专利名称：：阿伐他汀钙结晶的制作方法
技术领域：
：本发明涉及阿伐他汀钙的Fa和Je晶型及其制备方法。该新晶型可用作酶3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的抑制剂。因而本发明的结晶化合物可用作高脂血症和高胆固醇血症的治疗剂。
背景技术：
：本发明涉及阿伐他汀钙(atorvastatincalcium)的晶型Fa和Je，其制备和分离方法，含有该晶型Fa和Je以及可药用载体的药物组合物，以及施用治疗量的这种药物组合物治疗高脂血症和高胆固醇血症的方法，其中阿伐他汀钙也就是[R-(RsR"0]-2-(4-氟苯基)-p，5-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)-羰基]-1H-吡咯-庚酸钙盐(2:1)，也被称作阿伐他汀半钾。阿伐他汀被制成钙盐(2:1)是因为这种钩盐适合于阿伐他汀的例如片剂、胶嚢、粉剂等口服给药制剂。制备阿伐他汀钙以及关键中间体的方法公开于美国专利4，681，893、5，003，080;5,097，045;5，103，024;5，124，482;5，149，837;5，155，251;5，216，174;5，245，047;5，248，793;5，273，995;5，280，126;5,342,952;以及5，397，792中，在此将其引作参考。阿伐他汀钙可以以非晶态形式或者多种晶型形式存在。众所周知可能存在各种各样的晶型或非晶态固体，它们可能影响不同剂型的稳定性、药物代谢动力学曲线以及生物利用度(ByrnS.R.，CAe/zz/WiTo尸"n/gs，AcademicPress,NewYork,第79-148页(1982))。由于晶体结构中分子排列、堆积密度和/或氢键架型(network)的不同，使得不同晶型具有不同的性质。因此，不同的晶型可以被看作是截然不同的固体，这些固体相对于其它晶型而言具有不同的有利和/或不利的物理性质。根据美国专利6，087，511和6，274，740，通过将阿伐他汀钾溶解于非幾基溶剂中接着再除去溶剂可以制备得到非晶态阿伐他汀钙。作为替代方式，根据W001/42209,通过加入一种阿伐他汀钙的不溶性溶剂从阿伐他汀钓的可溶性溶剂中沉淀出阿伐他汀钩，这样可以制备得到非晶态阿伐他汀钾。非晶态阿伐他汀钾还可以在水溶液中形成，例如通过阿伐他汀钠盐和一种适宜的钾盐在室温下发生反应。由于这类溶液不易过滤，已经研发了很多种制备结晶阿伐他汀钾的方法。阿伐他汀钙的晶型I、II、III和IV以及它们的假多晶型水合物描述于美国专利5，969，156和6，121,461中，在一种具体晶型中水的含量可能不一样。阿伐他汀钩晶型V描述于W001/36384中，相同的命名用于WO02/057274和WO02/057229中描述的晶型。其它的命名为晶型VI、VII、VIII、IX、X以及XI的晶型描述于W002/43732中。还有一些命名为晶型X、A、Bl、B2、C、D以及E的晶型描述于WO02/051804中。所有这些晶型的特征在于其不同的X-射线粉末衍射图，这些衍射图是通过利用某种X-射线辐射源获得的2e列值来定义的，根据Bragge方程很容易计算出任意的其它辐射源的数据。虽然这些专利的发明者们要求保护某些制备方法并且主张其晶型具有治疗上的优势，但是还应该认识到其它迄今为止尚未发现的阿伐他汀钾晶型同样具有优势。已经发现至少这些晶型中的某些晶型的具体缺点在于非晶态或半晶质形式的表面积高和/或导致阿伐他汀钙不稳定的溶剂化程度/水化程度高，这些缺点可能导致阿伐他汀降解产物的形成，也就是形成内酯、氧化或者水从其结构中脱去，和/或这些产物的混合物。发明概述本发明提供了新的阿伐他汀钙晶型Fa和Je，其特征在于X-射线粉末衍射图、固态"CNMR光语以及差示扫描量热曲线。另一方面，本发明提供了制备阿伐他汀钙晶型Fa和Je的新方法。另一方面，本发明提供了含有阿伐他汀钙晶型Fa和Je的药物组合物和剂型。本发明再一实施方案是使用含有治疗有效量的阿伐他汀钙晶型Fa和Je的药物组合物治疗高脂血症和高胆固醇血症的方法。附图简述通过下面的非限制性实施例同时参照附图1-7对本发明进行进一步描述，下面简要描述附图l-7。图1为使用CuKoc辐射获得的阿伐他汀钙晶型Fa的特征粉末衍射图。图2对阿伐他汀钩晶型I(顶部)、晶型Fa(中间)以及晶型Je(底部)的特征固态"CNMR光镨进行了对比。图3为阿伐他汀钙晶型Fa的固态13CNMR光语详图。图4为阿伐他汀钙晶型Fa的特征差示扫描量热曲线。图5为使用CuKcc辐射获得的阿伐他汀钙晶型Je的特征粉末衍射图。图6为阿伐他汀钩晶型Je的固态13CNMR光语详图。图7为阿伐他汀钙晶型Je的特征差示扫描量热曲线。发明详述令人惊奇和出乎意料地发现阿伐他汀可以以其它的晶型制备。因此，本发明提供了阿伐他汀钙(2:1)的两种新晶型，它们被命名为晶型"Fa"和晶型"Je"。相对于先前描述过的晶型，基于它们的X-射线粉末衍射图、固态"CNMR光语以及差示扫描量热曲线，晶型Fa和Je具有不同的物理特征。另外，合成晶型Je和Fa的方法在除去产物结晶阿伐他汀钓中的极性残余溶剂方面还具有优势，对于上面所提及到的可能降解过程这样可以有助于提高阿伐他汀钾的稳定性。本文所引用的专利、公开申请以及科技文献建立了本领域技术人员的知识范畴，其全部内容在此引入作为参考的程度就如同将上述的每一参考文献均具体和单独地引作参考。本文所引用的任何参考文献与本说明书具体教导之间出现的任何矛盾均应该按照后者进行理解。同样地，含义之间出现的任何矛盾也应该按照后者进行理解。除非被另外定义，本文所使用的科技术语具有本领域技术人员对本发明所用术语进行常规理解的含义。本文引用了为本领域技术人员所熟知的各种方法和原料。阐明药理学基本原理的标准参考文献包括GoodmanandGilman,sThePharmacologicalBasisofTherapeutics,10thEd.，McGrawHillCompaniesInc.,NewYork(2001)。本说明书中所使用的单个形式的"一"或者"该"具体地也包括其所指术语的复数形式，除非该内容被另外清楚指明。本文所使用的术语"大约"表示近似、附近、大略或者左右。当该术语"大约"与数字范围连用时，可以通过将边界值向所限定数值之上和之下扩展而调节其范围。一般来说，本文所使用的术语"大约"可以将某数值向限定值之上和之下调节20%的变量。的术语"包括"和"含有"应该被理解为具有开放式含义。也就是说，该术语应该被解释为与短语"至少含有"或者"至少包括"相同的含义。如果用于方法的上下文中，该术语"包括"表示该方法至少包括所述步骤，但是可以包括其它的步骤。如果用于化合物或组合物的上下文中，该术语"包括"表示该化合物或组合物至少包括所迷的特征或成分，但是还可以包括其它的特征或成分。在本说明书和附加的权利要求书中，单数形式包括多个对象，除非上下文另外明确指明发明。当然本文描述了优选的原料和方法。下面的描述和实施例中所引用的原料、试剂等是由商业途径得到的，除非被另外注明。在下文中详细地参考了本发明的具体实施方案。尽管将结合这些具体实施方案对本发明进行描述，但是应该理解并不是将本发明限制于这些具体的实施方案。相反，本发明涵盖那些包括在如附加权利要求书所限定的本发明精神和范围之内的替代、修饰以及等价方式。为了能够充分理解本发明，在下面的描述中规定了很多具体的细节。缺少某些或者所有的这些具体细节，同样可以实施本发明。在其它实例中，为了使本发明不致于隐晦不清，对于某些熟知的方法操作并没有进行详细描述。本发明涉及具有下述通式化学结构的[R-(R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-p，5-二羟基-5-(l-甲乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)-羰基]-lH-吡咯-庚酸钓盐(2:1)的晶型Fa和Je:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>本发明进一步涉及制备和分离晶型Fa和Je的方法，含有该晶型Fa和Je以及可药用载体的药物组合物，以及施用治疗量的这种药物组合物治疗高脂血症和高胆固醇血症的方法。阿伐他汀钙的Fa和Je晶型可用作酶3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A还原酶的抑制剂，因而可用作高脂血症和高胆固醇血症的治疗剂。该Fa和Je晶型特征在于其不同的X-射线粉末衍射图、固态"C核磁共振(NMR)光镨以及差示扫描量热数据。这些晶型不同于现有技术已知的其它晶型。晶型Fa阿伐他汀钙晶型Fa的特征在于其X-射线粉末衍射图，它是由装有CuKct辐射源的XRD3000P塞弗特衍射计测得的。下面的表1列出了26值、d-晶格以及由图1所示衍射图得出的近似相对密度。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>阿伐他汀钓晶型Fa的另一特征在于其固态"CNMR光谱，其中化学位移是在BrukerDSX200分光计上(卡尔斯鲁厄，德国)在50.33MHz和200.14MHz下操作分别针对"C和'H测得的，是以每百万分之(ppm)几表示的。阿伐他汀钙晶型Fa的光谱是图2中中间那幅图，图2就晶型Fa与晶型I(顶部)和晶型Je(底部)进行了对比。光谱的详图和化学位移值如图3所示。与其它晶型相对比，晶型Fa在20.7ppm附近、23.3ppm附近、24.5ppm附近以及26.1ppm附近存在信号。进一步与其它晶型相对比，晶型Fa在30-50ppm的区域和60-75ppm的区域存在多重峰，在64.4ppm附近、67.6ppm附近、70.0ppm附近以及72.6ppm附近具有特殊信号。阿伐他汀钙晶型Fa的再一特征在于其差示扫描量热曲线。与其它晶型特别是各种溶剂化物和水化物相对比，它在100X>140C之间没有出现明显的活动。晶型Fa的特征在于它在154匸-155匸之间存在一转变。热量数据如图4所示。晶型Je阿伐他汀钓晶型Je的特征在于其X-射线粉末衍射图，它是由装有CuKcc辐射源的XRD3000P塞弗特衍射计测得的。下面的表2列出了26值、d-晶格以及由图5所示衍射图得出的近似相对密度。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>阿伐他汀4丐晶型Je的另一特征在于其固态"CNMR光谱，其中化学位移是在BrukerDSX200分光计上(卡尔斯鲁厄，德国)在50.33MHz和200.14MHz下操作分别针对"C和屮测得的，是以每百万分之(ppm)几表示的。阿伐他汀钙晶型Je的光镨是图2中底部那幅图，图2就晶型Je与晶型I(顶部)和晶型Fa(中间)进行了对比。晶型Je光谱的详图和化学位移值如图6所示。与其它晶型相对比，晶型Je在20.2ppm附近、23.4ppm附近以及26.2ppm附近存在特征信号。与其它晶型相对比，晶型Je在30-50ppm的区域和60-75ppm的区域存在宽成型峰(shapedpeak)，这与晶型I和晶型Fa所显示的微细结构相反。[00381阿伐他汀钓晶型Je的再一特征在于其如图7所示的差示扫描量热曲线。与其它晶型特别是各种溶剂化物和水化物相对比，它在100。C-150。C之间没有出现明显的活动。晶型Je的特征在于它在162-163。C之间存在一转变温度。至于差示扫描量热法(DSC)，由于在独立样本、制备样本的方法、粒子大小及其可能的微粉化现象之间存在自然误差，不同样本的衍射基线位置具体地是它们的强度可能稍微不同。另外，DSC曲线上的峰位置也可能受所采用温度程序轻微影响。制备晶型Fa和Je的方法
技术领域：
：本发明还提供了制备阿伐他汀钙(2:1)的晶型Fa和Je的方法。该方法包括将阿伐他汀膝露于室温下，得到晶型Fa或Je。形成晶型Fa和Je的精确条件可以根据经验来把握。结晶阿伐他汀钓形式Fa和Je可以通过在一定条件结晶制备得到。备。适宜的无水非极性溶剂包括但不限制于烃类，例如辛烷、庚烷、异辛烷、甲基环己烷等及其混合物。在一实施方案中，在含水介质中通过使用适宜的钙盐例如乙酸钙将阿伐他汀可溶性盐例如阿伐他汀碱性盐沉淀可以形成非晶态阿伐他汀的浆液。该浆液直接与无水非极性溶剂混合。然后在大于90X:的温度下进行结晶。在另一实施方案中，将非晶态阿伐他汀钙悬浮于水中进行水化。然后用非水溶剂替代水，溶液在大于90X:的温度下共沸蒸馏处理从而形成本发明的阿伐他汀钙晶型。在再一实施方案中，将阿伐他汀钙晶型I悬浮于非水溶剂中，所得到的溶液加热至大于9ox:的温度，引起结晶从而形成本发明的阿伐他汀钙晶型。用于结晶的高温优选大于90X:，最优选在90和120C之间。这样的温度可以用低沸点的溶剂例如己烷在高压下得到。具体地说，为了得到具有限定含量的水和限定大小的粒子的阿伐他汀钙晶型Fa和Je，可以使用该方法，这些限定大小的粒子通过过滤很容易分离。在一定条件下，可以分离得到纯的阿伐他汀钙晶型Fa。这样的条件包括应用低温结晶、短时间结晶，优选使用甲基环己烷或异辛烷。通过升高温度，阿伐他汀钓晶型Fa变为亚稳态然后重结晶为阿伐他汀钙晶型Je。这种转变表现为X-射线粉末衍射图中的第一双强衍射基线发生位移同时13CNMR光镨中的区域15-30ppm也出现特征性变化。可以监测这些变化。当然通过DSC更容易监测这种转变。从晶型Fa到晶型Je的转变同时还伴随着在155。C附近的峰强度降低，在163"C附近的峰强度增大，最终该双峰消失同时在163。C附近形成一单峰。在163X:附近形成单峰可用来作为监测阿伐他汀钧晶型Fa至晶型Je的转变终点。[00451因此，在一定条件下，可以分离得到纯的阿伐他汀钧晶型Je。相对于制备晶型Fa的方法，这样的条件包括应用较高温、较长时间结晶，和/或使用庚烷或辛烷作为溶剂。分离出来的结晶可以通过常规方法干燥。有利的是，该步骤在惰性气体下惰性气氛中完成，例如氮气、氩气等。那些希望受益于本发明方法的任何对象都可以使用本发明的方法。因此，根据本发明，"对象"包括人和不是人的对象，特别是驯养动物。应该理解那些服用本发明化合物的对象并不一定必须患有某种具体症状。实际上，本发明化合物可以在症状出现之前用于预防性地给药。术语"治疗"、"治疗上"以及这些术语的替代用词包括治疗上的、减轻症状方面以及预防性的应用。因此，本文所使用的"治疗或减轻症状"是指相对于那些没有接受这种给药的个体而言，减轻、预防和/或逆转那些已经服用过本发明化合物的个体的症状。术语"治疗有效量"是指按照有效达到治疗所需效果的剂量的治疗。另外，技术人员应该认为本发明化合物的治疗有效量可以随下列因素升高或降低是否达到了很好的协同效果和/或是否服用了不止一种本发此，、本发明i供了针:哺乳动物特定的具体紧急需要而改变给药/治疗的方法。正如在下面的实施例中所解释的那样，治疗有效量很容易把握，例如根据经验从相对较低的用量开始，然后根据对治疗效果的评价逐步增加用量。根据本发明的化合物任选在可药用的赋形剂中与熟知的任意可药用载体包括稀释剂(diluents)和赋形剂(excipients)—起制成制剂(参见Remington'sPharmaceuticalSciences,18thBd.，Gennaro，MackPublishingCo.,Easton，PA1990和Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,Lippincott，Williams&Wilkins，1995)。虽然在制备本发明组合物过程中所使用的可药用载体/赋形剂可以不同，这取决于向哺乳动物施用该组合物的方式，但是可药用载体通常都是生理惰性的并且无毒。根据本发明组合物的制剂可以含有不止一种类型的本发明化合物，以及用于治疗需要治疗的症状/疾病的其它任意的药理活性成分。本发明的结晶化合物可以通过将其与可药用栽体、辅剂或稀释剂进行混合而制成药物组合物。所得到的药物组合物可以以各种各样的剂型给药，例如口服给药、局部给药、非肠道给药等。对本领域技术人员显而易见的是那些例如粉剂、片剂、药丸、胶嚢、聚集体、栓剂、颗粒剂等的剂型，或者液体剂型例如溶液剂、悬浮剂或乳剂可以含有本发明的活性成分。在固体剂型中，阿伐他汀钾晶型Fa或Je被研磨成细粉或者与一种或多种非活性成分混合，这些非活性成分可作为非活性填充剂、加味剂或者调味剂、化学防腐剂、增溶剂、润滑剂等。在液体剂型中，将阿伐他汀钙晶型Fa或Je悬浮、乳化或者溶解于适宜的稀释剂中，这种稀释剂含有各种非活性成分例如溶剂、緩沖液、稳定剂、着色剂、调味剂等。本发明药物组合物优选的单元剂量一般含有0.5-100mg阿伐他汀钧晶型Fa或Je、或者晶型Fa和Je的混合物。下面的实施例进一步对本发明的某些优选实施方案进行说明，它们并不构成实质性的限定。本领域技术人员只需使用常规的实验手段，将可以承认或确定诸多等同于本文所述具体物质和步骤。实施例下面的实施例进一步对本发明的某些优选实施方案进行说明，它们并不构成实质性的限定。本领域技术人员只需使用常规的实验手段，将可以认知或确定诸多等同于本文所述具体原料和步骤。实施例1将非晶态阿伐他汀4丐(20g)悬浮于水(160ml)中，在100t:下水化20分钟。然后水用异辛垸(160ml)替代，在99X:下结晶6小时。冷却至介于20-30"C之间的温度，过滤混合物，将所得到的固体在IOO'C的大气压下，在氮气流下干燥30小时，得到阿伐他汀钙晶型Fa(17.3g)。实施例2将阿伐他汀钙晶型I(10g)悬浮于正辛烷(200ml)中，在氮气流下搅拌加热混合物至120°C，持续30分钟。冷却至介于20-30t:之间的温度，过滤混合物，用石油醚洗涤，所得到的固体在50t:的真空下干燥2小时，得到阿伐他汀钙晶型Je(9.1g)。实施例3通过将10g阿伐他汀钠盐与等摩尔量的乙酸钙在5%含水曱醇溶液中发生反应得到阿伐他汀钩的半晶质浆液。过滤浆液，用含水曱醇洗涤，溶剂用正辛烷(250ml)替换。在氮气流和水的共沸蒸馏下，将混合物搅拌加热至120X:，持续30分钟。冷却至介于20-3(TC之间的温度，过滤混合物，用石油醚洗涤，残余固体在50C的真空下干燥2小时，得到阿伐他汀钩晶型Je(7.7g)。实施例4将非晶态阿伐他汀钙(20g)悬浮于水(160ml)中，在100X:下水化20分钟。在IO(TC下千燥该水合阿伐他汀钙2小时。给干燥阿伐他汀钙重新补充水(13g)，接着加入正庚烷(160ml)。混合物在最终温度为98.5C下共沸蒸馏6小时。通过DSC监测反应，发现在l小时之内形成了阿伐他汀钩晶型Fa的纯状态。两小时后，形成阿伐他汀钙晶型Fa和Je(大约为l:l)的混合物。3小时后，产物几乎完全是阿伐他汀钙晶型Je。冷却至介于20-30X:之间的温度，过滤混合物，将残余固体在100。C的大气压下，在氮气流下干燥30小时，得到阿伐他汀钙晶型Je(18.3g)。虽然结合具体实施方案对本发明的显著特征进行了说明和描述，然而很明显可以在本发明精神和范围之内进行各种修饰，因此并不希望本发明限制于那些已经指出过的和描述过的精确细节。权利要求1.含有阿伐他汀钙晶型Fa或其假多晶型物的化合物。2.权利要求l的化合物，其X-射线粉末衍射图具有至少一个使用CuKot辐射源测得的下述26值大约IO.2、大约11.3或者大约18.9。3.权利要求1的化合物，其固态13C丽R光谱具有至少一个在20.7ppm附近、23.3ppm附近、24.5ppm附近或26.1ppm附近的化学位移。4.权利要求3的化合物，其中固态"CNMR光谱进一步包括至少一个在64.4ppm附近、67,6ppm附近、70.0ppm附近以及72.6ppm附近的化学位移。5.权利要求1的化合物，其中所述化合物的差示扫描量热曲线包括在154。C-155X:之间的单转变(singletransition)。6.含有阿伐他汀钙晶型Je或其假多晶型物的化合物。7.权利要求6的化合物，其X-射线粉末衍射图具有至少一个使用CuKot辐射源测得的下述26值大约9.5、大约11.1、大约11.7、大约12.7以及大约19.3。8.权利要求6的化合物，其固态UCNMR光语具有至少一个在20.2ppm附近、23.4ppm附近以及26.2ppm附近的化学位移。9.权利要求6的化合物，其中所述化合物的差示扫描量热曲线包括在162。C-163X:之间的单转变(singletransition)。10.制备阿伐他汀钩晶型Fa和Je或其假多晶型物的方法，所述方法包括下述步骤将阿伐他汀钙盐的含水浆液悬浮于无水非极性溶剂中，在大于9ox:下加热该混合物。11.制备阿伐他汀钙晶型Fa和Je或其假多晶型物的方法，所述方法包括下述步骤a)水化非晶态阿伐他汀钙；b)将水化阿伐他汀钙悬浮于无水非极性溶剂中；c)加热至一定的温度并持续一段时间，这样的温度和时间足以形成阿伐他汀钩晶型Fa或Je或晶型Fa和Je的混合物；以及d)由该悬浮液重新获得所述阿伐他汀钙晶型。12.根椐权利要求11的方法，其中非晶态阿伐他汀钙的水化是在大于9(TC的温度下完成的。13.制备阿伐他汀钙晶型Fa或Je的方法，所述方法包括下述步骤a)将阿伐他汀钾悬浮于无水非极性溶剂中；b)加热至一定的温度并持续一段时间，这样的温度和时间足以形成阿伐他汀钙晶型Fa或Je或晶型Fa和Je的混合物；c)由该悬浮液重新获得所述阿伐他汀钙晶型。14.通过除去残余溶剂、水或其它来自阿伐他汀钙的杂质而纯化阿伐他汀钩晶型Fa和Je的方法，它通过将来自悬浮于无水溶剂中的阿伐他汀钓的这些溶剂进行蒸馏或者共沸蒸馏。15.权利要求IO、11、13或14任一项的方法，其中无水非极性溶剂至少是一种烃。16.权利要求IO、11、13或14任一项的方法，其中无水非极性溶剂选自己烷、庚烷、辛烷、异辛烷、环己烷、曱基环己烷及其混合物。17.药物组合物，它含有与可药用载体、辅剂或赋形剂混合的根据权利要求1或6的化合物。18.治疗高脂血症和高胆固醇血症的方法，它通过施用一种治疗有效量的根据权利要求1或6的化合物。全文摘要命名为Fa和Je的阿伐他汀钙新晶型，它通过在大于90℃的温度下用无水非极性溶剂结晶制备得到。该晶型可用作高脂血症和高胆固醇血症的治疗剂。文档编号A61K31/401GK101565394SQ20081017502公开日2009年10月28日申请日期2002年12月11日优先权日2001年12月12日发明者A·耶格罗夫,J·法奥斯特曼申请人:伊瓦克斯药物公司