35%; 13mg组HbeAg转阴率为14. 96%; 10mg组HbeAg转阴率为13. 27%;以上各组与 Omg组HbeAg转阴率7. 94%相比，有显著差。并且，HbeAg转阴率在试验剂量范围
内，呈剂量依赖。
4. 肾功肌酐清除率(ml/min):
9个月以下时，各组肾功肌酐清除率均正常，12个月时，19mg组肾功肌酐清 除率均值为55，有轻度损害；18个月时，19mg组肾功肌酐清除率均值为49， 16mg 组肾功肌酐清除率均值为53，分别有中度与轻度损害损害，改服10mg后3个 月，19mg、 16mg组肌酐清除率均大于52。可见，在18个月服用期内，19mg组肾 功有中轻度损害，但仍可逆转。5.不良反应的数量评分:在3个月试验期内，试用药物中有关物质的含量小 于3%时，评为2分；试用药物中有关物质的含量小于3 5%时，评为3分；试用 药物中有关物质的含量大于5%时，评为3分以上。可见，不良反应与制剂中有关 物质呈正相关，考虑到长期用药，制剂中有关物质应小于5%,优选小于3%或小于 1%。
实施例二.一种口服抗乙肝病毒药，为片剂或胶囊剂，含有12mg、 13mg、 14mg、 15mg、 16mg、 17mg、 18mg、 19mg或20mg的阿德福韦酯和可药用辅料， 每日口服一片药剂或一粒胶囊，连续用药6个月至18个月，用于治疗下列患者 人群的乙肝疾病
乙肝病毒复制(HBVDNA载量〉2000)并伴有血清转氨酶升高(ALT或AST高于 基值2倍以上)、年龄在18 50岁、体重大于50kg且肾功检测指标中肌酐清除 率^55ml/min的的慢性乙型肝炎患者。
上述治疗方案中，按具有统计学样本量欢察到，随着剂量增加，其治疗效 果增加，在HBVDNA转阴速度、肝功能尤其ALT或AST复常比例、e抗原转阴比 例，均优于10mg阿德福韦酯剂量。
其中含阿德福韦酯15mg、 16mg、 17mg、 18mg、 19mg或加mg的药剂是优选
的剂量。
实施例三.阿德福韦酯制剂中有关物质的检测方法及限量
含阿德福韦酯13mg、 15mg、 17mg、 18mg、 19mg或20mg的片剂(或胶囊)，
其有关物质检测方法。
照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定。 色谱条件与系统适用性试验用十八垸基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相A:水；流动相B:乙腈(流动相B为25%， 3min后流动相B在30min内从25% 升至100%);柱温为40'C;检测波长为260nm。理论塔板数按阿德福韦酯峰计 算应不低于3000。
测定法取含量测定项下片粉(或胶囊内容物粉料)适量(约相当于阿德福 韦酯10 15mg)，置于10ml量瓶中，加稀释液(磷酸盐缓冲液pH3. 0_乙腈1: 4)至约3/4量瓶，超声5min，加稀释液至刻度，摇匀，过滤，取续滤液作为供 试品溶液；精密量取适量，加稀释液定量制成每lml中约含10 15p g的溶液， 作为对照溶液。取对照溶液20ul注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成 分峰的峰高为满量程的20% 25%，再精密量取供试品溶液和对照溶液各20 ix 1， 分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍，供试品溶液色 谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积总和(扣除溶剂峰和辅料峰)不得大于对照 溶液主峰面积(5%)。
优选的，按要求，各杂质峰面积总和(扣除溶剂峰和辅料峰)不得大于对照 溶液主峰面积的4%、 3%、 2%或1%。
权利要求
1. 每单位制剂含有12～20mg阿德福韦酯在制备治疗下述患者感染乙肝病毒疾病的药物中的应用年龄在20～50岁的、体重大于50kg且肾功检测指标中肌酐清除率≥55ml/min的慢性乙型肝炎患者。
2. 权利要求1所述的药物应用，其特征在于患者每日一次口服12 20mg阿 德福韦酯制剂，连续服用，而且时间不超过18个月。
3. 权利要求2所述的药物应用，其特征在于患者每日一次口服14mg、 15mg、 16mg、 17mg、 18mg或19mg阿德福韦酯制抓且连续服用的时间不超过18个月。
4. 权利要求2或3所述的药物应用，连续服用阿德福韦酯的时间不超过12 个月、10个月或6个月。
5. 权利要求1所述的药物应用，其特征在于所述乙肝患者的血清检验病毒 复制程度为HBVDNA载量大于2000 copies/ml。
6. 权利要求1至3中任意一项所述的药物应用，其特征在于药物剂型为口服 的片剂或胶囊剂，且每一粒片剂或胶囊剂含有12 20mg的阿德福韦酯。
7. 权利要求1至3中任意一项所述的药物应用，其特征在于所述阿德福韦酯 制剂中有关物质的含量小于5%。
8. 权利要求1至3中任意一项所述的药物应用，其特征在于所述阿德福韦酯 制剂中有关物质的含量小于4%。
9. 权利要求1至3中任意一项所述的药物应用，其特征在于所述阿德福韦酯 制剂中有关物质的含量小于3%。
10. 权利要求1至3中任意一项所述的药物应用，其特征在于所述阿德福韦 酯制剂中有关物质的含量小于2%。
11.权利要求1至3中任意一项所述的药物应用，其特征在于所述阿德福韦
全文摘要
本发明提供一种每单位制剂含有12～20mg阿德福韦酯在制备治疗年龄在20～50岁、体重大于50kg且肾功检测指标中肌酐清除率≥55ml/min的患者感染乙型肝炎病毒疾病的药物中的应用，药物剂型为每日一次口服的片剂或胶囊剂，且连续服用的时间不超过18个月。
文档编号A61P1/16GK101288674SQ20081007107
公开日2008年10月22日 申请日期2008年5月20日 优先权日2008年5月20日
发明者康惠燕, 杨喜鸿 申请人:福建广生堂药业有限公司