专利名称：：应用磺化去氢松香酸二钠盐治疗胃酸过多型消化性溃疡和胃肠道炎症的制作方法
技术领域：
：本发明涉及已知的预防和治疗消化性炎症和溃疡药物，即磺化去氢松香酸及其盐中的二钠盐，磺化去氢松香酸二钠盐用于治疗胃酸过多型的胃肠道炎症和消化性溃疡新的治疗应用。
背景技术：
：消化性溃疡是常见多发病之一，其中以胃、十二指肠溃疡病最为常见。消化性溃疡主要病因是由于胃和十二指肠黏膜有损害作用的侵袭因素与黏膜自身防御因素之间失去平衡的结果。胃酸和胃蛋白酶是胃液的主要成分，是对胃和十二指肠黏膜有侵袭作用的主要因素。即所谓"无酸无溃疡"。消化性溃疡患者的平均基础胃酸排出量和食物、五肽胃泌素等刺激后的酸排出量常大于正常人，十二指肠溃疡患者的夜间胃酸分泌显著高于正常人。胃酸分泌不正常及胃酸的存在是导致消化性溃疡的基本因素。正常时胃酸并不损伤黏膜，主要因黏膜防御屏障阻止了H+的反弥散，只是在黏膜因某种情况发生病损后黏膜自身防御能力削弱的情况下，胃酸/胃蛋白本酶才起自身消化作用。胃酸分泌在正常范围的消化性溃疡患者，侵袭力即使没有明显的增加黏膜防卫力减弱时也能产生溃疡。而使黏膜防卫力削弱的主要因素为幽门螺旋杆菌感染。由于幽门螺旋杆菌感染引起十二指肠球炎可破坏黏膜屏障，促进H+的反弥散，并进一步加强炎症反应，炎性细胞的溶酶和所产生的氧自由基，可加重损伤。同时幽门螺旋杆菌在胃窦的寄生并导致胃窦炎是胃溃疡患者黏膜抵抗力削弱的重要因素，常同时伴有十二指肠内容物的反流，加重了溃疡。因此，消化性溃疡治疗主要是抗酸治疗和根除幽门螺旋杆菌。抗酸治疗主要是减少胃酸，减少胃酸的药物主要为抗酸药。抗酸药为一类弱碱药物，口服后能与胃酸反应，形成盐和水，从而使胃液pH升高，胃液pH通常为1.5-2.5，应用抗酸药使胃酸保持pH在4以上，才能有效地缓解消化性溃疡患者上腹疼痛，并促进溃疡愈合。传统的抗酸药如可溶性抗酸药，碳酸氢钠，能很快溶解，并与胃酸迅速起反应，从而能迅速止痛，但它们易于自小肠吸收，可导致碱中毒和钠储留；另一类为不溶性抗酸药如碳酸钙，口服后在胃内滞留时间长，中和胃酸作用时间也较长，与胃酸反应后，形成水和氯化钙，但可引起高钙血症、胃酸反跳性升高及便秘等。抗酸剂使用过多则易引起胃酸的过少，从而明显影响胃蛋白酶的消化活性，引起消化不良；且pH值过高又可引起继发性胃酸分泌过多溃疡面保护剂如生胃酮具有类肾上腺皮质激素的作用，故可引起水钠储留，出现水肿、血压升高、低血钾等症。各种抗生素虽然在体外对幽门螺旋杆菌都具有较强的抑制作用，但临床上即使与质子泵类药物联合使用效果也不十分理想。这是因为一方面大多数抗生素在胃酸环境中不稳定，在胃粘膜表面很难达到有效的治疗浓度;另一方面易产生耐药性。因此，广泛推荐的二联、三联疗法也很难根除幽门螺旋杆菌的感染，且易复发。而一旦复发，则更会加速消化道癌变等其它疾病的发生。因此，继续研究开发新型既有强抑酸效果又有优良根除幽门螺旋杆菌的预防和治疗胃酸过多型消化性溃疡药物十分必要。1982年美国专利局公开了田边制药株式会社的专利申请文件US4529602A，其中公开了磺化去氢松香酸单钠盐与二钠盐具有相同预防和治疗消化性溃疡的效果，并进一步指出磺基脱氢松香酸的单钠盐比二钠盐更有优势，因前者更不易吸湿和更稳定。相继有磺化去氢松香酸单钠盐药物即磺化去氢松香酸钠颗粒(盖爽)上市，用于预防和治疗消化性溃疡，然而在其使用说明书中明确指出胃溃疡活动期宜与胃酸抑制合用，因为磺化去氢松香酸单钠盐在水中呈弱酸性，在治疗胃酸过多型消化性溃疡时必需与胃酸抑制剂如法莫替丁，雷尼替丁等联合用药才能起到有效的治疗作用。因此对胃酸过多型消化性溃疡并不是目前最优选药物。2003年4月30日中国专利局公开了田边制药株式会社的专利申请文件，发明名称为"预防或治疗炎症性肠道疾病的药物"(申请号00818150.0)，在权利要求l中提出了该药物含有作为有效成分的化合物结构式H3CCOOH或其药学上可接受的盐。在权利要求2中对权利要求1作了限定在药学上可接受的盐是磺基脱氢松香酸单钠盐。在说明书中指出，药学上可接受的盐中优选的盐是钠盐，尤其是单钠盐，并进一歩指出磺基脱氢松香酸的单钠盐比二钠盐更有优势，因前者更不易吸湿和更稳定。由此可知，上述申请保护范围很宽，在治疗炎症类肠道疾病时，凡是具有磺化去氢松香酸的盐类都是属于其保护范围，但是如此宽广的保护范围中，能得到说明书支持的仅是磺基脱氢松香酸单钠盐，至于磺基脱氢松香酸的其它盐类没有得到说明书的支持，它们的药理作用、临床应用情况如何，还值得进一步研究。
发明内容本发明的目的为提供一种疗效高、见效快、安全性高的防治胃酸过多型消化道炎症和消化性溃疡的药物磺化去氢松香酸二钠。实现上述发明的技术方案如下磺化去氢松香酸二钠在医药上的应用是用于防治胃酸过多型胃溃疡、急性胃炎、慢性胃炎急性发作、肠炎、十二指肠溃疡等的药物。给药时采用口服或非口服药，口服给药的制剂形式有片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂等剂型，在各剂型中加入药学上可接受的相应的辅料及佐剂。磺化去氢松香酸二钠的分子结构式为其中，R=2Nan=0药学研究、药效学研究、毒理学研究、实施例。本发明药物磺化去氢松香酸二钠颗粒和磺化去氢松香酸单钠颗粒体外制酸效果比较研究比较磺化去氢松香酸二钠颗粒和磺化去氢松香酸单钠颗粒的酸碱度和消耗人工胃液(0.lmol/L盐酸)的量，以此确定二者用于胃酸过多所致的胃溃疡时的制酸能力。测定磺化去氢松香酸二钠颗粒和磺化去氢松香酸单钠颗粒的原始pH值，再逐次加入等量0.1mol/L的盐酸混匀后测定pH值。磺化去氢松香酸二钠颗粒浙江爱生药业有限公司2.0g/袋(含磺化去氢松香酸二钠l.Og)，一次一袋，一日两次；方法:1、样磺化去氢松香酸单钠颗粒田边制药株氏会社1.5g/袋(含磺化去氢松香酸单钠1.0g),一次一袋，一日两次。2、制备磺化去氢松香酸二钠颗粒2袋加新沸冷蒸馏水40ml溶解(l#3.9934g，2#4.0777g);磺化去氢松香酸单钠颗粒2袋加新沸冷蒸馏水40ml溶解(3#3.0009g，4#3.0252g);O.lmol/L盐酸取浓盐酸9ml加蒸馏水稀释至1000ml即得。3、仪器校正仪器型号pHS-3C型酸度计环境温度26°C标准缓冲液邻苯二甲酸氢钾标准缓冲液(PH4.00)磷酸盐标准缓冲液(pH6.86)三、结果(见表l)表1磺化去氢松香酸单钠和磺化去氢松香酸二钠对人工胃液酸度的影响(初步试验)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>磺化去氢松香酸二钠颗粒在O.lmol/L盐酸加入量为31m:至41ml之间、磺化去氢松香酸单钠颗在0.1mo/L盐酸加入量为2ml至4ml之间pH值有一个突变，说明其存在一个中和反应的终点。于是再次进行试验，以少量多次滴加的方法来测定0.1mol/L盐酸加入量与pH值之间的关系，最终确定其精确的反应终点。以磺化去氢松香酸二钠和单钠盐分别进行对人工胃液酸度的影响试验方法同上。样品磺化去氢松香酸二钠颗粒l斜.0838g2#3.9987g磺化去氢松香酸单钠颗粒3#3.0099g4#3.0131g结果见表2、表3。表2磺化去氢松香酸二钠对人工胃液酸度的影响序号每次加0.1N盐酸量(ml)累计加入盐酸量(ml)1#2#pH值pH变化值pH值pH变化值1006.196.17225.020.05.330.865.310.8635.030.04.930.404.860.4541.031.04.760.174.690.170.2031.204.740.024.670.0260.2031.404.700.044.610.0670.2031.604.630.074.560.0580.2031.804.610.024.540.0290.2032.004.580.034.500.04100.2032.204.540.044.460.04110.5032.704.430.114.350.11120.5033.204.330.104.240.11130.5033.704.220.114.110.13140.5034.204.090.133.980.13150.5034.703.950.153.830.15160.5035.203.800.153.700.13170.5035.703.670.133.550.15<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>从表3分析，对于磺化去氢松香酸单钠颗粒溶液，当累计加入的盐酸量达到3.00~4.251111时，pH值开始发生急剧下降，最大pH值下降达到0.53，当达到4.75ml时，pH值下降趋于平缓，因此，可以判定终点应在4.251111左右，此时溶液pH值为2.732.80。为使有效地缓解消化性溃疡患者上腹疼痛，并促进溃疡愈，胃酸PH必需保持在4以上，由表3可看出，使胃酸保持PH在4以上，累计加入盐酸量仅为3.00ml,即单钠盐只能中和3.00ml胃酸。从表2分析，对磺化去氢松香酸二钠颗粒溶液，在加入盐酸的整个过程中，并未出现pH值的急剧下降点，各点测得的pH值最大下降值不超过0.15,因此，证明磺化去氢松香酸二钠颗粒溶液具有较强的缓冲能力。当pH值达到磺化去氢松香酸单钠颗粒溶液终点的2.732.80时，所消耗的人工胃液达40.70ml，相当于单钠的9.57倍(约10倍)。为使胃酸保持PH在4以上，累计加入盐酸量为34.20ml，相当于单钠的ll倍。四、结论磺化去氢松香酸二钠颗粒溶液中和人工胃液的终点为pH值2.73~2.80，消耗人工胃液为4.25ml，但磺化去氢松香酸二钠颗粒溶液在中和人工胃液的过程中，没有出现明显的终点，当其pH值达到磺化去氢松香酸单钠溶的终点pH值时，所消耗的人工胃液达40.70ml，约10倍于磺化去氢松香酸单钠颗粒溶液所消耗的人工胃液量。为保持胃酸PH在4以上，双钠所消耗的人工胃液达34.20ml，单钠仅为3.00ml，双钠约单钠的11倍。因此，磺化去氢松香酸二钠颗粒较磺化去氢松香酸单钠颗粒，具有更加明显的制酸能力。五、讨论a)在制备样品溶液时，磺化去氢松香酸二钠颗粒较易溶解于水，磺化去氢松香酸单钠颗粒较难溶于水；磺化去氢松香酸二钠颗粒溶液呈透明状液体，磺化去氢松香酸单钠颗粒溶液呈乳白色混悬液。b)磺化去氢松香酸二钠颗粒溶液pH值6.2，磺化去氢松香酸单钠颗粒溶液pH值5.0，前者比后者pH值高约1.2，前者呈近中性，后者呈弱酸性。因此，在制酸力方面，磺化去氢松香酸二钠颗粒比磺化去氢松香酸单钠颗粒具有先天的优势，当pH值达到磺化去氢松香酸单钠颗粒溶液本身的pH值时，磺化去氢松香酸二钠颗粒溶液可消耗人工胃液30ml左右，相当于磺化去氢松香酸单钠颗粒中和胃酸达到终点时消耗的人工胃液量的7倍。c)磺化去氢松香酸二钠颗粒在中和酸的整个过程中pH值变化趋势是平缓的，对胃作用较温和；而磺化去氢松香酸单钠颗粒在中和胃酸过程中，其中和胃酸量仅4ml左右，溶液很快呈强酸性环境。d)正常胃液pH值为1.52.5，当pH值为4.0以上时，才能有效缓解消化性溃疡患者上腹疼痛，并促进溃疡愈合，正常空腹12小时后胃液量为3050ml。磺化去氢松香酸二钠颗粒每次服用量可以中和人工胃液约30ml左右，使其pH保持在4以上，即能有效缓解消化性溃疡患者上腹疼痛，并促进溃疡愈合。而单钠保持PH在4以上，仅能中和3ml胃酸。在治疗消化性溃疡时，单钠必须与胃酸抑制剂联合用药才能有效缓解患者上腹疼痛，而用双钠并不需加任何抗酸药，其自身就有很强的抗酸能力。综上实验研究所述，磺化去氢松香酸二钠颗粒比磺化去氢松香酸单钠颗粒能更好地中和胃酸，从而保护胃组织，用于胃酸过多引起的胃炎、胃溃疡，必将发挥更加优异的临床疗效。本发明药物磺化去氢松香酸二钠和磺化去氢松香酸单钠溶出度比较研究一、磺化去氢松香酸单钠盐和二钠盐在人工胃液中的溶出度测定1.溶出介质人工胃液(稀盐酸16.4ml加水约800ml，胃蛋白酶10g摇匀后，加水稀释成1000ml，即得。)2.其他条件900ml，桨法，50转/分钟，37.(TC，751GW分光光度计检测波长270nm。3.对照磺化去氢松香酸二钠11.5mg加人工胃液定溶至10ml，再加0.lmol/L的NaOH至50mL4.样品-A:磺化去氢松香酸单钠颗粒(1.5g/袋，含磺化去氢松香酸单钠l.Og)。取20ml过滤取续滤液5ml，加0.lmol/L的NaOH定溶至25ral。B:磺化去氢松香酸二钠颗粒(2.0g/袋，含磺化去氢松香酸二钠1.0g)。取20ml过滤取续滤液5ml，加0.lmol/L的NaOH定溶至25ml。5.试验结果见下表4，表5表4磺化去氢松香酸单钠颗粒在人工胃液溶出度(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表5磺化去氢松香酸二钠颗粒在人工胃液溶出度(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>由上表可以看出，磺化去氢松香酸单钠颗粒在人工胃液中5mins溶出55.8%，10mins溶出72.5%，20mins溶出94.2%,30mins溶出98.7%，45mins完全溶出，其溶出过程比较缓慢。而磺化去氢松香酸二钠颗粒人工胃液中5mins即溶出95.2%,10mins溶出98.3%，20mins完全溶出，其溶出过程非常迅速，5mim内即有绝大部分溶质溶出，溶解速度快使其能与胃酸迅速反应，从而能迅速止痛。因此其在胃内发挥疗效非常迅速。二、磺化去氢松香酸单钠盐和二钠盐在人工肠液中的溶出度测定1、溶出介质人工肠液(磷酸二氢钾6.8g，加水500ml使溶解，用0.4%的NaOH调pH至6.8;另取胰酶10g，加水适量使溶解；将两液混合后，加水稀释成1000ml，即得。)2、其他条件卯Oml，桨法，50转/分钟，37.0°C，75IGW分光光度计检测波长270nm。3、对照磺化去氢松香酸二钠11.3mg加人工肠液定溶至10ml，再加O.lmol/L的NaOH至50ml。4、样品A:磺化去氢松香酸单钠颗粒(1.5g/袋，含磺化去氢松香酸单钠l.Og)。取20ml过滤取续滤液5ml，加O.lmol/L的NaOH定溶至25ml。B:磺化去氢松香酸二钠颗粒(2.0gZ袋，含磺化去氢松香酸二钠l.Og)。取20ml过滤取续滤液5ml,力nO.lmol/L的NaOH定溶至25ml。5、试验结果结果见下表6、表7表6磺化去氢松香酸单钠颗粒在人工肠液中溶出度(％)编号1#2#3#4#5#6#平均值标准偏差调整数累计溶L1样品量g1.51611.51221.52491.53151.531.5161.52180.00815min78.782.674.978.777.274.677.7832.955387.488.389.887.589.991.689.083L64121.72920min90.790.692.892.190.491.991.4170.98273.70830min93.49693.794.597.889.794.1832.7365.7445min92.394.5969494.186.492.8833.38917.83360min95.793.793.7卯.790.791.2.92.6172.05959.897表7磺化去氢松香酸二钠颗粒在人工肠液中溶出度(％)编号1#2#3#4#5#6#平均值标准偏差调整数累计溶出样品量g1.96551.94652.01592.03272.0172.03662.00240.03735min95.493.890.285.888.49290.9333.538790.10min95.895.294.285.488.893.892.24.1552.02194.20min95.293.291.287.888.492.491.3672.85214.0795.30min94929285.686.292.890.4333.5926.196.45min9493.491.288.889.292.491.52.16068.1199.60min92.2卯90.886.286.292.489.6332,80410.1499.由上表可以看出，磺化去氢松香酸单钠颗粒在人工肠液中5mins溶出77.8%,10mins溶出90.8%，20mins溶出95.1%，30mins完全溶出，其溶出过程比较缓慢。而磺化去氢松香酸二钠颗粒人工胃液中5mins即溶出90.9%，10mins溶出94.2%,45mins完全溶出，其溶出过程非常迅速，5mins内即有绝大部分溶质溶出，因此其在肠内发挥疗效迅速。三、结论与讨论1、磺化去氢松香酸单钠颗粒和磺化去氢松香酸二钠颗粒在人工胃液中的溶出度试验表明，前者溶出比较缓慢，5mins溶出55.8%,完全溶出需要45mins，后者溶出非常迅速，5mins溶出95.2%,10mins即基本完全溶出，20mins全部溶出。因此，磺化去氢松香酸二钠盐较单钠盐在胃内的溶出速度更快，并与胃酸迅速起反应，从而能迅速止痛，对胃炎、胃溃疡发挥作用更迅速。2、磺化去氢松香酸单钠颗粒和磺化去氢松香酸二钠颗粒在人工肠液中的溶出度试验表明，前者溶出比较缓慢，5mins溶出77.8%，完全溶出需要30mins，后者溶出非常迅速，5mins溶出90.9%，45mins全部溶出，且前者要达到后者5mins时的溶出度(约91%)需要双倍的时间(10mins)。因此，磺化去氢松香酸二钠盐较单钠盐在肠内的溶出速度更快，对肠炎、肠溃疡发挥作用更迅速。本发明药物的药理毒理研究(-)本发明药物磺化去氢松香酸二钠和磺化去氢松香酸单钠主要药效学比较研究一、试验内容为考察磺化去氢松香酸二钠(磺化去氢松香酸二钠)对消化性溃疡的预防和治疗作用，以及对胃液分泌的影响，动物采用大鼠，选择无水乙醇、幽门结扎、醋酸等胃溃疡模型，以试药的磺化去氢松香酸单钠(磺化去氢松香酸钠)作为阳性对照物，设计一系列剂量，观察和比较试药对胃粘膜的急性损伤、胃溃疡、胃蛋白酶活性以及胃液酸度等的影响，评价其药效学。二、试验材料2.1实验目的对试药的抗溃疡活性进行全面评价和比较，判定量效反应关系并求得半数有效量。2.2试验材料药物磺化去氢松香酸二钠，为白色粉末，易溶于水，由中国医药研究丌发中心中药一室提供，批号20000706G1(NIPWNN48066)、20000713G1(NIPWNN48068)临用时用0.5%甲基纤维素钠配制成所需浓度；磺化去氢松香酸钠，由中国医药研究开发中心中药一室提供，批号20000630E1(NIPWN12441)、20000705EI(NIPWN12641)临用时用0.5%甲基纤维素钠配制成所需浓度。动物二级Wistar大白鼠，雌雄各半，体重180-240g，由中国医学科学院实验动物研究所繁育场提供，许可证号SCXKll-00-0006。实验前禁食24-48小时，不禁水。试剂37-40%甲醛溶液，北京化学试剂公司产品，批号00408，配制成1%的溶液应用；无水乙醇，北京化工厂生产，批号991016;氢氧化钠北京化工厂生产，批号20000127,配制成0.01NNaOH溶液应用；浓盐酸北京化工厂生产，批号980709,配制成0.05NHCI溶液应用；Mett管若干，采用新鲜鸡蛋清白制。仪器PJS-4型酸度计，上海雷磁仪器厂出品。CytopermHeraeus二氧化碳培养箱，德国7&口广叩o三、试验方法l.对幽门结扎胃液分泌的影响1.1参考文献方法，取成年健康大鼠，体重180-220g，分别按性别、体重随机分组。动物禁食48h，自由饮水。实验时用乙醚将动物麻醉，打开腹腔，结扎幽门。术后立即i.g给药，各组剂量分别为空白对照组(i.g0.5XMC)，磺化去氢松香酸二钠(4各剂量组12.5mg/kg，25.0mg/kg，50.0mg/kg，100.0mg/kg)，阳性对照药磺化去氢松香酸钠(100.0mg/kg)，给药量均为2.0ml/kg。给药4h后，处死动物，解剖取胃(结扎幽门、贲门)，收集胃液(沿胃大弯剪开)，记录总体积，并在2500rpm离心10min，记录残渣体积(ml)，计算胃液体积(ml)。取上清胃液进行胃酸和胃蛋白酶的测定。(1)胃液量和胃液酸度的测定胃液量(ml"胃液总体积(ml)—残渣体积(ml)胃液酸度-pH(以酸度计测量)(2)胃液的酸浓度，总酸量的测定取上清胃液0.5ml，加蒸馏水20ml，摇匀，用酸度计滴定，滴定液为0.01N氢氧化钠液，滴定至pl^7.0吋，记录氢氧化钠体积。胃液的酸浓度MEL=TAC+2X1000TAC相当于用0.1N氢氧化钠滴定时的体积。0.01N氢氧化钠滴定0.5ml胃液转化为0.1N氢氧化钠滴定全部胃液所需氢氧化钠的体积，即T，AC，计算方法V胃液量V0.5mlXO.OlNX~~~~TAO-0.1N(V0.5ml指用0.01N氢氧化钠滴定0.5ml胃液的体积)胃液总酸量MEAH=MELX胃液量+1000(3)胃蛋白酶活性的测定(麦特毛细管法)将内径1.0mm粗细均匀的毛细玻璃管截成10.0cm长，洗净烤干。取适量鸡蛋清充分打匀后用纱布过滤，将上述毛细管利用虹吸作用，灌满蛋清(管内应无气泡混入)。然后放置于85"C热蒸汽中使蛋白凝固。待冷却后，取出用石蜡将蛋白管两端封固，！C冰箱中备用。实验时取胃液1.0ml放入50ml三角瓶中，加0.05N盐酸溶液15.0ml，摇匀，放进约长2.0cm蛋白管二根。塞好瓶口，放于37'C恒温箱中温孵24h。用尺测量蛋白管两端透明部分的长度(mm)以四端之值求其平均值。胃蛋白酶的单位=平均值2乂16并计算胃蛋白酶活性抑制率(％)。空白组胃蛋白酶单位一受试组胃蛋白酶单位胃蛋白酶活性抑制率(％)=-~X100%空白组胃蛋白酶单位统计方法各组指标取均值进行组间t检验，与空白对照组比较判定显著性差异。根据胃蛋白酶活性抑制率判断试药的量效关系，若量效显著，计算其ED5值。利用孙瑞元教授主编的NDST软件进行统计计算。1.2结果见表8-1、8-2。表8-l磺化去氢松香酸二钠等对胃液酸碱m影响(X±S，n=10)组别剂量(mg/kg)酸浓度胃液总酸量胃液酸度(PH值)空白对照组0.5%MC9281.5±1321.073.6±14.31.209±0.066磺化去氢松香12.57198.0±1跳6*49.5±22.3*1.316±0.091**酸二钠100.05098.3±1612.3**35.0±16.5**1.441±0.165**磺化去氢松香酸钠组100.06749.0±1418.6**49.9±15.5**1.384±0.282*注与空白对照组比较f表示P0.05"表示PO.Ol与阳性对照药磺化去氢松香酸钠比较存表示P0.05##表示？<0.01表8-2磺化去氢松香酸等对胃蛋白酶活性及抑制率的影响组别(mg/kg)动物数(只)胃蛋白酶活性单位(x~±s)蛋白酶抑制率(%)空白对照组0.5%MC10580.2±151.8—12.510384.5±76.4**##33.7磺化去氢松香酸25.010225.9±45.3**湖61.0二钠组50.010187.7±53.9**67.6100.01046.3±32.3**##92.0磺化去氢松香酸100.010168.6土43.6"70.91.3结论磺化去氢松香酸二钠对胃液分泌的作用1.3.1对酸浓度、总酸量、酸度的影响磺化去氢松香酸二钠12.5、100.0mg/kg均显著降低胃液酸浓度、胃液总酸量、胃液的酸性,高剂量的作用更为显著，说明试药能够显著改变胃液的酸碱性，使酸性降低、总酸量下降。同样实验条件下，对照药磺化去氢松香酸100.0mg/kg也能抑制胃液酸浓度、胃液总酸量、胃液的酸度，但其抑制率与磺化去氢松香酸二钠12.5mg/kg效果相近，表明磺化去氢松香酸二钠对胃液酸碱度的影响是单钠的8倍以上。结果见表8-l。1.3.2对胃蛋白酶活性的作用磺化去氢松香酸二钠12.5、25.0、50.0、100.0mg/kg对胃蛋白酶活性均有显著的抑制作用(PO.Ol)，100.0mg/kg剂量胃蛋白酶活性抑制率达最大92.0%，并且存在显著的量效反应关系，ED5o值为20.8mg/kg。同样实验条件下，阳性对照药磺化去氢松香酸钠(100.0mg/kg)、也有抑制作用，胃蛋白酶活性抑制率为70.9%。与阳性药比较，磺化去氢松香酸二钠100.0mg/kg对胃蛋白酶活性抑制率显著高于磺化去氢松香酸100.0mg/kg(P<0.01)，作用强度分别是单钠的1.3倍。磺化去氢松香酸二钠50.0mg/kg剂量对胃蛋白酶活性抑制作用与磺化去氢松香酸100.0mg/kg作用接近组间无显著差异(P>0.05;i。各药物的作用比较情况见表8-2。2.在无水乙醇引起的胃粘膜损伤模型上的作用2.1取成年健康大白鼠80只，体重200-240g,雌雄各半，分别按体重随机分组，禁食(不禁水)48h。各组剂量分别为空白对照(给予0.5%甲基纤维素，0.5%MC)、试药磺化去氢松香酸(4个剂量组12.5、25.0、50.0、100.0mg/kg)、阳性对照药磺化去氢松香酸(100.0mg/kg)。均采用灌胃给药(i.g)，给药量为2.0ml/kg,给药40min后，i.g无水乙醇l.Oml/只鼠，lh后处死。取胃(结扎贲门和幽门)，向胃腔内注入1%甲醛溶液8ml，将胃浸入1%甲醛溶液中，2h后沿胃大弯剪开，观察胃溃疡情况。胃溃疡程度的评价方法条索状损伤，长度大于1.0mm者，测量其长度，每1.0mm计l分，若其长度大于l者，将其计分加倍；点状损伤的以5个点计为l分，计分总数为该动物的溃疡指数，进行组间差异的显著性比较，并计算损伤抑制率(％)，计算方法如下空白组溃疡指数_受试组溃疡指数损伤抑制率(％)=-X100%空白组溃疡指数统计方法各组溃疡指数取均值进行组间f检验，与空白对照组比较判定显著性差异。根据溃疡损伤抑制率判断试药的量效反应关系，若量效显著，计算其ED5。值。利用孙瑞元教授主编的NDST软件进行统计计算。2.2结果见表9-1。表9-1.磺化去氢松香酸二钠等对乙醇致胃粘膜损伤及抑制率的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>2.3结论磺化去氢松香酸二钠对无水乙醇致胃粘膜损伤的预防作用磺化去氢松香酸二钠12.5、25.0、50.0、100.0mg/kg组与空白对照组比较溃疡指数显著性降低，表明试药对急性胃粘膜损伤有显著的预防作用，100.0mg/kg剂量时粘膜损伤抑制率达最大为98.8%(P<0.01)，在12.5-100.0mg/kg剂量范围内存在显著的量效关系，EDs。值为11.7mg/kg。同样实验条件下，对照药磺化去氢松香酸钠(100.0mg/kg)组对溃疡也有抑制作用。与阳性药组比较，磺化去氢松香酸二钠100.0mg/kg溃疡指数比磺化去氢松香酸钠100.0mg/kg剂量显著降低，作用强度是其4倍；磺化去氢松香酸二钠50.0mg/kg对溃疡抑制率与磺化去氢松香酸钠100.0mg/kg作用接近，组间无显著差异(PX).05)。各药物的作用比较情况见表9-1。3.对幽门结扎引起的胃溃疡的作用3.1选用成年健康大白鼠，雌雄各半，体重180-220g，随机分组，动物禁食48h，自由饮水，用乙醚将动物麻醉，打开腹腔，结扎幽门。i.g给药，各组剂量分别为磺化去氢松香酸二钠(4各剂量组12.5、25.0、50.0、100.0mg/kg),磺化去氢松香酸钠(100.0mg/kg)，空白对照组(0.5XMC)，以2.0ml/kg给药，给药后18h解剖取胃(结扎贲门)，向胃腔内注入1^甲醛溶液8ml。将胃浸入1%甲醛溶液中，10min后，沿胃大弯剪开胃，观察胃溃疡的发生情况。溃疡程度的评价，计数胃溃疡的面积，以其总和作为溃疡指数。并计算溃疡抑制百分率(％)。对照组溃疡指数一给药组溃疡指数溃疡抑制百分率(％)=-X100%对照组渍疡指数统计方法各组溃疡指数取均值进行组间t检验，与空白对照组比较判定显著性差异。根据溃疡抑制百分率判断试药的量效关系，若量效显著，计算其EDso值。利用孙瑞元教授主编的NDST软件进行统计计算。3.2结果见表10-1。表10-1磺化去氢松香酸二钠等对幽门结扎大鼠胃溃疡的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>酸钠组3.3结论磺化去氢松香酸二钠对幽门结扎胃溃疡的预防作用磺化去氢松香酸二钠的25.0、50.0、100.0mg/kg对幽门结扎胃溃疡均有显著性抑制作用(P<0.05、P<0.01)，100.0mg/kg作用最为显著性，溃疡抑制率最大为89.3%，并且在12.5-100.0mg/kg有非常显著量效关系，EDso值为19.3mg/kg。同样条件下磺化去氢松香酸钠100.0mg/kg也有显著性差异(PO.Ol、P<0.05)。与阳性药物作用的比较，磺化去氢松香酸二钠100.0mg/kg对溃疡的抑制作用显著性高于磺化去氢松香酸钠100.0mg/kg组(P0.05)(P<0.05)。阳性药物磺化去氢松香酸钠100.0mg/kg的作用强度介于磺化去氢松香酸二钠25.0mg/kg和50.0mg/kg剂量之间结果见表10-1。4.对体外胃蛋白酶活性的影响4.1参照幽门结扎胃液分泌实验方法，收集一定量的胃液并离心，取上清液用于该实验。取50ml洁净锥形瓶，分别加入0.9ml胃液，然后各瓶中加入相应浓度的药液0.1ml，空白对照加0.1ml0.05NHC1，37。C恒温中温孵20min后，每瓶中再加入0.05NHC115.0ml，3-4cm长Mett管两根。参照文献进行胃蛋白酶活性测定。胃蛋白酶活性测定及计算方法同上述幽门结扎胃液分泌实验。4.2结果见表11-1。表ll-l磺化去氢松香酸二钠等对体外胃蛋白酶活性的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>4.810213.4士82.9"37.03.810270.1±36.8*20.33.110292.3±58.613.7磺化去氢松香酸钠组7.510198.7±55.7**41.44.3结论磺化去氢松香酸二钠对体外胃蛋白酶活性的影响磺化去氢松香酸二钠在体外9.4-3.8X10—5g/ml浓度下对胃蛋白酶活性有显著的抑制作用，在高浓度下9.4X10'5g/ml最高抑制率为75.8%，半数有效浓度6.5X10'5(g/ml)，半数有效浓度6.5X10,g/ml)浓度下的磺化去氢松香酸二钠(43.6Q/。)对胃蛋白酶活性的抑制作用高于对照药磺化去氢松香酸钠7.5Xl(r5(g/ml)(41.4%)。结果见表11-1。G本发明药物毒理学实验磺化去氢松香酸二钠盐给小鼠一次灌胃给药后，7d内动物无一死亡，其最大给药量为8000mg/kg,约相当于临床拟用量的约240倍(以60kg人每日2000mg计)。磺化去氢松香酸二钠给小鼠一次腹腔给药后，依剂量大小动物表现为活动减少、后肢僵直、易惊、抽搐而死，大体解剖肉眼观察未见明显异常。死亡时间在20min12h内，腹腔注射丄D5。-378.0mg/kg,约相当于临床拟用量的114倍。曰本发明药物一般药理学研究采用小鼠及家犬对磺化去氢松香酸二钠的一般药理作用进行观察，包括精神神经系统、呼吸系统及心血管系统，其结果如下通过小鼠口服磺化去氢松香酸二钠系列剂量，观察试药对动物精祌祌经系统的影响。采用小鼠口服35mg/kg、70mg/kg、140mg/kg磺化去氢松香酸二钠时，在一定的时间内观察小鼠一般行为。观察结果无流涎、肌颤及瞳孔变化等现象出现，也未见异常姿势、步态等；各剂量组与空白对照组比较，自主活动未出现显著性变化。采用麻醉家犬口服磺化去氢松香酸二钠系列剂量，观察试药对动物呼吸系统及心血管系统的影响。家犬口服磺化去氢松香酸二钠7.5mg/kg、15.0mg/kg、30.0mg/kg各剂量时，对呼吸、血压、心电连续观察3小时，采用自身前后对比，结果显示磺化去氢松香酸二钠口服对动物呼吸频率及深度、动脉收縮压及舒张压、心电(ECGII)图各波和心率没有显著性影响。结论以上结果可以认为，磺化去氢松香酸二钠口服剂量35mg/kg、70mg/kg、140mg/kg对小鼠精神、神经系统无显著性影响(P>0.05)。磺化去氢松香酸二钠口服剂量7.5mg/kg、15.0mg/kg、30.0mg/kg对麻醉家犬呼吸系统和心血管系统无显著性影响(P>0.05)。卿、药理毒理研究总结论磺化去氢松香酸二钠12.5mg/kg对胃液酸浓度、胃液总酸量、胃液酸性与磺化去氢松香酸钠100.0mg/kg作用相当，表明二钠对胃液酸碱度的影响是单钠的8倍。二钠具有很强的抗酸能力。磺化去氢松香酸二钠50.0mg/kg对幽门结扎的胃蛋白酶活性抑制作用与单钠100.0mg/kg相当。磺化去氢松香酸二钠50.0mg/kg对无水乙醇致急性粘膜损伤溃疡抑制作用与单钠100.0mg/kg相当。磺化去氢松香酸二钠12.5mg/kg和50.0mg/kg剂量间对幽门结扎型胃溃疡抑制作用与单钠100.0mg/kg相当。磺化去氢松香酸二钠6.5X10—s(g/ml)对体外胃蛋白酶活性抑制作用高于单钠7.5X10-5(g/ml)。由以上药效学试验结果表明，磺化去氢松香酸二钠对胃酸的调节能力远远高于单钠，在治疗胃酸过多型消化性溃疡时二钠不需联合应用任何别的抗酸药物即能起到很好的调节胃液酸碱度。其它在消化性溃疡的预防和治疗作用、体外作用的各个指标观察，二钠均为单钠二倍以上的疗效，或高于单钠盐。由此药效学试验结果表明双钠盐用于治疗胃酸过多型消化性溃疡比单钠盐起效更快，效果更明显，安全性更高。本发明具有以下有益效果(1)磺化去氢松香酸二钠在治疗胃酸过多型消化性溃疡及胃肠道炎症时单独用药疗效好，见效快，安全性高。(2)与磺化去氢松香酸单钠比较，磺化去氢松香酸二钠的制酸能力更强，不需联合用药便能更好地中和胃酸，保护胃肠道组织；在胃内和肠内的溶出速度更快，对胃、肠的溃疡和炎症的治疗发挥更快的作用；在消化性溃疡预防和治疗方面均优于单钠盐，效果更高。具体实施例方式现通过以下实施例对本发明的技术方案作进一步说明。实施例为用本发明药治疗胃酸过多型消化性溃疡的典型病例l.王卫国，男，44岁患者上腹部规律性疼痛13年，进食后缓解，烧心反酸，食欲减退，胃镜检查胃溃疡0.3X0.45cm，诊断胃酸过多型胃溃疡。经多次服用法莫替丁、氢氧化铝等中西药物效果不明显。患者多方求医，都无疗效。后改服本发明药磺化去氢松香酸二钠，不加任何抑酸药，服药一个疗程，上述症状完全消失，己痊愈。电话随访，至今再未复发。2.陈进，男，30岁患者来时胃镜报告1.5X1.0cm溃疡，有凹陷，周边糜烂，腹痛，精神差，经单独服本发明药磺化去氢松香酸二钠，不加任何抑酸药，治疗六周，胃镜复査溃疡消失，病人痊愈。3.杨冬亚，女，47岁。胃镜检查提示胃底上部可见小弯侧粘膜糜烂性充血，水肿、境界不清，质脆，触之易出血。诊断为胃酸过多型慢性胃溃疡，病理检査结论相符。就诊前一日曾呕出暗红色血液及食物残渣，约60ml。诊见双手护腹蜷卧，面色萎黄，胃脘部持续性隐痛，时而嘈杂钝痛，得食后稍缓解，但进食不多，干呕恶心，频吐清涎，大便色黑(隐血试验+++)。中上腹偏左有局限性明显压痛，重按之可放射至胸胁部，并有欲嗳气、矢气之感。不加任何抑酸药，单用本发明药2日后血止，大便隐血试验阴性，余证均有明显改善。连服一个疗程后痊愈。4.王赛英，女，36岁患者胃脘痛、泛酸、嗳气反复发作已有5年。曾用中西药间断治疗无效。来就诊后，经X钡餐检査，诊断为胃酸过多胃窦部小弯侧黄豆大慢性溃疡。嗜酒，近半个月来，经常胃痛，食欲不振。患者不加用任何抑酸药，单服本发明药一个疗程后，疼痛消失。两个月后到医院复査，X钡餐透视，小弯侧龛影消失，溃疡面愈合。患者痊愈至今，电话随访，未见复发。5.患者刘辉，男，50岁。2006年11月30日初诊。有胃痛史2年，屡治少效。经胃镜检查确诊为胃酸过多慢性浅表性萎縮性胃炎。不加任何抑酸药，经单服本发明药一个星期，胃痛减轻，食欲转好；服一个疗程后，胃痛止，腹胀嗳气消失，自觉精神倍增，无不适感。出院后复査胃镜和活组织检查，表明慢性浅表性胃炎、萎縮性胃炎已获痊愈。5.患者韩雪静，女，23岁。患者被诊断为胃酸过多致小肠节段性肠炎，病情缓解和恶化反复，用常规药物治疗，但肠道出血和恶化未能得到控制。推荐其使用本发明药，一天口服给药二次，此外用该药水溶液通过肛门一天一次直肠给药到肠道。一疗程后，病情好转，炎症明显改善，给药一年后病情未见复发恶化。6.患者刘宏力，男，45岁。患者被诊断为胃酸过多致十二指肠多发性溃疡病变，用常规药物治疗，但未得到改善。推荐其使用本发明药，一天口服给药二次，不加任何抑酸药。二疗程后，病情好转，炎症明显改善，给药三年后病情未见复发。权利要求1、应用磺化去氢松香酸二钠盐防治胃酸过多型消化性溃疡和胃肠道炎症其特征为用于防治胃酸过多型消化性溃疡及胃肠道炎症疾病，包括胃溃疡、十二指肠溃疡、急慢性胃炎、肠炎、慢性胃炎急性发作。磺化去氢松香酸二钠的分子结构式为其中，R＝2Nan＝02.根据权利要求1所述的应用磺化去氢松香酸二钠盐防治胃酸过多型消化性溃疡和胃肠道炎症，其特征为采用口服或非口服给药，口服给药的制剂形式有片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂剂型，在各剂型中加入药学上可接受的相应的辅料及佐剂。全文摘要本发明为磺化去氢松香酸二钠在医药上的应用，涉及防治胃肠道疾病的药物领域，尤其防治胃酸过多导致的胃肠道炎症和溃疡的药物。CN00818150.0公开的专利申请认为磺基脱氢松香酸单钠盐比二钠盐更有优势，但没有进一步公开试验情况、数据结论，至于二钠盐的药理作用、临床应用情况值得进一步研究。本发明通过对单钠盐与二钠盐的体外制酸效果比较，在人工胃液、人工肠液中溶出度比较、药效学试验比较对治疗胃粘膜的急性损伤、胃溃疡、胃蛋白酶活性以及胃液酸度等的影响，结果表明在治疗胃溃疡、急性胃炎及慢性胃炎急性发作时磺化去氢松香酸二钠具有制酸能力更强、在胃内和肠内的溶出速度更快、疗效更高、见效更快的有益效果。文档编号A61K31/185GK101480383SQ20081011089公开日2009年7月15日申请日期2008年6月17日优先权日2008年6月17日发明者吴海英,张平一,邓金明申请人:浙江爱生药业有限公司