具有生物降解性层的支架的制作方法

专利名称：具有生物降解性层的支架的制作方法
具有生物降解性层的支架
交叉参考本申请要求2007年4月17日提交的美国临时申请第60/912，408号、2007年4月 17日提交的美国临时申请第60/912，394号和2007年10月19日提交的美国临时申请第 60/981，445号的权益。这些申请的内容通过引用而整体结合到本文中。
背景技术：
本发明涉及形成支架的方法，该支架在基体上包含粉末形式的可生物吸收的聚合 物和药剂或生物制剂。期望具有药物洗脱性支架，该支架在排斥期时间之后在血管中具有最小的物理、 化学和治疗后遗效应。该时期基于通过PCI/支架打开阻塞之后血管的有效痊愈(目前权 威医师认为是6-18个月)。为了(a)展开的柔韧性，(b)进入小血管和(c)最少侵入血管壁和血液，也期望具 有最小横切面厚度的药物洗脱性支架。
发明概述一个实施方案提供了涂布的冠状动脉支架，该冠状动脉支架包含支架框架和雷 帕霉素_聚合物涂层，其中至少部分雷帕霉素为结晶形式，且雷帕霉素-聚合物涂层包含一 种或多种可再吸收的聚合物。在另一个实施方案中，雷帕霉素-聚合物涂层具有基本上均勻的厚度，且涂层中 的雷帕霉素基本上均勻地分散在雷帕霉素_聚合物涂层中。在另一个实施方案中，一种或多种可再吸收的聚合物选自PLGA(丙交酯-乙交酯 共聚物)、DLPLA-聚(dl-丙交酯)、LPLA-聚(1-丙交酯)、PGA-聚乙交酯、PD0-聚(二 噁烷酮)、PGA-TMC-乙交酯-三亚甲基碳酸酯共聚物、PGA-LPLA-1-丙交酯-乙交酯共聚 物、PGA-DLPLA-dl-丙交酯-乙交酯共聚物、LPLA-DLPLA-1-丙交酯-dl_丙交酯共聚物、 PD0-PGA-TMC-乙交酯-三亚甲基碳酸酯-二噁烷酮共聚物及其组合。在还另一个实施方案中，聚合物是50/50 PLGA。在还另一个实施方案中，至少部分所述雷帕霉素形成与所述聚合物形成的一个或 多个相分离的相。在另一个实施方案中，雷帕霉素是至少50%结晶。在另一个实施方案中，雷帕霉素是至少75%结晶。在另一个实施方案中，雷帕霉素是至少90%结晶。在另一个实施方案中，雷帕霉素是至少95%结晶。在另一个实施方案中，雷帕霉素是至少99%结晶。在另一个实施方案中，聚合物是两种或多种聚合物的混合物。在另一个实施方案中，聚合物的混合物在雷帕霉素的颗粒周围形成连续的膜。在另一个实施方案中，将两种或多种聚合物充分地混合。
在另一个实施方案中，混合物不包含大于约20nm的单一聚合物域。在另一个实施方案中，所述混合物中的各聚合物包含不连续相。在另一个实施方案中，在所述混合物中由所述聚合物形成的不连续相大于约 10nmo在另一个实施方案中，在所述混合物中由所述聚合物形成的不连续相大于约 50nmo在另一个实施方案中，所述支架中的雷帕霉素具有至少3个月的贮存稳定性。在另一个实施方案中，所述支架中的雷帕霉素具有至少6个月的贮存稳定性。在另一个实施方案中，所述支架中的雷帕霉素具有至少12个月的贮存稳定性。在另一个实施方案中，涂层是基本上保形的。在另一个实施方案中，支架提供以下的洗脱曲线其中在生理条件下，在组合物植 入受试者后的第1周洗脱约10% -约50%的雷帕霉素，在第2周洗脱约25% -约75%的 雷帕霉素，并在第6周洗脱约50% -约100%的雷帕霉素。在另一个实施方案中，支架提供以下的洗脱曲线其中在生理条件下，在组合物植 入受试者后的第1周洗脱约10% -约50%的雷帕霉素，在第2周洗脱约25% -约75%的 雷帕霉素，并在第10周洗脱约50% -约100%的雷帕霉素。在另一个实施方案中，支架框架是不锈钢框架。还另一个实施方案提供涂布的冠状动脉支架，该支架包含支架和大环内酯类免疫 抑制(莫司)药物-聚合物涂层，其中至少部分药物为结晶形式，且大环内酯类免疫抑制药 物_聚合物涂层包含一种或多种可再吸收的聚合物。在另一个实施方案中，大环内酯类免疫抑制药物包含以下药物中的一种或 多种雷帕霉素、40-0-(2_羟基乙基)雷帕霉素(依维莫司)、40-0_苄基-雷帕霉 素、40-0-(4'-羟基甲基)苄基-雷帕霉素、40-0-[4 ‘ _(1，2_ 二羟基乙基)]苄 基-雷帕霉素、40-0-烯丙基-雷帕霉素、40-0-[3' _(2，2_ 二甲基-1，3-二氧杂环戊 烷 _4(S)_ 基)-丙-2'-烯-1'-基]-雷帕霉素、(2' :E，4' S)-40-0-(4'，5' -二 羟基戊-2'-烯-1'-基)_雷帕霉素、40-0-(2_羟基)乙氧羰基甲基-雷帕霉素、 40-0-(3_羟基)丙基-雷帕霉素、40-0-(6_羟基)己基-雷帕霉素、40-0-[2-(2_羟基) 乙氧基]乙基-雷帕霉素、40-0-[(3S)-2，2-二甲基二氧杂环戊烷-3-基]甲基-雷帕霉 素、40-0-[ (2S) -2，3- 二羟基丙-1-基]-雷帕霉素、40-0- (2-乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、 40-0-(2-烟酰基氧基)乙基-雷帕霉素、40-0-[2-(N-吗啉代)乙酰氧基]乙基-雷帕霉 素、40-0-(2-N-咪唑基乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-0-[2-(N-甲基-N'-哌嗪基)乙 酰氧基]乙基-雷帕霉素、39-0-去甲基-39，40-0，0-亚乙基-雷帕霉素、(26R)_26_ 二 氢-40-0-(2-羟基)乙基-雷帕霉素、28-0-甲基-雷帕霉素、40-0-(2_氨基乙基)_雷 帕霉素、40-0-(2_乙酰氨基乙基)_雷帕霉素、40-0-(2_烟酰氨基乙基)-雷帕霉素、 40-0-(2-(N-甲基-咪唑-2'-基乙氧基甲酰氨基(carbethoxamido))乙基)_雷帕霉 素、40-0-(2_乙氧基羰基氨基乙基)_雷帕霉素、40-0-(2-甲苯基磺酰氨基乙基)_雷帕霉 素、40-0-[2-(4'，5' -二乙氧羰基-1'，2'，3'-三唑-1'-基)-乙基]-雷帕霉素、 42-表-(四唑基)雷帕霉素(他克莫司)和42-[3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸酯] 雷帕霉素(坦罗莫司)。
在另一个实施方案中，大环内酯类免疫抑制药物是至少50%结晶。另一个实施方案提供制备涂布的冠状动脉支架的方法，该方法包括在支架框架上 形成大环内酯类免疫抑制(莫司)药物-聚合物涂层，其中至少部分药物为结晶形式，且大 环内酯类免疫抑制药物_聚合物涂层包含一种或多种可再吸收的聚合物。本发明提供一些优点，这些优点克服或减少了生物可吸收性支架的当前技术的限 制。一个实施方案提供涂布的冠状动脉支架，该支架包含支架框架和雷帕霉素_聚 合物涂层，其中至少部分雷帕霉素为结晶形式，且雷帕霉素_聚合物涂层包含一种或多种 可再吸收的聚合物。在另一个实施方案中，雷帕霉素-聚合物涂层具有基本上均勻的厚度，且涂层中 的雷帕霉素基本上均勻地分散在雷帕霉素-聚合物涂层内。在另一个实施方案中，一种或多种可再吸收的聚合物选自PLGA(丙交酯-乙交 酯共聚物)、DLPLA-聚(dl-丙交酯)、LPLA-聚(1_丙交酯)、PGA-聚乙交酯、PD0-聚 (二噁烷酮)、PGA-TMC-乙交酯-三亚甲基碳酸酯(trimethylene carbonate)共聚 物、PGA-LPLA-1-丙交酯-乙交酯共聚物、PGA-DLPLA-dl-丙交酯-乙交酯共聚物、 LPLA-DLPLA-1-丙交酯-dl_丙交酯共聚物、PD0-PGA-TMC-乙交酯-三亚甲基碳酸酯-二噁 烷酮共聚物及其组合。另一个实施方案提供制备涂布的冠状动脉支架的方法，该方法包括以下步骤提 供不锈钢或钴-铬支架框架；在支架框架上形成大环内酯类免疫抑制(莫司)药物-聚合 物涂层，其中至少部分药物为结晶形式，且聚合物是可生物吸收的。在另一个实施方案中，大环内酯类药物以干粉形式沉积。在另一个实施方案中，可生物吸收的聚合物以干粉形式沉积。在另一个实施方案中，聚合物通过e-SEDS方法沉积。在另一个实施方案中，聚合物通过e-RESS方法沉积。另一个实施方案提供还包括以下步骤的方法在基本上不改变所述大环内酯类药 物的形态的条件下，将所述涂层烧结。还另一个实施方案提供涂布的冠状动脉支架，该冠状动脉支架包含支架框架； 可生物吸收的聚合物的第一层；和雷帕霉素_聚合物涂层，该涂层包含雷帕霉素和第二可 生物吸收的聚合物，其中至少部分雷帕霉素为结晶形式，且其中第一聚合物是缓慢吸收的 聚合物，第二聚合物是快速吸收的聚合物。还另一个实施方案提供涂布的冠状动脉支架，该冠状动脉支架包含支架框架； 可生物吸收的聚合物的第一层；和雷帕霉素_聚合物涂层，该涂层包含雷帕霉素和第二可 生物吸收的聚合物，其中至少部分雷帕霉素为结晶形式，且其中第一聚合物是缓慢吸收的 聚合物，第二聚合物是快速吸收的聚合物。
通过引用结合在本说明书中提及的所有出版物和专利申请均通过引用而结合到本文中，其程度 同各单独出版物或专利申请分别并具体的指明通过引用而结合的相同。发明详述在附

图1-12中提供了本发明所选择实施方案的图解。在下面更详细地解释本发明。本说明书不打算成为可实施本发明的所有不同方法 或可加入至本发明的所有特征的详细目录。例如，关于一个实施方案阐述的特征可结合到 其它实施方案中，且关于特定实施方案阐述的特征可从该实施方案中删除。另外，根据本发 明公开，本文提出的各种实施方案的许多变化和添加对本领域的技术人员来讲将是显而易 见的，这些变化和添加不背离本发明的范围。因此，以下的说明书将举例说明本发明的一些 特定实施方案，且不穷尽性的列举其所有的排列、组合和变化。
定义当用于本说明书时，下列文字和短语一般将具有以下所述的含义，除非在使用它 们的上下文中另外指明。当用于本文时，“基体"指期望将涂层沉积在其上的任何表面，该涂层含聚合物 和药剂或生物制剂，其中涂布工艺基本上不改变药剂的形态或生物制剂的活性。本发明对 生物医学植入物特别感兴趣；然而，本发明不打算限制在该类基体。本领域的技术人员将认 识到可获益于本文所述涂布工艺的替代基体例如药物片芯作为测定装置的一部分或作为 诊断试剂盒的组分(例如试验片)。当用于本文时，“生物医学植入物"指插入人或动物受试者体内的任何植入物， 包括但不限于支架(例如血管支架)、电极、导管、导线、植入式起搏器、心复律器或除纤颤 器外壳、关节、螺钉、杆、眼植入物、股钉、接骨板、移植物、吻合装置、血管周围的封皮、缝合 线、U形钉、脑积水分流器、透析移植物、结肠造瘘袋附接装置、耳引流管、起搏器和可植入性 心复律器和除纤颤器的导线、椎盘、骨针、缝合锚、止血隔离物、钳、螺钉、板、夹子、血管移植 物、组织粘合剂和封闭剂、组织支架、各种类型的敷料(例如伤口敷料)、人工骨、腔内装置、 血管支撑物等。可由任何合适的材料形成植入物，包括但不限于有机聚合物(包括稳定的或惰性 的聚合物和可生物降解的聚合物)、金属、无机材料例如硅及其组合物，包括具有一种材料 的芯和不同材料的一个或多个涂层的层状结构。由导电材料制成的基体易于静电捕获。然 而，本发明考虑静电捕获与具有低导电性的基体或非导电性基体联合使用。当利用非导电 性基体时，为了增强静电捕获，将该基体处理，同时在基体的附近维持强电场。可以应用或插入本发明的生物医学植入物的受试者包括人受试者(包括男性和 女性受试者和婴儿、少年、青年、成人和老年受试者)和兽医目的的动物受试者(包括但不 限于狗、猫、马、猴等)。在优选的实施方案中，生物医学植入物是可膨胀的腔内血管移植物或支架(例如 包含金属丝网管)，例如在Palmaz Shaz的美国专利第4，733，665号中所述，该血管移植物 或支架通过与导管相联系的血管成形术球囊，可以在血管内膨胀，以使血管腔扩大和膨胀。当用于本文时，“药剂"指可以用作活性剂，以预防或治疗疾病的各种药物或药 用化合物中的任何药物或药用化合物(表示哺乳动物疾病的任何治疗，包括预防疾病，即 导致疾病的临床症状不发生；抑制疾病，即阻止临床症状的发展；和/或缓解疾病，即引起 临床症状的消退)。可能本发明的药剂也可包含两种或多种药物或药用化合物。药剂包括但
13不限于抗再狭窄药、抗糖尿病药、镇痛药、抗炎药、抗风湿药、抗低血压药、抗高血压药、精神 活性药物、安定药、止吐药、肌肉松弛药、糖皮质激素、治疗溃疡性结肠炎或节段性回肠炎的 药物、抗过敏药、抗生素、抗癫痫药、抗凝血药、抗真菌药、镇咳药、动脉硬化治疗药、利尿药、 蛋白质、肽、酶、酶抑制剂、痛风治疗药、激素及其抑制剂、强心苷、免疫治疗药和细胞因子、 缓泻药、降脂药、偏头痛治疗药、矿物制品、耳科药、抗震颤麻痹药、甲状腺治疗药、解痉药、 血小板聚集抑制剂、维生素、细胞抑制剂和转移抑制剂、植物药、化学治疗药和氨基酸。合 适的活性成分的实例是阿卡波糖、抗原、0受体阻滞剂、非留体抗炎药{NSAIDs}、强心苷、 乙酰水杨酸、病毒抑制剂、阿柔比星、阿昔洛韦、顺钼、放线菌素、a-和拟交感神经药、 (dm印razole、别嘌醇、前列地尔、前列腺素、金刚烷胺、氨溴索、氨氯地平、甲氨蝶呤、S-氨基 水杨酸、阿米替林、阿莫西林、阿那曲唑、阿替洛尔、硫唑嘌呤、巴柳氮、倍氯米松、倍他司汀、 苯扎贝特、比卡鲁胺、地西泮和地西泮衍生物、布地奈德、丁苯羟酸、丁丙诺啡、美沙酮、钙 盐、钾盐、镁盐、坎地沙坦、卡马西平、卡托普利、头孢菌素类、西替利嗪、鹅去氧胆酸、熊去氧 胆酸、茶碱和茶碱衍生物、胰蛋白酶、西咪替丁、克拉霉素、克拉维酸、克林霉素、氯丁替诺、 可乐定、磺胺甲基异噁唑、可待因、咖啡因、维生素D和维生素D衍生物、考来烯胺、色甘酸、 香豆素和香豆素衍生物、半胱氨酸、阿糖胞苷、环磷酰胺、环孢素、环丙孕酮、cytabarine、达 哌唑、去氧孕烯、地奈德、双胼屈嗪、地尔硫草、麦角生物碱、茶苯海明、二甲基亚砜、二甲硅 油、多潘立酮和多潘立酮衍生物、多巴胺、多沙唑嗪、doxorubizin、多西拉敏、达哌唑、地西 泮、双氯芬酸、糖苷抗生素、地昔帕明、益康唑、ACE抑制剂、依那普禾IJ、麻黄碱、肾上腺素、红 细胞生成素和红细胞生成素衍生物、吗啡南、钙拮抗剂、伊立替康、莫达非尼、奥利司他、肽 类抗生素、苯妥英、利鲁唑、利塞膦酸盐、昔多芬、托吡酯、大环内酯类抗生素、雌二醇和雌二 醇衍生物、孕激素和孕激素衍生物、睾酮和睾酮衍生物、雄激素和雄激素衍生物、乙水杨胺、 依托芬那酯、依托贝特、非诺贝特、乙羟茶碱、依托泊苷、泛昔洛韦、法莫替丁、非洛地平、非 诺贝特、芬太尼、芬替康唑、回旋酶抑制剂、氟康唑、氟达拉滨、氟桂嗪、氟尿嘧啶、氟西汀、氟 比洛芬、布洛芬、氟他胺、氟伐他汀、促卵泡激素、福莫特罗、磷霉素(fosfomicin)、呋塞米、 夫西地酸、戈洛帕米、更昔洛韦、吉非贝齐、庆大霉素、银杏、圣约翰氏草(Saint John' s wort)、格列本脲、作为口服抗糖尿病药的脲衍生物、高血糖素、氨基葡萄糖和氨基葡萄糖衍 生物、谷胱甘肽、甘油和甘油衍生物、下丘脑激素、戈舍瑞林、回旋酶抑制剂、胍乙啶、卤泛 群、氟哌啶醇、肝素和肝素衍生物、透明质酸、胼屈嗪、氢氯噻嗪和氢氯噻嗪衍生物、水杨酸 盐(酯)、羟嗪、伊达比星、异环磷酰胺、丙米嗪、吲哚美辛、吲哚拉明、胰岛素、干扰素、碘和 碘衍生物、异康唑、异丙肾上腺素、山梨醇和山梨醇衍生物、伊曲康唑、酮康唑、酮洛芬、酮替 芬、拉西地平、兰索拉唑、左旋多巴、左美沙酮、甲状腺激素、硫辛酸和硫辛酸衍生物、赖诺普 利、麦角乙脲、洛非帕明、洛莫司汀、洛哌丁胺、氯雷他定、马普替林、甲苯达唑、美贝维林、美 克洛嗪、甲芬那酸、甲氟喹、美洛昔康、甲吲洛尔、甲丙氨酯、美罗培南、美沙拉秦、甲琥胺、安 乃近、二甲双胍、甲氨蝶呤、哌甲酯、甲泼尼龙、美噻吨、甲氧氯普胺、美托洛尔、甲硝唑、米安 色林、咪康唑、米诺环素、米诺地尔、米索前列醇、丝裂霉素、咪唑斯汀、莫昔普利、吗啡和吗 啡衍生物、月见草、纳布啡、纳洛酮、替利定、萘普生、那可丁、那他霉素、新斯的明、尼麦角 林、尼可刹米、硝苯地平、尼氟酸、尼莫地平、尼莫唑、尼莫司汀、尼索地平、肾上腺素和肾上 腺素衍生物、诺氟沙星、novamine sulfone、那可丁、制霉菌素、氧氟沙星、奥氮平、奥沙拉 秦、奥美拉唑、奥莫康唑、昂丹司琼、奥沙西罗、苯唑西林、奥昔康唑、羟甲唑啉、泮托拉唑、对乙酰氨基酚、帕罗西汀、喷昔洛韦、口服青霉素类、喷他佐辛、喷替茶碱、己酮可可碱、奋乃 静、哌替啶、植物提取物、安替比林、非尼拉敏、巴比妥酸衍生物、保泰松、苯妥英、匹莫齐特、 吲哚洛尔、哌嗪、吡拉西坦、哌仑西平、吡贝地尔、吡罗昔康、普拉克索、普伐他汀、哌唑嗪、普 鲁卡因、丙嗪、丙哌维林、普萘洛尔、异丙安替比林、前列腺素、丙硫异烟胺、羟丙茶碱、喹硫 平、喹那普利、喹普利拉、雷米普利、雷尼替丁、瑞普特罗、利舍平、利巴韦林、利福平、利培 酮、利托那韦、罗匹尼罗、罗沙替丁、罗红霉素、鲁斯可皂苷元、芦丁和芦丁衍生物、沙巴草、 沙丁胺醇、沙美特罗(salmeterol)、东莨菪碱、司来吉兰、舍他康唑、舍吲哚、sertralion、硅 酸盐、西地那非、辛伐他汀、谷留醇、索他洛尔、司谷氨酸、司帕沙星、大观霉素、螺旋霉素、螺 普禾IJ、螺内酯、司他夫定、链霉素、硫糖铝、舒芬太尼、舒巴坦、磺胺类、柳氮磺吡唳、舒必禾IJ、 舒他西林、苏太明(sultiam)、舒马普坦、氯化琥珀胆碱、他克林、他克莫司、taliolol、他莫 昔芬、牛磺罗定、他扎罗汀、替马西泮、替尼泊苷、替诺昔康、特拉唑嗪、特比萘芬、特布他林、 特非那定、特利加压素、特他洛尔、四环素、teryzoline、可可碱、茶碱、butizine、甲巯咪唑、 吩噻嗪类、塞替派、噻加宾、硫必利、丙酸衍生物、噻氯匹啶、噻吗洛尔、替硝唑、噻康唑、硫鸟 嘌呤、噻克索酮、苯酰胺桂胺、替扎尼定、妥拉唑林、甲苯磺丁脲、托卡朋、托萘酯、托哌酮、托 泊替康、托拉塞米、抗雌激素药、曲马多、曲马唑啉、群多普利、反苯环丙胺、曲匹地尔、曲唑 酮、曲安西龙和曲安西龙衍生物、氨苯蝶啶、三氟哌多、曲氟尿苷、甲氧苄啶、曲米帕明、曲吡 那敏、曲普利啶、trifosfamide、曲金刚胺、氨丁三醇、tropalpin、曲克芦丁(troxerutine)、 妥洛特罗、酪胺、短杆菌素、乌拉地尔、熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸、伐昔洛韦、丙戊酸、万古 霉素、氯化维库溴铵、万艾可、文拉法辛、维拉帕米、阿糖腺苷、氨己烯酸、viloazine、长春 碱、长春胺、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、长春西丁、维喹地尔、华法林、尼可占替诺、希 帕胺、扎鲁司特、扎西他滨、齐多夫定、佐米曲坦、唑吡坦、佐匹克隆(zoplicone)、佐替平 (zotipine)等。参见例如美国专利第6，897，205号；也参见美国专利第6，838，528号；美 国专利第6，497，729号。 与本发明联合使用的治疗剂的实例包括雷帕霉素、40-0-(2_羟基乙基)雷 帕霉素(依维莫司)、40-0_苄基-雷帕霉素、40-0-(4'-羟基甲基)苄基-雷帕 霉素、40-0-[4' _(1，2_ 二羟基乙基)]苄基-雷帕霉素、40-0-烯丙基-雷帕霉素、 40-0-[3‘ _(2，2_二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4(S)_基)-丙-2'-烯-1'-基]-雷帕霉 素、(2' :E,4' S)-40-0-(4'，5' -二羟基戊 -烯-1'-基)_ 雷帕霉素、40-0-(2-羟 基)乙氧羰基甲基-雷帕霉素、40-0-(3_羟基)丙基-雷帕霉素、40-0-(6_羟基)己基-雷 帕霉素、40-0-[2-(2_羟基)乙氧基]乙基-雷帕霉素、40-0-[(3S)-2，2-二甲基二氧杂环戊 烷-3-基]甲基-雷帕霉素、40-0-[ (2S) -2，3- 二羟基丙-1-基]-雷帕霉素、40-0- (2-乙酰 氧基)乙基-雷帕霉素、40-0-(2-烟酰基氧基)乙基-雷帕霉素、40-0-[2-(N-吗啉代)乙 酰氧基]乙基-雷帕霉素、40-0-(2-N-咪唑基乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-0-[2-(N-甲 基-N'-哌嗪基)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、39-0-去甲基-39，40-0，0-亚乙基-雷帕霉 素、(26R) -26- 二氢-40-0- (2-羟基)乙基-雷帕霉素、28_0_甲基-雷帕霉素、40_0_ (2-氨 基乙基)-雷帕霉素、40-0- (2-乙酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-0- (2-烟酰氨基乙基)-雷帕 霉素、40-0-(2-(N-甲基-咪唑-2'-基乙氧基甲酰氨基)乙基)_雷帕霉素、40-0-(2-乙氧 基羰基氨基乙基)_雷帕霉素、40-0-(2-甲苯基磺酰氨基乙基)_雷帕霉素、40-0-[2-(4'， 5' -二乙氧羰基-1' ,2' ,3'-三唑-1'-基)_乙基]-雷帕霉素、42-表-(四唑基)
15雷帕霉素(他克莫司)和42_[3_羟基_2-(羟基甲基)_2_甲基丙酸酯]雷帕霉素(坦罗 莫司)。如果需要，活性成分也可以它们的药学上可接受的盐或衍生物形式使用(指保留 本发明化合物的生物有效性和特性，且其不是生物学上或其它不期望的盐)，且在手性活性 成分的情况下，可能使用旋光异构体和外消旋体或非对映体混合物。当用于本文时，“稳定性"指在其最终产品形式中，沉积在基体上的聚合物涂层 中药物的稳定性(例如，在涂布支架中的药物稳定性)。术语稳定性将限定在最终产品形式 中5%或更低的药物降解。当用于本文时，“活性生物制剂"指最初通过活的生物体产生的物质，该物质 可以用于预防或治疗疾病(指哺乳动物疾病的任何治疗，包括预防疾病，即导致疾病的临 床症状不发生；抑制疾病，即阻止临床症状的发展；和/或缓解疾病，即引起临床症状的消 退)。可能本发明的活性生物制剂也可包含与药剂、稳定剂或化学或生物实体组合的两种 或多种活性生物制剂或一种活性生物制剂。虽然活性生物制剂可能已经最初通过活的生物 体产生，但本发明的那些也可合成制备，或通过组合生物分离和合成修饰的方法制备。作为 非限制性实例，核酸可以是从生物来源分离的形式，或通过核酸合成领域的技术人员已知 的传统技术制备。此外，核酸可进一步修饰，以包含非天然存在的部分。活性生物制剂的非 限制性实例包括肽、蛋白质、酶、糖蛋白、核酸(包括单链或双链形式的脱氧核糖核苷酸或 核糖核苷酸聚合物，除非另外限制，包括以类似于天然存在的核苷酸的方式，杂交到核酸的 天然核苷酸的已知类似物)、反义核酸、脂肪酸、抗微生物制剂、维生素、激素、类固醇、脂质、 多糖、碳水化合物等。它们还包括但不限于抗再狭窄药、抗糖尿病药、镇痛药、抗炎药、抗风 湿药、抗低血压药、抗高血压药、精神活性药物、安定药、止吐药、肌肉松弛药、糖皮质激素、 治疗溃疡性结肠炎或节段性回肠炎的药物、抗过敏药、抗生素、抗癫痫药、抗凝血药、抗真菌 药、镇咳药、动脉硬化治疗药、利尿药、蛋白质、肽、酶、酶抑制剂、痛风治疗药、激素及其抑制 剂、强心苷、免疫治疗药和细胞因子、缓泻药、降脂药、偏头痛治疗药、矿物制品、耳科药、抗 震颤麻痹药、甲状腺治疗药、解痉药、血小板聚集抑制剂、维生素、细胞抑制剂和转移抑制 剂、植物药和化学治疗药。优选，活性生物制剂是肽、蛋白质或酶，包括天然肽、蛋白质和酶 的衍生物和类似物。当用于本文时，“活性"指药剂或活性生物制剂预防或治疗疾病的能力(指哺乳 动物疾病的任何治疗，包括预防疾病，即导致疾病的临床症状不发生；抑制疾病，即阻止临 床症状的发展；和/或缓解疾病，即引起临床症状的消退)。因此药剂或活性生物制剂的活 性应该具有治疗或预防价值。当用于本文时，“二级结构、三级结构和四级结构"定义如下。本发明的活性生 物制剂将典型地具有该制剂的活性取决于它的一定程度的二级结构、三级结构和/或四级 结构。作为示例性、非限制性实例，蛋白质具有二级结构、三级结构和四级结构。二级结构 指在线性序列中互相靠近的氨基酸残基的空间排列。a-螺旋和链是二级结构的要素。 三级结构指在线性序列中互相远离的氨基酸残基的空间排列，并指二硫键形式。包含多于 一个多肽链的蛋白质显示另外水平的结构组织。将在这样的蛋白质中的各多肽链称为亚单 位。四级结构指亚单位的空间排列及其接触性质。例如血红蛋白由两条a链和两条日链 组成。熟知蛋白质功能起因于其构象或原子的三维排列(伸出的多肽链缺乏活性)。因此，本发明的一个方面是处理活性生物制剂，同时小心维持其构象，以便不损失其治疗活性。当用于本文时，“聚合物"指已经交联或聚合的一系列重复的单体单元。任何合 适的聚合物可以用于实施本发明。可能本发明的聚合物也可包含两种、三种、四种或更多种 不同的聚合物。在本发明的一些实施方案中，仅使用一种聚合物。在一些优选的实施方案 中，使用两种聚合物的组合。可以按不同的比率将聚合物组合，以提供具有不同特性的涂 层。聚合物化学领域的技术人员将熟悉聚合物的不同特性。当用于本文时，“治疗上期望的形态"指一旦沉积在基体上，以便提供离体贮藏、 体内保存和/或体内释放的最佳条件的药剂的总体形状和结构。此类最佳条件可包括但不 限于增加的有效期、增加的体内稳定性、良好的生物相容性、良好的生物利用度或改善的释 放速率。对于本发明来讲，通常期望的药剂形态将是结晶或半结晶或无定形，虽然这可根 据许多因素而宽范围地变化，这些因素包括但不限于药剂的性质、治疗/预防的疾病、基体 在使用之前预定的贮藏条件或任何生物医学植入物在体内的位置。优选至少10%、20%、 30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%^ 100%的药剂为结晶或半结晶形式。当用于本文时，“稳定剂"指维持或提高生物制剂稳定性的任何物质。美国食 品和药物管理局(FDA)理想地将这些稳定剂分类为公认安全的(GRAS)材料。稳定剂的 实例包括但不限于载体蛋白，例如白蛋白、明胶、金属或无机盐。还可以在有关的文献中 例如在以下的文献中发现可存在的药学上可接受的赋形剂Handbook ofPharmaceutical Additives :An International Guide to More Than 6000Products by Trade Name, Chemical,Function,and Manufacturer ;Michael禾口 Irene Ash(编辑)；Gower Publishing Ltd.出版；Aldershot, Hampshire, England, 1995 年。当用于本文时，“压缩的流体"指在标准温度和压力下是气体的可测量密度(例 如>0.2g/cc)的流体。当用于本文时，“超临界流体〃、“近临界流体〃、“近超临界 流体"、“临界流体"、“致密的流体"或"致密的气体"指在其中温度为该流体临界温 度的至少80%和压力为该流体临界压力的至少50%的条件下的压缩流体。适用于本发明的显示超临界或近临界行为的物质的实例包括但不限于二氧化碳、 异丁烯、氨、水、甲醇、乙醇、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、二甲醚、氙、六氟化硫、卤代和部分卤代 的物质例如氯氟烃、氢氯氟烃、氢氟烃、全氟化碳(例如全氟甲烷和全氟丙烷、氯仿、三氯氟 甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷)及其混合物。当用于本文时，“烧结"指使部分基质或整个聚合物基质变成连续(例如，连续 的聚合物膜的形成)的过程。如下所讨论，控制烧结过程，以产生完全保形的连续的基质 (完全烧结)或产生连续涂层的区域或域，同时在基质中产生空隙(不连续性)。以及控制 烧结过程，以便在不同聚合物(例如，聚合物A和B)之间获得一些相分离和/或在不连续 的聚合物颗粒之间产生相分离。通过烧结过程，改善涂层的粘附性，以减少涂层在使用操作 期间从基体分离的剥落。如下所述，在一些实施方案中，控制烧结过程以提供聚合物基质的 不完全烧结。在涉及不完全烧结的实施方案中，形成的聚合物基质具有连续的域和空隙、缝 隙、腔、孔、通道或间隙，它们为在控制的条件下释放的治疗剂螯合提供空间。根据聚合物的 性质、聚合物颗粒的尺寸和/或其它的聚合物特性，可使用压缩气体、致密气体、近临界流 体或超临界流体。在一个实施例中，使用二氧化碳处理基体，该基体已经使用干粉和RESS 静电涂布方法，用聚合物和药物涂布。在另一个实施例中，在烧结过程中使用异丁烯。在其它实施例中，使用二氧化碳和异丁烯的混合物。当无定形的材料加热至其玻璃化转变温度以上的温度时，或当结晶材料加热至相 变温度以上的温度时，包含材料的分子更具流动性，这反过来表示它们更具活性，并因此更 易于反应例如氧化。然而，当无定形材料维持在低于其玻璃化转变温度的温度时，其分子基 本上固定，并因此较不易于反应。同样，当结晶材料维持在低于其相变温度的温度下，其分 子基本上固定，因此较不易反应。因此，在温和的条件例如本文所述的沉积和烧结条件下， 处理药物组分，使药物组分的交叉反应和降解最小化。通过本发明的处理而最小化的一种 类型的反应涉及避免常规溶剂的能力，通过减少其暴露至自由基、残留溶剂和自动氧化引 发剂，其又使不管是无定形、半结晶还是结晶形式的药物的自动氧化最小化。当用于本文时，"超临界溶液的快速膨胀"或"RESS"涉及聚合物溶解至压缩流 体中，通常是超临界流体，然后在较低的压力，通常是接近大气压的条件下，快速膨胀至室 中。超临界流体溶液快速膨胀通过小的开口，并伴随其密度的降低，减少流体的溶解容量， 并导致聚合物颗粒的成核和生长。通过在室中维持隔离的气体"云"，使室的气氛维持在 电中性状态。使用二氧化碳或其它合适的气体防止电荷从基体转移至周围环境。通过本发明的方法可以提高的包括药剂或生物制剂的涂层的"整体性质"特性 包括例如粘附性、光滑性、保形性、厚度和成分的混合。当用于本文时，“带静电荷的"或"电势"或"静电捕获"指喷雾产生的颗粒收 集在具有与喷雾颗粒不同的静电势的基体上。因此，基体处于对颗粒离去有吸引力的电势， 这导致在基体上捕获颗粒，即基体和颗粒带相反的电荷，并通过静电吸引，促进颗粒穿过捕 获血管的流体介质运输到基体的表面上。这可通过使颗粒带电和使基体接地或相反地使 基体带电和使颗粒接地，或通过静电捕获领域的技术人员将容易想到的一些其它方法来实 现。在支架结构(form)上形成可生物吸收的聚合物+药物基质_形成最终装置的方 法 如按Micell法(e-RESS、e_DPC、压缩气体烧结)进行，喷涂具有药物和聚合物的支 架结构。 进行多个和顺序的涂布-烧结步骤，其中可在各步骤沉积不同的材料，因此形成 层压结构，该层压结构具有构建最终支架的药物、聚合物或药物+聚合物的多个薄层。 将 包含掩蔽物(mask)的聚合物+药物层压材料沉积在支架的内(腔)表面。该掩蔽物可以 象穿过支架结构内径插入的非导电性心轴一样简单。该掩蔽可在加入任何层之前进行，或 在整个支架结构周围不断地沉积几层之后有目的地插入。本发明的另一个优点是能够形成具有控制的(拨入(dialed-in))药物洗脱曲线 的支架。通过在层压结构的各层中具有不同材料的能力和在这些层中独立控制药物的位置 的能力，该方法使支架能够按非常特异性的洗脱曲线、程序顺序和/或平行的洗脱曲线释 放药物。本发明也允许控制一种药物的洗脱，而不影响第二种药物(或相同药物的不同剂 量)的洗脱。加入支架结构或框架的实施方案提供在展开中射线照相监视支架的能力。在备用 的实施方案中，可以掩蔽支架的内径(例如，通过非导电性心轴)。该掩蔽将防止另外的层 在支架的内径(腔外(abluminal))表面上。为提供药物向其中期望抗再狭窄治疗效应的 血管壁(支架的腔表面)的优先洗脱，而没有在腔外表面上提供同样的抗增殖药物，得到的 构型可能是理想的，它们在那里可延缓愈合，这反过来怀疑是当前DES后期安全性问题的原因。本发明提供许多优点。本发明有利地允许利用平台，该平台将基于压缩流体技术 的层形成方法、静电捕获和烧结方法组合。平台导致具有增强的治疗和机械特性的药物洗 脱性支架。本发明尤其有利之处在于其利用优化的层压聚合物技术。尤其是，本发明允许 特定药物平台的不连续层形成。用于喷涂支架的常规方法要求在喷涂可以发生之前，将药物和聚合物溶于溶剂或 互溶剂中。本文提供的平台，在不连续的步骤中使药物和聚合物涂布在支架框架上，这可以 同时或交替地进行。这允许在聚合物基质内不连续地沉积活性剂(例如药物)，因此允许将 多于一种药物置于单一医疗装置上，插入或不插入聚合物层。例如，本发明平台提供双药物 洗脱性支架。本发明提供的一些优点包括利用压缩的流体(例如超临界流体，例如基于E-RESS 的方法)；无溶剂沉积法；允许在较低的温度下处理因此保持活性剂和聚合物基质的质量 的平台；掺入两种、三种或多种药物的能力，同时将在药物洗脱性支架的制造和/或贮藏期 间源于各种药物和/或其赋形剂之间直接相互作用的有害作用最小化；干沉积；在支架框 架上层的增强的粘附和机械特性；精确沉积和快速分批处理；和形成复杂结构的能力。在一个实施方案中，本发明提供产生牢固、有弹性和柔韧性药物洗脱性支架的多 药物释放平台，其包括抗再狭窄药物(例如莫司(limus)或泰素)和抗血栓形成药物(例 如肝素或其类似物)和充分表征的可生物吸收的聚合物。本文提供的药物洗脱性支架部分 通过减少或完全消除形成血栓的聚合物和减少或完全消除可抑制愈合的残留药物，使血栓 形成的可能性最小化。平台提供多药物疗法例如早期治疗(再狭窄)和晚期治疗(血栓形成)的最佳化 释放。平台也提供粘附性涂层，该涂层能穿过弯曲的损伤进入，而没有涂层被损害的风险。本发明平台的另一个优点是提供高度期望的洗脱曲线(例如图14-17中所示曲 线)的能力。本发明的优点包括减少或完全消除可能形成血栓的聚合物以及可能残留可抑制 长期愈合的药物的能力。本发明也提供便利的支架，如果涂层又允许进入复杂损伤并减少 或完全消除分层，则该支架具有最佳化强度和弹性。可生物吸收的聚合物的层压的层允许 一种或多种药物的控制洗脱。本文提供的平台减少或完全消除与常规的药物洗脱性支架相关的缺点。例如，本 文提供的平台允许更好地调整活性剂洗脱的时间和聚合物基质再吸收所必需的时间，因此 使与较差控制药物释放相关的血栓形成和其它有害作用最小化。本发明提供克服或削弱可生物吸收性支架的当前技术限制的一些优点。例如，常 规的可生物吸收的聚合物材料的固有限制与在形成牢固、柔韧性、可变形(例如可球囊展 开的)支架中的困难有关，该支架具有低的轮廓(profile)。聚合物一般缺乏高性能金属的 强度。本发明通过在基本上聚合物支架中形成层压结构来克服这些限制。不期望受任何特 定理论或推论的束缚，通过将胶合板的强度与木材薄片的强度比较，可以理解本发明的支 架所提供的增加的强度。
本发明涉及薄金属支架_框架的实施方案提供包括克服大多数聚合物的固有弹 性的能力的优点。一般在聚合物中，难以获得高的塑性形变率(例如100% )(与其中材料 中有一些'弹回'至原来形状的弹性形变比较)。此外，不希望受任何理论的束缚，中心的 金属支架框架(它本身太小和太弱以至于不能用作支架)将在塑料、可变形支架内起金属 丝的作用，基本上克服了聚合物的任何'弹性记忆'。
实施例给出以下实施例，使本领域的技术人员能够更清楚地理解和实践本发明。它们不 应该认为是限制本发明的范围，而是仅作为其示例和代表。
实施例在该实施例中，描述了提供涂布的冠状动脉支架的实施方案，该冠状动脉支架包 含支架框架和雷帕霉素_聚合物涂层，其中至少部分的雷帕霉素为结晶形式，且雷帕霉 素_聚合物涂层包含一种或多种可再吸收的聚合物。在这些实验中，利用了两种不同的聚合物聚合物A:_50 50 PLGA-酯端基， MW 90kD，降解速率 70天。聚合物B:-50 50 PLGA-羧酸酯端基，丽 29kD，降解速 率 28天。金属支架涂布如下AS1 聚合物A/雷帕霉素/聚合物A/雷帕霉素/聚合物AAS2 聚合物A/雷帕霉素/聚合物A/雷帕霉素/聚合物BAS1⑶聚合物B/雷帕霉素/聚合物 B/雷帕霉素/聚合物BASlb 聚合物A/雷帕霉素/聚合物A/雷帕霉素/聚合物AAS2b 聚 合物A/雷帕霉素/聚合物A/雷帕霉素/聚合物B洗脱结果如图13-17所示。前面所述是本发明的示例，不应解释为是其限制。虽然本文已经显示和描述了本 发明的实施方案，但是对于本领域的技术人员来讲，此类实施方案仅通过实施例提供将是 显而易见的。对于本领域的技术人员来讲，现在可进行很多变化、改变和替换而不背离本发 明。应理解，本文描述的本发明实施方案的各种替代可用于实践本发明。权利要求将限定 本发明的范围，且这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物将包括在内。
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权利要求
一种制备冠状动脉支架的方法，所述方法包括a.提供支架框架；b.将许多层沉积在所述支架框架上，以形成所述冠状动脉支架；其中所述层的至少一个包含药物-聚合物涂层，其中至少部分所述药物为结晶形式，且所述聚合物是可生物吸收的聚合物。
2.权利要求1的方法，其中所述药物和聚合物在同一层中；在分开的层中或在重叠的层中。
3.权利要求1的方法，其中所述支架框架由不锈钢制成。
4.权利要求1的方法，其中所述支架框架由金属合金形成。
5.权利要求1的方法，其中所述支架框架由钴铬合金形成。
6.权利要求1的方法，其中所述支架框架由包含以下重量百分比的成分的材料形 成0. 05-0. 15C、1. 00-2. 00Mn、0. 040Si、0. 030P、0. 3S、19. 00-21. 00Cr、9. 00-11. OONi、 14. 00-16. 00W、3. OOFe 和余量的 Co.
7.权利要求1的方法，其中所述支架框架由包含至多以下重量百分比的成分的材料形 成约0. 025最大值的C、0. 15最大值的Mn、0. 15最大值的Si、0. 015最大值的P、0. 01最大 值的 S、19. 00-21. 00 最大值的 Cr、33-37Ni、9. 0-10. 5Mo、l. 0 最大值的 Fe、l. 0 最大值的 Ti 和余量的Co。
8.权利要求1的方法，其中所述支架框架具有所述冠状动脉支架厚度约50%或更少的厚度。
9.权利要求1的方法，其中所述支架框架具有约100ym或更小的厚度。
10.权利要求1的方法，其中所述可生物吸收的聚合物选自PGA聚(乙交酯)、LPLA聚 (1-丙交酯)、DLPLA聚(dl-丙交酯)、PCL聚(e-己内酯)PD0、聚(二氧杂环戊烷)PGA-TMC、 85/lOTLPLG(dl-丙交酯-乙交酯)共聚物、75/25DLPL、65/3OTLPLG、50/50DLPLG、TMC 聚(三 甲基碳酸酯)、P (CPP :SA) (1，3-双-对-(羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)共聚物。
11.权利要求1的方法，所述方法包括沉积4个或更多个层。
12.权利要求1的方法，所述方法包括沉积10、20、50或100个层。
13.权利要求1的方法，其中所述层包含交替的药物层和聚合物层。
14.权利要求13的方法，其中所述药物层基本上不含聚合物，且所述聚合物层基本上 不含药物。
15.权利要求14的方法，其中所述一种或多种活性剂包含大环内酯类免疫抑制(莫 司)药物。
16.权利要求15的方法，其中所述大环内酯类免疫抑制药物包含以下药物中的一 种或多种雷帕霉素、40-0-(2_羟基乙基)雷帕霉素(依维莫司)、40-0_苄基-雷帕 霉素、40-0-(4'-羟基甲基)苄基-雷帕霉素、40-0-[4' _(1，2_ 二羟基乙基)]苄 基-雷帕霉素、40-0-烯丙基-雷帕霉素、40-0-[3' _(2，2_ 二甲基-1，3-二氧杂环戊 烷 _4(S)_ 基)-丙-2'-烯-1'-基]-雷帕霉素、(2' :E，4' S)-40-0-(4'，5' -二 羟基戊-2'-烯-1'-基)_雷帕霉素、40-0-(2_羟基)乙氧羰基甲基-雷帕霉素、 40-0-(3_羟基)丙基-雷帕霉素、40-0-(6_羟基)己基-雷帕霉素、40-0-[2-(2_羟基) 乙氧基]乙基-雷帕霉素、40-0-[(3S)-2，2-二甲基二氧杂环戊烷-3-基]甲基-雷帕霉素、40-0-[ (2S) -2，3- 二羟基丙-1-基]-雷帕霉素、40-0- (2-乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、 40-0-(2-烟酰基氧基)乙基-雷帕霉素、40-0-[2-(N-吗啉代)乙酰氧基]乙基-雷帕霉 素、40-0-(2-N-咪唑基乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-0-[2-(N-甲基-N'-哌嗪基)乙 酰氧基]乙基-雷帕霉素、39-0-去甲基-39，40-0，0-亚乙基-雷帕霉素、(26R)_26_ 二 氢-40-0-(2-羟基)乙基-雷帕霉素、28-0-甲基-雷帕霉素、40-0-(2_氨基乙基)_雷 帕霉素、40-0-(2_乙酰氨基乙基)_雷帕霉素、40-0-(2_烟酰氨基乙基)-雷帕霉素、 40-0-(2-(N-甲基-咪唑-2'-基乙氧基甲酰氨基)乙基)_雷帕霉素、40-0-(2-乙氧基 羰基氨基乙基)_雷帕霉素、40-0-(2_甲苯基磺酰氨基乙基)_雷帕霉素、40-0-[2-(4'， 5' -二乙氧羰基-1' ,2' ,3'-三唑-1'-基)_乙基]-雷帕霉素、42-表-(四唑基) 雷帕霉素(他克莫司)和42-[3_羟基-2-(羟基甲基)-2_甲基丙酸酯]雷帕霉素(坦罗 莫司)。
17.权利要求15的方法，其中所述大环内酯类免疫抑制药物是至少50%结晶。
18.权利要求1的方法，其中在所述支架框架上沉积许多层以形成所述冠状动脉支架 包括通过RESS方法将聚合物颗粒沉积在所述框架上。
19.权利要求1的方法，其中在所述支架框架上沉积许多层以形成所述冠状动脉支架 包括以干粉形式将聚合物颗粒沉积在所述框架上。
20.一种冠状动脉支架，所述冠状动脉支架通过权利要求1的方法制备。
21.一种层压冠状动脉支架，所述层压冠状动脉支架包含a.支架框架；b.沉积在所述支架框架上形成所述冠状动脉支架的许多层；其中所述层的至少一个 包含可生物吸收的聚合物，且所述层的至少一个包含一种或多种活性剂；其中至少部分所 述活性剂为结晶形式。
22.权利要求1的支架，其中所述活性剂和聚合物在同一层内；在分开的层内或形成重置层。
23.一种冠状动脉支架，所述冠状动脉支架包含a.支架框架；b.沉积在所述支架框架上形成所述冠状动脉支架的许多层；其中所述层的至少一个 包含PLGA可生物吸收的聚合物，且所述层的至少一个包含雷帕霉素；其中至少部分雷帕霉 素为结晶形式。
24.权利要求23的支架，其中所述雷帕霉素和聚合物在同一层内；在分开的层内或形成重叠层。
25.权利要求23的冠状动脉支架，其中所述许多层包含如下沉积的5个层第1聚合 物层、第1雷帕霉素层、第2聚合物层、第2雷帕霉素层和第3聚合物层。
26.权利要求23的冠状动脉支架，其中所述PLGA聚合物的分子量为约90kD。
27.权利要求23的冠状动脉支架，其中所述PLGA聚合物的分子量为约29kD。
28.权利要求23的支架，其中所述支架框架由包含以下重量百分比的成分的材料 形成0. 05-0. 15C、1. 00-2. 00Mn、0. 040Si、0. 030P、0. 3S、19. 00-21. 00Cr、9. 00-11. OONi、 14. 00-16. 00W、3. OOFe 和余量的 Co。
29.权利要求23的支架， 中所述支架框架由包含至多以下重量百分比的成分的材料形成约0. 025最大值的C、0. 15最大值的Mn、0. 15最大值的Si、0. 015最大值的P、0. 01最 大值的 S、19. 00-21. 00 最大值的 Cr、33-37 的 Ni、9. 0-10. 5 的 Mo、l. 0 最大值的 Fe、l. 0 最 大值的Ti和余量的Co。
30.一种制备冠状动脉支架的方法，所述方法包括a.提供支架框架；b.将许多层沉积在所述支架框架上，以形成所述冠状动脉支架；其中所述层的至少一 个包含可生物吸收的聚合物；其中将所述许多层的各层沉积在所述支架框架上包括以下步 骤通过第一孔，以干粉形式放出至少一种药剂和/或至少一种活性生物制剂； 通过所述第一孔或通过第二孔，以干粉形式放出至少一种聚合物； 将所述聚合物和药剂和/或活性生物制剂颗粒沉积至所述框架上，其中在所述框架与 所述聚合物和药剂和/或活性生物制剂颗粒之间维持电势，因此形成所述层；和在基本上不改变所述药剂的形态和/或所述生物制剂的活性的条件下，将所述层烧结。
31.一种制备冠状动脉支架的方法，所述方法包括a.提供支架框架；b.将许多层沉积在所述支架框架上，以形成所述冠状动脉支架；其中所述层的至少一 个包含可生物吸收的聚合物、至少一种治疗上期望的形态的药剂和/或至少一种活性生物 制剂；其中将所述许多层的各层沉积在所述支架框架上包括以下步骤i.通过第一孔，以干粉形式放出所述至少一种药剂和/或至少一种活性生物制剂；ii.形成包含至少一种超临界流体溶剂和至少一种聚合物的超临界或近超临界流体溶 液，并在足以形成所述聚合物的固体颗粒的条件下，通过第二孔，放出所述超临界或近超临 界流体溶液；iii.将所述聚合物和药剂和/或活性生物制剂颗粒沉积至所述框架上，其中在所述框 架与所述聚合物和药剂和/或活性生物制剂颗粒之间维持电势，因此形成所述层；和iv.在基本上不改变所述药剂的形态和/或所述生物制剂的活性的条件下，将所述层烧结。
32.—种制备冠状动脉支架的方法，所述方法包括a.提供支架框架；b.将许多层沉积在所述支架框架上，以形成所述冠状动脉支架；其中所述层的至少一 个包含可生物吸收的聚合物、至少一种治疗上期望的形态的药剂和/或至少一种活性生物 制剂；其中将所述许多层的各层沉积在所述支架框架上包括以下步骤i.形成包含至少一种超临界流体溶剂和一种或多种药剂和/或至少一种活性生物制 剂的超临界或近超临界流体溶液，在足以形成所述一种或多种药剂和/或至少一种活性生 物制剂的固体颗粒的条件下，通过第一孔，放出所述超临界或近超临界流体溶液；ii.形成包含至少一种超临界流体溶剂和至少一种聚合物的超临界或近超临界流体溶 液，并在足以形成所述聚合物的固体颗粒的条件下，通过所述第一孔或通过第二孔，放出所 述超临界或近超临界流体溶液；iii.将所述聚合物和药剂和/或活性生物制剂颗粒沉积至所述框架上，其中在所述框架与所述聚合物和药剂和/或活性生物制剂颗粒之间维持电势，因此形成所述层；和iv.在基本上不改变所述药剂的形态和/或所述生物制剂的活性的条件下，将所述层烧结。
33.权利要求30-32的方法，所述方法还包括放出第三干粉，所述第三干粉包含干粉形 式的治疗上期望形态的第二药剂和/或活性生物制剂，由此将包含至少两种不同的药剂和 /或活性生物制剂的层沉积在所述框架上，或将各自包含两种不同的药剂和/或活性生物 制剂中之一的至少两个层沉积在所述框架上。
34.权利要求30-32的方法，其中所述框架带静电荷。
35.权利要求30-32的方法，其中所述框架是可生物降解的。
36.权利要求30-32的方法，其中所述药剂的治疗上期望的形态是结晶或半结晶。
37.权利要求30-32的方法，其中至少50%的粉末形式的所述药剂是结晶或半结晶。
38.权利要求30-32的方法，其中所述药剂包含至少一种药物。
39.权利要求30-32的方法，其中所述至少一种药物选自抗再狭窄药、抗糖尿病药、镇 痛药、抗炎药、抗风湿药、抗低血压药、抗高血压药。
40.权利要求30-32的方法，其中所述活性生物制剂的活性具有治疗或预防价值。
41.权利要求30-32的方法，其中所述生物制剂选自肽、蛋白质、酶、核酸、反义核酸、抗 微生物药物、维生素、激素、类固醇、脂质、多糖和碳水化合物。
42.权利要求30-32的方法，其中所述活性生物制剂的活性受所述活性生物制剂的二 级、三级或四级结构的影响。
43.权利要求30-32的方法，其中所述活性生物制剂具有在烧结所述层的步骤之后基 本上不变化的二级、三级或四级结构。
44.权利要求30-32的方法，其中所述活性生物制剂还包含稳定剂。
45.权利要求30-32的方法，其中所述烧结包括用压缩气体、压缩液体或超临界流体来 处理所述层，对于所述聚合物和所述药剂和/或生物制剂来讲，所述超临界流体是非溶剂。
46.权利要求45的方法，其中所述压缩气体、压缩液体或超临界流体包含二氧化碳、异 丁烯或其混合物。
47.权利要求46的方法，其中所述层包含微观结构。
48.权利要求47的方法，其中所述微观结构包含微通道、微孔和/或微腔。
49.权利要求48的方法，其中所述药剂和/或活性生物制剂的颗粒在所述微观结构内 螯合或囊化。
50.权利要求48的方法，其中选择所述微观结构，以允许所述药剂和/或活性生物制剂 的控制释放。
51.权利要求48的方法，其中选择所述微观结构，以允许所述药剂和/或活性生物制剂 的持续释放。
52.权利要求48的方法，其中选择所述微观结构，以允许所述药剂和/或活性生物制剂 的连续释放。
53.权利要求48的方法，其中选择所述微观结构，以允许所述药剂和/或活性生物制剂 的脉冲释放。
54.权利要求30-32的方法，其中所述可生物吸收的聚合物选自PGA聚(乙交酯)、LPLA聚(1-丙交酯)、DLPLA聚(dl-丙交酯)、PCL聚(e-己内酯)、PD0聚(二氧杂环戊烷)、 PGA-TMC,85/15DLPLG(dl-丙交酯-乙交酯)共聚物、75/25DLPL、65/3OTLPLG、50/50DLPLG、 TMC聚(三甲基碳酸酯)、p (CPP SA) (1，3-双-对-(羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)共聚物。
55.权利要求30-32的方法，所述方法包括沉积4个或更多个层。
56.权利要求30-32的方法，所述方法包括沉积10、20、50或100个层。
57.权利要求30-32的方法，其中所述层包含交替的药物和聚合物层。
58.权利要求57的方法，其中所述药物层基本上不含聚合物，且所述聚合物层基本上 不含药物。
59.权利要求30-32的方法，其中所述一种或多种活性剂包含大环内酯类免疫抑制(莫 司)药物。
60.权利要求59的方法，其中所述大环内酯类免疫抑制药物包含以下药物中的一 种或多种雷帕霉素、40-0-(2_羟基乙基)雷帕霉素(依维莫司)、40-0_苄基-雷帕 霉素、40-0-(4'-羟基甲基)苄基-雷帕霉素、40-0-[4' _(1，2_ 二羟基乙基)]苄 基-雷帕霉素、40-0-烯丙基-雷帕霉素、40-0-[3' _(2，2_ 二甲基-1，3-二氧杂环戊 烷 _4(S)_ 基)-丙-2'-烯-1'-基]-雷帕霉素、(2' :E，4' S)-40-0-(4'，5' -二 羟基戊-2'-烯-1'-基)_雷帕霉素、40-0-(2_羟基)乙氧羰基甲基-雷帕霉素、 40-0-(3_羟基)丙基-雷帕霉素、40-0-(6_羟基)己基-雷帕霉素、40-0-[2-(2_羟基) 乙氧基]乙基-雷帕霉素、40-0-[(3S)-2，2-二甲基二氧杂环戊烷-3-基]甲基-雷帕霉 素、40-0-[ (2S) -2，3- 二羟基丙-1-基]-雷帕霉素、40-0- (2-乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、 40-0-(2-烟酰基氧基)乙基-雷帕霉素、40-0-[2-(N-吗啉代)乙酰氧基]乙基-雷帕霉 素、40-0-(2-N-咪唑基乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-0-[2-(N-甲基-N'-哌嗪基)乙 酰氧基]乙基-雷帕霉素、39-0-去甲基-39，40-0，0-亚乙基-雷帕霉素、(26R)_26_ 二 氢-40-0-(2-羟基)乙基-雷帕霉素、28-0-甲基-雷帕霉素、40-0-(2_氨基乙基)_雷 帕霉素、40-0-(2_乙酰氨基乙基)_雷帕霉素、40-0-(2_烟酰氨基乙基)-雷帕霉素、 40-0-(2-(N-甲基-咪唑-2'-基乙氧基甲酰氨基)乙基)_雷帕霉素、40-0-(2-乙氧基 羰基氨基乙基)_雷帕霉素、40-0-(2_甲苯基磺酰氨基乙基)_雷帕霉素、40-0-[2-(4'， 5' -二乙氧羰基-1' ,2' ,3'-三唑-1'-基)_乙基]-雷帕霉素、42-表-(四唑基) 雷帕霉素(他克莫司)和42-[3_羟基-2-(羟基甲基)-2_甲基丙酸酯]雷帕霉素(坦罗 莫司)。
61.一种涂布的冠状动脉支架，所述支架包含支架框架；和雷帕霉素_聚合物涂层，其中至少部分雷帕霉素为结晶形式，且所述雷帕霉素_聚合物 涂层包含一种或多种可再吸收的聚合物。
62.权利要求61的涂布的冠状动脉支架，其中所述雷帕霉素-聚合物涂层具有基本 上均勻的厚度，且所述涂层中的雷帕霉素基本上均勻地分散在所述雷帕霉素-聚合物涂层 内。
63.权利要求61的涂布的冠状动脉支架，其中所述一种或多种可再吸收的聚合物选自 PLGA (丙交酯-乙交酯共聚物、DLPLA-聚(dl-丙交酯)、LPLA-聚(1_丙交酯)、PGA_聚乙 交酯、PD0-聚(二噁烷酮)、PGA-TMC-乙交酯-三亚甲基碳酸酯共聚物、PGA-LPLA-1-丙交酯_乙交酯共聚物、PGA-DLPLA-dl-丙交酯-乙交酯共聚物、LPLA-DLPLA-1-丙交酯-dl_丙 交酯共聚物、PD0-PGA-TMC-乙交酯-三亚甲基碳酸酯-二噁烷酮共聚物及其组合。
64.权利要求61的冠状动脉支架，其中所述聚合物是50/50PLGA。
65.权利要求61的涂布的冠状动脉支架，其中至少部分所述雷帕霉素形成与所述聚合 物形成的一个或多个相分离的相。
66.权利要求61的涂布的冠状动脉支架，其中所述雷帕霉素是至少50%结晶。
67.权利要求61的涂布的冠状动脉支架，其中所述雷帕霉素是至少75%结晶。
68.权利要求61的涂布的冠状动脉支架，其中所述雷帕霉素是至少90%结晶。
69.权利要求61的涂布的冠状动脉支架，其中所述雷帕霉素是至少95%结晶。
70.权利要求61的涂布的冠状动脉支架，其中所述雷帕霉素是至少99%结晶。
71.权利要求1的涂布的冠状动脉支架，其中所述聚合物是两种或多种聚合物的混合物。
72.权利要求71的涂布的冠状动脉支架，其中所述聚合物的混合物在雷帕霉素的颗粒 周围形成连续的膜。
73.权利要求71的涂布的冠状动脉支架，其中所述两种或多种聚合物充分地混合。
74.权利要求73的涂布的冠状动脉支架，其中所述混合物不包含大于约20nm的单一聚 合物域。
75.权利要求71的涂布的冠状动脉支架，其中所述混合物中的各聚合物包含不连续相。
76.权利要求75的涂布的冠状动脉支架，其中在所述混合物中由所述聚合物形成的不 连续相大于约10nm。
77.权利要求75的涂布的冠状动脉支架，其中在所述混合物中由所述聚合物形成的不 连续相大于约50nm。
78.权利要求61的涂布的冠状动脉支架，其中在所述支架中的雷帕霉素具有至少3个 月的贮存稳定性。
79.权利要求61的涂布的冠状动脉支架，其中在所述支架中的雷帕霉素具有至少6个 月的贮存稳定性。
80.权利要求61的涂布的冠状动脉支架，其中在所述支架中的雷帕霉素具有至少12个 月的贮存稳定性。
81.权利要求61的涂布的冠状动脉支架，其中所述涂层是基本上保形的。
82.权利要求61的涂布的冠状动脉支架，其中所述支架提供以下的洗脱曲线其中在 生理条件下，在所述组合物植入受试者后的第1周洗脱约10% -约50%的雷帕霉素，在第 2周洗脱约25% -约75%的雷帕霉素，且在第6周洗脱约50% -约100%的雷帕霉素。
83.权利要求61的涂布的冠状动脉支架，其中所述支架提供以下的洗脱曲线其中在 生理条件下，在所述组合物植入受试者后的第1周洗脱约10% -约50%的雷帕霉素，在第 2周洗脱约20% -约75%的雷帕霉素，且在第10周洗脱约50% -约100%的雷帕霉素。
84.权利要求61的涂布的支架，其中所述支架框架是不锈钢框架。
85.—种涂布的冠状动脉支架，所述冠状动脉支架包含 支架框架；和雷帕霉素_聚合物涂层，其中至少部分雷帕霉素为结晶形式，且其中所述聚合物是可 生物吸收的。
86.—种涂布的冠状动脉支架，所述冠状动脉支架包含支架框架；和大环内酯类免疫抑制(莫司)药物-聚合物涂层，其中至少部分所述药物为结晶形式， 且所述聚合物是可生物吸收的。
87.权利要求85的涂布的支架，其中所述大环内酯类免疫抑制药物包含以下药物中 的一种或多种雷帕霉素、40-0-(2_羟基乙基)雷帕霉素(依维莫司)、40-0_苄基-雷 帕霉素、40-0-(4'-羟基甲基)苄基-雷帕霉素、40-0-[4' _(1，2_ 二羟基乙基)]苄 基-雷帕霉素、40-0-烯丙基-雷帕霉素、40-0-[3' _(2，2_ 二甲基-1，3-二氧杂环戊 烷 _4(S)_ 基)-丙-2'-烯-1'-基]-雷帕霉素、(2' :E，4' S)-40-0-(4'，5' -二 羟基戊-2'-烯-1'-基)_雷帕霉素、40-0-(2_羟基)乙氧羰基甲基-雷帕霉素、 40-0-(3_羟基)丙基-雷帕霉素、40-0-(6_羟基)己基-雷帕霉素、40-0-[2-(2_羟基) 乙氧基]乙基-雷帕霉素、40-0-[(3S)-2，2-二甲基二氧杂环戊烷-3-基]甲基-雷帕霉 素、40-0-[ (2S) -2，3- 二羟基丙-1-基]-雷帕霉素、40-0- (2-乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、 40-0-(2-烟酰基氧基)乙基-雷帕霉素、40-0-[2-(N-吗啉代)乙酰氧基]乙基-雷帕霉 素、40-0-(2-N-咪唑基乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-0-[2-(N-甲基-N'-哌嗪基)乙 酰氧基]乙基-雷帕霉素、39-0-去甲基-39，40-0，0-亚乙基-雷帕霉素、(26R)_26_ 二 氢-40-0-(2-羟基)乙基-雷帕霉素、28-0-甲基-雷帕霉素、40-0-(2_氨基乙基)-雷 帕霉素、40-0-(2_乙酰氨基乙基)_雷帕霉素、40-0-(2_烟酰氨基乙基)-雷帕霉素、 40-0-(2-(N-甲基-咪唑-2'-基乙氧基甲酰氨基)乙基)_雷帕霉素、40-0-(2-乙氧基 羰基氨基乙基)_雷帕霉素、40-0-(2_甲苯基磺酰氨基乙基)_雷帕霉素、40-0-[2-(4'， 5' -二乙氧羰基-1' ,2' ,3'-三唑-1'-基)_乙基]-雷帕霉素、42-表-(四唑基) 雷帕霉素(他克莫司)和42-[3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸酯]雷帕霉素(坦罗 莫司)。
88.权利要求85的涂布的冠状动脉支架，其中所述大环内酯类免疫抑制药物是至少50%结晶。
89.一种制备涂布的冠状动脉支架的方法，所述方法包括以下步骤提供不锈钢或钴_铬支架框架；在所述支架框架上形成大环内酯类免疫抑制(莫司)药物-聚合物涂层，其中至少部 分所述药物为结晶形式，且所述聚合物是可生物吸收的。
90.权利要求89的方法，其中所述大环内酯类药物以干粉形式沉积。
91.权利要求89的方法，其中所述可生物吸收的聚合物以干粉形式沉积。
92.权利要求89的方法，其中所述聚合物通过e-SEDS方法沉积。
93.权利要求89的方法，其中所述聚合物通过e-RESS方法沉积。
94.权利要求89的方法，所述方法还包括在基本上不改变所述大环内酯类药物的形态 的条件下，将所述涂层烧结。
95.权利要求89的方法，其中所述大环内酯类免疫抑制药物包含以下药物中的一 种或多种雷帕霉素、40-0-(2_羟基乙基)雷帕霉素(依维莫司)、40-0_苄基-雷帕霉素、40-0-(4'-羟基甲基)苄基-雷帕霉素、40-0-[4' _(1，2_ 二羟基乙基)]苄 基-雷帕霉素、40-0-烯丙基-雷帕霉素、40-0-[3' _(2，2_ 二甲基-1，3-二氧杂环戊 烷 _4(S)_ 基)-丙-2'-烯-1'-基]-雷帕霉素、(2' :E，4' S)-40-0-(4'，5' -二 羟基戊-2'-烯-1'-基)_雷帕霉素、40-0-(2_羟基)乙氧羰基甲基-雷帕霉素、 40-0-(3_羟基)丙基-雷帕霉素、40-0-(6_羟基)己基-雷帕霉素、40-0-[2-(2_羟基) 乙氧基]乙基-雷帕霉素、40-0-[(3S)-2，2-二甲基二氧杂环戊烷-3-基]甲基-雷帕霉 素、40-0-[ (2S) -2，3- 二羟基丙-1-基]-雷帕霉素、40-0- (2-乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、 40-0-(2-烟酰基氧基)乙基-雷帕霉素、40-0-[2-(N-吗啉代)乙酰氧基]乙基-雷帕霉 素、40-0-(2-N-咪唑基乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-0-[2-(N-甲基-N'-哌嗪基)乙 酰氧基]乙基-雷帕霉素、39-0-去甲基-39，40-0，0-亚乙基-雷帕霉素、(26R)_26_ 二 氢-40-0-(2-羟基)乙基-雷帕霉素、28-0-甲基-雷帕霉素、40-0-(2_氨基乙基)_雷 帕霉素、40-0-(2_乙酰氨基乙基)_雷帕霉素、40-0-(2_烟酰氨基乙基)-雷帕霉素、 40-0-(2-(N-甲基-咪唑-2'-基乙氧基甲酰氨基)乙基)_雷帕霉素、40-0-(2-乙氧基 羰基氨基乙基)_雷帕霉素、40-0-(2_甲苯基磺酰氨基乙基)_雷帕霉素、40-0-[2-(4'， 5' -二乙氧羰基-1' ,2' ,3'-三唑-1'-基)_乙基]-雷帕霉素、42-表-(四唑基) 雷帕霉素(他克莫司)和42-[3_羟基-2-(羟基甲基)-2_甲基丙酸酯]雷帕霉素(坦罗 莫司)。
96.权利要求89的方法，其中一种或多种可再吸收的聚合物选自PLGA(丙交酯-乙交 酯共聚物、DLPLA-聚(dl-丙交酯)、LPLA-聚(1-丙交酯)、PGA-聚乙交酯、PD0-聚(二 噁烷酮)、PGA-TMC-乙交酯-三亚甲基碳酸酯共聚物、PGA-LPLA-1-丙交酯-乙交酯共聚 物、PGA-DLPLA-dl-丙交酯-乙交酯共聚物、LPLA-DLPLA-1-丙交酯-dl_丙交酯共聚物、 PD0-PGA-TMC-乙交酯-三亚甲基碳酸酯-二噁烷酮共聚物。
97.一种涂布的冠状动脉支架，所述冠状动脉支架包含支架框架；可生物吸收的聚合物的第一层；和雷帕霉素-聚合物涂层，所述涂层包含雷帕霉素和第二可生物吸收的聚合物，其中至 少部分雷帕霉素为结晶形式，且其中所述第一聚合物是缓慢吸收的聚合物，且所述第二聚 合物是快速吸收的聚合物。
98.权利要求97的支架，其中所述快速吸收的聚合物是具有约40 60-约60 40比 例的PLGA共聚物，且所述缓慢吸收的聚合物是具有约70 30-约90 10比例的PLGA共 聚物。
全文摘要
本文提供的是涂布的冠状动脉支架，该冠状动脉支架包含a.支架框架；b.沉积在所述支架框架上形成所述冠状动脉支架的许多层；其中所述层的至少一个包含可生物吸收的聚合物，且所述层的至少一个包含一种或多种活性剂；其中至少部分活性剂为结晶形式。
文档编号A61F2/82GK101854962SQ200880020515
公开日2010年10月6日 申请日期2008年4月17日 优先权日2007年4月17日
发明者D·泰勒, J·B·麦克莱恩 申请人:米歇尔技术公司