专利名称：一种治疗妇科疾病的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于中药制药技术领域，具体涉及一种含有苦参碱和黄苳苷的药物组合o背景技术阴道炎、宫颈炎均为妇科最常见疾病，属中医的"带下"、"阴痒"范畴，各年龄组均可发病。阴道与尿道、肛门田比邻，局部潮湿，易受污染；生育年龄妇女性活 动较频繁，且外阴阴道是分娩、宫腔操作的必经之道，容易受到损伤及外界病原 体的感染；绝经后妇女及婴幼儿雌激素水平低，局部抵抗力下降，也易发生感染。 且阴道鳞状上皮与宫颈阴道部鳞状上皮相延续，阴道炎症均可引起宫颈阴道部炎 症。除宫颈阴道部炎症外，宫颈炎症还包括宫颈管粘膜炎症，较多见，由于宫颈 管粘膜上皮为单层柱状上皮，抗感染能力较差，易发生感染，并且其铍襞多，一 旦发生感染，很难将病原体完全清除，久而易导致慢性宫颈炎症。阴道炎是阴道粘膜及粘膜下结缔组织的炎症，是不同病因引起的多种阴道粘 膜炎性疾病的总称。常见的阴道炎包括霉菌性、滴虫性、非特异性、老年性、嗜 血杆菌性阴道炎。婴幼儿阴道炎及阿米巴阴道炎较少见。滴虫性阴道炎发病率最 高，由阴道毛滴虫引起的阴道炎症，多发生于育龄期妇女；霉菌性阴道炎80%-90 %为白色念珠菌感染；凡不是由特异的病原体如霉菌、滴虫、淋菌等所引起阴道 炎，统称非特异性阴道炎；老年性阴道炎，又称萎縮性阴道炎，是老年妇女的常 见病之一。本病多发生在绝经后、人工绝经后及双侧卵巢切除的妇女。本病在我 国发病率较高，患者约占绝经妇女的30%，占所有阴道炎患者的5%。多因卵巢 功能减退、雌激素水平不足和免疫功能低下所致。子宫颈炎病原体多为一般的化脓菌，如葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌、淋病双球菌、结核杆菌等；病毒、放线菌、滴虫、阿米已、霉菌、衣原休等引起宫颈 炎者较少见。根据病程可将其分为急性子宫颈炎和慢性子宫颈炎。急性子宫颈炎 较慢性子宫颈炎少见。常见的症状为患者白带明显增多、下腹坠痛和膀胱刺激症 状等。多继发于产褥感染、感染性流产或流产时化脓菌直接感染宫颈。常与尿道 炎、膀胱炎或急性阴道炎、急性子宫内膜炎并存。慢性宫颈炎是妇科常见的疾病， 其患者约占已婚妇女的半数以上。本病大多由急性宫颈炎转变而来，或由分娩、 流产、阴道手术时病原体侵入宫颈引起。患者往往无急性炎症过程的表现。由于 颈管内膜的柱状上皮薄，皱襞多，抵抗力弱，病原体侵入其中，不易彻底清除而 呈现慢性炎症。临床以白带量多为常见症状。综上所述，阴道炎和宫颈炎症均为妇科常见疾病，因妇女的生理结构特殊， 决定了本病的发病率很高，而且不易治愈，常反复发作，日久迁延成慢性炎症， 甚至影响患者的情绪，进而影响了其正常的工作、学习。现代医学尚无特效药物 治疗本病，主要就是针对病原体，局部应用抗牛素、激素等，同时保持个人局部 清洁。中药对于治疗阴道炎、宫颈炎有其独特的优势，临床疗效较为理想，但也 存在一些问题，如口服制剂很难很快达到治疗效果，近年来有报导用洗剂、栓剂、 坐浴等方法治疗，虽然疗效有所提高，但可操作性不强，同样给患者带来了很大 的麻烦。 发明内容基于上述原因，我们以苦参碱和黄芩苷为原料组成药物组合物，方中以大苦 大寒之苦参为君药，苦参碱主入下焦，功专清热燥湿，且尤善止痒，《本草正义》 言"苦参之苦愈甚，其燥尤烈。能杀湿热所生之虫，较之芩、连力量益烈"。黄芩苷， 苦寒质燥，性主沉降，清热燥湿尤长于疗下焦湿热证；蒲公英苦寒，功善清热解 毒，为治热毒证之圣药。如此，方中集诸多苦寒味涩之药于一炉，互彰其力，共奏清热解毒，祛湿止痒之功。本发明通过以下技术力案实现的。一种治疗妇科疾病的中药药物组合物，它是由苦参碱、黄苳苷组成。其中苦参碱5—200重量份，黄芩苷1一50重量份。 其中苦参碱100重量份，黄芩苷25重量份。药理研究显示，药物组合物具有一定的抗菌、抗炎、止痒和抗阴道炎作用， 用于治疗阴道炎、宫颈炎提供了有效的药理学基础。毒理学研究显示，本品急性 毒性较小，单次和多次阴道给药未见局部刺激症状。提示本品在临床剂量范围内 安全性较好，是治疗阴道炎、宫颈炎的安全可靠、有效药物。药理实验实验l药物最小抑菌浓度(MIC)测定根据美国委员会临床实验室标准(NCCLS)。分歩不连续对倍稀释后加入每一 消毒平皿内lml，再加MHA琼脂9ml。设对照为不加药物(蒸馏水)代替药物。 将含药物平板及对照平板划6格份，每一份接种菌液l环。菌液6h菌液，稀释 比浊浓度为0.5麦氏管。培养方法37°Cx24h，观察结果。定量杀菌浓度测定操作步骤根据中华人民共和国卫生部《消毒技术规范》第三版实验技术规 范(2.6-2.7.6)，取本发明药物组合物中药浸液5ml，加入18 24小时菌液O.lml， 作用预定时间后取出0.5ml于4.5ml肉汤或PBS液中，旋转80次，10分钟后10 倍系列稀释倒皿，37°C 48小时观察结果。计算(cfu/ml)及杀灭率。杀灭宇"^Q 阳性组细菌数-给药组细菌数 x!00。/n 二、 阳性组细菌数从结果可见药物组合物浸液对金黄色葡萄球菌、普通变形杆菌、伤寒沙门菌、福氏志贺氏、嗜盐菌、屎肠球菌、粪肠球菌、表皮葡萄球菌和C、 D群链球菌最小抑菌浓度MIC为1:10 1: 20，白假丝酵母菌和大肠埃希菌在1:10和1:10以 内。其最低杀菌浓度对大肠埃希菌41002的作用，浓度l: 5作用5分钟杀灭率为 75.23%，作用10分钟杀灭率为92.94%，作用15分钟杀灭率为99.98%，作用时间 需30分钟杀灭率为99.99%，对白假丝酵母菌原浓度药液作用时间30分钟杀灭率 达到88.39%，对金黄色葡萄球菌26003的作用，药物浓度1: 5，作用10分钟可 达到99.999%，对伤寒沙门菌、屎肠球菌、B群链球菌作用30分钟达到99.99%。实验2抗炎作用对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响 取小鼠50只，随机分组，即空白组、阳性对照组(予地塞米松)和本发明药 物组合物0.45g/ml组。实验前1天于小鼠右耳涂受试药3次，O.lml/次，空白组给 等体积的基质(赋形剂)。实验当天各组涂药1次，1小时后除去受试物，向每只 右耳准确滴加二甲苯O.lml， 20分钟后处死小鼠，用打孔器打下左、右耳，分别称重，以两耳重量的差值表示肿胀度。袖wt 3白组肿胀程度-用药组肿胀抑，率_^_ xlOO%—" 5"白组肿胀程虔结果由表l结果可见，本发明药物组均能显著地抑制二甲苯所致小鼠耳廓肿胀，表 明本发明药物组合物对急性浅层局部组织炎症有较好的抗炎消肿作用。表1本发明药物组合物对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的抑制作用组别剂量肿胀度(mg)抑制率(％)(g/ml)空白组—19.5±3.08一阳性对照组 本发明药物组合物0.1ml 0.455.0±3,07**85.6 74.3"PO.Ol与空白对照组比较实验对蛋清所致大鼠趾肿胀的影响方法取人鼠50只，随机分组，即空白组、阳性对照组(予地塞米松)和本发明药物组合物0.45g /ml组。首先测定各组人鼠右后足跖肢体周径，各组给药2天，O.lml/次，3次/天，第3天各组涂药1次，0.5小时后对各组右后足跖皮下注射100%新鲜蛋清0.05ml/只，测定致炎后0.5小时、1.0小时、2.0小吋及4小时右后足跖肢体周径，计算致炎右后足的肿胀抑制率。空白组肿胀程度-用药组肿胀抑制率:100%空白组肿胀程度结果由可见，本发明药物组合物组能显著地抑制蛋清所致大鼠足趾肿胀。 表2本发明药物组合物对蛋清所致大鼠足趾肿胀抑制率的影响(n=lO)组别剂量(g/ml)抑制率(％)空白组阳性对照组本发明药物组合 物组O.lml 0.450.5h9.07% 22.71%lh21.0% 25.4%2h22,6% 26.6%4h32.9% 28.7%实验4止痒作用方法豚鼠，随机分组，即空白组、阳性对照组(予地塞米松)和本发明药物组 合物0.45g/ml组。实验前2天，豚鼠左后足剃毛并涂药，2次/天，0.]ml/次，连续2天，第3天用砂纸擦伤左后足剃毛处(面积lcm2)，再涂药1次，IO分钟后除去受 试物，在创面涂0.01。/。磷酸组织胺0.05ml/只，此后每隔3分钟按0.01%、 0.02%、 0.03%......递增浓度，直至出现豚鼠回头舔后足，所给予的磷酸组织胺总量为致痒阈。观察药物对豚鼠致痒阈的影响。如表3所示，本发明药物组能提高磷酸组胺豚鼠致痒阈2 3倍，有显著的统 计学差异(P<0.05)。表3本发明药物组合物对豚鼠致痒阈的影响(5±^ n=10)组别剂量(g/ml)致痒阈(mg)空白组—7.9±4.54阳性对照组O.lml82.6±21.97**本发明药物组0.4522.9± 11.47**P<0.05，**P<0.01与空白对照组比较实验5对大鼠真菌性阴道炎的作用方法人鼠真菌性阴道炎模型的建立造模大鼠双侧卵巢切除:取体重180—220g性成熟未交配雌性健康大鼠60只， 禁食不禁水16 17h，戊巴比妥钠35mg/kg腹腔注射麻醉，无菌条件下摘除双侧卵 巢。术后皮下注射青霉素10万U/只，每天一次，连续3天，防治感染。术后第4 天开始，逐只做阴道涂片检査，连续3天，未见阴道上皮角化细胞，造模大鼠均 处在动情间期，证明卵巢摘除完全。制造假动情期，造成免疫功能低下:术后第7大开始皮下注射乙烯雌酚2mg/kg， 每天一次，连续4天，进行阴道涂片检查，出现大量角化上皮细胞，证明已出现 假动情期。即日开始除了注射乙烯雌酚外，加皮下注射氢化考的松60mg/kg，每天一次，连续3天，造动物全身免疫功能低下。阴道感染白色念球菌术后第11天，用灭菌lml注射器接小白鼠灌胃针头， 抽取含白色念球菌3 5xl(^个/ml的菌液，造模大鼠取头朝下位，将0.1ml白色念 球菌液注入阴道内，原位停留1 2min，防治菌液溢出。24h后同样方法再感染l 次。感染后造模动物隔日交替皮下注射乙烯雌酚或者氢化考的松各2次，以保持 假动情期和全身免疫功能低下状态，增加白色念球在阴道内的易感性。感染4天 后(手术后第15天)，可见造模大鼠的外阴红肿，伴少量白色分泌物，用无菌棉 签蘸取分泌物，Grams染色镜检可见大量圆形或椭圆形菌体、孢子及假菌丝，造模 成功。分组和给药将造模成功的大鼠随机分为基质组、模型组、本发明药物组0.45g/ml和达克 宁阳性对照组，每组10只。每只动物一次给药0.2ml，将药膏用lml注射器推入 大鼠阴道内，l次/d，连续7d。病原体转阴率(％):停药后1天用无菌棉签蘸取分泌物涂片，滴一滴10%的 KOH液,盖上盖玻片，在高倍显微镜下直接镜检白色念珠菌菌丝，镜检见到菌丝为 阳性，否则为阴性，比较各组阴道白色念珠菌转阴率。阴道炎症治愈程度涂片镜检完后脱颈椎处死大鼠，分离阴道，置20%福尔 马林中固定，经石蜡包块、切片、HE染色，镜下观察病理改变。阴道标本按充血、 水肿、出血、浸润四项基本指标进行评分[9]:充血、水肿、出血、浸润O分，轻度 评1分，中度评2分，重度评3分。每项指标炎症评分值的总和为炎症总分值，按下列公式计算炎症治愈程度炎症治愈程度t莫M纟且炎症总、分值-纟合药纟且炎症xl00%总分值二 模型组炎症总分值 结果病原体转阴率停药后1天用无菌棉签蘸取分泌物涂片检査，达克宁阳性对照组基本检不出 白色念珠菌，而模型组和基质组除个别外，能见大量白色念珠菌，而本发明药物 组合物低、中、高剂量组虽然只有少数不能检出白色念珠菌，但其数量明显较模型组少，转阴率分别为20%、 40%和40%。表明本发明药物组合物不能完全杀灭白色念珠菌，但也有明显的抑制作用(见表6)。表4.对大鼠白色念珠菌阴道感染转阴率的影响 M ^ 转阴数转阴率(％)模型组 5 5基质组 10 1 10本发明药物组 10 5 50达克宁阳性组 10 9 卯*与基质组相比，*P<0.05 阴道炎症治愈程度肉眼见模型组阴道口有白色分泌物，阴道口有粘连现象，阴道口变白而无明显 的充血水肿，剪开阴道肉眼观阴道壁表面无出血但不光滑，可见充血水肿现象； 基质组除无明显阴道口粘连现象外，其余与模型组无明显区别；本发明药物组炎 症改变除阴道口无粘连外，阴道壁较模型组光滑，充血水肿现象明显较轻，阳性 对照组炎症明显较轻。制备实施例实施例1一种治疗妇科疾病的中药药物组合物，苦参碱、黄芩苷组成。实施例2一种治疗妇科疾病的中药药物组合物， 实施例3一种治疗妇科疾病的中药药物组合物，实施例4一种治疗妇科疾病的中药药物组合物， 实施例5一种治疗妇科疾病的中药药物组合物， 实施例6一种治疗妇科疾病的中药药物组合物，苦参碱5克、黄芩苷1克。 苦参碱200克、黄芩苷50克。 苦参碱100克、黄芩苷25克。 苦参碱20克、黄芩苷5克。 苦参碱190克、黄芩苷40克。
权利要求
1、一种治疗妇科疾病的中药药物组合物，其特征在于它是由苦参碱、黄芩苷组成。
2、 根据权利要求1所述的一种治疗妇科疾病的药物组合物，其中苦参碱5 一200重量份，黄芩苷1一50重量份。
3、 根据权利要求1所述的一种治疗妇科疾病的药物组合物，其中苦参碱100 重量份，黄芩苷25重量份。
全文摘要
本发明公开了一种治疗妇科疾病的中药药物组合物，其特征在于它是由苦参碱和黄芩苷组成；其中苦参碱5-200重量份，黄芩苷1-50重量份；其中苦参碱100重量份，黄芩苷25重量份。药理研究显示，药物组合物具有一定的抗菌、抗炎、止痒和抗阴道炎作用，用于治疗阴道炎、宫颈炎提供了有效的药理学基础。
文档编号A61K31/7042GK101579339SQ200810106430
公开日2009年11月18日 申请日期2008年5月14日 优先权日2008年5月14日
发明者伟 李, 王爱民 申请人:北京卓越同创药物研究院