稳定态维生素K₃及其制备方法

专利名称：：稳定态维生素K₃及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种维生素K，特别涉及一种稳定态维生素K3及其制备方法。(二)
背景技术：
：维生素K是甲萘醌的衍生物，又名凝血维生素或抗出血维生素，是动物体内形成凝血酶原所必需的种维生素。自然界存在的维生素K有两类绿色植物中存在的叶绿醌，称为维生素K,，另一种由动物肠内及其他微生物合成的甲基萘醌类，称为维生素K2。人工合成的有维生素K3、K4。维生素Id也能人工合成。维生素K3的活性高，属水溶性，使用方便，因此应用最为广泛。维生素K的主要生理功能是促进肝脏合成凝血酶和凝血因子vn、IXX，并起激活作用，参与凝血过程。动物缺乏维生素K可导致内出血，外伤凝血时间延长或流血不止。除凝血作用外，据报道，维生素K依赖蛋白质和肽参与钙代谢。一般情况下，由于动物消化道的某些微生物能合成足够的维生素K2，成年动物不易缺乏。幼龄动物，特别是笼养鸡不能由合成维生素K2满足需要，此外，肠道疾病或动物长期服用广谱抗生素和抗菌药物制剂时，肠道微生物活力下降，可引起维生素K缺乏；由腐烂的植物饲料中形成的双香豆素降低维生素K的利用率，当饲料中含有此物以及添加有磺胺类药，抗生素时，需增加日粮维生素K含量。维生素K易被光和碱所破坏，应避光保存。目前我国维生素K3主要用作兽药及饲料添加剂，农业及绿色涂料领域还属空白。在农业上，可用作植物生长调节剂，日本、俄罗斯、乌克兰及欧洲的一些国家已对此进行了大量的工作，国内也在蔬菜、水稻等作物上进行了应用试验，效果非常明显，可使农作物增产10%以上。兽药及词料添加剂方面维生素K3是畜禽生命活动不可缺少的营养元素，是饲料添加剂的必加成份。它具有独特的止血功能，可有效防止畜禽体质软弱，皮下及内脏出血；可促进畜禽生长发育，加速骨骼的矿化作用；参与家禽胚胎形成，保证幼雏存活率；还可与其它药物同用，防治球虫病、白痢及霍乱等疾病，是目前维生素K3应用最广泛的领域。人用药方面它在肝脏内参与凝血酶原的合成，是最经典的止血剂之一，有消炎、止咳、镇痛等作用，可治疗肝炎、肠炎、痢疾等疾病，在抑制肿瘤抗癌方面，美国已正式用于临床，效果显著。农业方面作为植物生长调节剂、促进剂、除草剂等，可使农作物和粮食、蔬菜、水果等耐寒、耐旱、耐倒伏、早熟、增产，从根本上改善果实质量，而且无任何毒副作用。在欧洲、日本农业上的应用发展迅速。我们与鞍山郊区农业推广中心合作，对水稻、蔬菜等进行了应用试验，效果显著，其市场潜力是巨大的。其他方面以维生素K3为主要成分的特种涂料，可有效防止轮船、军舰等结挂海洋生物，是替代目前有污染涂料的理想环保涂料。维生素K的代谢特性市场上的维生素K产品实际是维生素K3的各种盐类。家畜摄入的维生素K3，可直接被肝脏或被肠道微生物转化为有生物活性的维生素K2，而维生素Id可在肝脏中积累且不发生变化。动物机体内凝血因子的合成，是依赖于维生素K的存在。维生素Id与由维生素K3转化成的维生素K2，所表现的生物活性相同。维生素K是脂溶性的，只有维生素K3的盐类溶于水。同其他脂溶性维生素(维生素A、维生素D、维生素E)—样，维生素K与饲料中的脂类一起被机体吸收，其高效的吸收，需要胆酸和胰液的协助。因此，脂类吸收机理学上的任何障碍，都会降低维生素K的活性。维生素K的吸收效率因投加方式的不同而变异较大(变异范围10%70%)。一些研究表明维生素K3几乎可被完全吸收，而维生素、只有50%能被吸收。维生素K的功能维生素K是许多血浆凝血因子的合成所必需的。凝血酶原(因子n)和血浆凝血因子vn、k、x的合成都要依赖于维生素K，如果缺乏维生素K，凝血的时间就延长。上述4种凝血蛋白先在肝脏中合成无活性的前体，然后通过维生素K的作用，转化为具有生物活性的蛋白。如果给处于维生素K缺乏状态的家畜投加维生素K，低水平的凝血因子会很快在4h内恢复正常活性。但如果没有肝脏的作用，这种活性的恢复是不会发生的。还有一些依赖于维生素K的辅酶(羧化酶)与骨的形成有关，骨钙因是在骨中发现一种依赖于维生素K的蛋白质，这种蛋白质在鸡胚期骨组织开始沉积矿物质时就发生了。另外还有一种依赖于维生素K的酶，它参与皮肤形成过程中钙的代谢。维生素K缺乏症维生素K缺乏症的主要症状是凝血受阻，血液中凝血酶原水平降低，从而导致凝血时间延长和出血。日粮中维生素K含量不足(添加不足或稳定性差)，肠内微生物合成能力降低(磺胺类抗菌药物的使用)，维生素K的吸收不足(拮抗物如香豆素或霉变产生的双香豆素、球虫病或其他肠道病原体的存在)，或者肝脏代谢功能下降(真菌毒素或疾病造成)，都能引发维生素K缺乏症。综合上述分析，维生素K3作为维生素K的重要一种产品，其应用越来越多、越来越广。但由于普通的维生素K3性质不稳定，见光易分解变质，从而失去生物活性。现在我国饲料中所用维生素K3(称为亚硫酸氢钠甲萘醌，MSB)解决了部分吸收性和刺激性问题，但其稳定性问题仍然无法解决，当混合在全价饲料中时，MSB的活性将在几周内消退。而维生素K3的价值应该由生物活性和在预混料中的稳定程序来评价，从发展趋势看，稳定型VK3必将逐步取代目前的MSB。本申请人在研制过程中采用的工艺方法主要有以下几种(一)以烟酰胺、盐酸为原料，在25"C反应得烟酰胺盐酸盐溶液，而后与亚硫酸氢钠甲萘醌(MSB)发生加成反应，反应的物料配比为n(亚硫酸氢钠甲萘醌)n(烟酰胺)n(盐酸)=1:1.2:1.25，得到稳定的复合维生素K3(MNB)，收率95%(以亚硫酸氢钠甲萘醌计)。该方法对宝贵的中间体甲萘醌来说，收率只有50%左右，且又多消耗20%的烟酰胺，所以成本较高；(二)以亚硫酸氢钠甲萘醌(MSB):烟酰胺硫酸摩尔比为1:1:0.52在常温下合成稳定型维生素K3(MNB)。此法较前一种方法虽然少消耗了烟酰胺，但对甲萘醌来说并没有降低。
发明内容本发明为了弥补现有技术的不足，提供了一种稳定态维生素K3及其制备方法，该稳定态维生素K3较普通态有更高的稳定性和生物活性，同时又减少了饲料中烟酰胺的单独添加量。本发明是通过如下技术方案实现的一种稳定态维生素K3，其特殊之处在于是由以下重量配比的物料制成甲萘醌100g、焦亚硫酸钠100200g、烟酰胺70100g、硫酸4060克。一种稳定态维生素K3的制备方法，其特殊之处在于把100g甲萘醌、80%酒精水溶液300ml加入500ml反应瓶中，充分搅拌打桨，然后加焦亚硫酸钠100200g于4050。C反应2小时至溶液澄清，加70100g烟酰胺继续搅拌溶解，然后缓慢滴加4060克硫酸调PH=35，得大量白色晶体，过滤、洗涤、烘干得纯品高稳态K3。本发明的稳定态维生素K3是在普通态的基础上，结合烟酰胺分子团，取代普通态中的钠离子和三个结晶水，一方面消除了引发产品不稳定的因素-一水分子的存在，另一方面大分子团遮蔽了异构体转化的路径，抑制异构体的生成，同时辅助基团的存在有利于生物体内维生素K3的转化和吸收。本发明的MNB与MSB的活性比较把相同甲萘醌含量的MSB、MNB样本密封于室温下储存120天，保存率结果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>本发明的丽B是由一分子MSB与一分子烟酰胺(维生素PP)复合而成的，由于烟酰胺分子取代了MSB分子上的Na离子和3个水分子，可以避免甲萘醌因光、热、水分等因素而造成其活性消退，同时由于辅助基团的存在也有利于生物体内维生素K3的转化与吸收，因此，本品的生物活性高，同时保持MNB结构体内烟酰胺基团的本来营养功能一-维生素PP功效，即一种产品同时具有维生素K3和维生素PP两种功能，所以具有更高的经济性。具体实施方式实施例1:以重量配比n(甲萘醌)n(焦亚硫酸钠)n(烟酰胺)n(硫酸)二l:1.5:0.8:0.4在一定条件下合成稳定型维生素K3(MNB)，对甲萘醌收率可提高至75%以上，大大降低了生产成本，具有极高的经济效益和社会效益。具体操作如下把100g(折百)甲萘醌、80%酒精水溶液300ml加入500ml反应瓶中，充分搅拌打浆，然后加焦亚硫酸钠(含量〉98。/。)150g于40-50。C反应2小时至溶液澄清，加85g烟酰胺(含量〉99%)继续搅拌溶解，然后缓慢滴加硫酸调PH=3-5，得大量白色晶体，过滤、洗涤、烘干得纯品高稳态K3为284.6g，收率为75.6%(对甲萘醌)。实施例2:该稳定态维生素K3，是由以下重量配比的物料制成甲萘醌100g、焦亚硫酸钠150g、烟酰胺90g、硫酸55克。该稳定态维生素K3的制备方法如下把100g甲萘醌、80%酒精水溶液300ml加入500ml反应瓶中，充分搅拌打浆，然后加焦亚硫酸钠150g于4050。C反应2小时至溶液澄清，加90g烟酰胺继续搅拌溶解，然后缓慢滴加55克硫酸调PH=35，得大量白色晶体，过滤、洗涤、烘干得纯品高稳态K3为285.8g，收率为76.0%。权利要求1.一种稳定态维生素K3，其特征在于是由以下重量配比的物料制成甲萘醌100g、焦亚硫酸钠100～200g、烟酰胺70～100g、硫酸40～60克。2.—种稳定态维生素K3的制备方法，其特征在于把100g甲萘醌、80%酒精水溶液300ml加入500ml反应瓶中，充分搅拌打浆，然后加焦亚硫酸钠100200g于405(TC反应2小时至溶液澄清，加70100g烟酰胺继续搅拌溶解，然后缓慢滴加4060克硫酸调ra=35，得大量白色晶体，过滤、洗涤、烘干得纯品高稳态K3。全文摘要本发明公开了一种维生素K，特别公开了一种稳定态维生素K₃及其制备方法。该稳定态维生素K₃，其特殊之处在于是由以下的物料制成甲萘醌、焦亚硫酸钠、烟酰胺、硫酸。该稳定态维生素K₃的制备方法，把甲萘醌、酒精水溶液加入500ml反应瓶中，充分搅拌打浆，然后加焦亚硫酸钠，加烟酰胺继续搅拌溶解，然后缓慢滴加硫酸调pH＝3～5，得大量白色晶体，过滤、洗涤、烘干得纯品高稳态K3。本发明的生物活性高，同时保持MNB结构体内烟酰胺基团的本来营养功能——维生素PP功效，即一种产品同时具有维生素K₃和维生素PP两种功能，所以具有更高的经济性。文档编号A61K31/122GK101347419SQ200810139659公开日2009年1月21日申请日期2008年9月2日优先权日2008年9月2日发明者刘云霞,史兰东,邢良勇,陈林世申请人:山东大华广济生化工程有限公司