专利名称：复方氨溴索缓释滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种用于止咳、化痰、平喘的治疗药物，特别涉及以亲水性骨架材料和疏水 性骨架材料混合作为基质的可药用载体与盐酸氨溴索与盐酸克仑特罗为药物活性成分一起制 备而成的一种口服制剂。
背景技术：
氨溴索为溴己新在体内的代谢产物，具有粘痰溶解作用，可使痰中的多粘纤维断裂从而 稀释痰液，并通过抑制糖蛋白的合成而降低痰粘度，使痰便于排出。适用于急、慢性呼吸道 疾病(如急、慢性支气管炎、支气管哮喘，支气管扩张，肺结核等)引起的痰液粘稠，咳痰困难等。
慢性阻塞性肺病(COPD)为呼吸系统常见病，以不能完全逆转的气道阻塞为主要特征，常 反复发病并进行性加重。目前尚无特殊的治疗方法能遏制其发展。COPD的主要病理特征就 是气道炎症所致的气流受限。气道炎症导致气道粘膜肿胀，渗出增多，影响患者通气功能。
盐酸氨溴素是一种高效粘液溶解剂，同时还有抗炎、抗氧化和促进肺泡表面活性物质合 成的作用。谭黎杰等研究发现盐酸氨溴索对胸部外科手术所致PS的下降具有保护作用。章蕾 等则发现产后立即加用盐酸氨溴索(静脉给药)可有效预防早产儿肺透明膜病。异丙托溴铰可 通过其抗胆碱能作用使气道分泌物减少，同时兼有扩张支气管的作用。全球COPD倡议(GOLD) 已将其列为COPD治疗的基本药物。
目前国际上已有关于把盐酸氨溴索和盐酸克仑特罗共同组成复方制剂的报道，由新一代 祛痰药盐酸氨溴索和强力平喘药盐酸克仑特罗所组成的复方氨溴索片，可同时发挥祛痰止咳 及抗哮喘的功效，用于止咳、化痰、平喘，可以起到互相协调并进的功效。
克仑特罗为P2受体激动剂，其松弛支气管平滑肌作用强而持久。其支气管扩张作用约 为沙丁胺醇的100倍,故用药量极小。哮喘患者每次口服该药30" g可明显增加每秒肺活量 (FEV1.0)和最大呼气流速(FEF)，降低气道阻力。该药尚能增加支气管纤毛运动和促进痰液排 出，这也有助于提高平喘疗效。该药对于支气管的扩张作用强于舒喘灵100倍，还有增强支气管纤毛活动能力，促进痰液排出，有助于提高平喘疗效，具有起效快、维持时间长、适用 剂量小、毒副作用低等特点[卜3J。
复方氨溴索片剂国外已有韩国BochringerlngelheiimPharmaKG公司研制，每片含盐酸氨 溴索30mg，含盐酸克仑特罗20"g。国内至今还未有获得批准的生产厂家，而复方氨溴索缓 释滴丸尚未见过任何有关的报道。
由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、 吸收较差、服药次数多，血药浓度不平稳，肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影 响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。滴丸制剂作为一种新的药物制剂，可以在很大程度 上克服常规口服制剂所具有的以上种种缺陷。
发明内容
本发明的目的，在于补充现有用于止咳、化痰、平喘的治疗药物制剂之不足，向广大患 者和医务工作者提供一种生物利用度高，快速显效，患者服药次数少，奏效时间长，毒副作 用更小，且使用携带方便的药物组合物制剂——复方氨溴索缓释滴丸制剂。
本发明所述及的复方氨溴索缓释滴丸是以盐酸氨溴索与盐酸克仑特罗为药物活性成分， 与亲水性骨架材料和舒水性骨架材料的混合物作为基质的可药用载体一起制备而成的一种口
服缓释制剂。采用以下技术方案进行制备，即可得到本发明所涉及的复方氨溴索缓释滴丸 [制备方法] 1.配方 1.1盐酸氨溴索
1丄1英文名-Ambroxol Hydrochloride，汉语拼音Yansuan Anxiusuo;
U.2药物别名——Mucosolvan、 Lanbroxol、溴环己胺醇、氨溴醇、沐舒坦、贝莱片、兰 勃素；
U.3化学名称——化学名称为反式4-[(2-氨基-3， 5二溴-苯基)甲基-氨基]环己醇盐酸盐； U.4化学结构式 I-11.2盐酸克仑特罗
1.2.1英文名-Clenbuterol Hydrochloride,汉语拼音Yansuan Kekmteluo;
1.2.2药物别名——克喘素、氨哮素、双氯醇胺、Clenbuterol、 NAB-365;
1.2.3化学名称——化学名为a -[(叔丁氨基)甲基]-4-氨基-3， 5-二氯苯甲醇盐酸盐。
1.2.4化学结构式 I 1
2. 基质亲水性骨架材料和疏水性骨架材料组成
2.1亲水性骨架材料聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮、 微晶纤维素上述可药用载体中的一种或两种以上的混合物；
2.2疏水性骨架材料硬脂酸、巴西棕桐酸、单硬脂酸甘油酯和十八烷醇上述可药用载体 中的一种或两种以上的混合物；
3. 组分构成按照重量百分比计算，本发明所涉及的复方氨溴索缓释滴丸由10-40%盐 酸氨溴索、0.006-0.026%盐酸克仑特罗和60-卯％的基质组成，基质包括40-85%亲水性骨架材
料和10-30%疏水性骨架材料组成。
4. 制备方法先称取所述的亲水性骨架材料和疏水性骨架材料，置于加热容器内加热并 搅拌使之溶融，加入相应比例的盐酸氨溴索和盐酸克仑特罗，充分搅拌，在保温条件下，将 熔融或混融的药液滴入盛有冷凝液的冷凝柱中，成形后取出，即得。
上述制备方法中，所述加热熔融时的温度为55'C 8(TC。 上述制备方法中，所述冷凝液是大于100#的二甲基硅油或液体石蜡。 上述制备方法中，所述冷凝液上部的温度为25。C 50'C,底部的温度为-2" l(TC。
利用现有常规口服制剂技术得到的复方氨溴索片剂，可同时发挥祛痰止咳及抗哮喘的功 效，用于止咳、化痰、平喘，可以起到互相协调并进的功效。在疗效上优于各单方的口服制 剂。国外已有韩国BochringerlngelheihnPharaiaKG公司研制，国内至今还未有获得批准的生 产商，而复方氨溴索滴丸尚未见过任何有关的报道。
由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、服药次数多，血药浓度不平稳，肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影 响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。滴丸制剂作为一种新的药物制剂，可以在很大程度 上克服常规口服制剂所具有的以上种种缺陷。
本发明所涉及的复方氨溴索缓释滴丸与复方氨溴索片剂相比，有以下有益效果
1. 本发明所涉及的复方氨溴索缓释滴丸，利用亲水性骨架材料和疏水性骨架材料作为基 质，与盐酸氨溴索和盐酸克仑特罗一起制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分 散于基质中，药物的总表面积增大，因基质有亲水性骨架材料，对药物具有润湿作用，能使 药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快。从而提高了生物利用度，发挥 高效、速效等作用，又因基质具有疏水性骨架材料，使药物奏效时间长，患者服药次数少， 药物具有缓释释药作用。
与传统口服制剂的给药方式相比，存在着本质区别。用固体分散技术制备的缓释滴丸， 可采用口服和舌下给药，能使药物有效成分与粘膜表面充分接触，通过粘膜上皮细胞吸收， 直接进入循环系统。由于不经胃肠道和肝脏而直接进入循环系统，有效地避免了首过效应， 也避免了胃肠道刺激症状，从而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用药方便等特点。
2. 本发明所涉及的复方氨溴索缓释滴丸，体积小，重量轻，便于随身携带。含入口腔后， 与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服 用。
3. 制备滴丸的生产工艺、设备简单，操作方便，自动化程度高，劳动强度低，生产效率 高。同时生产车间无粉尘，也有利于劳动保护和环保。
制备滴丸需要采用高科技手段和设备，药物活性成分在基质中分散均匀，剂量准确，丸 重差异较片剂小，生产成本在同品种片剂的50%以下。
4. 本发明所涉及的复方氨溴索缓释滴丸是由固体药物活性成分与基质加热、熔融成液态 后，滴入不相混溶的冷凝液中制成的。因此，药物的稳定性高，不易水解、氧化，且操作是 在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量，增加了稳定性。
综上所述，使本发明所涉及的复方氨溴索缓释滴丸具有三效(速效、高效、长效)、三小(服 用剂量小、毒性小、副作用小)、五方便(生产方便、贮存方便、运输方便、携带方便、使用 方便)的优点。
同时这种复方制剂中两种药物活性成分可以起到协同互补的功效，省去了同时服用两种 药物治疗一种症状的麻烦，不仅提高了治疗效果，也给患者服用带来了方便。
具体实施例方式
现就本发明所述复方氨溴索缓释滴丸，以几组优选的具体实施例来作进一步描述。 第一组
以总重量100g计，称取基质PEG6000 20W， PEG4000 40%，硬脂酸14%，十八烷醇6 %，原料盐酸氨溴索20%，原料盐酸克仑特罗0.007%;将基质置于加热容器内加热并搅拌 使之溶融，加入相应比例的盐酸氨溴索和盐酸克仑特罗，充分搅拌，在保温条件下，将熔融 或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为55。C，冷凝液上 部的温度为3(TC，底部的温度为-2'C;成形后取出。
所得产品，2小时累积释放百分率为32 53%， 6小时累积释放百分率为60 77%, 10 小时累积释放百分率为78 93%,硬度较好，圆整度较好。
第二组
以总重量100g计，称取基质PEG6000 5%， PEG4000 35%， PEG1500 15%，硬脂酸20 %，单硬脂酸甘油酯10%，原料盐酸氨溴索15%，原料盐酸克仑特罗0.006%;将基质置于 加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的盐酸氨溴索和盐酸克仑特罗，充分搅拌， 在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有液体石蜡的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温
度为60'c，冷凝液上部的温度为3(Tc，底部的温度为-rc;成形后取出。
所得产品，2小时累积释放百分率为37% 48%， 6小时累积释放百分率为56 79%， 10小时累积释放百分率为79 91%，硬度较好，圆整度较好。
第三组
以总重量100g计，称取基质PEG1500 21%， PEG6000 20%，聚乙烯吡咯垸酮9%，单 硬脂酸甘油酯13%，巴西棕桐酸7%，原料盐酸氨溴索30%，原料盐酸克仑特罗0.026%; 将基质置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的盐酸氨溴索和盐酸克仑特罗， 充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有液体石蜡的冷凝柱中，其中，加热 熔融时的温度为60'C，冷凝液上部的温度为45'C，底部的温度为8t:;成形后取出。
所得产品，2小时累积释放百分率为41% 59%, 6小时累积释放百分率为65 83%， 10小时累积释放百分率为86 95%，硬度较好，圆整度较好。
第四组
以总重量100g计，称取基质PEG4000 40M, PEG6000 10%,硬脂酸20%，十八烷醇5 %，原料盐酸氨溴索25%,原料盐酸克仑特罗0.010%;将基质置于加热容器内加热并搅拌 使之溶融，加入相应比例的盐酸氨溴索和盐酸克仑特罗，充分搅拌，在保温条件下，将熔融 或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为8(TC，冷凝液上 部的温度为35'C,底部的温度为5'C;成形后取出。
所得产品，2h累积释放百分率为32% 53%, 6h累积释放百分率为60 81%, 10h累 积释放百分率为79 90%，，硬度较好，圆整度较好。
第五组
以总重量100g计，称取基质PEG1500 15%， PEG4000 35%， PEG6000 10%，硬脂酸10 %，巴西棕桐酸5%，原料盐酸氨溴索25%，原料盐酸克仑特罗0.008%;将基质置于加热 容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的盐酸氨溴索和盐酸克仑特罗，充分搅拌，在保 温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度 为55'C,冷凝液上部的温度为40'C，底部的温度为10'C;成形后取出。所得产品，2h累积释放百分率为38% 65%， 6h累积释放百分率为64 88%， 10h累 积释放百分率为79 96%，硬度较好，圆整度较好。
第六组
以总重量100g计，称取基质PEG4000 40M， PEG1500 10%,硬脂酸10%,单硬脂酸甘 油酯10%，巴西棕桐酸3%，原料盐酸氨溴索27%，原料盐酸克仑特罗0.009%;将基质置 于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的盐酸氨溴索和盐酸克仑特罗，充分搅拌， 在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的 温度为60'C，冷凝液上部的温度为25'C，底部的温度为5'C;成形后取出。
所得产品，2h累积释放百分率为33% 56%， 6h累积释放百分率为69~83%, 10h累 积释放百分率为83 92%，硬度较好，圆整度较好。
第七组
以总重量100g计，称取基质PEG4000 30%,聚乙烯吡咯烷酮5%，微晶纤维素15%, 硬脂酸20%，巴西棕桐酸7%，十八烷醇3%，原料盐酸氨溴索20%，原料盐酸克仑特罗0.02 %:将基质置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的盐酸氨溴索和盐酸克仑特 罗，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中， 加热熔融时的温度为7(TC，冷凝液上部的温度为55'C，底部的温度为8"C;成形后取出。
所得产品，2h累积释放百分率为36% 64%， 6h累积释放百分率为75 86%， 10h累 积释放百分率为81~卯％，硬度较好，圆整度较好。
权利要求
1. 一种复方氨溴索缓释滴丸及其制备方法，由药物活性成分盐酸氨溴索、盐酸克仑特罗为原料，与亲水性骨架材料和疏水性骨架材料混合作为基质的可药用载体一起制备而成的一种口服制剂。其中1.1所述亲水性骨架材料聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素上述可药用载体中的一种或两种以上的混合物；1.2所述疏水性骨架材料硬脂酸、巴西棕桐酸、单硬脂酸甘油酯和十八烷醇上述可药用载体中的一种或两种以上的混合物。
2. 根据权利要求1所述复方氨溴索缓释滴丸制备方法，其特征在于由下述方法制备而成2丄组分构成按照重量百分比计算，本发明所涉及的复方氨溴索缓释滴丸由10-40%盐酸氨溴索、0.006-0.026°/0盐酸克仑特罗和60-90%的基质组成，基质包括40-85%亲水性骨架材料和10-30%疏水性骨架材料；2.2制备方法先称取所述的亲水性骨架材料和疏水性骨架材料，置于加热容器内加热并 搅拌使之溶融，加入相应比例的盐酸氨溴索和盐酸克仑特罗，充分搅拌，在保温条件下，将 熔融或混融的药液滴入盛有冷凝液的冷凝柱中，成形后取出，即得。
3. 根据权利要求2所述制备方法，其特征在于所述加热熔融时的温度为55'C 8(TC。
4. 根据权利要求2所述制备方法，其特征在于所述冷凝液是大于100#的二甲基硅油或 液体石蜡。
5. 根据权利要求2所述制备方法，其特征在于所述冷凝液上部的温度为25t; 5(rc， 底部的温度为-2'C l(TC。
全文摘要
本发明公开了一种用于止咳、化痰、平喘的以盐酸氨溴索与盐酸克仑特罗为药物活性成分的药物组合物口服滴丸制剂。本发明的目的，在于补充现有用于止咳、化痰、平喘的治疗药物制剂之不足，向广大患者和医务工作者提供一种生物利用度高，快速显效，患者服药次数少，奏效时间长，毒副作用更小，且使用携带方便的药物组合物制剂——复方氨溴索缓释滴丸制剂。本发明所涉及的复方氨溴索缓释滴丸，以盐酸氨溴索与盐酸克仑特罗为药物活性成分，与作为基质亲水性骨架材料和疏水性骨架材料相混合制备而成。
文档编号A61P11/00GK101288658SQ20081011186
公开日2008年10月22日 申请日期2008年5月16日 优先权日2008年5月16日
发明者曲韵智 申请人:北京正大绿洲医药科技有限公司