专利名称：：一种丙泊酚组合物的制作方法
技术领域：
：本发明属于制药领域，涉及一种稳定性好、生产工艺简单的丙泊酚组合物。技术背景丙泊酚(2,6-二异丙基苯酚)是被广泛使用的静脉麻醉剂。由于丙泊酚水溶性很差，使得丙泊酚很难配制在水溶液中，目前市售产品为乳液注射剂，由大豆油、蛋磷脂、甘油等组成。丙泊酚乳液注射剂的不足之处是产品的物理化学稳定性差，注射时的痛感较大，大颗粒可能使血管堵塞，另外乳液制备工艺较复杂，同时由于产品配方内不含抗菌剂，产品配方中大量的脂肪容易助长微生物的产生。所以丙泊酚乳液在使用过程中须注意无菌操作，一次使用后的丙泊酚乳液所剩无论多少，均应该丢弃，不得留作下次使用。在PCT专利申请W09317711(AustralianCommercialResearch&Development)描述的配方中包括了丙泊酚与6A-氨基-6A-N-(4-氨丁基)-6A-脱氧-P-环糊精形成缔合物。S.Arzneim,Forsch.43:818-823(1993),Viersteinet.al描述了丙泊酚与2-羟基-p-环糊精形成缔合物的配方。Eur.J.Pharmacol.238:75-80(1993),Pedersenet.al描述了包含17.83mg/ml丙泊酚与400mg/ml2-羟基-p-环糊精的配方。J.Pharm.Sci.87:514-518(1998),Trapanietal.描述了丙泊酚与2-羟基-(3-环糊精之间的作用关系及该体系的麻醉特性。国际专利申请号PCT/GB/00737(SouthAfricanDruggistLimited)描述了一配方组成包含丙泊酚与2-羟基-2-P-环糊精。(1:2mol/mo1)。该体系采用了助溶剂。Int.J.Pharm.139:215-218(1996),Trapaniet.al.描述了两个配制丙泊酚与HPpCD缔合物的方法助溶剂挥发法及冻干法。这此配制步骤涉及到丙泊酚需在40.5%HPpCD中平衡4天。AnesthAnalg82:920-924(1996),Bielsen,SJet.al.描述了一配方包含了5mg/ml丙泊船的20%(W/V)HPPCD溶液并评估了它对老鼠心血管方面的作用。国际专利申请公开号WO/2003/06324:(ShimodaBiotechLtd)Penkler,LJ描述了一药物冻干粉组成，它包含了丙泊酚与水溶性环糊精形成络合物。国际专利申请公开号W/O/2004/108113描述了一稳定的澄清的直接使用的丙泊酚溶液配方。，美国专利7034013(April25,2006)(CydexInc.)Thompson,D.etal.描述了一澄清丙泊酚水溶液配方。该配方包含了丙泊酚及磺丁基醚-卩-环糊精。该配方的缺点是使用高浓度G0-60%w/v)HPPCD从而对产品的安全性产生了显著的影响。同时也增加了产品成本。该配方必须在2-8'C下保存，这对运输及存储带来了不便。美国专利7138387(Nov21，2006)(BharatSerums&VaccinesLimited)Pai，Setal.描述了一澄清的丙泊酚与HPPCD的水溶液配方，与美国专利7034013—样，它使用了30-60%W/V的HP(3CD而且产品必须在2-8。C下保存。国际专利申请公开号为WO/2007/052295(BharatSerum&VaccineLimited)Daftary,GVetal.描述了一个适合于静脉注射的麻醉剂配方。这一配方包括了丙泊酚，HP卩CD及局部麻醉剂利多卡因。在所有参考的专利中均没有涉及运用白蛋白与丙泊酚缔合。
发明内容本发明的目的是提供一种稳定性好、生产简单、使用方便而有效的丙泊酚组合物。本发明的目的是通过下列技术措施实现的一种丙泊酚组合物，其特征在于该组合物含有下列重量比的组份丙泊酚环糊精白蛋白为0.1-3:0,1-50:0.01-30。其中白蛋白为人血清白蛋白或牛血清白蛋白或重组白蛋白，更进一步白蛋白优选为人血清白蛋白或重组白蛋白。其中环糊精为羟丙基一P—环糊精，磺丁基醚一(3—环糊精，羟丙基一磺丁基醚一|3一环糊精，甘露糖基一p—环糊精，半乳糖基一p—环糊精，或其中两种或多种混和物。更进一步环糊精优选为羟丙基一p—环糊精。所述的组合物，其剂型为注射用溶液或冻干粉针。所述的组合物还包括但并不仅限于下列一种或几种组分缓冲溶液、抗氧化剂、渗透压调节剂、防腐剂等。射缓冲溶液为磷酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、氨基乙酸、组氨酸缓冲溶液等的一种或多种，其浓度11000mM，pH为49.5;抗氧化剂为乙二胺四醋酸(EDTA)、乙二胺四乙酸盐、焦亚硫酸钠、乙酰半胱氨酸、抗坏血酸维生素C中的一种或多种，用量为组合物总重量的O.O1.0%;渗透压调节剂可为丙三醇、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、氯化钠中的一种或多种，用量为组合物总重量的0.020%;防腐剂可为安息香酸、苯甲醇、氯丁醇、苯乙醇、硝酸苯汞、醋酸苯汞、硫柳汞、间甲酚、十四烷基对甲基吡啶氯化物(myristylgammapicoliniumchloride)、苯甲酸钠、山梨酸、百里酚、对羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸乙酯、羟基苯甲酸丙酯、羟基苯甲酸丁酯、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸盐中的一种或多种，防腐剂用量为组合物总重量的0.02.0%。-制备冻干粉针时可加入以下一种或多种冻干保护剂甘露醇、蔗糖、乳糖、海藻糖，用量为组合物总重量的0.0%-50%。丙泊酚的浓度可以是lmg/ml至30mg/ml,其溶液pH值为49.5。本发明中提供的配方的制备方法为将环糊精、白蛋白、抗氧化剂、防腐剂及渗透压调节剂或冻干保护剂等溶解于合适的缓冲溶液中，待彻底溶解后加入丙泊酚并搅拌至丙泊酚彻底溶解后调节pH值。定容后无菌过滤消毒后灌封在玻璃瓶或塑料袋中。最终产品可为溶液或进一步制备成冻干粉。本发明所提供的配方可与常用静脉注射液混合使用。例如，但并不仅限于葡萄糖注射液、氯化钠注射液、乳酸盐缓冲液等、或二种或多种混合液。很明显，可对本发明技术进行一些变更或改善，如原料、添加剂及制备方法等，但这并不意味着这些改变超出本公开发明的范畴。本发明的有益效果本发明提供的丙泊酚组合物含有环糊精和白蛋白。将该组合物配成溶液后，稳定性好，注射痛感明显减小，这是因为配方中的白蛋白，环糊精与丙泊酚形成结合物，从而降低了自由丙泊酚在注射时所因起的痛感。另外本发明所研究的丙泊酚溶液工艺简单，大大降低了生产成本。本配方溶液在2'C40'C的保存条件下在所测试的12个月内均显示了相当的稳定性。具体实施例方式以下通过实施例对本发明作进一步的阐述。制备实施例1:制备组成(lOltlL):丙泊酚50mg甘露糖基-p-巧糊精1500mg牛血清白蛋白lOOmg乙酰半胱氨酸0.5mg甘油1.8mg磷酸氢二钠85mgNaOH或HC1适量水适量将磷酸氢二钠溶解于注射水中，调节pH至8.5(用HCl或NaOH)后制将甘露糖基-P-环糊精、牛血清白蛋白、甘油、乙酰半胱氨酸加入缓冲溶液中，完全溶解后加入丙泊酚搅拌至丙泊酚彻底溶解后，调节pH值至8.5，再用已制备的磷酸氢二钠缓冲溶液定容，过滤灭菌后将溶液灌装于typeI管制西林瓶中成最终产品。制备方式备成缓冲溶液制备实施例2:制备组成(lOmL):丙泊酚lOOmg羟丙基-卩-环糊精1500mg人血清白蛋白300mgETDA3.0mg磷酸二氢钠60mgNaOH或HC1适量水适量'将磷酸二氢钠溶解于注射水中，调节pH至7.7(用HCl或NaOH)后制将羟丙基-(3-环糊精、人血清白蛋白、EDTA加入缓冲溶液，完全溶解后加入丙泊酚搅拌至丙泊酚彻底溶解后，调节pH值至7.7，，用已制备的磷酸二氢钠缓冲溶液定容，过滤灭菌后将溶液灌装于typeI管制西林瓶中成最终产品。制备方式:备成缓冲溶液，制备实施例3:(10mL):丙泊酚200mg羟丙基-卩-环糊精3000mg重组白蛋白lOOOmg氯化钠18mgEDTAg柠檬酸钠192mgNaOH或HC1适量水适量制备方式将柠檬酸钠溶解于注射水中，调节pH至7.5(用HC1或NaOH)后制备成缓冲溶液，将羟丙基-(3-环糊精、重组白蛋白、氯化钠、EDTA加入缓沖溶液，完全溶解后加入丙泊酚搅拌至丙泊酚彻底溶解后，调节pH值至7.5，再用已制备的柠檬酸钠缓冲溶液定容，过滤灭菌后将溶液灌装于typeI管制西林瓶中成最终产品。制备实施例4:(10mL):丙泊酚200mg羟丙基-卩-环糊精2500mg人血清白蛋白800mg葡萄糖50mg苯甲醇15mg组氨酸155mgNaOH或HC1适量水适量制备方式将组氨酸溶解于注射水中，调节pH至6.5(用HCl或NaOH)后制备成缓冲溶液，将羟丙基-|3-环糊精、人血清白蛋白、葡萄糖、苯甲醇加入缓冲溶液，完全溶解后加入丙泊酚搅拌至丙泊酚彻底溶解后，调节pH值至6.5，再用已制备的组氨酸缓冲溶液定容，过滤灭菌后将溶液灌装于typel管制西林瓶中成最终产品。制备实施例5:制备组成(100mg/瓶)丙泊酚lOOmg羟丙基-J3-环糊精1000mg人血清白蛋白300mgETDA3.0mg磷酸二氢钠60mg蔗糖1000mgNaOH或HC1适量水适量制备方式将磷酸二氢钠溶解于注射水中，调节pH至7.7(用HCl或NaOH)后制备成缓冲溶液，将羟丙基-p-环糊精、人血清白蛋白、EDTA、蔗糖加入缓冲溶液，完全溶解后加入丙泊酚搅拌至丙泊酚彻底溶解后，调节pH值至7.7，再用已制备的磷酸二氢钠缓冲溶液定容，过滤灭菌后将溶液灌装于typel管制西林瓶中，真空冷冻干燥后制成冻干粉产品。效果实施例l:丙泊酚溶液的稳定性测试将丙泊酚溶液(按实施例2制备)存放在28'C、25'C及4(TC，在不同的测定点用液相色谱法(分析柱HypersilODS,25ctnX4.6mm,5ym，检测波长270nm，流动相600ml乙腈加150甲醇加250ml磷酸钾溶液的混合液，用等度法分析)，分析其丙泊酚含量。数据见下表。数据显示所配制的丙泊酚溶液在2'C4(TC考察范围内显示了很好的稳定性。表1丙泊酚溶液的稳定性测试<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>权利要求1、一种丙泊酚组合物，其特征在于该组合物含有下列重量比的组份丙泊酚∶环糊精∶白蛋白为0.1-3∶0.1-50∶0.01-30。2、根据权利要求1所述的组合物，其特征在于白蛋白为人血清白蛋白或牛血清白蛋白，或重组白蛋白。3、根据权利要求2所述的组合物，其特征在于白蛋白优选人血清白蛋白或重组白蛋白。4、根据权利要求1所述的组合物，其特征在于环糊精为羟丙基一I3—环糊精、磺丁基醚一(3—环糊精、羟丙基一磺丁基醚一P—环糊精、甘露糖基一卩一环糊精或半乳糖基一卩一环糊精中的一种或多种。5、根据权利要求4所述的组合物，其特征在于环糊精为羟丙基一P—环糊精。6、根据权利要求1所述的组合物，其特征在于该组合物的剂型为注射用溶液或冻干粉针。全文摘要本发明属于制药领域，涉及一种丙泊酚组合物。该组合物含有下列重量比的组份丙泊酚∶环糊精∶白蛋白为0.1-3∶0.1-50∶0.01-30。该组合物稳定性好，注射痛感明显减小，生产工艺简单，成本低。文档编号A61K47/42GK101590029SQ20081012391公开日2009年12月2日申请日期2008年5月29日优先权日2008年5月29日发明者明贺,欣贺申请人:常州安孚立德药业技术有限公司