一种沙坦化合物或其可药用盐和钙通道阻断剂或可药用盐的复方的制作方法

专利名称：：一种沙坦化合物或其可药用盐和钙通道阻断剂或可药用盐的复方的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种沙坦化合物或其可药用盐和钙通道阻断剂或可药用盐的复方，属于医药
技术领域：
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背景技术：
：高血压是最常见的心血管疾病，其并发症是造成人类死亡的主要原因之一。是全球范围内重大公共委身问题。我国正处于社会经济高速发展的时期，随着社会的转型，加上人口老龄化的加剧，人们生活水平及行为方式发生了巨大的改变，高血压的患病率亦呈现迅猛的上升趋势。据据世界卫生组织预测，心血管病将在亚洲、拉美、中东和非洲的某些地区大规模流行。中国至2020年非传染性疾病占总死因的5鄉将升至79%，其中心血管病占首位。20年后，心血管病将在发展中国家流行，其中主要是脑卒中和冠心病。高总体来讲，我国高血压的患病率正在快速增加。我国成年人中估计的高血压人数现在是1.6亿，每年新增高血压患者600多万，另有150万人死于由高血压引起的中风。高血压已经成为中国一个亟待解决的重大公共卫生问题，并且改善高血压预防和治疗现状已迫在眉睫。长期明服用高血压药物对心，脑，肾等靶器官可产生严重损害，甚至影响到机体的各器官，医学证据表明，小剂量联合用药，可以提高疗效，降低不良反应，防止单药治疗时所发生的代偿反应。而联合作用机制不同的降压药往往可以增强治疗效果，同时兼顾患者的发病机制的不同环节，使多种并存疾病得到最佳控制，对靶器官的结构和功能起到一定保护作用，可以降低心血管事件的发生率；由于各单位药的剂量大大降低，其副作用随之也降低。因此提倡联合用药治疗心血管疾病是可行的。血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)是目前最常用的高血压一线治疗药物之一。ARB通过选择性阻断血管紧张素受体l(AT,),阻断了血管紧张素II(AngII)收縮血管、升高血压、促进醛固酮分泌、水钠潴留、交感神经兴奋等作用，产生与血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)相似的药理学作用。另一方面，由于Angn合成反馈性增加，血液与组织中AnglI水平升高，作用于AT2，产生扩血管、抗细胞增殖、调节细胞凋亡等作用。2007年Fournier荟萃分析显示，升高AngII的药物具有降压外降低卒中风险的作用，而降低AngII的药物可削弱降压对卒中的保护作用。2007年William等发表的综述也指出，升高AngII的药物对卒中保护作用优于降低AngII的药物。而ARB作为针对RAS系统抗高血压新药，表现出强亲和力、高选择性、口服有效、半衰期长、耐受性好等优点，作用直接，副作用小。ARB在临床上的作用包括抗高血压、抗心力衰竭、抗血栓形成、保护心、脑、肾和血管，另外还具有逆转左心室肥大的作用。最新的研究结果表明，还具有抑制肿瘤生长因子TGF-P的作用。ARB能有效控制血压，降低伴有糖尿病、心房颤动、左室肥厚、颈动脉内膜硬化等高血压患者卒中风险,推荐ARB作为高血压患者预防卒中的一线用药。ARB不仅可以有效降压，同时还具有降压外益处。延缓颈动脉内膜中层厚度:颈动脉硬化进展与卒中直接相关。总之,循证证据证实，ARB作为高血压一线用药,在有效降低并控制血压、逆转LVH、防治糖尿病以及预防房颤方面作用肯定,在预防卒中的发生及再发方面有重要意义。于ARB降压效果显著，尤其是对心血管疾病的独特疗效，ARB已成为世界卫生组织WHO指定的降压药之一。LIEF研究亚组分析证实,氯沙坦能使颈动脉内膜中层厚度的进展延缓7.9%。改善胰岛素抵抗:ARB在改善糖代谢紊乱方面有特殊优势。[(2-/^丙基-4-甲基-1A苯并咪唑)_6-甲酰胺-1-基]甲基联苯四唑及羧酸类化合物是本发明以已上市的氯沙坦为先导化合物进行结构修饰和改造，设计合成化学结构新颖的化合物。实验结果证实他的降压效果强于已上市的沙坦类药物，而毒性极小，是一种新的有前途的血管紧张素II受体拮抗剂。与其他作用机制不同药物联合用药治疗高血压，高血脂等心脑血管疾病，更加安全有效，极有市场价值。钙离子阻滞剂(CCB)降压有效、稳定，他的基本作用是抑制细胞外Ca2+内流，即松弛血管平滑肌细胞，舒血管而降压。其降压作用与剂量有关，不减少心输出量，不引起体位性低血压和水钠潴留，能明显降低卒中的发生，是最常用，最基本的一线降压药，适用于老年性收缩期高血压。长效的CCB具有降压以外的器官保护作用，即逆转颈动脉内膜-中层增厚(IMT)，减轻冠状动脉的钙化，减少心绞痛患者住院率。长效的CCB可以减少糖尿病患者的白蛋白尿和改善肾功能，减少心脑血管疾病的中间重点及终末终点事件的发生率，多数研究结果表明CCB在降低卒中发生率方面优于P受体阻滞剂和利尿剂类高血压药。CCB可以有效地预防心绞痛、降低血压。通过阻断进入肌肉细胞的钙离子流，钙通道阻断剂可以起到舒张血管的作用，从而能够改善心肌的氧气供，CCB作为一种抗高血压用药，对血管平滑肌有较强的选择作用，可以直接松弛血管平滑肌，扩张外周血管，降低外周血管总阻力的作用。高血压联合治疗因其优越性(协同或叠加效应，代谢改善作用，或者二者并存)已经被广为接受。低剂量联合应用不同种类抗高血压药物，有利于减少单一药物可能存在的剂量依赖性，二者联合用药时每种成分均以低剂量应用。即使剂量小于每种成分单独用来降压的有效剂量，联合用药仍保留降压作用。实验数据证明AT1拮抗剂和CCB通过机制互补来减少细胞内的钙并且促进血管舒张，能使内皮机能障碍逆转。本发明I类化合物或其可药用盐和钙离子阻滞剂用药符合联合用药的治疗原则。首先，甲基联苯四唑及羧酸类化合物是沙坦类药物，作用于肾上腺素-血管紧张素升压系统中的终末作用环节，阻断血管紧张素II(AngII)的直接作用并降低在血压调节过程中具有交感神经系统的张力；钙离子阻滞剂则作用于血压调节过程中各种神经体液因素的靶器官-血管壁张力。从药理学作用机制上进行互补，加强其降压作用。再者，联合用药可以降低各药的相对用量，降低药物的不良反应，提高患者的药物依从性，从而提高患者的生活质量；此外，这二类药物对慢性肾衰所致高血压效果较好，合用后可以延缓肾病疾病的恶化，起到保护肾脏的效果，尤其对肾性高血压或伴糖尿病肾功能损害的患者有积极疗效。美国高血压临床研究证明高血压联合治疗因其优越性(协同或叠加效应，代谢改善或二者并存)已经被广泛接受。联合用药往往能降低药量而达到降压效果；联合治疗用药费用较单独一种降压药费用更低，血压达标时间更短。其中一篇文章[1]中在论证单药与联合用药治疗合理性的临床实验时指出采用单药治疗，降压药物可能控制一半患者的血压。不同机制降压药物的联合应用，能够显著增加血压控制到正常的患者的比例。当同时给药时，低剂量的降压药物一半就够了。
发明内容本发明的目的是提供一种降压效果良好，不良反应少的复方降压制剂。本发明的另一个目的的要解决的问题对新颖结构的抗高血压药物A与钙通道阻断剂或可药用盐进行研究，提供一种用量少，降压效果显著，不良反应少用于治疗高血压的药物新复方制剂。抗高血压药物A的分子式为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式中R产苯乙胺基，N-甲基哌嗪，Rf四唑基团，四唑钠盐，四唑钾盐，钙盐，羧酸基团，羧酸钠盐，钾盐，钙盐等。CCB类化合物主要包括二氢吡啶类化合物(DHP)和非DHP类化合物，例如硫氮卓酮和微拉帕米类CCB。适用于上述组合中CCB优选是硝苯地平(Nifedipine)、非洛地平(Felodipine)、氨氯地平(Amlodipine)、左旋氨氯地平(Levamlodipine)、拉西地平(Lacidipine)、尼莫地平(Nimodipine)、尼群地平(Nitredipine)、尼卡地平(Nicardipine)、尼索地平(Nisodipine)、尼伐地平(Nivadipine)、尼鲁地平(Ninudipine)、伊拉地平(Isradipine)、乐卡地平(Lercanidipine)、巴尼地平(Barnidipine)、或马尼地平(Manidipine)等钙离子拮抗剂中的一种DHP代表物，并且优选自佛桂嗪、普尼拉明、硫氮卓酮、米拜拉地、加罗帕米、芬地林、米拜拉地、阿尼帕米、噻帕米、维拉帕米等非DHP代表物及其药用盐。DHP类药物的代表优选物是氨氯地平或其可用药盐，尤其是其苯磺酸盐。特别优选的非DHP类代表物是微拉帕米或其可药用盐，尤其是其盐酸盐。被组合的化合物可以作为药用盐形式存在。相应的CCB类化合物优选盐是氨氯地平苯磺酸盐、盐酸硫氮卓酮、盐酸芬地林、佛桂嗪二盐酸盐、盐酸加罗帕米、米拜拉地二盐酸盐、盐酸尼卡地平和盐酸维拉帕米。本发明的复方降压制剂，按照重量份数，由如下组分组成-甲基联苯四唑及酸酸类化合物及其盐类5~200钙离子阻滞剂0.560上述复方制剂，其较好的范围为甲基联苯四唑及羧酸类化合物及其盐类20100钙离子阻滞剂130上述[(2-"-丙基-4-甲基-1//-苯并咪唑)-6-甲酰胺-1-基]甲基联苯四唑及羧酸类化合物及其盐类为[(2-w-丙基-4-甲基-l乐苯并咪唑)-6-甲酰胺-l-基]甲基联苯四唑；四唑钠盐，四唑钾盐，钙盐，镁等金属盐。在药学上可以接受的盐类或溶剂化物作为药物使用时，应该单独或与另外一种活性成分一起配制成药物组合物。上述DHP类药物的代表的优选物质为氨氯地平(Amlodipine)或其可用药盐，尤其是其苯磺酸盐、左旋氨氯地平(Levamlodipine)、拉西地平、非洛地平或巴尼地平中的一种混合物。上述最佳为氨氯地平。上述非DHP代表物为佛桂嗪、普尼拉明、硫氮卓酮、米拜拉地、加罗帕米、芬地林、米拜拉地、阿尼帕米、噻帕米、维拉帕米及其药用盐。特别优选的非DHP类代表物是维拉帕米或其可药用盐，尤其是其盐酸盐之一。相应的CCB类化合物优选盐是氨氯地平苯磺酸盐、盐酸硫氮卓酮、盐酸芬地林、佛桂嗪二盐酸盐、盐酸加罗帕米、米拜拉地二盐酸盐、盐酸尼卡地平和盐酸维拉帕米之一。其中非洛地平或其可药用盐与化合物A及其盐类与的重量配比为1:21:1000。其中氨氯地平、左旋氨氯地平或其可药用盐或其可药用盐与化合物A及其盐类与的重量配比为1:11:2000。其中拉西地平或其可药用盐或其可药用盐与抗高血压药物A及其盐类与的重量配比为1:21:1亂其中尼莫地平或其可药用盐或其可用盐与抗高血压药物A及其盐类与的重量配比为1:11:1亂其中尼群地平、尼卡地平、尼索地平、尼伐地平、尼鲁地平、伊拉地平、乐卡地平、巴尼地平、或马尼地平或其可药用盐或其可药用盐与抗高血压药物A及其盐类与的重量配比为1:51:1200。本发明的口服、吸入、皮下、舌下、肌内、静脉、透皮、局部或直肠给药组合药物中，活性成分单独或者与另一种活性成分结合，再与标准药物载体组成混合物，可以单位给药形式给与动物或人。具体的给药形式包括片剂、胶囊、丸剂、颗粒剂、粉以及口服液或悬浮液等各种剂型，舌下河口含给药，气溶胶、局部给药型、植入片、透皮、皮下、肌内、静脉、鼻内或眼内以及直肠给药型。当制备片剂或胶囊形式的药物组合时，在微粉化的活性成分中加入药物赋形剂混合物，该混合物可以由乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉或磷酸二钙等稀释剂、聚乙烯吡咯垸酮、交联羧基甲基纤维素钠等崩解剂、二氧化硅、滑石等助流剂以及硬酯酸镁、硬酯酸等润滑剂组成、硬酯酰富马酸钠等组成。有益效果本发明的[(2-"-丙基-4-甲基-1//-苯并咪唑)-6-萄甲酰胺-1-基]甲基联苯四唑及羧酸类化合物是一类具有血管紧张素IIATI受体抑制活性的化合物，具有有效地降低血压，副作用小，安全可靠的特点。本发明结合原发性高血压的生理特点和药物作用机制，发现[(2-"-丙基-4-甲基-liZ-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基联苯四唑及羧酸类化合物和钙离子阻滞剂的结合是一种有效的治疗高血压的配方。本发明的制剂适用于多类型的高血压病人，适用于治疗高血压疾病(原发性，肾血管，糖尿病，孤立的收縮期或是其他继发性高血压)，还可以对心衰、左心室功能障碍、肥大或糖尿病性心肌病、心律失常、房颤、动脉粥样硬化、心绞痛、糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)等疾病进行有效治疗和预防。此外对治疗和预防醛固酮增多症，肾衰病症和糖尿病性肾病，肾小球性肾炎，肾小球硬化，尿蛋白症和肾性高血压，糖尿病性视网膜病，缺血性偏头疼及中风等症状。实验发现ATI拮抗剂或其可药用盐和一种CCB或其可药用盐的联合使用不但可以产生协同效果，还可以获得有意的其他效果延长疗效，应用范围更加广泛抗增生，抗血栓形成和抗动脉粥样硬化的特性。本实验人员能够用对动物实验对上述所述症状进行证实。具体实施例方式实施例1化合物I和氨氯地平联合治疗中高重高血压的疗效观察1.材料与方法一、研究对象1.1病例选择门诊及住院的18-70岁的未经治疗或己经使用降压药物的轻，中，高度血压患者共卯例，其中男性35例，女性35例，体重指数30，服安慰剂后坐位舒张压为95-109mnHg(lmmHg=0.133kPa)，坐位收縮压180Hg。排除标准继发性高血压，有心脑血管疾病发作史，需要用药物治疗的心律失常，对药物成分过敏，药物滥用或嗜酒者，妊娠和哺乳期，2型糖尿病，低、高血钾症状，甲状腺功能紊乱，严重肝、肾功能不全。二研究方法2.1试验方法入选患者分两组，两组患者试验前均停用降压药物2周，改服用安慰剂(用赋形剂制成的与试验中所用药物I和氨氯地平形状、大小、颜色相同的药物)。(1)低-低剂量联合用药组:化合物I组给予I胶囊(自制)，每粒40mg;氨氯地平组给予氨氯地平片(大连辉瑞制药有限公司生产)，每片2.5mg，均每日l次顿服(8PM)。(2):高剂量组l:氨氯地平IOmg;(3)高剂量组化合物I:160mg.(3)阳性对照组氯沙坦(杭州默沙东公司)100mg。治疗过程中每2周记录l次血压，总疗程12周。治疗前后检査血糖、血脂、肌酑、谷丙转氨酶、钾、钠及心电图。2.2观察指标诊室血压服用2周安慰剂后于药物治疗开始时每隔半小时测量患者坐位右上肢血压l次，连续测量3次，取其平均值作为治疗前的基础血压；治疗期间每12周测量l次血压。于治疗24周按标准测量方法隔天测量患者坐位右上肢血压l次，其平均值为治疗后血压；(2)动态血压监测(ABPM):于安慰剂导入期末和药物治疗期末分别对患者进行24小时ABPM,仪器为美国产90207型无创性动态血压监测仪。分为白天6:0022:00，夜间22.006.00两个阶段，白天每30分钟测量l次，夜间每45分钟测量l次。2.3降压疗效判定参照卫生部统一规定的高血压疗效评定标准进行疗效评定。(1):显效舒张压下降〉10咖Hg,并降至正常或下降20ramHg以上；(2)有效舒张压下降10-19mmHg,或下降<10鹏Hg，但已经达到正常；(3)无效未达到上述标准。2.4统计学处理计量资料以(jc±s)表示，采用f检验，有效率以x2检验法进行统计处理，户<0.05差异有显著性。三.结果3.1疗效分析(l)治疗12周血压变化治疗12周后，2组患者坐位DBP、SBP都明显下降，差异有非常显著的统计学意义(P<0.001)(如表l.)。即氨氯地平2.5mg/化合物I40mg的平均坐位DBP下降幅度较氯沙坦组更大(20mmHg:9mmHg),差异有显著的统计学意义(P<0.05)。2组患者坐位SBP也有显著下降，来能用的平均坐位SBP下降幅度高于氯沙坦组(22mmHg:lOmmHg)，差异有显著的统计学意义(P<0.05)。联用的平均坐位DBP,SBP下降显著高于氨氯地平单用药组或化合物I单用药组，差异显著的统计学意义(P<0.05)。(2)降压效果比较氨氯地平2.5mg/化合物I40mg组患者在治疗12周后降压的总有效率为85.9。/。，显著高于氯沙坦(65.7%)，氨氯地平单用组(62.9%)和化合物I单用组(75.5%)(P<0.05)。3.2耐受性和安全性:经随访观察患者均未发生心脑血管事件。氯沙坦组l例咳嗽，氨氯地平组2例出现双下肢轻度水肿，l例退出试验(不计入疗效观察)，余均顺利完成12周治疗；联合用药组未发现明显的不良反应。表l氨氯地平2.5mg/化合物I40mg(1)、氨氯地平10mg(2)、化合物I160mg(3)与氯沙坦100mg(4)组患者治疗前及治疗6周平均坐位舒张压、收縮压变化<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>治疗前比较注与治疗前比，P<0.001;与氯沙坦比，P<0.05讨论血管紧张素II(AngII)是调节血压和水盐代谢的重要内分泌激素，它通过与耙器官细胞膜上的AT1和AT2受体结合而发挥生物学效应，与AT1受体结合引起血管收縮,细胞增殖，内皮素和儿茶酚胺释放化合物I为AngII1型受体拮抗剂(AT1RA),该药可选择性的与AT1受体结合,阻断Angn的不良反应，达到降压作用。氨氯地平是长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂,通过抑制钙离子经过细胞浆膜的钙通道,阻止钙离子进入周围动脉平滑肌细胞，降低外周血管阻力，使血压下降。本试验以氯沙坦为对照，观察氨氯地平和替米沙坦联合治疗轻中高度干血压的疗效和安全性。结果显示联合用药，每天一次口服均有效降低血压，起效时间为治疗1.5周后。联合用药的降压效果更佳明显，明显高于氯沙坦组，与单独用药相比较，也明显高于单用氨氯地平或者化合物I组。联合用药的不良反应明显降低，患者耐受性好。因此，联合用药治疗轻中度高血压可提高降压疗效，减少不良反应，联合用药方案合理。实施例2化合物I和氨氯地平联合用药对自发性高血压大鼠协同作用的观察治疗一.材料和方法1.受试药物(2普丙基-4-甲基-l/f-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基联苯四唑化合物，类白色粉(制)，含量99.8%(w/w);氨氯地平，白色粉末，常州亚帮药业有限责任公司提供。两药由0.3y。CMC制备成混悬液，按照灌胃浓度的贮存液，冰箱避光保存。2.实验动物自发性高血压大鼠(SHR)5组，每组8只，购自中国医学院科学院北京阜外医院动物实验科，符合一级标准，体重(250±30)g;动物合格证011085。实验室与动物饲养室环境温度为25'C，人工照明每天12h/d。自由饮水，喂以20%的高蛋白饲料，每天换新鲜自来水一次。测定压力室温25'C。3.实验方法拟用给药途径釆用灌胃给药，给药量为1.0ml/kg,对照组给与等体积的蒸馏水。SHR体质量(250±30)g。3.1血压测量方法测压前先将大鼠置于电热恒温箱内(36土rC)加热，10分钟后用CRB-III型大鼠电脑血压心律仪(上海市高血压研究所生产)间接测定大鼠尾动脉收縮压(SBP)和心律(HR)。用清醒的大鼠尾动脉测压法，正式实验前每天测压一次，约两周，等大鼠适应环境血压稳定后进行正式实验。报告各大鼠的24小时内平均值和每10分钟间隔采集到的样本组成，血压和心律数值由给药治疗前三个连续的24小时采集的平均数值组成。SHR按照血压，体质量随机分成6组，每组8只，分别灌蒸馏水，药物，体积均为1.0ml/lkg。测定给药前及后l，2，3，4，6，8，12，24，48小时的收縮压和心律，用t检验比较给药前后均数差异的显著性。每周测量一次大鼠的体重，5次耗水量，由此得出I和氨氯地平的给药量，药物溶液平均每2天进行更新。每组SHR分别灌蒸馏水，1(200mg/l;高剂量)，氨氯地平(80mg/l;高剂量)，Kl00mg/1)和氨氯地平(540mg/l)，I(100mg/1)和氨氯地平(80mg/l)，I(200mg/1)和氨氯地平(40mg/l)，I(200mg/1)和氨氯地平(80mg/l)。对SHR进行八周联合治疗研究，并对血压曲线下ACU的反应进行记录处理，以此证明联合治疗较单位药治疗效果明显。结果表明I和氨氯地平的组合较单独的I或氨氯地平治疗具有更好的显著的效果。研究表明，单独使用I(200mg/1;高剂量)可使血压下降约30，21mmHg，组合使用的I(100mg/1)和氨氯地平(5mg/1)，I(100mg/1)和氨氯地平(10mg/1)，I(200mg/1)和氨氯地平(5mg/1)，I(200mg/1)和氨氯地平(10mg/1)可使血压分别下降的平均幅度大于53mmHG.。实施例3化合物I和加罗帕米联合用药对糖尿病合并髙血压大鼠治疗观察用I和CCB中非DHP的代表物如加罗帕米的组合进行代表性研究。I和加罗帕米两者之间有很好的降压协同作用，尤其对糖尿病合并高血压有良好的治疗效果，即两者联合使用效果比两个成分的单独使用效果的代数和要高。目前糖尿病合并高血压症状是糖尿病发展恶化的一个即重要的因素，降低血压可以很好的控制糖尿病患者中尿蛋白和肾病因素。目前一线CCB高血压治疗药物中，没有证据显示对肾性高血压有保护和治疗作用，而本实验证实此药物和CCB类药物联合治疗效果明显，优选I和加罗帕米在治疗糖尿病性SHR实验中，在伴随血压明显下降同时存活率大大提高。用18周龄-20周龄SHR6组(链尿菌素处理)，每组八只，每周测大鼠体重。给药前的准备实验同上，两周后进行协同实验研究。未处理的糖尿病SHR作为对照组。每组SHR分别灌蒸馏水；未处理的糖尿病SHR用对照组，其他组糖尿病SHR分别灌I(30mg/Kg)(2组)；加罗帕米(20mg/Kg)G组);1(15mg/Kg)和加罗帕米(lOmg/Kg)(4组)。对SHR进行20周治疗研究，以此证明联合治疗较单位药治疗效果明显。结果表明I和加罗帕米的组合较单独的I或维拉帕米治疗具有更好的显著的效果。即除对照组的存活率为低于30%外，其余组的存活率都大于40%以上，尤其I(15mg/Kg)和加罗帕米(10mg/Kg)并没有因用药量减低而降压效果有变化，反之其降压效果和存活率都大大提高，进益步证实了其联合治疗强于单味药物的治疗。在此次实验中还可以观察到联合用药对糖尿病性SHR的器官损害的可以大大降低。因此I和CCB类的组合可以适用治疗糖尿病及相关症状，例如糖尿病患者的高血压，提高患者的生活质量，可以用来减缓糖尿病肾病的发展进程，减少其蛋白症。本发明的一个目的在于提供药物组合物，用于治疗以下病症原发性，肾血管，糖尿病，孤立的收縮期或是其他继发性高血压，心衰、左心室功能障碍、肥大或糖尿病性心肌病、心律失常、房颤、动脉粥样硬化、心绞痛、糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)等疾病进行有效治疗和预防。此外对治疗和预防酸固酮增多症，肾衰病症和糖尿病性肾病，肾小球性肾炎，肾小球硬化，尿蛋白症和肾性高血压，糖尿病性视网膜病，缺血性偏头疼及中风等症状。组合药物包括I或其可药用盐和CCB(B)或其可药用盐及可药用载体。在此组合中，可以是单独I成分，可以是I和B成分的组合的单位剂型给药。本发明的另外的目的是一种含IAT1拮抗剂或其可药用盐和B或其可药用盐以及可药用载体的药物组合物在用于治疗或预防以下病症应用原发性，肾血管，糖尿病，孤立的收縮期或是其他继发性高血压，心衰、左心室功能障碍、肥大或糖尿病性心肌病、心律失常、房颤、动脉粥样硬化、心绞痛、糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)等疾病进行有效治疗和预防。此外对治疗和预防醛固酮增多症，肾衰病症和糖尿病性肾病，肾小球性肾炎，肾小球硬化，尿蛋白症和肾性高血压，糖尿病性视网膜病，缺血性偏头疼及中风等症状。本发明的组合治疗有效量的各个成分可以同时或顺序和以任意次序给药。相应的活性成分或其药用可用盐还可以以水合物或含有棋坛结晶用溶剂的形式应用。本发明的药物制剂为口服，直肠和非直肠给药于哺乳动物；这些化合物可单用或与一种或多种可药用载体。新的药物制剂含有约5%至100%，优选15-65%的活性活性。本发明的用于肠内或非肠道给药药物制剂为所述的上述药物组合物，其特征在于，所述的口服制剂可制成片剂，胶囊，分散片，软胶囊，咀嚼片，口崩片，滴丸等。研究人员通过以下实例来对本发明的[(2-"-丙基-4-甲基-1//-苯并咪唑)-6-甲酰胺-1-基]甲基联苯四唑及羧酸类化合物及其盐类与氨氯地平制剂做具体说明，但并不仅限以下实例，实施例中[(2-"-丙基-4-甲基-l仏苯并咪唑)-6-甲酰胺-l-蜀甲基联苯四唑及羧酸类特指[(2-"-丙基-4-甲基-l界苯并咪唑)-6-甲酰胺-l-基]甲基联苯四唑及羧酸类化合物及其盐类。该剂量取决于动物的物种，年龄和个体情况以及给药方式。在通常情况下，一般给药为10mg至约1000mg，优选20mg至200mg，最优选约20mg至80mg的I，而B为0.5mg至卯0mg，优选lmg至60mg的CCB，CCB量看其具体的用药量。以下实施例4[(2-"-丙基-4-甲基-1好-苯并咪唑)-6-甲酰胺-1-基甲基联苯四唑及羧酸类片剂处方组分用量甲基联苯四唑及羧酸类淀粉120g硬酯酸镁5g5%乙醇适量乳糖150g共制成1000片制备方法-将[(2弄丙基-4-甲基-1//-苯并咪唑)-6-甲酰胺-1-基]甲基联苯四唑及羧酸、淀粉分别过80目筛，混合均匀后，加入5%乙醇适量制软材，20目筛制粒，干燥，16目筛整粒，加入硬脂酸，混合均匀后采用适宜冲模压制片剂，即得。实施例5:(2-M-丙基-4-甲基-l乐苯并咪唑)-6-甲酰胺-l-基甲基联苯四唑及羧酸类胶囊处方_组分用量[(2-"-丙基-4-甲基-1//-苯并咪唑)-6-甲酰胺-1-100g基]甲基联苯四唑及羧酸类维晶纤维素80g聚维酮水溶液适量乳糖_60g共制成1000粒将[(2-"-丙基-4-甲基-liZ-苯并咪唑)-6-甲酰胺-l-基]甲基联苯四唑及羧酸、维晶纤维素分别过80目筛，混合均匀后，加入聚维酮水溶液适量制软材，24目筛制粒，干燥，20目筛整粒,加入处方量的硬脂酸，混合均匀后装入适宜的1号胶囊壳中即得。实施例6:[(2-"-丙基-4-甲基-1好-苯并咪唑)-6-甲酰胺-1-萄甲基联苯四唑及羧酸类咀嚼片处方_组分用量[(2-"-丙基-4-甲基-1乐苯并咪唑)-6-甲酰胺-l-60g基]甲基联苯四唑及羧酸类维晶纤维素70g阿斯巴甜10g葡萄香精8g聚维酮水溶液适量甘露醇30g共制成1000片将[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-甲酰胺-1-基]甲基联苯四唑及羧酸、维晶纤维素、甘露醇分别过80目筛，混合均匀后，加入聚维酮水溶液适量制软材，24目筛制粒，干燥，20目筛整粒，加入处方量的阿斯巴甜、葡萄香精、薄荷脑混合均匀后装入适宜的1号胶囊壳中即得。实施例7[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-甲酰胺-1-基甲基联苯四唑及羧酸类与氮氯地平片剂处方组分用量甲基联苯四唑及羧酸类氨氯地平2.5g预胶化淀粉30g微晶纤维素55g乳糖60gCMS-Na3g微粉硅胶5g硬脂酸镁2.0g聚维酮水溶液适量共制成1000片制备方法将[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-甲酰胺-1-基]甲基联苯四唑及羧酸类化合物，氨氯地平等按照处方量称取原辅料，分别过60-100目筛，混合均匀后，加入聚维酮水溶液适量制软材，20目筛制颗粒，干燥，整粒，加入，硬脂酸镁，CMS-Na，微粉硅胶，混合均匀后采用适宜冲模压制片剂，即得。实施例8:[(2-M-丙基-4-甲基-li7-苯并咪唑)-6-甲酰胺-l-基甲基联苯四唑及羧酸类化合物与氨氯地平胶囊处方组分用量[(2-"-丙基-4-甲基-1界苯并咪唑)-6-甲酰胺-1-60g基]甲基联苯四唑及羧酸类氨氯地平2.5g乳糖60g微晶纤维素50gCMS隱Na2g硬脂酸镁2g聚维酮水溶液适量共制成IOOO粒制备方法将原辅料分别粉粹，过60-100目筛，按照处方量称取原料药混合均匀，用聚维酮水溶液制成软材，18目筛制粒，干燥，加入硬脂酸镁，混合均匀，整粒，充填，即得产品。实施例9K2-"-丙基-4-甲基-m-苯并咪唑)-6-甲酰胺-i-基甲基联苯四唑及羧酸与氨氯地平颗粒制备处方组分用量甲基联苯四唑及羧酸类<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>制备方法将[(2普丙基-4-甲基-1界苯并咪唑)-6-甲酰胺-1-基]甲基联苯四唑及羧酸、氨氯地平、乳糖、微晶纤维素、羧甲纤维素钠、矫味剂甜菊苷等按照处方量称取原辅料，分别过60-100目筛，混合均匀后，加入聚维酮水溶液适量制软材，20目筛制颗粒，干燥，整粒，加入，CMS-Na，微粉硅胶，混合均匀，填充，即得。实施例10复方[(2--丙基-4-甲基-1乐苯并咪唑)-6-甲酰胺-1-萄甲基联苯四唑及羧酸类化合物与氨氯地平咀嚼片制备处方_<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>制备方法将[(2-w-丙基-4-甲基-l/f-苯并咪唑)-6-甲酰胺-l-基]甲基联苯四唑及羧酸、氨氯地平、17甘露醇、微晶纤维素等按照处方量称取原辅料，分别过60-100目筛，混合均匀后，加入聚维酮水溶液适量制软材，20目筛制颗粒，干燥，整粒，加入甜菊苷、葡萄香精淀粉，混合均匀，压片，即可。实施例11:复方[(2-"-丙基-4-甲基-l乐苯并咪唑)-6-甲酰胺-l-基I甲基联苯四唑及羧酸类化合物与氨氯地平分散片处方处方<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>将[(2普丙基-4-甲基-l/f-苯并咪唑)-6-甲酰胺-l-基]甲基联苯四唑及羧酸类化合物、氨氯地平、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、十二垸基磺酸钠按照处方量称取原辅料，分别过60-100目筛，混合均匀后，加入聚维酮水溶液适量制软材，20目筛制颗粒，干燥，整粒，加入硬酯酸镁和微粉硅胶，混合均匀后片即得实施例12:复方[(2-/|-丙基-4-甲基-1界苯并咪唑)-6-甲酰胺-1-基甲基联苯四唑及羧酸类化合物与氨氯地平口含片处方:<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>氨氯地平2.5g乳糖100g木糖醇30g阿司巴甜8g微粉硅胶15g葡萄香精5g薄荷脑5g聚维酮水溶液适量共制成1000片将[(2-"-丙基-4-甲基-1//-苯并咪唑)-6-甲酰胺-1-基]甲基联苯四唑及羧酸类化合物、氨氯地平、乳糖、木糖醇、按照处方量称取原辅料，分别过60-100目筛，混合均匀后，加入聚维酮水溶液适量制软材，20目筛制颗粒，干燥，整粒，加入处方量的阿斯巴甜、葡萄糖香精、薄荷脑混合均匀硬酯酸镁和微粉硅胶，混合均匀后片即得。实施例13:复方[(2-"-丙基4-甲基-l乐苯并咪唑)-6-甲酰胺-l-萄甲基联苯四唑及羧酸类化合物与氨氯地平软胶囊处方处方组分用量甲基联苯四唑及羧酸类化合物氨氯地平2.5gPEG400450g水30g丙二醇20g共制成1000粒将[(2-"-丙基-4-甲基-1//-苯并咪唑)-6-甲酰胺-1-基]甲基联苯四唑及羧酸类化合物、氨氯地平、乳糖、木糖醇、按照处方量称取原辅料，分别过60-100目筛，混合均匀后，加入聚维酮水溶液适量制软材，20目筛制颗粒，干燥，整粒，加入处方量的阿斯巴甜、葡萄糖香精、薄荷脑混合均匀硬酯酸镁和微粉硅,胶，混合均匀后片即得。权利要求1．一种沙坦化合物或其可药用盐和钙通道阻断剂或可药用盐的复方，其特征在于按照重量份数由如下组分组成[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-甲酰胺-1-基]甲基联苯四唑及酸酸类化合物及其盐类5～200钙离子阻滞剂0.5～60上述复方制剂，其较好的范围为[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-甲酰胺-1-基]甲基联苯四唑及羧酸类化合物及其盐类20～100钙离子阻滞剂1～30。2.根据权利要求1的一种沙坦化合物或其可药用盐和钙通道阻断剂或可药用盐的复方，其特征在于上述[(2-"-丙基-4-甲基-1//-苯并咪唑)-6-甲酰胺-1-基]甲基联苯四唑及羧酸类化合物及其盐类为[(2*丙基-4-甲基-1//-苯并咪哇)-6-甲酰胺-1-基]甲基联苯四唑；四唑钠盐，四唑钾盐，钙盐或镁之一；上述DHP类药物的代表的优选物质为氨氯地平或其可用药盐，尤其是其苯磺酸盐、左旋氨氯地平(Levamlodipine)、拉西地平、非洛地平或巴尼地平中的一种；上述非DHP代表物为佛桂嗪、普尼拉明、硫氮卓酮、米拜拉地、加罗帕米、芬地林、米拜拉地、阿尼帕米、噻帕米、维拉帕米及其药用盐；特别优选的非DHP类代表物是维拉帕米或其可药用盐，尤其是其盐酸盐之一；相应的CCB类化合物优选盐是氨氯地平苯磺酸盐、盐酸硫氮卓酮、盐酸芬地林、佛桂嗪二盐酸盐、盐酸加罗帕米、米拜拉地二盐酸盐、盐酸尼卡地平或盐酸维拉帕米之一。3.根据权利要求1的一种沙坦化合物或其可药用盐和钙通道阻断剂或可药用盐的复方，其特征在于给药方式有口服、吸入、皮下、舌下、肌内、静脉、透皮、局部或直肠之一。4.根据权利要求3的一种沙坦化合物或其可药用盐和钙通道阻断剂或可药用盐的复方，其特征在于具体的给药形式包括片剂、胶囊、丸剂、颗粒剂、粉以及口服液或悬浮液之5.根据权利要求4的一种沙坦化合物或其可药用盐和钙通道阻断剂或可药用盐的复方，其特征在于当制备片剂或胶囊形式的药物组合时，在微粉化的活性成分中加入药物赋形剂混合物，该混合物的辅料包括稀释剂、崩解剂、润滑剂以及助流剂；其中，稀释剂包括乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉或磷酸二钙之一；崩解剂包括聚乙烯吡咯垸酮或交联羧基甲基纤维素钠；助流剂包括二氧化硅或滑石；润滑剂包括硬酯酸镁、硬酯酸或硬酯酰富马酸钠之一。6.根据权利要求2的一种沙坦化合物或其可药用盐和钙通道阻断剂或可药用盐的复方，其特征在于其中非洛地平或其可药用盐与化合物A及其盐类与的重量配比为1:21:1000。7.根据权利要求2的一种沙坦化合物或其可药用盐和钙通道阻断剂或可药用盐的复方，其特征在于其中氨氯地平、左旋氨氯地平或其可药用盐或其可药用盐与化合物A及其盐类与的重量配比为1:11:2000。8.根据权利要求2的一种沙坦化合物或其可药用盐和钙通道阻断剂或可药用盐的复方，其特征在于其中拉西地平或其可药用盐或其可药用盐与化合物A及其盐类与的重量配比为1:21:1100。9.根据权利要求2的一种沙坦化合物或其可药用盐和钙通道阻断剂或可药用盐的复方，其特征在于其中尼莫地平或其可药用盐或其可用盐与化合物A及其盐类与的重量配比为1:11:1亂10.根据权利要求2的一种沙坦化合物或其可药用盐和钙通道阻断剂或可药用盐的复方，其特征在于其中尼群地平、尼卡地平、尼索地平、尼伐地平、尼鲁地平、伊拉地平、乐卡地平、巴尼地平、或马尼地平或其可药用盐或其可药用盐与化合物A及其盐类与的重量配比为1:51:1200。全文摘要本发明涉及一种沙坦化合物或其可药用盐和钙通道阻断剂或可药用盐的复方，属于医药
技术领域：
。本发明按照重量份数的组分如下[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-甲酰胺-1-基]甲基联苯四唑及酸酸类化合物及其盐类5～200，钙离子阻滞剂0.5～60；优选方案为[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-甲酰胺-1-基]甲基联苯四唑及羧酸类化合物及其盐类20～100，钙离子阻滞剂1～30；药用形式有口服、吸入、皮下、舌下、肌内、静脉、透皮、局部或直肠之一。本发明对抗高血压药物I与钙通道阻断剂或可药用盐进行研究，提供一种用量少，降压效果显著，不良反应少用于治疗高血压的药物新复方制剂。文档编号A61K31/4422GK101361736SQ200810167799公开日2009年2月11日申请日期2008年10月8日优先权日2008年10月8日发明者周智明,军章,董美伶,薛为哲申请人:北京理工大学