专利名称：格列齐特缓释胶囊及其制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，具体是格列齐特缓释胶囊及其制备工艺。
(二)
背景技术：
糖尿病是因胰岛素分泌不足及靶细胞对胰岛素敏感性降低，引起糖、蛋白质、脂肪和水、电解质代谢紊乱的内分泌代谢疾病。常用的口服降血糖药包括磺酰脲类及双胍类，其中磺酰脲类药物作为最早被发现和被广泛应用的降糖药物，其中又以格列齐特(Gliclazide)最为常用。格列齐特(Gliclazide)是第二代磺酰脲类降血糖药，是目前销量最大的磺酰脲类降糖药物，又称甲磺吡脲、达美康、甲磺双环脲，为无色结晶体。其化学名称为1-(3-氮杂双环[3. 3. 0]辛基)-3-对甲苯磺酰脲,分子式:d5H2凡03S，结构式为
格列齐特的作用较强，其机理是选择性地作用于胰岛卩细胞，促进胰岛素分泌，并提高进食葡萄糖后的胰岛素释放，使肝糖生成和输出受到抑制。它对成年型糖尿病人有降血糖作用，并有降低胆固醇蓄积，减少主动脉三磷酸甘油脂和脂肪酸的血浆浓度，因此格列齐特既可治疗糖尿病代谢紊乱，又可预防糖尿病微血管病变，改善视网膜病变和肾功能。其适用于非胰岛素依赖性糖尿病(n型)，临床上可用于成年型糖尿病、糖尿病有肥胖症者或伴有血管病变者。
目前，用于治疗非胰岛素依赖性糖尿病(II型)的以格列齐特为主要有效成份的缓释剂型有缓释片剂和缓释胶囊，其中缓释片由刘宝林在《江苏药学与临床研究》2004， 12 (3): 27-28上发表的"格列齐特缓释片的制备及释放度测定"一文中提出，利用高粘度高分子材料吸水膨胀形成凝胶而制成，30mg/天，每天只需服用一次。而申请人为上海交通大学申请的公开号为CN1615850A，名称为《用于口服的降糖药格列齐特缓释胶囊》的中国发明专利申请，公开了一种用于医药技术领域的降糖药格列齐特缓释胶囊，其组成及重量百分比范围为格列齐特10% 40%，磷酸氢钙40% 70%， HPMC4000cp 0% 20%， HPMC100cp 0% 15%， EC100cp 0% 8.5%，硬脂酸镁0% 2%，滑石粉0% 2%。该发明格列齐特缓释
胶囊，可治疗非胰岛素依赖性糖尿病(n型)，特别适用于成年型糖尿病、
糖尿病伴有肥胖症者或伴有血管病变者；但该发明的组分较多，较复杂。 此外，上述申请人还就格列齐特缓释胶囊的制备方法提出了发明专利申 请，其名称为《用于口服的降糖药格列齐特缓释胶囊的制备方法》，公开 号为CN1615851A,该申请公开了一种用于口服的降糖药格列齐特缓释胶囊 的制备方法，所述的胶囊包含的组成及重量百分比为格列齐特10% 40 %,磷酸氢钙40% 70%， HPMC4000cp 0% 20%, HPMC100cp 0% 20 %， EC100cp 0% 9.3%，硬脂酸镁0% 2%，滑石粉0% 2%，其制 备方法为将处方量格列齐特、磷酸氢钙、HPMC4000cp、 HPMC 100cp和 EC 100cp分别过60目 100目筛，置混合机混匀，加入浓度为50% 75 %乙醇作为润湿剂并搅拌制成软材，过14目 20目筛制粒，颗粒50。C 6(TC干燥1小时 2小时，14目 20目筛整粒，再加入硬脂酸镁和滑石粉， 混匀，装胶囊。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种可更好地控制格列齐特在体内 的释放速度，维持有效血药浓度时间长的格列齐特缓释胶囊；本发明还将 提供这种胶囊的制备工艺。
本发明所述格列齐特缓释胶囊，胶囊中填充的内容物为表面覆有缓释 膜包衣的格列齐特微丸，所述格列齐特微丸是由下述重量配比的原料制 成
格列齐特30 35份；微晶纤维素30 50份； 乳糖40 60份； 水30 70份。
上述格列齐特微丸各原料重量配比的优选范围为
格列齐特30 33份；微晶纤维素30 40份； 乳糖45 60份； 水40 70份。
其各原料最佳的重量配比为
格列齐特30份；微晶纤维素35份；乳糖55份；水66份。
所述格列齐特微丸表面覆着的缓释膜包衣是由下述重量配比的原料
制成
EudragitRSlOO 5 20份； EudragitRLlOO 10 40份； 滑石粉K) 40份； 体积浓度为95%的乙醇溶液1000份。
上述缓释膜包衣各原料重量配比的优选范围为 EudragitRSlOO 5 10份； EudragitRLlOO 10 30份； 滑石粉10 30份；体积浓度为95%的乙醇1000份。
其各原料最佳的重量配比为 EudragitRS100 5份； EudragitRL100 15份； 滑石粉10份；
体积浓度为95%的乙醇1000份。
本发明还包括格列齐特缓释胶囊的制备工艺，其步骤如下
(1) 将格列齐特粉碎，备用； 一般是将格列齐特粉碎至80 100目。
(2) 制备格列齐特微丸根据格列齐特微丸处方取适量的微晶纤维 素、乳糖和过筛后的格列齐特混合均匀，再按格列齐特微丸处方取适量水 润湿制成软材，放入挤出滚丸机中制粒、干燥，即制得格列齐特微丸。
所述格列齐特微丸处方为格列齐特30 35份；微晶纤维素30 50 份；乳糖40 60份；水30 70份。在制备过程中，微晶纤维素和乳糖起 到赋形剂和附加剂作用，把主药分散得更均匀；其中，微晶纤维素还起到 粘合作用，使产品成型效果更好。所述软材在挤出滚丸机中以400 1000 转/分的转速制粒，所述干燥可为冷风干燥，也可为热风干燥， 一般来说， 干燥的温度为20 8(TC，时间为4 10小时；上述温度范围内，如果选择 的干燥温度较高，则干燥时间较短，若选择的干燥温度较低，则所需时间 相对较长。
(3) 将格列齐特微丸进行包衣处理选取20 50目的格列齐特微丸 放入包衣机中，匀速旋转包衣机，热风预热格列齐特微丸至40 6(TC时， 以2 9ml/min的流速对格列齐特微丸喷洒缓释膜包衣液，干燥，得到格 列齐特包衣微丸。
为了取得较好的包衣效果， 一般选择20 50目的格列齐特微丸放入 包衣机中进行包衣处理；所述包衣机的转速为80 150转/分，热风温度 控制在40 60'C范围内，超出该范围过低的温度，格列齐特微丸表面的缓 释膜包衣液在短时间内不易风干，会相互粘结在一起，使包衣不完全从而 影响药效；如果温度过高，在格列齐特微丸表面会起桔皮，影响药丸的外 观。
本步骤中，所述缓释膜包衣液通过以下原料配制而成的取5 20份 的EudragitRSlOO、 10 40份的EudragitRLlOO和10 40份滑石粉溶于 1000份体积浓度为95%的乙醇溶液中，摇匀即可。所述缓释膜包衣液的用 量以IOOO粒格列齐特缓释胶囊计，为每1000粒格列齐特缓释胶囊所用包 衣液的量为50 200ml;在上述用量范围内，可根据缓释膜包衣液中所述 EudragitRSlOO、 EudragitRLlOO和滑石粉在乙醇溶液中的浓度适当调整。
所述喷洒缓释膜包衣液时的喷压可根据具体情况确定， 一般为0. 02 0.03Mpa;对格列齐特微丸完成包衣处理后进行干燥的温度为30 60°C， 时间为4 10小时。
6(4)检验合格后装胶囊。
从步骤(3)中得到的格列齐特包衣微丸中除去大于20目的格列齐特 包衣微丸和相互粘结在一起的格列齐特包衣微丸，再对剩余的格列齐特包 衣微丸进行检验，检验合格后装胶囊。
与现有技术相比，本发明格列齐特缓释胶囊通过在格列齐特微丸的表 面喷洒缓释膜包衣液，在格列齐特微丸的表面形成缓释膜包衣，可更好地 控制格列齐特在体内释放速度，维持有效血药浓度的时间长；产品性能稳 定，毒副作用小；患者每天只需服用一次，治疗成本降低；适合治疗成年 人非胰岛素依赖性糖尿病(II型)，特别适用于当单用饮食疗法、运动治疗 和减轻体重不足以控制血糖水平的成人非胰岛素依赖型糖尿病(II型)。本 发明格列齐特缓释胶囊的制备工艺简单，容易操作，制成的格列齐特缓释 胶囊合格率高。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明进行详细的说明。 实施例1:
一、①格列齐特微丸处方
格列齐特 30g 微晶纤维素 30g 乳糖 60g
_30g
制成 1000粒
②缓释膜包衣液的配制
取5g EudragitRSlOO、 30g EudragitRLlOO和30g滑石粉溶于 1000ml体积浓度为95W的乙醇溶液中，摇匀待用。
二、 制备工艺
(1) 将格列齐特粉碎至100目；
(2) 取30 g 100目的格列齐特、30 g微晶纤维素、60 g乳糖混合 均匀，加30g水作润湿剂制成软材，放入挤出滚丸机中以400转/分的转 速制粒，并于8(TC条件下干燥4小时即制得格列齐特微丸；
(3) 选取20目的格列齐特微丸放入包衣机中，调节包衣机转速为150 转/分，控制热风温度为45°C，将格列齐特微丸预热至45'C时，在0. 03Mpa 的喷压下，以9ml/min的流速对格列齐特微丸均匀喷洒缓释膜包衣液200 ml;之后将包衣处理后的格列齐特微丸于3(TC条件下干燥10小时，得到
格列齐特包衣微丸；
(4) 选取20 50目的格列齐特包衣微丸，检验合格后装2号胶囊。
三、 实施效果
制得规整颗粒，胶囊中填充的内容物为0.120g。按照中国药典2005 版二部附录XC第二法规定的溶出度测定方法，其2小时的释放度为32. 6%;6小时的释放度为62. 3%; 12小时的释放度为92. 4%。按照中国药典2005 版二部附录V D规定的高效液相色谱法测定，其含格列齐特(C15H21N303S) 为98. 6%。
实施例2:
一、①格列齐特微丸处方
格列齐特 30g 微晶纤维素 35g 乳糖 55g
_66g
制成 1000粒
②缓释膜包衣液的配制
取5g EudragitRSlOO、 15g EudragitRLlOO和10g滑石粉溶于 1000ml体积浓度为959&的乙醇溶液中，摇匀待用。
二、 制备工艺
(1) 将格列齐特粉碎至80 100目；
(2) 取30 g 80 100目的格列齐特、35 g微晶纤维素、55 g乳糖 混合均匀，加66g水作润湿剂制成软材，放入挤出滚丸机中以800转/分 的转速制粒，再将挤出滚丸机设为4(TC，在此条件下干燥10小时即制得 格列齐特微丸；
(3) 选取20 50目的格列齐特微丸放入包衣机中，调节包衣机转速 为100转/分，控制热风温度为55t:，将格列齐特微丸预热至45'C时，在 0. 03Mpa的喷压下，以5ml/min的流速对格列齐特微丸均匀喷洒缓释膜包 衣液100 ml;之后将包衣机的温度设为40°C，在此条件下热风干燥8小 时，得到格列齐特包衣微丸；
(4) 除去相互粘结在一起的格列齐特包衣微丸和粒径大于20目的格 列齐特包衣微丸，对剩余的格列齐特包衣微丸进行检验，合格后装2号胶
三、 实施效果
制得规整颗粒，胶囊中填充的内容物为0.120g。按照中国药典2005 版二部附录XC第二法规定的溶出度测定方法，其2小时的释放度为 33.57%; 6小时的释放度为64. 37%; 12小时的释放度为93. 37%。按照中 国药典2005版二部附录V D规定的高效液相色谱法测定，其含格列齐特 (C15H21N303S)为100. 1%。
实施例3:
一、①格列齐特微丸处方
格列齐特 33g微晶纤维素 50g 乳糖 45g
2l^_70g
制成 1000粒
②缓释膜包衣液的配制
取20g EudragitRSlOO、 40g EudragitRL100和10g滑石粉溶于 1000ml体积浓度为95%的乙醇溶液中，摇匀待用。
二、 帝!]备工艺
(1) 将格列^特粉碎至90目；
(2) 取33 g 90目的格列齐特、50 g微晶纤维素、45 g乳糖混合 均匀，加70g水作润湿剂制成软材，放入挤出滚丸机中以1000转/分的转 速制粒，取出后于20。C无菌环境中冷风干燥10小时即制得格列齐特微丸;
(3) 选取20 40目的格列齐特微丸放入包衣机中，调节包衣机转速 为80转/分，控制热风温度为6(TC,将格列齐特微丸预热至4(TC时，在 0. 02Mpa的喷压下，以2ml/min的流速对格列齐特微丸均匀喷洒缓释膜包 衣液80 ml;之后将包衣处理后的格列齐特微丸于60。C条件下干燥6小时， 得到格列齐特包衣微丸；
(4) 选取20 40目的格列齐特包衣微丸，检验合格后装2号胶囊。
三、 实施效果
制得规整颗粒，胶囊中填充的内容物为0. 128g。按照中国药典2005 版二部附录XC第二法规定的溶出度测定方法，其2小时的释放度为 28.13%; 6小时的释放度为60. 83%; 12小时的释放度为90. 59%。按照中 国药典2005版二部附录V D规定的高效液相色谱法测定，其含格列齐特 (C15H21N303S)为100. 3%。
实施例4:
一、①格列齐特微丸处方
格列齐特 33g 微晶纤维素 45g 乳糖 40g
2lS_40g
制成 1000粒
②缓释膜包衣液的配制
取10g EudragitRSlOO、 20g EudragitRLlOO和40g滑石粉溶于 1000ml体积浓度为95y。的乙醇溶液中，摇匀待用。 二、制备工艺
(1) 将格列齐特粉碎至90 100目；
(2) 取33 g 90 100目的格列齐特、 g微晶纤维素、40g乳糖混合均匀，加40g水作润湿剂制成软材，放入挤出滚丸机中以600转/分 的转速制粒，并于6(TC条件下干燥8小时即制得格列齐特微丸；
(3) 选取30 50目的格列齐特微丸放入包衣机中，调节包衣机转速 为100转/分，控制热风温度为6(TC，将格列齐特微丸预热至6(TC时，在 0. 02Mpa的喷压下，以4ml/min的流速对格列齐特微丸均匀喷洒缓释膜包 衣液50 ml;取出包衣处理后的格列齐特微丸于50'C无菌条件下冷风干燥 4小时，得到格列齐特包衣微丸；
(4) 选取30 50目的格列齐特包衣微丸，检验合格后装2号胶囊。 三、实施效果
制得规整颗粒，胶囊中填充的内容物为0.118g。按照中国药典2005 版二部附录XC第二法规定的溶出度测定方法，其2小时的释放度为 32.16%; 6小时的释放度为62. 97%; 12小时的释放度为92. 55%。按照中 国药典2005版二部附录V D规定的高效液相色谱法测定，其含格列齐特 (C15H21N303S)为102.6%。
实施例5:
一、①格列齐特微丸处方
格列齐特 35g 微晶纤维素 40g 乳糖 55g
i!S_50g
制成 1000粒
②缓释膜包衣液的配制
取8g上海德固塞药用树脂部出售的、10g上海德固塞药用树脂 部出售的EudragitRLlOO和10g滑石粉溶于1000ml体积浓度为95%的乙醇 溶液中，摇匀待用。 二、制备工艺
(1) 将格列齐特粉碎至80 100目；
(2) 取35 g 80 100目的格列齐特、40 g微晶纤维素、55 g乳糖 混合均匀，加50g水作润湿剂制成软材，放入挤出滚丸机中以500转/分 的转速制粒，制好的颗粒在挤出滚丸机内于8(TC条件下干燥6小时即制得 格列齐特微丸；
(3) 选取20 50目的格列齐特微丸放入包衣机中，调节包衣机转速 为120转/分，控制热风温度为5(TC，将格列齐特微丸预热至45'C时，在 0. 02Mpa的喷压下，以8ml/min的流速对格列齐特微丸均匀喷洒缓释膜包 衣液120 ml;之后将包衣处理后的格列齐特微丸于包衣机内6(TC条件下 热风干燥5小时，得到格列齐特包衣微丸；
(4) 选取20 50目的格列齐特包衣微丸，检验合格后装2号胶囊。三、实施效果
制得规整颗粒，胶囊中填充的内容物为0.130g。按照中国药典2005 版二部附录XC第二法规定的溶出度测定方法，其2小时的释放度为 36. 57%; 6小时的释放度为65. 92%; 12小时的释放度为96.15%。按照中 国药典2005版二部附录V D规定的高效液相色谱法测定，其含格列齐特 (C15H21N303S)为101. 38%。
权利要求
1、格列齐特缓释胶囊，其特征在于胶囊中填充的内容物为表面覆有缓释膜包衣的格列齐特微丸，所述格列齐特微丸是由下述重量配比的原料制成格列齐特30～35份；微晶纤维素30～50份；乳糖40～60份；水30～70份。
2、 根据权利要求1所述的格列齐特缓释胶囊，其特征在于所述格列齐特微丸各原料的重量配比是格列齐特30 33份；微晶纤维素30 40份；乳糖45 60份； 水40 70份。
3、 根据权利要求1或2所述的格列齐特缓释胶囊，其特征在于所述缓释膜包衣是由下述重量配比的原料制成EudragitRS100 5 20份；EudragitRL100 10 40份；滑石粉10 40份；体积浓度为95%的乙醇溶液1000份。
4、 根据权利3所述的格列齐特缓释胶囊，其特征在于所述缓释膜包衣是由下述重量配比的原料制成EudragitRS100 5 10份；EudragitRL100 10 30份；滑石粉10 30份；体积浓度为95%的乙醇1000份。
5、 权利要求1所述的格列齐特缓释胶囊的制备工艺，其步骤如下-1) 将格列齐特粉碎，备用；2) 制备格列齐特微丸根据格列齐特微丸处方取适量的微晶纤维素、乳糖和粉碎后的格列齐特混合均匀，再按处方取适量水润湿制成软材，放入挤出滚丸机中制粒、干燥，即制得格列齐特微丸；3) 将格列齐特微丸进行包衣处理选取20 50目的格列齐特微丸放入包衣机中，匀速旋转包衣机，热风预热格列齐特微丸至40 6CTC时，以2 9ml/min的流速对格列齐特微丸喷洒缓释膜包衣液，干燥，得到格列齐特包衣微丸；4) 检验合格后装胶囊。
6、 权利要求5所述的格列齐特缓释胶囊的制备工艺，其特征在于步骤3)中，所述缓释膜包衣液是由下述重量配比的原料制成EudragitRS100 5 20份；EudragitRL100 10 40份；滑石粉10 40份；体积浓度为95%的乙醇1000份。
7、 权利要求5或6所述的格列齐特缓释胶囊的制备工艺，其特征在于步骤3)中，所述缓释膜包衣液用量以1000粒格列齐特缓释胶囊计，为每1000粒格列齐特缓释胶囊所用包衣液的量为50 200ml。
8、 权利要求5或6所述的格列齐特缓释胶囊的制备工艺，其特征在于步骤3)中，所述包衣机的转速为80 150转/分，热风温度为40 60°C。
9、 权利要求5或6所述的格列齐特缓释胶囊的制备工艺，其特征在于步骤2)中，所述挤出滚丸机的转速为400 1000转/分，干燥的温度为20 80。C，时间为4 10小时。
10、 权利要求5或6所述的格列齐特缓释胶囊的制备工艺，其特征在于步骤3)中，所述干燥的温度为30 60。C，时间为4 10小时。
全文摘要
本发明涉及医药技术领域，具体为格列齐特缓释胶囊及其制备工艺。本胶囊中填充的内容物为表面覆有缓释膜包衣的格列齐特微丸，所述格列齐特微丸是由下述重量配比的原料制成格列齐特30～35份；微晶纤维素30～50份；乳糖40～60份；水30～70份。所述的缓释膜包衣是由下述重量配比的原料制成EudragitRS100 5～20份；EudragitRL100 10～40份；滑石粉10～40份；体积浓度为95％的乙醇溶液1000份。本胶囊是先将格列齐特粉碎，再按格列齐特微丸处方取适量进行制粒得到格列齐特微丸，再对其进行包衣处理后即可。本发明格列齐特缓释胶囊可很好地控制格列齐特在体内释放速度，安全、长效。
文档编号A61K9/56GK101669921SQ20081007377
公开日2010年3月17日 申请日期2008年9月10日 优先权日2008年9月10日
发明者唐世锭, 黎炜烘 申请人:桂林华信制药有限公司