专利名称：减轻子宫内膜异位的药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于减轻子宫内膜异位而不降低骨密度的药物组合物，其 包含日剂量不超过排卵抑制剂量两倍的具有抗雄激素活性的孕激素，以及 一种或多种药学上可接受的赋形剂/载体。本发明还包括单相产品，其对于 骨代谢不具有负效应。该产品因此适于长期使用。然而，上述剂量的具有 抗雄激素活性的孕激素在制造药品中的用途使得将传统药物组合物的已知 副作用——例如热潮红、痤疮、脂质谱改变——保持在容许极限之内成为 可能，所述药品用于在没有对骨代谢产生负效应从而不降低骨密度的情况 下预防和/或治疗子宫内膜异位。
背景技术：
子宫内膜异位是一种慢性妇科疾病，其主要发生在5-20%的育龄妇女 中。子宫内膜异位在专业文献中被定义为子宫内膜或子宫内膜样组织出现 在子宫腔外。子宫内膜异位紊乱的典型症状是痛经、性交疼痛和排便疼痛。 子宫内膜异位患者经常抱怨骨盆区疼痛。在下半个周期发生下腹痛，继之 以疼痛期，之后无症状，直到下个周期的中间，这通常表明子宫内膜异位 紊乱，但是永久疼痛也并非罕见。然而，约30-40%的子宫内膜异位患者没 有症状。然后，仅仅由于其它诊断措施而意外发现该病症。在约50-60%的 情况中，在寻求不孕的解释时，作为机会诊断作出诊断"患有子宫内膜异 位"。
从专业和专利文献已知，在医学上用达那唑(danazole)、 17a-乙炔睾酮 的衍生物、GnRH激动剂、孕激素/雌激素组合产品或单独的孕激素产品治 疗子宫内膜异位。
US 6,569,845公开了以日剂量为0.5至10mg的地诺孕素治疗血管生成 障碍。作为实例提供的相应药物组合物——其也可广泛用于子宫内膜异位 的治疗——具有400 mg至2g的地诺孕素含量。
Moore, C.等，The treatment of endometriosis, Drugs of Today 1999， 35
4(Suppl C): 41-52研究了与用达那唑或GnRH激动剂的治疗方案相比，地诺 孕素在临床研究中治疗子宫内膜异位的功效。每天向患有子宫内膜异位的 那些患者施用2mg的地诺孕素，持续24周。治疗结果与用达那唑或GnRH 激动剂治疗的结果相当。高达90%的患者报告无规律的出血，但是没有人 报告无法容忍的出血。采用达那唑的标准疗法的功效由于显著的产雄性征 效应而受到削弱，而GnRH激动剂与"绝经症状"有关。
Schweppe, K.-W, Stellenwert der Gestagene， Zentralbl Gynakol 2003， 125: 276-280描述，连续口服孕激素治疗(例如用日剂量5 mg至20mg的醋酸 甲羟孕酮、地诺孕素、地屈孕酮、利奈孕酮治疗，称为低剂量并分类为治 疗子宫内膜异位相关症状的有效成分)将产生低雌激素水平。起斑和无规 律出血是常见的结果。这迫使增加剂量和/或添加雌激素。长期复发率高于 50%。
关于醋酸甲羟孕酮产品的2005年安全性数据表显示，单独的孕激素产 品可对骨密度产生副作用，特别是对于长期治疗而言。相反，与雌激素联 合的一些孕激素对骨代谢产生积极影响。
关于depo-subQ provera 104 (醋酸甲羟孕酮，i.m. - 104 mg/0.65 ml)的 进一步的安全性数据表显示，使用该产品的妇女遭受骨矿物质密度损失， 其随着该产品的持续使用时间而增加，并且不再完全可逆。
在1998年，Knauthe， R禾口 Habenicht U,F.， Levonorgestrel has beneficial effects, Exp Clin Endocrinol diabetes 106 (1998) Suppl 1: 37表明，就此而论， 孕激素(左炔诺孕酮)的部分产雄性征效应对于该对骨代谢的积极影响而言 是决定性的，而非孕前活云力。而且，Kuhl, H.， Klimakterium, Postmenopause und Hormonsubstitution，第三版，Bremen, UNI-MED， 2006， 117强调，某些孕 激素凭借它们的部分产雄性征效应而行之有效。Kuhl进一步认为，雄激素 显著增强雌激素对骨密度的正效应。
发明内容
本发明的目的是药物组合物，其具有尽可能低的甾类含量，用于减轻 子宫内膜异位，意图是所述组合物不同时对骨密度/骨代谢产生负面影响。
现在已发现，有可能通过含有低激素剂量的药物组合物实现子宫内膜 异位的减轻而不降低骨密度，具体而言，含有日剂量不超过排卵抑制剂量两倍的具有抗雄激素活性的孕激素以及一种或多种药学上可接受的赋形剂/ 载体的药物组合物。
同时，出乎意料的是，所述药物组合物及其使用或相应的单相产品， 除减轻子宫内膜异位之外，对骨代谢没有负面影响，没有发现骨密度减少/ 下降。
然而，出乎意料的是，所述药物组合物及其使用或相应的单相产品使 用于治疗子宫内膜异位的传统药物的已知副作用——例如热潮红、脂质谱 改变——保持在容许极限内。
根据本发明使用的具有抗雄激素活性的孕激素是地诺孕素、醋酸环丙 氯地孕酮或醋酸氯地孕酮。
不超过排卵抑制剂量两倍的地诺孕素日剂量不超过2 mg。根据本发明， 也以不超过排卵抑制剂量两倍的日剂量使用醋酸环丙氯地孕酮或醋酸氯地 孕酮。地诺孕素和醋酸环丙氯地孕酮的排卵抑制剂量、以及醋酸氯地孕酮 的排卵抑制剂量是1.7mg。
孕激素的日剂量可以是排卵抑制剂量的一倍，至多排卵抑制剂量的两 倍，或者不超过排卵抑制剂量一半的相同剂量的两倍。
根据本发明，该目的也通过包含如下日剂量单位的药物组合物来实现 所述日剂量单位分别进行包装并可单独取出，置于用于28或30个连续曰 的包装单位中，其中所述日剂量单位包含不超过2mg的地诺孕素或者相当 量的醋酸环丙氯地孕酮或醋酸氯地孕酮，以及一种或多种药学上可接受的 赋形剂/载体。
包装单位优选是2个泡罩包装，每个具有14或15个日剂量单位。
已经发现，所述药物组合物，其适于预防和/或治疗子宫内膜异位，出 乎意料地对骨代谢和骨密度、以及脂质谱不产生负效应。因此，所述药物 组合物出乎意料地适合于长期施用，特别是连续施用该剂型至少169天或 25周直到若干年的一段时期，优选超过2年。
根据本发明，该目的还通过试剂盒来实现，所述试剂盒包含至少28个、 优选30个不超过排卵抑制剂量两倍的日剂量单位的孕激素以及一种或多种 药学上可接受的赋形剂/载体，所述孕激素具有部分抗雄激素效应，优选地 诺孕素、醋酸环丙氯地孕酮或醋酸氯地孕酮。
本发明进一步涉及日剂量不超过排卵抑制剂量两倍的具有抗雄激素活
6性的孕激素在制造预防和/或治疗子宫内膜异位的药品中的用途，己经出乎 意料地发现，没有观察到对骨代谢产生负面影响，从而没有观察到骨密度 降低。同时，用于治疗子宫内膜异位的传统药物组合物的己知副作用—— 例如热潮红、脂质谱改变——保持在容许极限之内。
由从属权利要求9、 10、 11或12的特征可明了本发明的进一步的实施方式。
所述药品可具有以下形式片剂、胶囊、糖衣片剂、干胶片、透皮治 疗系统、安瓿剂、栓剂、凝胶剂、软膏剂、埋植剂、阴道环或鼻腔喷雾剂。 在这一点上，通过所述药品的非经口方式——例如透皮治疗系统、安瓿剂、 栓剂、凝胶剂、软膏剂、埋植剂、阴道环或鼻腔喷雾剂~"一输送的孕激素 曰剂量相当于不超过经口方式的排卵抑制剂量两倍的日剂量。
本发明进一步涉及用于减轻子宫内膜异位的单相产品，其包括至少28 个剂量单位、优选30个剂量单位，在每种情况下在合适时包括具有14或 15个剂量单位的2个泡罩包装，其各自包含不超过排卵抑制剂量两倍的具 有抗雄激素活性的孕激素，选自地诺孕素、醋酸环丙氯地孕酮或醋酸氯地孕酮。
本发明还涉及用于减轻子宫内膜异位并且对骨代谢无负面影响从而不 降低骨密度的单相产品，其包括上述剂量单位，各自包括不超过排卵抑制 剂量两倍的具有抗雄激素活性的孕激素，选自地诺孕素、醋酸环丙氯地孕 酮或醋酸氯地孕酮，其中所述剂量单位被连续施用至少169天至730天以 上。
所述单相产品适于预防和/或治疗子宫内膜异位、以及减轻子宫内膜异 位，但是对骨代谢/骨密度不具有负面影响，且使与子宫内膜异位治疗相关 的已知的副作用(骨密度降低、热潮红、脂质谱改变)保持在容许极限内。 因此，它适合于长期治疗。示例性实施方式
实施例1
制备具有下列组成的片剂: 地诺孕素，微粒化
2,000 mg
min. 99% S 20 |am, 100% < 30 ,
乳糖一水合物
微晶纤维素
马铃薯淀粉
聚维酮K 25
硬脂酸镁
滑石
交聚维酮
62,800 mg 18,000 mg 36,000 mg 8,100 mg 1,350 mg 4,050 mg 2,700 mg
使用地诺孕素，其微粒化成平均粒径20 pm，并与乳糖一水合物、微晶 纤维素和马铃薯淀粉混合。在粒化期间喷洒聚维酮K 25。干燥并与滑石、 交聚维酮和硬脂酸镁混合之后，将该物质混合物压制成片剂，其具有7mm 的直径和135mg的质量。
在临床研究中，在6个月的时期内，每4周皮下(s.c.)施用3.75 mg GnRH 激动剂醋酸亮丙瑞林(LA)或经口施用2 mg/日的孕激素地诺孕素(DNG)，治 疗通过腹腔镜检査而诊断出患有子宫内膜异位的252名妇女。128名患者被 随机分配至LH组，而124名患者被随机分配至DNG组。通过由患者完成 的疼痛标度尺(直观模拟标度尺(visual analogue scale, VAS))等，检查各种治 疗的功效。在治疗结束时，两个比较组相比于研究开始时都显示出相似的 疼痛减少(对于DNG为-47.5 mm;对于LA为-46.0 mm)。统计分析显示DNG 相对于LA无优势。
此外，记录了子宫内膜异位的激素治疗法的常见副作用
月经出血改变发生在两个治疗组中，通常如周期缺失或以稍不规则出 血的形式——但这些仅导致少数患者停止治疗。
热潮红， 一种雌激素缺乏的典型症状，在DNG组中(0.S9天具有热潮
实施例2红/周)比在LH组(4.23天/周)中大大较不经常发生。此外，在DNG组中该 症状在6个月治疗期间下降，而对于LA，它们则增加。
在患者小组中检查两种治疗对骨代谢的影响。在6个月治疗结束时， 发现支持DNG的统计学上显著差异采用DNG，骨密度与研究开始相比 几乎无变化(+0.25%)，而在比较组中发生明显的下降(-4.0%)。这些结果通过 测定骨代谢的实验室参数加以证实，其显示在用LA治疗期间骨吸收增加。
雌激素水平在用DNG治疗期间基本上无变化(治疗前平均值256.3 pmol/l;研究结束时249.9 pmo1/1)，而采用LA则存在明显的下降(治疗前 299.0 pmol/l;研究结束时68.5 pmo1/1)。其它涉及安全性的实验室研究没 有表明在两个治疗组的任何一个中具有显著变化。
总之，两种治疗在功效方面等价，而DNG在与雌激素缺乏相关的副作 用(例如热潮红和骨密度降低)方面显示出明显的优势。
权利要求
1.一种药物组合物，其用于减轻子宫内膜异位而对骨代谢没有负面影响从而不降低骨密度，所述药物组合物包含日剂量不超过排卵抑制剂量两倍的具有抗雄激素活性的孕激素，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂/载体。
2. 权利要求1的药物组合物，其特征在于所述孕激素成分是17a-氰甲 基-17-卩-羟基雌-4，9-二烯-3-酮(地诺孕素)、醋酸环丙氯地孕酮或醋酸氯地孕 酮。
3. 权利要求2的药物组合物，其特征在于所述日剂量是2mg的地诺孕 素或相当量的醋酸环丙氯地孕酮或醋酸氯地孕酮。
4. 权利要求3的药物组合物，其包含如下日剂量单位所述日剂量单 位分别进行包装并可单独取出，置于用于至少28个、优选30个连续日的 包装单位中，其中所述日剂量单位包含2 mg的地诺孕素或者相当量的醋酸 环丙氯地孕酮或醋酸氯地孕酮，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂/载 体。
5. 权利要求4的药物组合物，其中连续施用该剂型至少169天或25周 直到若干年的一段时期，优选超过2年，用于预防和/或治疗子宫内膜异位而对骨代谢没有负面影响从而不降低骨密度。
6. —种试剂盒，其包含至少28个日剂量单位的权利要求1、 2或3所 述的药物组合物。
7. 权利要求6的试剂盒，其包含30个日剂量单位的药物组合物。
8. 具有抗雄激素活性的孕激素在制造药品中的用途，其中所述孕激素 选自17ct-氰甲基-17-j3-羟基雌-4，9-二烯-3-酮(地诺孕素)、醋酸环丙氯地孕酮 或醋酸氯地孕酮，其日剂量不超过排卵抑制剂量的两倍，所述药品用于在 对骨代谢没有负面影响从而不降低骨密度的情况下预防和/或治疗子宫内膜 异位。
9. 权利要求8的孕激素的用途，其特征在于所述日剂量是2 mg的地诺 孕素或相当量的醋酸环丙氯地孕酮或醋酸氯地孕酮。
10. 权利要求8或9的孕激素在制造药品中的用途，所述药品被连续施 用至少169天或25周直到若干年的一段时期，优选超过2年，用于预防和/或治疗子宫内膜异位而对骨代谢没有负面影响从而不降低骨密度。
11. 权利要求8、 9或10的用途，其包含如下日剂量单位所述日剂量单位分别进行包装并可单独取出，置于用于至少28个、优选30个连续日 的包装单位中，其中所述日剂量单位包含2mg的地诺孕素或者相当量的醋 酸环丙氯地孕酮或醋酸氯地孕酮，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂/ 载体。
12. 权利要求8、 9、 lO或ll的用途，其特征在于所述药品具有以下形 式片剂、胶囊、糖衣片剂、干胶片、透皮治疗系统、安瓿剂、栓剂、凝 胶剂、软膏剂、埋植剂、阴道环或鼻腔喷雾剂。
全文摘要
用于减轻子宫内膜异位而不损失骨密度的药物组合物包含日剂量不超过抑制排卵所需剂量两倍的具有抗雄激素活性的孕激素，以及一种或多种药学上可接受的佐剂/载体，所述孕激素优选17α-氰甲基-17-β-羟基雌-4，9-二烯-3-酮(地诺孕素)、醋酸环丙氯地孕酮或醋酸氯地孕酮。本发明的药物组合物既减轻子宫内膜异位，又没有对骨代谢和骨密度产生负效应，同时能够将传统药物组合物的已知副作用(例如热潮红、痤疮、对脂质谱的负效应)保持在容许极限之内。所述药物组合物因而适于长期应用。
文档编号A61P15/00GK101583364SQ200880002333
公开日2009年11月18日 申请日期2008年2月23日 优先权日2007年3月1日
发明者A·瓦塞弗尔, C·塞茨, H·齐默尔曼 申请人:拜耳先灵医药股份有限公司