专利名称：：一种治疗高血氨症的药物组合物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种含有精谷氨酸的注射用药物组合物，该组合物用于治疗因急、慢性肝病如肝硬化、脂肪肝、肝炎所致的高血氨症的精谷氨酸注射剂，特别适用于因肝脏疾患引起的中枢神经系统症状的解除及肝昏迷的抢救。属制药领域。
背景技术：
：我国是乙型肝炎高发区，慢性无症状乙型肝炎病毒携带者在约占总人口的10%左右，其数量超过1.2亿，仅已发病的慢性乙型肝炎患者就高达2800万，故此，重型肝炎成为国内传染病科(感染病科)最常见的危重难治性疾病。我国严重肝炎的临床类型以慢性重型肝炎最为常见。肝性脑病为慢性重型肝炎常见的并发症，在致死性慢性重型肝炎中的发生率可高达88%以上。目前国内临床对严重肝病导致肝性脑病的治疗一般采用包括调节饮食、调整氨基酸谱、维持酸碱电解质平衡等综合治疗方案。因病人的高血氨状态是最为凶险的症状，直接影响病人生存及预后恢复。因此肝性脑病治疗中，降血氨药的选择及应用是十分关键的。精谷氨酸静注给药时，首先裂解为氨基酸精氨酸及氨受体谷氨酸。精氨酸在人体内参与鸟氨酸循环(又称尿素循环、Krebs-Henseleit循环)，促进尿素的形成，使人体内产生的氨，经鸟氨酸循环转变成无毒的尿素，从尿中排出，从而降低血氨浓度。谷氨酸与氨在谷氨酰胺合成酶的催化下生成谷氨酰胺，并由血液输送到肝或肾，再经谷氨酰胺酶水解成谷氨酸及氨。精氨酸和谷氨酸都可以降低血氨，两种氨基酸通过不同的代谢反应途径，并且作用速度和持续时间均不同。谷氨酸比精氨酸降低血氨的速度快，但是在氨持续快速生成的情况下，谷氨酸的代谢反应会饱和从而失效。精氨酸的作用稍慢一些，但是其有效性更持久，因为精氨酸增强的生化反应，可以在很长时间内造成大量氮的清除。由于溶解度的限制，临床上精氨酸以盐酸盐，而谷氨酸以谷氨酸钠/钾用于临床。用于高氨血症治疗时，大量谷氨酸钠或盐酸精氨酸的使用，会导致患者已经很危险的体内离子状态失常。而精谷氨酸作为精氨酸和谷氨酸的复盐，可有效解决这个问题，一次使用可使有效剂量的药物作用加倍。
发明内容本发明提供了一种含有精谷氨酸的注射用药物组合物，该组合物静脉输入体内可分解成精氨酸和谷氨酸，其中精氨酸在人体内参与鸟氨酸循环，促进尿素的形成，使人体内产生的氨，经鸟氨酸循环转变成无毒的尿素，由尿中排出;谷氨酸能与血中过多的氨结合成无毒的谷氨酰胺，后者在肾脏经谷胺酰胺酶作用将氨解离，由尿排出。精氨酸和谷氨酸两者作用结合，可迅速有效地解除高氨血状态，避免产生严重器官损害。另外，精氨酸和谷氨酸均为对人体有益的氨基酸，具有保肝护肝的作用，可恢复受损的肝功能，增强人体免疫能力。本发明组合物用于治疗因急、慢性肝病如肝硬化、脂肪肝、肝炎所致的高血氨症，特别适用于因肝脏疾患引起的中枢神经系统症状的解除及肝昏迷的抢救。医院用药科室包括，传染科肝昏迷、肝性脑病、肝硬化合并乙肝病毒效价持续增高、肝硬化合并丙肝病毒效价持续增高、肝硬化合并腹水、肝硬化合并妊娠、肝硬化合并感染、肝硬化外科手术、急慢性肝炎、脂肪肝。脑外科神经外科手术。外科骨科手术、肝胆手术、骨肠手术、烧伤手术、其它大型手术。肿瘤科放疗化疗前后。急诊科休克、昏迷、酒精中毒。本发明的另一个目的是提供一种制备上述精谷氨酸制剂的方法。经过长期的试验，分别从规格的确定、溶媒选择、活性炭用量的选择、pH值选择、灭菌温度和时间的确定等方面进行研究，确定了本品的最佳处方工艺。本发明的目的是通过以下技术方案来实现的。本发明提供一种治疗肝性高血氨症的精谷氨酸注射剂，包括药物活性成份精谷氨酸、酸碱缓冲体系及溶剂。作为适合本发明所提供的酸碱缓冲体系，选自0.005%-3%的磷酸-磷酸钠、枸椽酸-枸椽酸钠、柠檬酸-柠檬酸钠、酒石酸-酒石酸钠、富马酸-富马酸钠或马来酸-马来酸钠中的一种或者几种。作为适合本发明所提供的酸碱缓冲体系优选为0.Ol-线的磷酸-磷酸钠。作为适合本发明所述的注射剂，其特征在于PH值范围为6-7。本发明提供了一种稳定的精谷氨酸注射剂制备方法，将精谷氨酸置配液罐中，加入9/10处方量的注射用水，搅拌使溶解，加酸碱缓冲液调节pH值6.26.5，补注射用水至全量，加入O.1%(g/v)活性炭，搅拌吸附15分钟，脱炭，用0.45Mm和0.22Hm微孔滤膜精滤，灌封，115。C流通蒸汽灭菌30分钟，检漏，灯检，取样全检，包装。作为适合本发明所提供活性炭用量为0.005%-0.5%,最优选活性炭用量为0.05%-0.1%。作为适合本发明所提供能杀灭微生物保证用药的安全性，又要避免药物的降解，以免影响药效灭菌温度和时间为115t:流通蒸汽灭菌5-120分钟，最优选灭菌温度为30分钟。以下用具体的实验例对本发明的精谷氨酸注射剂及其制备方法作进一步说明。实验例l根据我们基础研究提供的信息，精谷氨酸在水溶液中比较稳定，本品不需要添加任何添加剂和惰性气体，由此信息进行不同条件的稳定性试验。方法取精谷氨酸420g，加注射用水3600ml，搅拌使溶解，均分3等份，分别调pH值6.0、6.5、7.0，每份补充注射用水至1400ml，完全混合均匀后，分别加0.1%活性炭，搅拌吸附15分钟，过滤脱炭，精滤，灌封，115'C灭菌30分钟，分别考察灭菌前后样品的外观、pH值、含量、其他氨基酸等指标。结果如下^^■^^pH值项目^^^^6.06.57.0性状灭菌前无色澄明液体无色澄明液体无色澄明液体灭菌后无色澄明液体无色澄明液体无色澄明液体pH值灭菌前6.026.527.02灭菌后6.016.497.02可见异物灭菌前符合规定符合规定符合规定灭菌后符合规定符合规定符合规定其他氨基酸灭菌甜0.10%0.10%0.10%^灭菌后0.10%0.10%0.10%含量(％)灭菌前99.6499.1199.59灭菌后99.0799.2599.54由试验结果可知，本品在pH值6.07.0之间灭菌前后的各项指标无明显变化，说明本品在pH值6.07.0范围内非常稳定。综合考虑，将本品pH值定为6.07.0。实验例2将pH选择试验的6.0、6.5、7.0三个批次样品分别在照度为4500Lx、温度6(TC的条件下放置IO天，于第5、IO天取样进行检验，考察本品对光照及高温的敏感度。高温试验考察结果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>实施例l、将精谷氨酸置配液罐中，加入9/10处方量的注射用水，搅拌使溶解，加酸碱缓冲液调节pH值6.26.5，补注射用水至全量，加入0.05%(g/v)活性炭，搅拌吸附15分钟，脱炭，用0.45陶和0.22Mm微孔滤膜精滤，灌封，115。C流通蒸汽灭菌10分钟，检漏，灯检，取样全检，包装。功能主治适应症用于治疗因急、慢性肝病如肝硬化、脂肪肝、肝炎所致的高血氨症，特别适用于因肝脏疾患引起的中枢神经系统症状的解除及肝昏迷的抢救。用法用量视病人病情及抢救情况，一次2-20g，以葡萄糖注射液稀释后静脉滴注。实施例2、将精谷氨酸置配液罐中，加入9/10处方量的注射用水，搅拌使溶解，加酸碱缓冲液调节pH值6.27.0，补注射用水至全量，加入O.l%(g/v)活性炭，搅拌吸附15分钟，脱炭，用0.45陶和0.22ta微孔滤膜精滤，灌封，115。C流通蒸汽灭菌30分钟，检漏，灯检，取样全检，包装。功能主治适应症用于治疗因急、慢性肝病如肝硬化、脂肪肝、肝炎所致的高血氨症，特别适用于因肝脏疾患引起的中枢神经系统症状的解除及肝昏迷的抢救。用法用量视病人病情及抢救情况，一次2-20g，以葡萄糖注射液稀释后静脉滴注。实施例3、将精谷氨酸置配液罐中，加入9/10处方量的注射用水，搅拌使溶解，加酸碱缓冲液调节pH值6.27.0，补注射用水至全量，加入O.l%(g/v)活性炭，搅拌吸附15分钟，脱炭，用0.45,和0.22幽微孔滤膜精滤，灌封，115t:流通蒸汽灭菌60分钟，检漏，灯检，取样全检，包装。功能主治适应症用于治疗因急、慢性肝病如肝硬化、脂肪肝、肝炎所致的高血氨症，特别适用于因肝脏疾患引起的中枢神经系统症状的解除及肝昏迷的抢救。用法用量视病人病情及抢救情况，一次2-20g，以葡萄糖注射液稀释后静脉滴注。权利要求1、一种治疗高血氨症的精谷氨酸注射剂，其特征在于包括药物活性成份精谷氨酸、酸碱缓冲体系及溶剂。2、根据权利要求1所述的注射剂，其特征在于酸碱缓冲体系选自0.005%-3%的磷酸-磷酸钠、枸椽酸-枸椽酸钠、柠檬酸-柠檬酸钠、酒石酸-酒石酸钠、富马酸-富马酸钠或马来酸-马来酸钠中的一种或几种。3、根据权利要求1或2所述的注射剂，其特征在于酸碱缓冲体系为0.01-1%的磷酸-磷酸钠。4、根据权利要求l所述的注射剂，其特征在于pH值范围为6.0-7.0。5、根据权利要求l-4任一项所述注射剂的制备方法，包括以下步骤5.1将精谷氨酸加入适量注射用水搅拌、溶解；5.2加入活性炭搅拌、脱色，补足注射用水至全量；5.3加入缓冲盐调节至pH值为6.0-7.0;5.4灭菌、分装。6、根据权利要求5所述注射剂的制备方法，其特征在于活性炭用量为0.005%-0.5%。7、根据权利要求6所述注射剂的制备方法，其特征在于活性炭用量为0.05%-0.1%。8、根据权利要求5-7所述的注射剂，其特征在于灭菌温度计及时间为115。C流通蒸汽灭菌5-120分钟。9、根据权利要求8所述的注射剂，其特征在于最优选灭菌时间为30分钟。全文摘要本发明所提供了一种治疗高血氨症的药物组合物及其制备方法，该组合物以精谷氨酸为活性成分，用于治疗因急、慢性肝病如肝硬化、脂肪肝、肝炎所致的高血氨症的精谷氨酸注射剂，特别适用于因肝脏疾患引起的中枢神经系统症状的解除及肝昏迷的抢救。文档编号A61K47/12GK101596179SQ20081011059公开日2009年12月9日申请日期2008年6月5日优先权日2008年6月5日发明者朱成功申请人:辅仁药业集团有限公司