专利名称：和厚朴酚在制备催眠类药物和保健品中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及化合物的新用途，特别是涉及和厚朴酚及其衍生物在制备催眠类药物
中的新用途。
背景技术：
人生的三分之一在睡眠中度过，睡眠和水、空气、食物一样重要。据有关报道。随着工业化进程的加快，工作压力及社会竞争的加剧，夜生活及不良生活习惯，人口老龄化等原因，全球三分之一的人有睡眠问题，5%的人完全依靠药物维持睡眠。我国2006年调查资料显示，北京、上海等六大城市，57%的人在过去一年内曾被失眠所困扰，睡眠障碍是很多疾病的诱因，相当一部分人群正处于"亚健康"状态。虽然世界各国越来越重视睡眠障碍问题并尝试各种解决办法，但收效甚微。 统计显示，临床失眠症发病率年年攀升，严重影响了人们的生活质量和工作效率。研究表明，长期失眠会导致记忆障碍、抑郁、身体和智力发育迟缓、机体免疫机能低下，加重其他它疾病或诱发原有疾病的发作(如心脑血管意外)等。安定类药物是目前治疗失眠症的重要手段，但易引起成瘾、耐受、残留效应、睡眠模式改变等不良反应，目前仍缺乏失眠治疗的有效方法。 研究表明，目前临床使用的安眠药，诱发的睡眠波型和生理性睡眠波有着明显的差异，提示安眠药可能改变了人体的正常睡眠模式，大脑实际并未得到充分休息，患者用药后次晨常出现嗜睡、头昏、乏力等现象，长期使用还能产生耐药性、生理和心理上的依赖性。因此，研发能诱导类似生理睡眠的高效、低依赖、耐药性催眠药物具有较重大的社会、经济意义。
发明内容
本发明的目的是提供化合物和厚朴酚的新的药用用途，尤其是和厚朴酚及其衍生物在制备催眠类药物中的新用途。 本发明所采用的和厚朴酚根据现有技术从植物提取或化学合成。本发明所述的化合物和厚朴酚(honokiol， CAS number :35354-74-6，)具有式
I的结构，分子量266. 33，化学名3，5' -diallul_4， 2' -dihydroxybiphenyl，分子式为
C18H1802。成瘾、依赖性较小。<formula>formula see original document page 3</formula>
本发明对C57BL/6J雄性小鼠进行了催眠相关实验，实验结果表明，所述的和厚朴酚及其衍生物具有催眠、改善睡眠质量作用。所述的和厚朴酚及其衍生物毒性小，且成瘾、依赖性低，具有很好的的应用前景。 所述的和厚朴酚及其衍生物可进一步制备催眠和改善睡眠质量药物或保健品。 制备的药物中可含有其它的镇静催眠药物，及药物赋形剂或载体。 所述药物赋形剂或载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿
润剂、崩解剂、促吸收剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等，必要时可加入香味、甜味剂等。 制成的剂型包括肠道和非肠道剂型，主要包括颗粒剂、片剂、液体制剂、缓释剂、冲
剂、胶丸、胶囊或注射剂。口服剂型包括缓释剂。 制剂的给药形式主要包括口服给药或注射给药。
图1是和厚朴酚增加小鼠非快眼动(NREM)睡眠时间和深度的结果， 其中，A :和厚朴酚增加NREM睡眠时间的时间_效应曲线， B :厚朴酚增加给药后4小时NREM睡眠时间的柱图， C :是和厚朴酚增加NREM睡眠深度的波谱图。 图2是和厚朴酚增加pentobarbital诱导小鼠睡眠时间和縮短入睡潜伏期的柱图， 其中，A图显示和厚朴酚增加pentobarbital诱导小鼠睡眠时间， B图显示和厚朴酚縮短pentobarbital诱导睡眠的潜伏期。
具体实施方案 本发明结合附图和实施例的说明。
实施例1 镇静催眠、改善睡眠质量，增加小鼠非快眼动(non-REM， NREM)睡眠量和睡眠深度实验 C57BL/6J雄性小鼠，SPF级，23_25g，购自中科院上海实验动物中心，饲养条件室温22士rC，湿度50士10^t:，12小时光照-黑暗节律性循环，自由饮水、进食。手术安装EEG和EMG电极后放入睡眠箱中恢复10天进行实验，于实验前3天接上电极连接线。
于小鼠颅骨表面安装用于记录脑电(EEG)和肌电(EMG)的电极，动物恢复10天后进行实验，于实验前3天接上电极连接线。于20点给药后记录24小时的EEG和EMG。分组为溶媒(5X匿S0生理盐水)对照组，和厚朴酚高中、低三个剂量组，剂量分别为20、10和5mg/kg，给药体积为0. lml/10g，给药方式为腹腔注射给药。 小鼠脑电和肌电信号经睡眠生物解析系统放大、滤波、数模转换后用sle印sign软件(Kissei Comtec， Nagano， Japan)记录下来。记录从20:00开始，到次日20:00结束，连续24h。 EEG/EMG记录结束后，运用Sle印Sign分析软件以10s为分析单元，按统一设定的标准自动扫描判别出觉醒(wake， W)、非快动眼睡眠(non-r印aid eye movement sle印，NREM)和快动眼睡眠(eye movement sle印，REM)。最后，进行人工检查，必要时改正。
实验结果如图l-A， B所示和厚朴酚剂量依赖性地增加给药后4小时内的NREM睡眠量，与对照组比较，10mg/kg和20mg/kg剂量组分别增加NREM睡眠量达140 %和240%。 NREM睡眠的power density是反映睡眠质量(深度)的重要指标，如图1_C所示20mg/kg 和厚朴酚增加NREM睡眠的powerdensity (3-6HZ范围)，提示增加NREM睡眠深度。
实施例2 和厚朴酚增加pentobarbital诱导的小鼠睡眠时间并减少入睡潜伏期实验
雄性ICR小鼠，SPF级，23-25g，购自中科院上海实验动物中心，饲养条件室温 22± rC，湿度50±10%°C， 12小时光照-黑暗节律性循环，自由饮水、进食。所有动物于饲 养环境中适应5天后开始实验。 ICR小鼠按体重随机分组，阴性对照组给予溶媒(5%匿S0生理盐水)，阳性对照组 给予2mg/kg安定，和厚朴酚溶于5%匿S0生理盐水，分高、中、低三个剂量组，剂量分别为 20、10和5mg/kg，给药体积为0. lml/10g，给药方式为腹腔注射给药。各组给药后20分钟腹 腔注射催眠剂量(45mg/kg)的戊巴比妥钠。采用双盲实验，观察者未知实验前每组动物所 给药物。注射戊巴比妥钠后观察判断小鼠是否入睡并记录入睡潜伏期和睡眠时间。入睡的 判断标准是将小鼠背向下放置在温暖的底面，翻正反射消失大于等于5分钟判断为入睡， 不足5分钟不判断为入睡。睡眠的潜伏期记录为注射戊巴比妥钠至翻正反射消失后1分钟。 睡眠时间记录为从翻正反射消失后1分钟至翻正反射恢复的时间。 实验结果如图2-A所示和厚朴酚剂量依赖性的延长戊巴比妥钠诱导的小鼠睡眠 时间。与阴性对照组比较，20mg/kg和10mg/kg剂量组有显著性差异，和厚朴酚20mg/kg组 增加的睡眠时间约为阳性对照安定组的％。同时，如图2-B所示，和厚朴酚剂量依赖性的减 少入睡潜伏期。与阴性对照组比较，20mg/kg剂量组有显著性差异。
权利要求
式I的和厚朴酚及其衍生物在制备催眠和改善睡眠质量药物或保健品中的应用，F2008102080876C0000011.tif
2. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述和厚朴酚分子量为266. 33，化学名3， 5' -diallul-4， 2' -dihydroxybiphenyl，分子式为C18H1802。
3. 根据权利l或2所述的应用，其特征在于，所述的药物或保健品中还加入一种或多种药学上可接受的载体。
4. 根据权利要求l-3任一所述的应用，其特征是，所制备的药物或保健品还含有其它催眠或改善睡眠质量的药物或保健品。
5. 根据权利要求1-3任一所述的应用，其特征是所述药物或保健品的制剂形式为液体制剂、颗粒剂、缓释剂、冲剂或片剂胶丸。
6. 根据权利要求5所述的应用，其特征是，所述药物或保健品的给药方式为口服给药或注射给药。
全文摘要
本发明涉及化合物的新用途，特别是涉及和厚朴酚及其衍生物在制备催眠类药物中的新用途。所述和厚朴酚分子量为266.33，化学名3，5’-diallul-4，2’-dihydroxybiphenyl，分子式为C18H18O2。所述和厚朴酚可通过增加非快动眼睡眠(non-REM sleep，NREMS)时间，治疗失眠或改善睡眠质量。能进一步制备镇静睡眠药物和保健品。所制成的药物和保健品包括制剂允许的药物赋形剂或载体，制成肠道或非肠道组合药的剂型，制剂形式主要包括颗粒剂、片剂、液体制剂、缓释剂、冲剂、胶丸、胶囊或注射剂。
文档编号A61P25/20GK101766587SQ20081020808
公开日2010年7月7日 申请日期2008年12月29日 优先权日2008年12月29日
发明者曲卫敏, 赵鑫, 黄志力 申请人:复旦大学