专利名称：：联萘酚类衍生物及其制备方法与应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种联萘酚类衍生物及其制备方法与应用。技术背景手性是构成生命世界的重要基础，手性合成早已成为当前有机化学研究的热点和前沿领域之一。在众多类型的手性催化剂中，具有光活性的2,2'-二羟基-i,r-联萘酚及其衍生物是目前研究和应用范围较广的C2轴不对称芳香族化合物，而含有多个手性(R)或(S)-2,2，-二羟基-l,l，-联萘酚(BINOL，结构如式(2)所示)衍生物的手性功能高分子不仅能展现稳定的手性结构，而且这种结构是中心手性的延伸，具有很强的手性诱导作用，因此在分子识别、不对称催化和光电材料领域具有广阔的应用前景(PaulLloyd-Williams,ErnestGiralt,Atropisomerism,biphenylsandtheSuzukicoupling:peptideantibiotics,Chem.Soc.Rev"2001,30,145—157)。自从1979年Noyori教授首次合成BINOL并成功应用于不对称催化中，BINOL己经广泛应用于不对称合成反应、生物识别作用及新型功能材料等领域(JeanMichelBrunei,BINOL:AVersatileChiralReagent,Chem.Rev.2005,105,857-897;SambasivaraoKotha，Opportunitiesinasymmetricsynthesis:Anindustrialprospect,Tetrahedron1994,50,3639)。但是该类分子在医药领域方面，尤其是在抗肿瘤药物方面一直没有得到广泛应用。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>式(2)
发明内容本发明的目的是提供一种联萘酚类衍生物及其制备方法。本发明所提供的联萘酚类衍生物，其结构如式(1)所示:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式(1)。本发明所提供的制备式(1)所示化合物的方法，是将式(4)所示的化合物与式(2)所示的2,2'-二羟基-l，l'-联萘酚进行反应，得到式(5)所示的化合物，然后对式(5)所示的化合物进行肼解反应得到式(1)所示的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式(5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式(1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式(2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式(4)其中，Ts代表对甲苯磺酰基，PhTh代表邻苯二甲酰亚胺基。所述的联萘酚类衍生物药学上可接受的盐也属于本发明的保护范围。式(1)化合物的中间体即式(5)所示的化合物也属于本发明的保护范围。式(5)所示的化合物可按照如下方法制备将式(4)所示的化合物与式(2)所示的2,2'-二羟基-1,1'-联萘酚进行反应，得到式(5)所示的化合物。本发明的另一个目的是提供联萘酚类衍生物的一种用途。本发明所提供的联萘酚类衍生物的用途是联萘酚类衍生物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用，所述联萘酚类衍生物的结构如式(1)所示。所述联萘酚类衍生物或其药学上可接受的盐，特别适合于制备预防和/或治疗人肝癌药物。本发明再一个目的是提供一种预防和/或治疗肿瘤的药物。本发明所提供的预防和/或治疗肿瘤的药物，它的有效成分为式(1)所示的联萘酚类衍生物或其药学上可接受的盐。所述预防和/或治疗肿瘤药物具体可为预防和/或治疗人肝癌的药物。以式(1)所示的联萘酚类衍生物或其药学上可接受的盐为活性成分的抗肿瘤药物，需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。以式(1)所示的联萘酚类衍生物或其药学上可接受的盐制备的预防和/或治疗肿瘤药物可以制成注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。式(1)化合物的体外肿瘤细胞毒性实验结果表明，该化合物对肝癌细胞HepG-2细胞具有很强的抑制效果，在lnM浓度下抑制率可达100X。而单独的萘环BINOL以及单独的醚链分子(AEH，结构如式(8)所示)对肝癌细胞均无细胞毒性。HO、v,0"^a,NH2式(8)具体实施方式实施例1、制备联萘酚类衍生物本发明所提供的联萘酚类衍生物是通过下述四步反应得到的。合成路线如下具体合成步骤如下1)化合物3的制备在20ml干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中加入一縮二乙二醇(10.6g，lOOmmol)，NaH(60%)(0.67g,10mmol)及催化剂KI((U6g,lmmol)，升温至80°C，搅拌1.5小时后，滴加入化合物2(2.68g,lOmmol)(按照文献方法合成J.Med.Chem.2002,45,1128-1141)，在80。C搅拌12小时，反应完全后，减压蒸去溶剂，将所得产物进行柱层析(常压柱，硅胶100-160目，洗脱剂石油醚乙酸乙酯4v:lv，流速2ml/min)，得到0.908g化合物3，产率31%。化合物3的表征数据如下'HNMR(CDC13,300MHz)7.86-7.83(m，2H，ArH),7.73-7.70(m,2H,ArH),3.82(t,2H,J=6.7Hz,CH2),3.74-3.69(m，2H,CH2),3.63-3.51(m,8H,CH2),2.57(t,1H,J=6.2Hz,OH)，2.02-1.92(t,2H，CH2),1.19(bs,4H,NH2);13CNMR(CDC13，75MHz〕.168.4,133.9,132.2,123.2，72.5,70.4,70.3，68.7,61.8,35.4,28.6.2)化合物4的制备将化合物3(1.47g,5mmo1)溶于012(:12(50mL)中，加入三乙胺(10mL，7.5mol)，对甲苯磺酰氯(9.5g,5mmol)以及催化量4-二甲氨基吡啶(DMAP)(0.61g,0.5mmo1)。室温搅拌16小时后，用2MHC1洗，再用饱和食盐水洗两次，Na2S04干燥，过滤旋干，得到2.148g化合物4，产率96%。化合物4的表征数据如下1HNMR(CDC13,300画z).7.85-7.70(m,6H，ArH),7,73(d,2H,J=8.3Hz,ArH)，4.13(t，2H,J=4.7Hz,CH2)，3.78(t，2H,J=6.8Hz,CH2),3.64(t,2H,J=5.0Hz,CH2),3.50-3.46(m,6H，CH2),2.44(s,3H，CH3),1.99-1.90(m,2H,CH2)。13C画R(CDC13，75薩z)168.4，144.7，133.9,133.1,132.2,129.8,128.0,123.1,70.7,70.3,69,2，68.8,68.7，35.5,28.6,21.6。3)化合物5的制备在干燥的CH3CN(60mL)中加入(R)-联萘酚(572mg,2mmo1)，K2C03(828mg,611111101)和化合物4(2.24&511111101)，在氮气保护下回流1天。冷却后过滤，收集滤液，并用CH2Cl2冲洗滤饼，收集CH2CV溶液，将该滤液和CH2Cl2溶液合并，减压蒸去溶剂，得到固体粉末。然后将所得固体粉末加入至CH2C12(50mL)中，用1MHC1洗，再用饱和食盐水洗两次，Na2S04干燥，过滤旋干，柱层析(常压柱，硅胶100-160目，先用体积比为2:3的石油醚-乙酸乙酯混合溶液洗脱，再用体积比为1:1的石油醚-乙酸乙酯混合溶液洗脱，流速1.5ml/min)，得到1.406g化合物5，化合物5的构型为R型，产率84%。化合物5的表征数据如下&NMR(CDC13,300MHz).S7.92(d,2H,J=9.0Hz,ArH),7.84—7.7.8(m,6H,ArH)，7.66-7.63(m,4H,ArH),7.41(d,2H,J=9.0Hz，ArH),7.29(t,2H,J=6.96Hz,ArH),7.21-7.12(m,4H,ArH)，4.06(d,4H,J=4.1Hz,CH2),3.73(d，4H,J=6.8Hz，CH2),3.43-3.33(m,8H,CH2),3.14-3.01(m,8H,CH2)，1.92-1.84(m，4H,CH2);13CNMR(CDC13,75MHz)168.31,154.3，134.1,133.8,132.2,129.4,129.3,127.8，126.2,125.5,123.6,123.1，120.5，115.7,70.4,70.1,69.8，69.6,68,7,35.5,28.6.4)化合物l(NPA)的制备将化合物5(1.26g，1.5mmol)溶于乙醇(50mL)中，加入水合肼(lmL，过量)，力口热回流15小时，冷却后加入水(50mL)，用CH2Cl2(4X40mL)萃取，合并012€;12层，Na2S04干燥，过滤旋干，得到0.613g化合物1,化合物1的构型是R构型，产率71%。化合物1的表征数据如下&NMR(CDC13,300MHz).7.92(d,2H，J=9.0Hz,ArH),7.42(d,2H,J=9.0Hz,ArH),7.33-7.27(m,2H,ArH),7.23-7.13(m,4H,ArH),4,15-4.03(m,4H,CH2)，3.48(t，4H,J=4.9Hz，CH2),3.37(t,4H,J=6.2Hz,CH2),3.18-3.04(m,8H,CH2),2.72(t，4H，J=6.6Hz,CH2)，1.68-1.59(m,4H,CH2)，1.38(bs，NH2)。13CNMR(CDC13,75MHz).154.3,134.0,129,4,129.2,127.7，126.2，125.5,123.6,120.5,115.7,70.4,69.9，69.6，69.2，39.5,33.2。ESI-MS:577(M+H)。上述合成中所用其它试剂均购自于北京试剂公司。实施例2、联萘酚类衍生物体外肿瘤细胞毒性实验细胞株肝癌细胞株HepG-2检测方法MTT法作用时间48小时MTT法的基本原理为四氮唑[MTT,3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl-tetrazoliumbromide]是一种能接受氢原子的染料。活细胞线粒体中与NADP相关的脱氢酶在细胞内可将黄色的MTT转化成不溶性的蓝紫色的甲臜，而死细胞则无此功能。用DMSO溶解甲臜后，在一定波长下用酶标仪测定光密度值，即可定量测出细胞的存活率。将实施例1合成得到的化合物NPA进行体外抑制肿瘤细胞的实验。实验方法如下(1)将处于对数期生长的HepG-2肝癌细胞，用0.25%胰酶消化，用含10%胎牛血清的DMEM培养液配制成浓度为lxl(^个/L的单细胞悬液，将细胞接种于96孔培养板中，每孔20(Hi1。将96孔细胞培养板置于C02培养箱中，在37'C，5%C02条件下，培养48h。(2)当孔内细胞长满(90%满时即可)，弃上清液，按实验分组加入含不同剂量药物的DMEM培养基溶液各200nl/L。按3个浓度梯度设化合物NPA组(实验组)，药物浓度依次为O.lpM、0.5pM、lpM。加入与实验组含等量(无NPA)的二甲基亚砜的培养基溶液作为对照组；与实验组和对照组等量的完全培养基溶液为空白组。然后再培养48h。(3)各孔中加入20nl浓度为5g/L的MTT，继续培养4h，使MTT还原为甲臜。然后吸出全部上清液后，每孔加入20(Hil的DMSO，震摇15min，使甲臜充分溶解后，运用酶联免疫检测仪测定490nm处的吸光度(OD值)。按下式进行计算，结果见表l。细胞抑，=(卜5=:1=》跳同时为了对比化合物NPA与组成该化合物的两部分(萘环BINOL和醚链分子AEH)的活性差异，将萘环BINOL和醚链分子AEH按照上述方法进行肝癌细胞毒性实验。化合物R-BINOL的浓度为lpM，化合物AEH的浓度为lpM。结果见表1。表1、化合物对肝癌细胞株HepG-2的抑制实验<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>上述结果表明，化合物NPA对肝癌细胞株HepG-2具有很好的抑制效果，尤其是在O.lpM的低浓度下对肿瘤细胞仍具有100%抑制率。而对于组成该化合物的BINOL部分以及长链分子AEH对肝癌细胞均无抑制效果。由此可以看出，NPA分子非常有希望成为新型的抗肿瘤药物。其中，AEH的合成路线如下HO''O''OHTsCI,NaOHTHFHO'isoindoline"1,3"dione,K2C03-CH3CNHO'■0'NH2■O,OTsNH2NH2.H20EtOH具体合成步骤如下化合物6按照下述文献的方法合成Chem.Eur.J,1996,2(1):31-44。具体方法如下在200ml干燥的三口烧瓶中加入150ml四氢呋喃(THF)和四甘醇(87.8g，452mmol)，然后将15ml的NaOH(2.73g,68.25mmol)水溶液倒入上述三口烧瓶中，冰浴至5'C，缓慢滴加对甲苯磺酰氯(8.25g,4.34mmo1)，搅拌12小时，反应结束后加入CH2Cl2200ml，加水萃取5次。合并有机相，利用无水硫酸钠除水，旋转减压蒸去溶剂，柱层析(常压柱，硅胶100-160目，洗脱剂石油醚:乙酸乙酯4v:lv，流速1.5ml/min)，得到10g化合物6，产率11.3%。化合物7的制备将9.89g产物溶于50ml乙腈中，加入邻苯二甲酰亚胺(4.13g,28mmo1)，搅拌，逐步加入11.52gK2C03，在氩气保护下，冷凝回流，搅拌反应12小时。反应结束，抽滤去除K2C03，蒸去溶剂，利用CH2Cl2在水溶液中萃取5次。滴加稀HC1中和。Na2S04干燥，过滤旋干，柱层析(常压柱，硅胶100-160目，先用体积比为2:3的石油醚-乙酸乙酯混合溶液洗脱，再用体积比为l:1的石油醚-乙酸乙酯混合溶液洗脱，得到6g化合物7，产率61%。化合物8(AEH)的制备在50ml的圆底烧瓶中，将1.375g化合物7溶于10mlCH3CH2OH，加入2mlNH2NH2，H20，在氩气保护下，回流冷凝反应10小时，反应结束后，过滤除去白色絮状沉淀。蒸去溶剂，利用CH2Cl2在水溶液中萃取5次，Na2S04干燥，过滤旋干，柱层析(常压柱，硅胶100-160目，洗脱剂石油醚:乙酸乙酯4v:lv，流速1.5ml/min)，得到40mg化合物8。化合物8的表征数据如下产率3%。&NMR(CDC13,400MHz)3.45-3.43(m,14H,CH2),3.34(m,2H，CH2)，3.10(bs,NH2)。ESI誦MS:194(M+H)。权利要求1、结构如式(1)所示的化合物或其药学上可接受的盐id="icf0001"file="S2008101022303C00011.gif"wi="78"he="33"top="52"left="72"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>2、根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于式(1)所示的化合物的构型为R构型。3、一种制备权利要求2所述化合物或其药学上可接受的盐的方法，是将式(4)所示的化合物与式(2)所示的化合物反应，得到式(5)所示的化合物，然后对式(5)所述的化合物进行肼解反应得到式(1)所示的化合物；式(5)式(1)其中，式(2)所示的化合物的构型为R构型，Ts代表对甲苯磺酰基，PhTh代表邻苯二甲酰亚胺基。4、权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用。5、根据权利要求4所述的应用，其特征在于所述肿瘤为人肝癌。6、一种预防和/或治疗肿瘤的药物，它的有效成分为权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐。7、根据权利要求6所述的药物，其特征在于所述肿瘤为人肝癌。8、结构如式(5)所示的化合物或其盐式(5)其中，式(5)所示的化合物的构型为R构型。9、一种制备权利要求8所述化合物的方法，是将式(4)所示的化合物与式(2)所示的化合物进行反应，得到式(5)所示的化合物；其中，式(2)所示的化合物的构型为R构型；式(2)式(4)。全文摘要本发明公开了一种联萘酚类衍生物及其制备方法与应用。该联萘酚类衍生物的结构如式(1)所示。本发明所提供的制备式(1)所示化合物的方法，是将式(4)所示的化合物与式(2)所示的(R)-2，2’-二羟基-1，1’-联萘酚进行反应，得到式(5)所示的化合物，然后对式(5)所述的化合物进行肼解反应得到式(1)所示的化合物。体外抑瘤实验结果表明式(1)所示的联萘酚类衍生物对肝癌细胞HepG-2细胞具有很强的抑制效果，在1μM浓度下抑制率可达100％，这表明该化合物具有制备成治疗肝癌的药物的广阔前景。文档编号A61K31/135GK101250119SQ200810102230公开日2008年8月27日申请日期2008年3月19日优先权日2008年3月19日发明者向俊锋,唐亚林,虹张,胡海宇,陈传峰申请人:中国科学院化学研究所