专利名称：：口服药剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及口服药剂。
背景技术：
：作为含有药物经由口部服用的口服药剂，有比如固体形状的固体制剂、胶冻状(凝胶状)的半固体制剂等。固体制剂(比如锭剂、胶囊剂等)，一般难于直接服用，所以通常必须与大量的水一起服用。特别是对于高龄者或幼儿，经常会出现难以服用固体制剂的情况。而在固体制剂的情况下，会出现误将药剂卡入气管的危险性或者粘在食道上的危险性。而半固体制剂，由于是胶冻状，所以容易吞咽，高龄者或幼儿都容易服用。但是，由于半固体制剂含有较多的水分，其中包含的药物有容易分解、变质的缺点。所以在制造和保存时，有必要防止杂菌的侵入，操作起来很麻烦。由此实现半固体制剂也有困难。因此，近年来研讨了对水具有溶解性能的薄膜状薄膜制剂(比如专利文献1)。由于薄膜制剂在口腔内被唾液溶解，或吸水后成为凝胶状，所以比较容易吞咽。而由于没有必要含有水分，所以在制造、保管时容易处置。但是，对于高龄者或有唾液分泌障碍的患者，有时唾液的分泌量减少，即使是上述的薄膜状制剂，也不能吸收足够的唾液，难以容易且迅速地吞咽。而在口腔内溶解薄膜制剂的情况下，还有呈现出令人不愉快的味道(比如苦味、涩味、麻木感)、难闻的气味等的药剂不能适用的问题。专利文献1特开平11-116469号公报
发明内容本发明的目的是提供能够由少量的水即可迅速地凝胶化，容易吞咽的口服药剂。为了实现上述目的，本发明的口服药剂是由包括含有药物的药物含有层和凝胶形成层的层积体构成的口服药剂，其特征在于，于上述层积体的表面层配置有上述凝胶形成层，上述凝胶形成层含有通过吸收水性液体而溶胀形成凝胶的凝胶形成剂，其每g对37°C水的吸水速度在0.5g/(g·s)以上，而且在37°C的0.9质量％氯化钠水溶液中浸泡时的凝胶含量在20质量％以上。按照如此的本发明，就能够提供可由少量的水就迅速地凝胶化，容易吞咽的口服药剂。在本发明的口服药剂中，上述凝胶形成剂优选包括含有羧基的高分子的物质。在本发明的口服药剂中，上述含有羧基的高分子的0.2质量％水溶液在20°C的粘度优选为150050000mPa·s。。在本发明的口服药剂中，上述凝胶形成层优选含有促进上述凝胶形成层吸收上述水性液体的吸水促进剂。在本发明的口服药剂中，在上述凝胶形成层中，上述吸水促进剂的含量优选为120质量％。在本发明的口服药剂中，上述吸水促进剂的5质量％水溶液在37°C的粘度优选为0.3~5.OmPa·S。在本发明的口服药剂中，上述吸水促进剂含有甘油，在上述吸水促进剂中的甘油含量优选为3995质量％。在本发明的口服药剂中，上述吸水促进剂在25°C和Iatm的气氛下优选含有固体状化合物。在本发明的口服药剂中，上述吸水促进剂优选为包括糖类或二醇类中的至少一种的物质。在本发明的口服药剂中，上述二醇类优选为包括具有乙二醇链结构的化合物的物质。在本发明的口服药剂中，上述二醇类优选为包括亲水亲油平衡值(HLB)为1520的表面活性剂的物质。在本发明的口服药剂中，上述二醇的重均分子量优选为60035000。在本发明的口服药剂中，上述凝胶形成层优选在其外表面上具有凸出部分。在本发明的口服药剂中，上述层积体优选被制成薄膜状。图1是表示本发明的口服药剂第一具体实施方案的断面图。图2是表示本发明的口服药剂第二具体实施方案的断面图。图3是表示本发明的口服药剂另一具体实施方案的一个例子的断面图。图4是表示本发明的口服药剂另一具体实施方案的一个例子的断面图。具体实施例方式下面基于适当的具体实施方案详细说明本发明。本发明的口服药剂，可以是任何形状的制剂，但下面说明的是呈薄膜状的薄膜状制剂(片状制剂)。下面基于本发明的具体实施方案。[第一具体实施方案]图1是涉及第一具体实施方案的口服药剂的断面图。如在图1中所示，涉及到第一具体实施方案的口服药剂1，其结构是具有含有药物的药物含有层11、层积在药物含有层11一侧的主面侧上的凝胶形成层12a、和层积在药物含有层11另一侧主面侧上的凝胶形成层12b的层积体。在凝胶形成层12a和12b直接被层积在药物含有层11上的状态下，将其设置为口服药剂1的表面层。凝胶形成层12a、12b，分别形成口服药剂1外表面的主面平坦。口服药剂1是其整体形状呈薄膜状的薄膜状制剂(片状制剂)。在口服药剂1是薄膜状制剂的情况下，由于能够降低制剂中的水分含量，所以与含水较多的胶冻状制剂相比，能够提高在药物含有层11中所含药物(特别是容易水解的药物)的稳定性。而在制剂容易处置的同时，也做到了降低制剂的包装成本。设置于口服药剂1表面的凝胶形成层12a和12b，在患者的口腔内被唾液等水分溶胀而凝胶化。由此，口服药剂1可改变剂型使其具有容易服用的尺寸、形状、弹性、粘度等。从而患者就能够很容易地服用口服药剂1。在服药时，由于降低了口服药剂堵塞患者气管的危险性，所以即使患者是老人或婴幼儿的情况下，也能够安全地服用。设置于口服药剂1表面层的凝胶形成层12a和12b防止药物含有层11中所含的药物在口腔内溶解，所以就能够遮挡住药物的味道(比如苦味、涩味、麻木感)、气味等。下面详细说明构成口服药剂1的各层。<药物含有层>药物含有层11是含有应该给药的药物的层。在药物含有层11中所含的药物，是应该投给患者等的药物，只要是能够口服给药的药物，就没有特别的限定。作为能够口服给药的药物，可以举出比如作为作用在中枢神经的药物，如异戊巴比妥、艾司唑仑、三唑仑、硝基安定、戊基巴比妥等催眠药，盐酸阿米替林、盐酸丙咪嗪、噁唑仑、利眠宁、氯丙嗪、安定、舒必利、氟哌啶醇等精神向药物，安坦、左旋多巴等抗帕金森症药物，阿司匹林、异丙基安替比林、消炎痛、双氯芬酸钠、扑湿痛、链激酶、链道酶、舍雷肽酶、链霉蛋白酶等止痛和消炎药物，ATP、长春西汀等中枢神经代谢赋活药物，作为作用于呼吸器官的药物羧甲斯坦、盐酸必嗽平等化痰药物，盐酸氮卓)斯汀、奥萨米特、茶碱、硫酸特布他林、曲尼斯特、盐酸丙卡特多、富马酸酮替芬等抗喘药物，作为作用于循环器官药物的氨茶碱、毛地黄毒苷、狄高辛等强心药物，阿吗灵、达舒平、盐酸普鲁卡因酰胺、盐酸慢心律等抗心律不齐药物，亚硝酸戊酯、盐酸心得舒、硝酸异山梨醇酯、尼可地尔、麻黄苯丙酮、潘生丁、盐酸地拉卓)、盐酸地尔硫卓)、硝酸甘油、利心平、盐酸异博停等抗心绞痛药物，舒管素等毛细血管扩张药物，氨酰心安、卡托普利、盐酸氯压定、酒石酸甲氧乙心安、螺内酯、氨苯蝶啶、三氯噻嗪、尼卡地平、盐酸胼苯哒嗪、氢氯噻嗪、盐酸哌唑嗪、速尿、盐酸心得安、马来酸依那普利、甲基多巴、盐酸拉贝洛尔、利血平等抗高血压药物，氯贝特、葡聚糖硫酸、烟酸环己醇酯、烟酸戊四醇酯等抗动脉硬化药物，作为作用于血液和造血器官药物的卡络磺钠、凝血酸等止血药物，盐酸噻氯匹定、苄丙酮香豆素钾等抗血栓药物，硫酸铁等治疗贫血的药物，作为作用于消化器官药物的甘菊蓝、尿囊素铝、西咪替丁、盐酸雷尼替丁、法莫替丁、替普瑞酮、瑞巴派特(>〃$^F)等抗溃疡药物，多潘立酮、胃复安等止吐药物，番泻叶苷等泄泻药物，消化酶制剂、甘草酸、肝脏提取制剂等治疗肝病的药物，作为作用于代谢疾病药物的优降糖、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲等抗糖尿病药物，别嘌呤醇、秋水仙素等治疗痛风的药物，作为眼科领域药物的乙酰唑胺，作为耳鼻喉科领域药物的盐酸地芬尼多，甲磺酸倍他司汀等抗眩晕药物，作为化疗和抗菌素的异烟胼、盐酸乙胺丁醇、氧氟沙星、硬脂酸红霉素、头孢克洛、诺氟沙星、磷霉素钙、盐酸米诺环素、利福平、罗他霉素等，作为抗肿瘤药物的环磷酰胺、替加氟等，作为免疫抑制药物的硫唑嘌呤等，作为激素和内分泌治疗药物的黄体激素、唾腺激素、甲巯咪唑、泼尼松龙、倍他米松、甲碘胺、左旋甲状腺素等，作为生体内活性物质(自身有效物质)的盐酸苯海拉明、富马酸氯马斯丁、D-马来酸氯苯吡胺等抗组胺药物、阿法骨化醇、钴酰胺、烟酸生育酚、甲钴胺等维生素等，根据治疗、预防的目的等不同可以单独使用其中一种或者两种以上组合使用。在药物含有层11中，可以含有给药量从微量到大量的种类广泛的药物。在此，所谓给药量是微量，意味着一次给药量在Img以下，所谓给药量是大量，则意味着一次给药量在300mg以上。在药物含有层11中的药物含量，没有特别的限定，可根据药物的种类、药物含有层11的体积适当地调节，但优选为0.0170质量％，更优选为0.0140质量％，特别优选为0.0135质量％。由此，既可优化口服药剂1的物理强度，同时还能够使口服药剂1中含有足够量的药物。口服药剂1，即使在药物含有层11中含有如上所述比较大量药物的情况下，或者含有容易降低药物含有层11的物理强度而且溶解度低的大体积药物，也具有足够的强度。据认为这是由于口服药剂1在药物含有层11的两面上具有凝胶形成层12a、12b，这些凝胶形成层12a、12b能够赋予口服药剂1足够的物理强度。药物含有层11也可以含有主剂(药物含有层用主剂)。主剂(药物含有层主剂)是具有在药物含有层11中以所需的状态保持应该给药的药物、调节药物含有层11的形状、物理强度的机能的物质。作为可在药物含有层11中使用的主剂，并没有特别的限制，可以举出比如结晶纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素等纤维素及其衍生物或其可药用的盐(比如钠盐)、α-淀粉、氧化淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、糊精、葡聚糖等淀粉及其衍生物、白糖、麦芽糖、乳糖、葡萄糖、果糖、普鲁兰多糖(>)、黄原胶、环糊精、木糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇等糖类、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯_甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸_丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸三甲基氯化铵共聚物、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸氯甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸氯乙酯共聚物等丙烯酸衍生物、虫胶、聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、醋酸乙烯酯_乙烯基吡咯烷酮共聚物、阿拉伯胶、黄蓍胶等天然橡胶类、壳多糖、脱乙酰壳多糖等聚葡萄糖胺类、明胶、酪蛋白、大豆蛋白等蛋白质、氧化钛、磷酸氢钙、碳酸钙、滑石、硬脂酸盐、硅酸铝酸镁、硅酸镁、硅酸酐等，根据目的不同，可以将其中的一种或两种以上组合使用。在药物含有层11中主剂的含量没有特别的限定，但优选为3099.9质量％，更优选为6099.9质量％，特别优选为6599.0质量％。由此，在药物含有层11中既含有足够量的药物，而又特别容易使药物含有层11有足够的物理强度。药物含有层11的厚度，可在能够口服的范围内进行适当的调节。药物含有层11的厚度没有特别的限定，但优选为比如0.51000μm，更优选为10500μm。由此，药物含有层11，能够特别降低在各部位的药物含量或厚度的偏差。使口服药剂1作为一个整体可具有足够的柔软性，使得口服药剂1特别容易服用。<凝胶形成层>凝胶形成层12a和12b是通过吸收水性液体能够溶胀形成凝胶的层。凝胶形成层12a设在药物含有层11一侧的主面上，在口服药剂1上形成最表层。而凝胶形成层12b设在药物含有层11另一侧的主面上，在口服药剂1上形成最表层。由于凝胶形成层12a和凝胶形成层12b在结构上是几乎同样的，所以在下面仅代表性地说明凝胶形成层12a。在本发明中，凝胶形成层12a具有如下的特征。这就是说，凝胶形成层12a，其每g对37°C水的吸水速度为0.5g/(g以上。由于这样的吸水速度是足够大的，所以在给患者服入口服药剂1时，凝胶形成层12a就能够在口腔内迅速地吸收唾液中的水分形成凝胶。由于如此的吸水速度足够大，即使在口腔内唾液很少的情况下，凝胶形成层12a也能够可靠地吸收唾液中的水分而形成凝胶。结果使口服药剂1被赋予了柔软性。凝胶形成层12a，将其浸泡在37°C的0.9质量％氯化钠水溶液(生理盐水)中时，凝胶含量在20质量％以上。如此，由于上述凝胶含量足够高，在给患者服入口服药剂1时，吸收水分的凝胶形成层12a维持形成凝胶的状态的形状，可以于口服药剂1的表面层可靠地保持凝胶形成层12a。这就是说，位于口服药剂1的表面层的凝胶形成层12a的一部分被溶解的同时，还能够防止在口服药剂1上残存的凝胶形成层12a变薄。因此，就能够防止在药物含有层11中的药物被溶解而流到口腔内，就能够遮蔽住药物的苦味、难闻的气味等。如上所述，口服药剂1其凝胶形成层12a的吸水速度很大，而且凝胶含量足够高，所以凝胶形成层12a迅速地吸收口腔内唾液中的水分形成凝胶。形成了凝胶的凝胶形成层12a，在口腔内不会溶解，保持形成凝胶状。由此，口服药剂1在口腔内被迅速地赋予了柔软性，使得容易吞咽。与此相反，当凝胶形成层12a的吸水速度低于上述下限值时，口服药剂1的凝胶形成层12a不能足够迅速地凝胶化，无法赋予其足够的柔软性。结果，使口服药剂1难以下咽。特别是对高龄者或具有唾液分泌障碍的患者，有时口腔内的唾液很少，因此就特别难以吞咽。而当凝胶形成层12a被浸泡在生理盐水中，凝胶含量低于上述下限值时，凝胶形成层12a变得容易溶解，服入口腔内的口服药剂1变得容易被溶解。在服入口服药剂1时，药物从药物含有层11中流出，使服药的患者感觉到苦味而难以下咽。结果，难以通过使用的药剂，使用口服药剂1将目的药物输送到体内的目的部位。凝胶形成层12a的吸水速度，只要在上述范围内即可，优选为0.601.5g/(g·s)，更优选为0.701.Og/(g·s)。由此，就能够明显地得到如上所述的效果。凝胶形成层12a浸泡在生理盐水中时的凝胶含量，只要在上述的范围内即可，但优选为2075质量％，更优选为3065质量％。由此，凝胶形成层12a在吸收水分时，就能够更加可靠地防止凝胶形成层12a溶解，保持凝胶形成层12a的形状，同时赋予凝胶形成层12a足够的柔软性，也就赋予口服药剂1足够的柔软性。在本发明中，“凝胶含量”指的是试样在37°C的0.9质量％的氯化钠水溶液(生理盐水)中浸泡24小时之后的试样中固体含量与浸泡前试样固体含量的比值。在本发明中，所谓“水性液体”指的是由水和/或与水的相容性优异的液体(比如在25°C下相对于IOOg的水溶解度在30g以上的液体)构成的液体。如此，水性液体是由水和/或与水的相容性优异的液体构成的液体，而优选主要由水构成的液体，特别是优选水的含量在90质量％以上的液体，更优选水的含量在95质量％以上的液体。在口腔中，唾液就相当于这样的液体。凝胶形成层12a含有通过吸收水性液体而溶胀形成凝胶的凝胶形成剂。由于含有这样的凝胶形成剂，凝胶形成层12a就能够容易而迅速地吸收周围的水性液体而形成凝胶。作为凝胶形成剂，并没有特别的限定，但可以举出比如聚丙烯酸、聚丙烯酸类共聚物、聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸类共聚物、聚衣康酸、聚衣康酸类共聚物、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纤维素、羧甲基羟乙基纤维素、海藻酸、肝素、透明质酸、角叉菜聚糖、果胶酸、明胶、骨胶原、结冷胶a)、酪蛋白、黄原胶等含有羧基的高分子、淀粉及其衍生物、琼脂、阿拉伯半乳聚糖、半乳甘露聚糖、葡聚糖、黄蓍胶等，可以使用其中的一种或者两种以上组合使用。在上述含有羧基的高分子中，羧基也可以包括由一价成盐阳离子中和得到的中和的盐基。作为上述成盐阳离子，可以举出比如钠、钾等。其中，凝胶形成剂优选包括含羧基的高分子。含有羧基的高分子能够特别迅速地吸收水性液体，可迅速地形成凝胶。含有羧基的高分子，在形成凝胶之后，是比较难以溶解的成分。因此，在口腔内，凝胶形成层12a就能够更可靠地维持凝胶形成之后的形状。在含有羧基的高分子中，在使用聚丙烯酸的情况下，上述的效果就更加显著。在这样的情况下，含有羧基的高分子，其0.2质量％的水溶液在20°C的粘度优选为150050000mPa*s，更优选为1000020000mPa.S。由此，凝胶形成层12a，能够特别迅速地吸收水性液体，能够迅速地形成凝胶。而凝胶形成层12a就更可靠地维持了凝胶形成之后的形状。在使用含有羧基的高分子作为凝胶形成剂的情况下，也可以使用交联剂对含有羧基的高分子进行交联。由此，形成了凝胶的凝胶形成层12a能够显示出比溶胀时更好的凝胶强度，能够更可靠地防止溶解。根据被交联的分子种类的不同，可以使用相应的交联剂进行交联。作为含有羧基的高分子所用的交联剂，可以使用比如多价的金属化合物。由于使用多价金属化合物进行交联，在服药时降低了对口腔粘膜的附着性这点，以及在溶胀时提高凝胶的形状保持性这点来看，都是优选的。作为多价金属化合物的具体例子，没有特别的限定，但可以举出氯化钙、氯化镁、氯化铝、硫酸铝、钾明矾、氯化铁明矾、铵明矾、硫酸亚铁、氢氧化铝、硅酸铝、磷酸铝、柠檬酸铁、氧化镁、氧化钙、氧化锌、硫酸锌等，可以使用其中的一种，或者两种以上组合使用。其中，当使用三价金属化合物时，提高了含有羧基的高分子的交联度，在优化了凝胶形成层12a的物理强度的同时，还能够可靠地防止含有羧基的高分子溶解。在凝胶形成层12a中的凝胶形成剂含量，可根据凝胶形成剂的种类等进行调节，但优选为590质量％，更优选为1570质量％。由此，凝胶形成层12a在能够更加迅速地吸收水性液体的同时，在凝胶形成之后，更可靠地防止了溶解。在凝胶形成层12a中含有交联剂的情况下，在凝胶形成层12a中交联剂的含量，优选为0.12.5质量％，更优选为0.51.2质量％。由此，凝胶形成层12a就更加可靠地防止凝胶形成层12a溶解，能够更容易地保持凝胶化之后的形状。而在制造如下所述的口服药剂1时，能够使作为凝胶形成层12a原料的涂布液的粘度比较低，就能够以更高的效率形成好的凝胶形成层12a。凝胶形成层12a也可以含有主剂(凝胶形成层用主剂)。主剂(凝胶形成层用主齐U)是使凝胶形成层12a的形状稳定化的成分。这就是说，在由水性液体溶胀前的凝胶形成层12a中，赋予适度的可挠性，能够防止口服药剂1被外力等分裂、破损等。凝胶形成层12a,在吸收了水性液体之后，具有更加可靠地保持形成的凝胶形状的功能，具有防止凝胶流出的功能。作为可在凝胶形成层12a中使用的主剂，并没有特别的限定，但可以举出比如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚醋酸乙烯酯、聚醋酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、羟基烷基纤维素(比如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素)、烷基纤维素(比如甲基纤维素、乙基纤维素)等，可以使用其中一种或者两种以上组合使用。在凝胶形成层12a中含有主剂的情况下，在凝胶形成层12a中的主剂含量，优选为2085质量％，更优选为3080质量％。在凝胶形成层12a中所含的主剂，优选是水溶性的。当主剂是水溶性的时，水分容易浸入凝胶形成层12a，可迅速地在口腔内进行凝胶形成层12a的溶胀并形成凝胶。作为水溶性的主剂，可以举出比如聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素等羟基烷基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮等。特别是，在凝胶形成层12a中含有的主剂中含有聚乙烯醇的情况下，聚乙烯醇能够遮蔽在药物含有层中所含药物的味道、难闻的气味等。这就是说，骤乙烯醇也能够具有如下所述的遮蔽剂的功能。凝胶形成层12a还可以含有促进凝胶形成层12a吸水的吸水促进剂。由于凝胶形成层12a含有吸水促进剂，使得凝胶形成层12a在口腔内的吸水速度变得十分迅速。作为吸水促进剂，可以使用比如在水中溶解性比较高的成分。在水中溶解性比较高的成分，为了溶解于水而将水输送到凝胶形成层12a内。吸水促进剂的5质量％水溶液在37°C的粘度，优选为0.35.OmPa*s，更优选为0.53.5mPa*s，特别优选为0.61.8mPa-So作为吸水促进剂在水中溶解性的指标，可以使用比如吸水促进剂溶解以后水溶液的粘度。水溶液的粘度越低，可以认为吸水促进剂在水中的溶解性就越低。这就是说，通过使吸水促进剂的5质量％水溶液的粘度在如上所述的范围内，在口腔中，吸水促进剂作为充分提高在水中溶解性的物质，在充分地提高了凝胶形成层12a的吸水速度的同时，能够可靠地防止吸水促进剂急速溶解而扩散到唾液中。作为吸水促进剂没有特别的限定，但可以举出比如丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、硬脂酸聚烃氧基酯(ζ〒71J>酸#；才**>)、聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻子油等的二醇类、甘油、赤藓醇、山梨糖醇、木糖醇、甘露糖醇、肌醇、麦芽糖醇、乳糖醇、葡萄糖、木糖、甘露糖、果糖、半乳糖、蔗糖、果糖、白糖等糖类，其中可以使用一种，或者两种以上组合使用。吸水促进剂，在上述当中还优选含有甘油。甘油，除了其促进凝胶形成层12a吸水的功能优异以外，也是能够赋予凝胶形成层12a柔软性的成分。为此，口服药剂1在患者服用之前，就具有适当的可挠性，难以被外力折坏破损。在患者服用之后，在口腔内能够维持凝胶形成层12a的形状也更加柔软，使口服药剂1更容易吞咽。同时甘油具有甜味，在口腔内是能够遮蔽药物苦味、难闻的气味等的成分。在上述吸水促进剂中甘油的含量，优选为3595质量％，更优选为4090质量％。由此，就将凝胶形成层12a的吸水速度提得更高，同时使口服药剂1更加柔软，更容易吞咽。吸水促进剂，在25°C和Iatm的气氛下，优选含有固体状化合物。吸水促进剂是比较容易溶解于水的成分，但由于在这样的气氛下含有固体状化合物，在保存时能够防止口服药剂1吸湿。为此，能够可靠地防止口服药剂1在保存时变质，也能够防止凝胶形成层12a意外凝胶化。特别是在吸水促进剂中含有甘油的情况下，由于是如此的固体状化合物，所以能够防止在保存时甘油从口服药剂1中流出(渗出)。作为这样的化合物，除了上述的二醇类、甘油，还可以举出糖类等。其中在吸水促进剂含有糖类的情况下，得到如下的效果。即由于糖类促进凝胶形成层12a吸水的功能特别优异，同时具有甜味，所以能够具有如下所述遮蔽剂的功能。而由于患者感觉到在口腔内的甜味，所以促进了唾液的分泌。结果，口服药剂1的吞咽性能就特别优异。糖类和甘油，由于其化学结构上是类似的，亲和性极高。所以在保存时，糖类就能够将甘油可靠地保持在凝胶形成层12a内，能够更加可靠地防止甘油从口服药剂1中流出(渗出)。其中，在吸水促进剂含有二醇类的情况下，得到如下所述的结果。二醇类在与水的亲和性优异的同时，由于是链状分子，是容易与其它分子缠绕的成分。因此，在凝胶形成层12a中二醇类与其它分子缠绕，使凝胶形成层12a的形状得以保持。为此，凝胶形成层12a能够在保持其层的形状原封不动的情况下很容易地凝胶化，结果使口服药剂1的吞咽性能特别优异。二醇类优选包括在结构上具有乙二醇链的化合物。由此，可靠地防止了二醇类从凝胶形成层12a中流出。由于凝胶形成层12a的吸水速度特别大，所以口服药剂1就能够迅速地被吞咽。二醇类的亲水亲油平衡值(HLB)优选为1520，更优选为1720。由此，凝胶形成层12a在口腔内的吸水速度特别大的同时，还能够更加可靠地防止凝胶形成层12a溶解。亲水亲油平衡值(HLB)可由比如川上法求得。二醇类的重均分子量，优选为60035000，更优选为150020000。由此，就可靠地防止二醇类从凝胶形成层12a中流出。由于凝胶形成层12a的吸水速度特别大，所以口服药剂1能够迅速地被吞咽。吸水促进剂，作为二醇类优选含有硬脂酸-40-聚烃氧基酯或聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇中的至少一种。由此，得到如下的结果。这就是说，这样的成分，在口腔内促进凝胶形成层12a吸水的功能特别优异，同时还能发挥表面活性剂的功能。为此，在凝胶形成层12a与外部的界面(表面)上，可以形成明确的界面。为此，很容易将凝胶化的凝胶形成层12a的形状维持为更为确定的形状，可防止凝胶形成层12a散开。为此，口服药剂1的吞咽特性就特别优异。特别是，吸水促进剂是如此含有二醇类和甘油的情况下，由于提高了吸水速度，得到了抑制其附着在口腔内粘膜和食道或胃壁上的效果。如此由于吸水促进剂含有这样的二醇类，在制造如下所述的口服药剂1时，能够使凝胶形成层12a涂布液的粘度降得比较低。此结果，能够使凝胶形成层12a更加均勻，形成一定的厚度。能够提高涂布液的固体含量，节约形成凝胶形成层12a时的干燥时间，更加节能。取凝胶形成层12a中甘油的含量为A[质量％]，在25°C、latm的气氛下固体状化合物的含量为B[质量％]时，优选满足0.05(B/A(1.5的关系，更优选满足0.10(B/A^1.0的关系。由此，口服药剂1的柔软性特别优异，而且能够可靠地防止在口腔中凝胶形成层12a溶解、流出。在凝胶形成层12a中上述吸水促进剂的含量优选为120质量％，更优选为317质量％。由此，能够在口腔内适当地维持凝胶形成层12a的凝胶的形状，而且凝胶形成层12a的吸水速度特别优异。凝胶形成层12a也可以含有增塑剂。通过使凝胶形成层12a含有增塑剂，赋予其适当的柔软性。作为增塑剂，可以举出比如甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、月桂酸等，其中可以使用一种，或者两种以上组合使用。凝胶形成层12a可含有遮蔽剂，用来遮蔽在药物含有层11中所含药物的味道、难闻的气味等。由于凝胶形成层12a含有遮蔽剂，就能够提高由凝胶形成层12a遮蔽药物味道、难闻的气味的效果(亦即遮蔽效果)。作为遮蔽剂，可以举出比如柠檬酸、酒石酸、富马酸等赋予酸味的物质、糖精、甘草酸等甜味剂、薄荷醇、薄荷油、薄荷、留兰香等清凉剂、天然或合成的香料等，其中可以使用一种，或者两种以上组合使用。作为上述吸水促进剂的糖类，具有甜味，可以发挥遮蔽剂的功能。凝胶形成层12a可含有如上所述以外的成分。比如，凝胶形成层12a可含有羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯等防腐剂、食用色淀等着色剂。凝胶形成层12a的厚度，可在能够口服的范围内适当调节，但优选为10lOOOiim，更优选为15500iim。当凝胶形成层12a的厚度小于10ym时，凝胶形成不充分，由凝胶形成层12a遮蔽药物味道、难闻的气味的遮蔽效果不充分。而当水溶胀性凝胶形成层12a的厚度超过1000ym时，在送进患者口腔时仅由唾液不能充分溶胀形成凝胶而难以服用。口服药剂可以按照如下的制造方法来制造。(凝胶形成层的制造工序)首先准备含有凝胶形成层构成材料的涂布液(凝胶形成层用涂布液)。凝胶形成层用涂布液，可通过将如上所述构成凝胶形成层的成分，分散或溶解在精制水、乙醇等液体介质中进行配制。然后，将凝胶形成层用涂布液在保持基材上涂布、喷雾之后进行干燥。由此形成凝胶形成层。作为保持基材并没有特别的限定，但可以使用比如玻璃板、塑料薄膜、剥离片等。(中间体制造工序)然后准备含有药物含有层构成材料的涂布液(药物含有层用涂布液)。药物含有层用涂布液，可通过将上述构成药物含有层的成分，分散或溶解于精制水、乙醇等液体介质来配制。然后，将药物含有层用涂布液在保持基材的凝胶形成层上涂布、喷雾之后进行干燥。由此形成药物含有层的前体(药物含有层前体)，形成由药物含有层前体和凝胶形成层组成的口服药剂中间体(简单称为中间体)。(热压粘接工序)然后，准备两片在上述工序中形成的中间体，施加压力使中间体的药物含有层的前体互相接合并且热熔融粘接。由此，两层药物含有层前体成为熔融粘接的一层药物含有层。由以上的步骤，得到由两层凝胶形成层12a、12b和药物含有层组成的层积体。此层积体可以原封不动作为口服药剂1使用，但也可以将层积体冲压成圆形、椭圆形、多边形等任意形状得到口服药剂1。在由此热压粘接工序将药物含有层互相热熔融粘接的情况下，优选在药物含有层中含有作为主剂(药物含有层用主剂)的醋酸乙烯酯、聚乙烯基吡咯烷酮、醋酸乙烯酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物等热熔融粘接性高分子。口服药剂1，例如，也可以通过反复进行如上所述的凝胶形成层用涂布液和药物含有层涂布液的涂布、干燥而形成。[第二具体实施方案]图2是涉及第二具体实施方案的口服药剂的断面图。下面参照图2说明本发明的第二具体实施方案，但仅以与上述具体实施方案的不同之处为中心进行说明，同样的部分，其说明予以省略。如在图2中所示，本具体实施方案的口服药剂la，只在在凝胶形成层12c、12d的形成口服药剂la外表面的主面上具有凸出部分121这一点上与具体实施方案1不同。如此，在凝胶形成层12c、12d的外表面上具有凸出部分121，在口腔内，凝胶形成层12c、12d从唾液中吸收水性液体的速度就特别大。这就是说，可以认为由于设有凸出部分121，增大了唾液与凝胶形成层12c、12d的接触面积，结果使凝胶形成层12c、12d的吸水速度特别大。如此，在凝胶形成层12c、12d的外表面上具有凸出部分121，口服药剂la就减小了与口腔内壁的接触面积。结果就能够可靠地防止口服药剂la附着在口腔的内壁上。由于上面的原因，这样的口服药剂la，其吞咽特性特别优异。如此的凝胶形成层12c、12d的凸出部分121的间距P并没有特别的限定，但优选为1001，000um,更优选为250750um。由此，就能够可靠地防止口服药剂la附着在口腔的内壁上，使吸水速度特别大。凝胶形成层12c、12d的凸出部分121的宽度W，没有特别的限定，但优选为20300um,更优选为50250ym。由此，就能够可靠地防止口服药剂la附着在口腔的内壁上，使吸水速度特别大。还能够可靠地防止凝胶形成层12c、12d溶解在唾液中。凝胶形成层12c、12d的凸出部分121的高度d也没有特别的限定，但优选为10500011111，更优选为201，00011111。由此，就能够可靠地防止口服药剂la附着在口腔的内壁上，使吸水速度特别大。还能够可靠地防止凝胶形成层12c、12d溶解在唾液中。凝胶形成层12c、12d的凹入部分122也可以贯穿凝胶形成层12c、12d。凝胶形成层12c、12d的凹入部分也可以贯穿整个口服药剂la。具有如上所述凸出部分121的凝胶形成层12c、12d，例如，可以在制造时在保持基材上形成与将要形成的凸出部分121相反花样的凹入部分，再在其上面涂布含有凝胶形成层12c、12d构成材料的涂布液并进行干燥而得到。比如可与上述第一具体实施方案一样制造口服药剂1，然后根据需要对制造时具有与将要形成的凸出部分相反花样的凹入部分的基材进行加热，同时压紧粘接就形成具有凸出部分的凝胶形成层12c、12d。以上说明了图示本发明的具体实施方案，但本发明并不限定于这些具体实施方案，比如本发明的口服药剂，其结构并不限定于由两层凝胶形成层和药物含有层构成。比如，本发明的口服药剂的结构，也可以由一层凝胶形成层和药物含有层构成。比如，本发明的口服药剂也可以具有各自含有相同或不同药物的多层药物含有层。比如，口服药剂在凝胶形成层和药物含有层之间，也可以具有任意的层。比如，也可以具有提高凝胶形成层与药物含有层密合性的粘合剂层、防止药物溶出的溶出防止层寸。如在图3中所示的口服药剂lb那样，药物含有层11可被凝胶形成层12e、12f封闭。由此就能够更可靠地防止被封入药物含有层11中的药物在口腔内溶解。如在图4中所示的口服药剂lc那样，由药物含有层11a和一层凝胶形成层12g构成，可将各层折叠起来使药物含有层11a在凹的部分。实施例下面说明本发明口服药剂的具体实施例。1.口服药剂的制造(实施例1)(a)凝胶形成层制造工序首先配制含有凝胶形成层构成成分的涂布液A。在1015质量份精制水中添加1.5质量份氯化钙(日本药局方氯化钙，富田制药制造)，充分搅拌使之溶解。然后边搅拌边慢慢添加56.5质量份聚丙烯酸(羧基乙烯基聚合物(力一水。一A)974P，0.2质量％水溶液粘度为12lOOmPas，CBC公司制造)，在添加之后进行大约1小时的搅拌。然后边搅拌边慢慢加入33.9质量份的聚乙烯醇(一七)一^EG05,日本化成化学制造)，添加之后，将添加各材料得到的混合液加热至70°C，进行大约1小时的搅拌。然后添加8.1质量份的甘油(日本药局方浓甘油，旭电化工业制造)作为吸水促进剂，进行大约10分钟的搅拌，得到涂布液A。然后将涂布液A进行充分脱泡，使用调制缝隙用的涂布器，在聚对苯二甲酸酯薄膜(SP-PET3811，'J夕制造)的剥离处理面相反的面上延展涂布，在80°C下干燥6分钟，使干燥后的涂布量成为20g/m2，得到凝胶形成层。将得到的凝胶形成层中的一部分用于下面叙述的吸水速度和凝胶含量测定。(b)中间体制造工序首先配制含有药物含有层构成成分的涂布液B。在53.7质量份的精制水中添加2.5质量份法莫替丁作为胃溃疡药和0.6质量份氧化钛(夕<夕CR-50，石原产业制造)，使用均化器充分分散。此后，边搅拌边慢慢加入13.8质量份聚乙烯基吡咯烷酮(PVPK-90,7彳工;^if一夕~”>制造)，在添加之后搅拌大约30分钟。然后添加4.0质量份甘油(日本药局方浓甘油，旭电化工业制造)搅拌大约5分钟，得到涂布液B。然后使涂布液B充分脱泡，使用调制缝隙用的涂布器，在(a)制成的凝胶形成层上延展涂布，在80°C下干燥5分钟，使干燥后的涂布量成为50g/m2，得到由药物含有层前体/凝胶形成层组成的层积体(中间体)。(c)热压粘接工序将两片在(b)中制成的层积体在100°C的温度和在lkgf/cm2的压力下，在1秒的时间内热熔融粘接，使得药物含有层前体互相接合。然后，从凝胶形成层上剥离聚对苯二甲酸酯薄膜，就形成由凝胶形成层/药物含有层/凝胶形成层组成的层积体。由此层积体冲压出直径15mm的圆形薄膜，得到口服药剂。(实施例216)除了如在表1中所示改变涂布液A各种材料的种类、含量以外，与上述实施例1同样得到口服药剂。(实施例17)在凝胶形成层制造工序中，除了如在表1中所示改变涂布液各种材料的含量，如下所述改变涂布液A的涂布条件(凝胶形成层的制造条件)以外，与上述实施例1同样得到口服药剂。将涂布液A充分脱泡，使用调制缝隙的涂布器，在将凹入部分(入口尺寸450X450um,深度:30um,底部尺寸184ymX184um)设置成间距550um的间隔的网格棋盘状的聚对苯二甲酸酯薄膜(SP-PET3811，'J、巧,々制造)的剥离处理面相反的面上延展涂布，在85°C下干燥5分钟，使干燥后的涂布量成为20g/m2，得到凝胶形成层。形成的凝胶形成层，具有由上述凹入部分的形状转印的高度大约30um,宽度大约450um,间距大约550iim的凸出部分。(比较例)除了如在表1中所示改变涂布液A各种材料的种类、含量以外，如上述实施例1同样得到口服药剂。在表1中给出在各实施例和比较例中的凝胶形成层(涂布液A)的构成材料及其含量。表中的EG05表示聚乙烯醇(^一七7—>EG05,日本化成化学制造)，EG40表示聚乙烯醇(5—七^一>EG40,日本化成化学制造)，PEG表示聚乙二醇#4000(关东化学制造，HLB:20，分子量4000)，S1表示硬脂酸_40_聚烃氧基酯(NIKKOLMYS-40MV，日光夕^力义文制造，HLB:17.5，分子量2047)，S2表示聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇(PEP-101，7口^>卜产业制造，HLB:20，分子量40005500)。表中，吸水促进剂的粘度是该吸水促进剂5质量％的水溶液在37°C的粘度，用E型粘度计(卜*J々制造)进行测定。但在实施例14、17中，表示甘油5质量％的水溶液的粘度，在实施例516和比较例中表示甘油以外的吸水促进剂的5质量％水溶液的粘度。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>片，测量其质量W1[g]。将此试片放入直径22.2mm，深度27mm的不锈钢制造的篮子中，在放入200mL塑料容器中的大约90mL的37°C精制水中浸泡5秒。此后，擦拭掉附着在篮子上的精制水，测量其质量W2[g]。作为空白试验，将不放入凝胶形成层的不锈钢制篮子同样在37°C的精制水中浸泡5秒，擦掉在篮子上附着的精制水测量其质量WO[g]。由此测量值根据如下公式(I)求出凝胶形成层的吸水速度。吸水速度<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>3.凝胶含量的测定从在各实施例和比较例中得到的凝胶形成层上切下两片尺寸为lOmmX10mm的试片。对一片试片(试片A)，在105°C的条件下干燥4小时，通过比较其干燥前后的质量，求出试片A的含水率。然后对另一片试片(试片B)，求出其质量，同时基于试片A的含水率，求出试片B的固体含量M[g]。然后，将试片B放入尼龙袋(120目，质量N[g])中，在37°C下在0.9质量％的氯化钠水溶液(生理盐水)中浸渍24小时。在浸渍之后，从生理盐水中取出，将装有试片B的尼龙袋在105°C的气氛下干燥4小时，测定装有试片B的尼龙袋的质量0[g]。由以上的测定值，根据如下的公式(II)求出凝胶形成层的凝胶含量。凝胶含量<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>4.吞咽性能评价(服用性评价)漱口清洗口腔。在2分钟之后将各实施例和比较例的口服药剂放入口腔内，测定其能够咽下的时间。此测定进行3次，以其平均值作为可能咽下的时间。5.遮蔽性能评价漱口清洗口腔。在2分钟之后将各实施例和比较例的口服药剂放入口腔内，在30秒之后吐出口服药剂。对口服药剂在口腔内时的苦味，基于如下3个等级进行评价。评价进行10次，取其平均值作为综合评价。3......几乎感觉不到药物的苦味。2......有药物的苦味，但没有不快的感觉。1......药物的苦味强烈，有不快的感觉。此结果表示在表2中。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>如在表2中所示，各实施例的口服药剂，吞咽性能都是优异的，在比较短的时间内可咽下。而各实施例的口服药剂，遮蔽性能都是优异的，在咽下时不大感觉到药物的苦味等。与此相反，在比较例中，没有得到很好满足的结果。这就是说，比较例的口服药剂在口腔内会溶解，不可能做到不感觉到药物的苦味而咽下。在各实施例中使用的吸水促进剂，除了甘油以外，在25°C下和latm的气氛下都是固体状化合物。实施例517、比较例的吸水促进剂，其5质量％水溶液在37°C下的粘度都在0.53.5mPas的范围内。在厚生劳动省的《高龄者用食品许可基准》(卫新第15号，平成6年2月23日)中规定，在咀嚼、咽下困难者用食品中，将食品的硬度在500N/m2以下的，作为“不嚼即可”的规格。各实施例的凝胶形成层，在37°C的水中浸泡15秒以后，硬度应力都在500N/m2以下。产业上利用的可能性按照本发明，能够提供由少量的水即可迅速凝胶化，容易吞咽的口服药剂。从而具有产业上利用的可能性。权利要求一种口服药剂，该口服药剂是由包括含有药物的药物含有层和凝胶形成层的层积体构成的，其特征在于，于上述层积体的表面层配置有上述凝胶形成层，上述凝胶形成层含有通过吸收水性液体而溶胀形成凝胶的凝胶形成剂，其每g对37℃水的吸水速度在0.5g/(g·s)以上，而且在37℃的0.9质量％氯化钠水溶液中浸泡时的凝胶含量在20质量％以上。2.如权利要求1所述的口服药剂，其中上述凝胶形成剂是包括含有羧基的高分子的物质。3.如权利要求2所述的口服药剂，其中上述含有羧基的高分子的0.2质量％水溶液在20°C的粘度为150050000mPa·s。4.如权利要求1所述的口服药剂，其中上述凝胶形成层含有促进上述凝胶形成层吸收上述水性液体的吸水促进剂。5.如权利要求4所述的口服药剂，其中在上述凝胶形成层中上述吸水促进剂的含量为120质量％。6.如权利要求4所述的口服药剂，其中上述吸水促进剂的5质量％水溶液在37°C的粘度为0.35.OmPa·S。7.如权利要求4所述的口服药剂，其中上述吸水促进剂含有甘油，在上述吸水促进剂中甘油的含量为3595质量％。8.如权利要求4所述的口服药剂，其中上述吸水促进剂在25°C和Iatm的气氛下含有固体状化合物。9.如权利要求4所述的口服药剂，其中上述吸水促进剂是包括糖类或二醇类中的至少一种的物质。10.如权利要求9所述的口服药剂，其中上述二醇类是包括具有乙二醇链结构的化合物的物质。11.如权利要求9所述的口服药剂，其中上述二醇类是包括亲水亲油平衡值(HLB)为1520的表面活性剂的物质。12.如权利要求9所述的口服药剂，其中上述二醇的重均分子量为60035000。13.如权利要求1所述的口服药剂，其中上述凝胶形成层在其外表面上具有凸出部分。14.如权利要求1所述的口服药剂，其中上述层积体被制成薄膜状。全文摘要本发明的口服药剂是由包括含有药物的药物含有层和凝胶形成层的层积体构成的口服药剂，于上述层积体的表面层配置有上述凝胶形成层，上述凝胶形成层含有通过吸收水性液体而溶胀形成凝胶的凝胶形成剂，其每g对37℃水的吸水速度在0.5g/(g·s)以上，而且在37℃的0.9质量％氯化钠水溶液中浸泡时的凝胶含量在20质量％以上。文档编号A61K47/26GK101808667SQ200880109048公开日2010年8月18日申请日期2008年5月9日优先权日2007年9月28日发明者加太章生,杉浦裕作,铃木荣次申请人:琳得科株式会社