专利名称：：一种含有非洛地平和美托洛尔的药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种用于治疗高血压的药物组合物，具体涉及一种含有非洛地平和美托洛尔的固体药物组合物。
背景技术：
：非洛地平属二氢吡啶类，能通过对血管平滑肌的直接作用降低血管阻力和心脏负荷，广泛用于治疗心血管疾病。非洛地平在水中溶解度极低，在体内由于溶解不完全或溶解缓慢成为影响吸收的障碍，使得通过制备其缓控释制剂，控释其释放，为人体长时间的吸收利用成为难题。故很多申请者采用增溶剂对其增溶再制备成缓控释制剂已经比较常见，如专利CN1189774A中采用与泊洛沙姆制备成固体分散体，CN1029935C中对非洛地平部分的描述，加入表面活性剂，以促进它的溶解度和生物利用度，再制备成缓控释制剂。诸如此类的专利还有CN1270712C、CN200610103992.6采用渗透泵释药机理、膜孔控制释放机理制备其缓控释制剂。本发明的目的是提供一种不加增溶剂的含非洛地平的缓控释制剂。琥珀酸美托洛尔是e-肾上腺素能受体拮抗剂，对心脏的肾上腺素能的兴奋性由阻断作用，从而降低心脏阻滞对氧的需要，对心绞痛和心肌梗塞的心脏由保护作用。同时能降低高动脉压。由于琥珀酸美托洛尔具有良好的水溶性，现有的技术文献中，多将其制成片芯、丸芯或包在小丸上，然后采用不同渗透膜控制其释放。如专利CN1198596C、CN1218692C、CN1236761C、CN1503663A中所揭示的。专利CN1198596C选用在人体内达到治疗作用所必需量的甲氧乙心安或其药学上可接受的盐、胶凝剂、惰性药物稀释剂、阳离子交联剂制备了至少24小时内可提供持续释放的美托洛尔制剂。综上这些技术，在实现过程中都不同量的用到了毒性较大的有机溶剂，如异丙醇等。本发明的目的是提供一种制备工艺简单，避免使用对人体危害较大的有机溶剂的含美托洛尔的缓控释制剂。两种药物已广泛应用于心血管疾病的治疗，研究表明P-肾上腺素能受体拮抗剂和二氢吡啶合用具有协同作用。阿斯利康公司已开发了非洛地平和美托洛尔的复方缓控释制剂，采用两种不同的机制控制两种有效组分的释放，具体技术方案如专利CN1029935C所述。综上可见由于上述两种活性成分水溶性的存在相当大的差异，已往的申请者均采用较复杂工艺，处方中多加入增溶剂，制备过程常使用具有较大毒性有机溶剂，需要较昂贵的仪器设备，申请人经过较大量的试验摸索，将非洛地平通过特定的方式分散在水溶性的载体材料，再制备成缓控释制剂'，可以完全平稳的释放；发现如果将美托洛尔的粒径控制在一定范围内，使缓控释材料将其完整的包裹，就可以达到良好的缓控释效果。通过简单的骨架片技术，制备双层片，即使两种缓控释成分于一种制剂，缓慢释放，对技术及设备要求低，避免了制备过程毒性较大有机溶剂的使用，获得释放平稳的非洛地平和琥珀酸美托洛尔复方制剂。
发明内容本发明的目的是提供一种含有非洛地平和美托洛尔的药物组合物，含有非洛地平和粒径D9o为1(Him-20(Vm的美托洛尔，非洛地平和美托洛尔在药用组合物中是别分分散在各自的药学上可接受的载体中，制备成的双层片。可以在24h内缓慢平稳的释放药物。由于两成分水溶性的巨大差异，作为适合本发明的药物组合物，非洛地平和美托洛尔是分别分散在不同的药学上可以接受的载体的，以通过骨架的不同侵蚀达到理想的释放。作为适合本发明的药物组合物，非洛地平以乙醇溶液的方式先分散于水溶性的药学上可接受的载体，再与其它药学上可接受的载体混合的。本发明提供的药物组合物，还含有对羟基叔丁基茴香醚，是与非洛地平一起溶于乙醇的，增加药物的稳定性。本发明提供的的药物组合，非洛地平的载体还含有羟丙甲纤维素、磷酸氢钙。本发明提供的药物组合，通过至少两种不同粘度的羟丙甲纤维素调节非洛地平的释放。本发明提供的药物组合，美托洛尔是与疏水性药学上可接受的载体一起粉碎的。本发明提供的药物组合，疏水性药学上可接受的载体选自硬质酸镁、硬质酸钙、硬质醇。本发明提供的药物组合，将两部分制备成双层片。本发明提供的药物组合，可以将上述片剂进行包薄膜衣。本发明的有益效果可以从实施例1、实施例2和实施例3制得的缓释片，与市售缓释片，非洛地平、美托洛尔释放度曲线的比较图中得到证实。:''非洛地平美托洛尔缓释片实施例1、2、3与市售对照制剂LOGIMAX的释放曲线。图中％为释放度h为时间小时~4~代表LOGIMAX~~~代表实施例1+代表实施例2"B"代表实施例3图l:非洛地平释放度曲线图，图2:美托洛尔释放度曲线图由上述结果可以看出，本发明提供的含有非洛地平和美托洛尔的药物组合物与对照制剂释放曲线基本一致。具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明，但并不局限于下述的实施例。其中"％"是指"重量％"。实施例1<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>琥珀酸美托洛尔硬脂酸钙蜡质888虫胶硬脂酸镁Total15%的欧巴代12.510.520.02.000.500.84包衣增重至3%制备方法称取处方量的非洛地平、对羟基叔丁基茴香醚，加入--定量乙醇中溶解，加入乳糖中混合，再与磷酸氢钙、羟丙甲纤维素混合均匀，加50%醇水制粒，干燥，外加硬脂酸镁混匀，备用；另称取处方量的琥珀酸美托洛尔与硬脂酸钙一起粉碎，过200目筛，加入蜡质888混合均匀，加虫胶的乙醇溶液制粒，干燥，外加硬脂酸镁混匀，与上述非洛地平颗粒一起，采用双层压片机压片。用15%欧巴代溶液包衣，即得。实施例2组分百分比(％)非洛地平0.84甘露醇20.0对羟基叔丁基茴香醚0.16磷酸氢钙8,00HPMCKI00LV10.0HPMCK100MCR15.0硬脂酸镁0.50琥珀酸美托洛尔12.5硬脂酸镁20.5乙基纤维素10.0虫胶2.00硬脂酸镁0.50Total10015%的欧巴代包衣增重至3%制备方法称取处方量的非洛地平、对羟基叔丁基茴香醚，加入一定量乙醇中溶解，加入乳糖中混合，再与磷酸氢钙、羟丙甲纤维素混合均匀，加50%醇水制粒，干燥，外加硬脂酸镁混匀，备用；另称取处方量的琥珀酸美托洛尔与硬脂酸镁一起粉碎，过80目筛，加入蜡质888混合均匀，加虫胶的乙醇溶液制粒，干燥，外加硬脂酸镁混匀，与上述非洛地平颗粒一起，采用双层压片机压片。用15%欧巴代溶液包衣，即得。实施例3组分百分比(％)非洛地平0.84甘露醇20.0对羟基叔丁基茴香醚0.1$磷酸氢钙5.00HPMCK100LV8.00HPMCK4MCR20.0硬脂酸镁0.50琥珀酸美托洛尔12.5硬脂醇20.0乙基纤维素0.50虫胶2.00硬脂酸镁0.50Total10015%的欧巴代包衣增重至3%制备方法称取处方量的非洛地平、对羟基叔丁基茴香醚，加入一定量乙醇中溶解，加入乳糖中混合，再与磷酸氢钙、羟丙甲纤维素混合均匀，加50%醇水制粒，干燥，外加硬脂酸镁混匀，备用；另称取处方量的琥珀酸美托洛尔与硬脂醇一起粉碎，过65目筛，与蜡质888、乙基纤维素混合，加虫胶的乙醇溶液制粒，干燥，外加硬脂酸镁混匀，与上述非洛地平颗粒一起，采用双层压片机压片。用15%欧巴代溶液包衣，即得。将上述实施例1、2、3及市售商品名为LOGIMAX的复方非洛地平美托洛尔缓释片分别于1%的SDS的pH为6.5的磷酸盐缓冲剂，以中国药典2005年版二部附录XC第二法，每分钟50转，进行释放度检查，具体结果见说明书附图。权利要求1.一种含有非洛地平和美托洛尔的药物组合物，其特征在于含有粒径D90为10μm-200μm的美托洛尔，非洛地平和美托洛尔分别分散在各自的药学上可接受的载体中。2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于非洛地平和美托洛尔分散在不同的载体中。3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于非洛地平是以乙醇溶液的方式先分散于水溶性载体，再与其它载体混合的方法制备得到。4.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在含有对羟基叔丁基茴香醚，是与非洛地平一起溶于乙醇的。5.如权利要求3或4所述的药物组合物，其特征在于含有羟丙甲纤维素、磷酸氢钙。6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述的羟丙甲纤维素为两种或两种以上不同粘度羟丙甲纤维素的混合物。7.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于芙托洛尔是与疏水性药学上可接受的载体-起粉碎的。8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在所述疏水性药学上可接受的载体选自硬质酸镁、硬质酸钙、硬质醇。9.如权利要求l-8任一项所述的药物组合物，其特征在于其存在形式为双层片。10.如权利要求l-9任一项所述的药物组合物，其特征在于可以包薄膜衣。全文摘要本发明公开了一种含有非洛地平和美托洛尔的药物组合物，含有非洛地平和粒径D<sub>90</sub>为10μm-200μm的美托洛尔，非洛地平和美托洛尔在药用组合物中是别分分散在各自的药学上可接受的载体中的，制备成的双层片。此组合物可以平稳的释放，同时稳定性良好，用于其他药物治疗效果不佳的高血压。文档编号A61K31/4422GK101623279SQ20081011633公开日2010年1月13日申请日期2008年7月9日优先权日2008年7月9日发明者尚丽霞申请人:北京德众万全药物技术开发有限公司