用于治疗帕金森氏病的代谢型谷氨酸受体调节剂的制作方法

专利名称：用于治疗帕金森氏病的代谢型谷氨酸受体调节剂的制作方法
用于治疗帕金森氏病的代谢型谷氨酸受体调节剂本发明涉及化合物作为代谢型谷氨酸受体调节剂(“mGluR调节剂”)、包括代谢型 谷氨酸受体拮抗剂(“mGluR拮抗剂”)的新药物用途。具体而言，本发明涉及代谢型谷氨 酸5型受体拮抗剂(“mGluR5拮抗剂”)的新用途。W0 2005/079802、W0 2003/047581、W0 2004/000316、W02005/044265、W0 2005/044266,W0 2005/044267,W0 2006/114262 和 W0 2007/071358 公开了 mGluR5 拮抗剂 及它们作为药物的用途。已令人惊异地发现具有mGluR调节活性、特别是拮抗活性的化合物，可用于治疗 帕金森氏病及与帕金森氏病相关的障碍。特别地，已发现mGluR调节剂可用于治疗运动障 碍，一种与帕金森氏病相关的障碍及其治疗。特别地，已发现mGluR5调节剂，例如mGluR5 拮抗剂，可用于治疗帕金森氏病及相关的障碍，例如帕金森氏运动障碍，例如帕金森氏病左 旋多巴(L-多巴)诱导的帕金森氏运动障碍。因此，本发明的第一方面涉及mGluR调节剂在帕金森氏病及/或与其相关的障碍 的治疗(不论是治疗性的或预防性性的)、预防和/或延迟其进展。在一个实施方案中，本发 明涉及mGluR调节剂例如拮抗剂用于帕金森氏运动障碍、例如帕金森氏病左旋多巴(L-多 巴)诱导的运动障碍(PD-LID)的治疗、预防和/或推迟其发展的用途。本发明的另一方面涉及在需要治疗的个体中用于帕金森氏病和/或与帕金森氏 病相关的障碍的治疗、预防或推迟其发展的方法，其包括对所述个体施用治疗有效量的 mGluR、例如mGluR5调节剂。在一个实施方案中，该方法是用于帕金森氏运动障碍、例如帕 金森氏病左旋多巴(L-多巴)诱导的运动障碍(PD-LID)的治疗、预防和/或推迟其发展。本发明的又一方面涉及包括mGluR、例如mGluR5调节剂的药物组合物，其用于 帕金森氏病和/或与帕金森氏病相关障碍的治疗、预防或推迟其发展。在一个实施方案 中，组合物是用于帕金森氏运动障碍例如帕金森氏病左旋多巴(L-多巴)诱导的运动障碍 (PD-LID)的治疗、预防或推迟其发展。在一个实施方案中，药物组合物用于帕金森氏病的治 疗、预防或推迟其发展。本发明的再一方面涉及mGluR、例如mGluR5调节剂的用途，用于制备帕金森氏病 和/或与帕金森氏病相关障碍的治疗、预防或推迟其发展的药物。在一个实施方案中，药物 被用于帕金森氏运动障碍例如帕金森氏病左旋多巴(L-多巴)诱导的运动障碍(PD-LID) 的治疗、预防或推迟其发展。mGluR调节剂可以是mGluR5调节剂。在某些实施方案中，mGluR调节剂是mGluR、 例如mGluR5拮抗剂。在本说明书中，如果没有给出特定其他定义，应适用以下定义“烷基”表示直链或支链烷基基团，优选表示直链或支链ei_12烷基，特别优选表示直 链或支链(V6烷基，例如甲基、乙基、正-或异-丙基、正-、异-、仲-或叔丁基、正戊基、正 己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基，特别优选甲基、乙基、正丙 基和异丙基。“烷二基”表示直链或支链烷二基，通过两个不同碳原子连接至分子，其优选表示
5直链或支链(V12烷二基，特别优选表示直链或支链(V6烷二基；例如甲烷二基(-CH2-)、I， 2-乙烷二基(-CH2-CH2-) ,1,1-乙烷二基((-CH (CH3) -)、1，1-、1，2-、1，3-丙烷二基和 1，1-、 1，2-、1，3-、1，4- 丁烷二基，特别优选甲烷二基、1，1-乙烷二基、1，2-乙烷二基、1，3-丙烷二 基或1，4-丁烷二基。“烷氧基”、“烷氧基烷基”、“烷氧基羰基”、“烷氧基羰基烷基”和“卤素烷基”的每一 烷基部分应具有如上述定义“烷基”中所述相同的含义。“链烯基”表示直链或支链链烯基，优选C2-6链烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯 基、异丙烯基、2- 丁烯基、2-戊烯基、2-己烯基等，优选表示C2_4链烯基。“烯二基”表示直链或支链烯二基，通过两个不同碳原子连接至分子，其优选表 示直链或支链 C2_6 烯二基；例如-CH = CH-、-CH = C(CH3)-、-CH = CH_CH2_、-C(CH3)= CH-CH2-、-CH = C(CH3)-CH2-、-CH = CH-C(CH3)H-、-CH = CH-CH = CH-、-C(CH3) = CH-CH = CH-、-CH = C (CH3) -CH = CH-,特别优选-CH = CH_CH2_、-CH = CH-CH = CH-。“炔基”表示直链或支链炔基，优选C2_6炔基，例如乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、异丙 烯基、1-(2-或3) 丁炔基、1-(2-或3)戊烯基、1-(2-或3)己烯基等，优选表示C2_4炔基，特 别优选表示乙炔基。“芳基”表示芳族烃基，优选C6_1(l芳族烃基；例如苯基、萘基，尤其是苯基。“芳烷基”表示结合于“烷基”的“芳基”(均如上所定义)，代表例如苄基、a-甲 基苄基、2-苯基乙基、a，a-二甲基苄基，尤其是苄基。“杂环，，表示饱和、部分饱和或芳族环系，其含有至少一个杂原子。优选地，杂环由 3至11个环原子组成，其中1-3个环原子是杂原子。杂环可以作为单环系或作为双环或三 环环系存在，优选作为单环环系或作为苯并稠和环系。双环或三环环系可以通过稠和两个 或多个环、通过桥连原子、例如氧、硫、氮或通过桥连基团如烷二基或烯二基而形成。杂环 可以被一个或多个选自下组的取代基取代氧代(=0)、卤素、硝基、氰基、烷基、烷二基、 烯二基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、商素烷基、芳基、芳氧基和芳基 烷基。杂环部分的实例包括吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、咪唑、咪唑啉、咪 唑烷、三唑、三唑啉、三唑烷、四唑、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、呋咱(furazane)(噁二唑)、 二氧戊环、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、噁唑、噁唑啉、噁唑烷、异噁唑、异噁唑啉、异噁唑烷、 噻唑、噻唑啉、噻唑烷、异噻唑、异噻唑啉、异噻唑烷、噻二唑、噻二唑啉、噻二唑烷、吡啶、哌 啶、哒嗪、吡嗪、哌嗪、三嗪、吡喃、四氢吡喃、噻喃、四氢噻喃、噁嗪、噻嗪、二噁烯、吗啉、嘌 呤、蝶呤和相应的苯并稠和的杂环，例如吲哚、异吲哚、香豆素、cumaronecinoline、异喹啉 (isochinoline)、噌啉等。“杂原子”是不是碳和氢的原子，优选氮(N)、氧(0)或硫(S)。“卤素”表示氟、氯、溴或碘，优选表示氟、氯或溴，特别优选表示氯。各种具有mGluR、特别mGluR5调节活性的化合物在本文描述。当说明书提及本 发明的化合物、活性剂或活性成分时，通常意指具有mGluR调节活性的化合物，除非另外说 明。在本发明的实施方案中，mGluR调节剂是mGluR5拮抗剂。当本说明书指mGluR拮抗剂 时，一般指包括能够与mGluR相互作用以抑制例如mGluR天然配体的作用，例如因此mGluR 表达细胞的响应路径是未受激发的。在一个实施方案中，mGluR调节剂是mGluR5拮抗剂。
本发明化合物可存在游离或酸加成盐形式。在本说明书中，除外另外指出，对“本 发明化合物”的称谓应理解为包括化合物的任意形式，例如游离碱或酸加成盐形式。也包括 不适合药用但可用于例如分离或纯化本发明游离化合物的盐，如苦味酸盐或高氯酸盐。对 于治疗用途，仅应用药学可接受的盐或游离化合物(适合时以药物制剂形式)，因此是优选 的。应该理解，方法的任意讨论或对活性成分的称谓还包括药学可接受的盐。如果这 些活性成分具有例如至少一个碱性中心，它们可以形成酸加成盐。如果需要，也可以形成相 应的具有另外的碱性中心的酸加成盐。具有酸性基团(例如C00H)的活性成分也可以与碱 形成盐。活性成分或其药学可接受的盐也可以以水合物形式使用或可包括其他用于结晶的 溶剂。mGluR5调节剂、例如拮抗剂的实例和它们的制备是已知的，例如W003/047581和TO 2006/114262，其并入本文作为参考。由于可能存在于本发明化合物及其盐中的不对称碳原子，化合物可以存在旋光活 性形式或光学异构体混合物形式，例如外消旋混合物或非对映异构混合物形式。所有光学 异构体和它们的混合物、包括外消旋混合物是本发明的一部分。在一个实施方案中，mGluR调节剂是式(I)化合物的游离碱或酸加成盐形式 其中R1表示任选取代的烷基或任选取代的苄基；且R2表示氢(H)、任选取代的烷基或任选取代的苄基；或R1和R2与它们连接的氮原子一起形成任选取代的具有少于14个环原子的杂环；R3表示卤素、烷基、烷氧基、烷基氨基或二烷基氨基；R4表示羟基(0H)、卤素、烷基或烷氧基；Q 表示 CH、CR4 或 N ；V 表示 CH、CR4 或 N ；W 表示 CH、CR4 或 N ；X 表示 CH 或 N ；Y 表示 CH、CR3 或 N ；Z 表示 CH2、NH 或 0;且条件是Q、V和W不同时是N。在另一实施方案中，mGluR调节剂是式(II)化合物的游离碱或酸加成盐形式，其 中式(II)化合物是式(I)化合物，其中至少Q、V和W之一是N。在另一实施方案中，mGluR调节剂是式(III)化合物的游离碱或酸加成盐形式，其 中式(III)化合物是式(II)化合物，其中Y是CR3。式⑴、(II)和(III)和相应的中间体化合物中存在的优选取代基、优选的数值范 围或优选的基团范围定义如下。
X优选表示CH。Y优选表示CH或CR3，其中R3优选表示卤素，特别优选氯。Z优选表示NH。R3优选表示氟、氯、Ci_4烷基例如甲基。R3特别优选表示氯。R1和R2优选与它们所连接的氮原子一起形成未取代或取代的杂环，其具有3-11个 环原子和1-4个杂原子；杂原子选自N、0、S，取代基选自氧代(=0)、羟基、卤素、氨基、硝 基、氰基、 Ci-4 焼基、C1_4 烷氧基、Ci_4烷氧基烷基、Ci_4烷氧基羰基、Ci_4烷氧基羰基烷基、cv4 卤素烧基、c6_10芳基、卤素-c6_10芳基、c6_10芳氧基禾口 c6_10-芳基-c 1-4焼基。R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成未取代、单或二取代的杂环，具有5-9个 环原子和1-3个杂原子；杂原子选自N和0 ；取代基选自卤素和(V4烷基。R1和R2优选与它们所连接的氮原子一起形成未取代、单或双取代的杂环，选自下 组
o
八且取代基选自氟、氯、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、氟丙基和二氟丙基。R1和R2优选彼此独立地表示Q-C；烷基或苄基，任选被Q-C；烷氧基或卤素取代。以上所述一般或优选的基团定义既适用于式⑴、(II)和(III)的终产物，也相应 地适用于每种情况下制备所需的原料和中间体。这些基团定义可以彼此任意组合，即包括 所给优选范围之间的组合。此外，个别定义不一定适用。根据本发明，优选式(I)、(II)和(III)化合物，其含有以上作为优选所列含义的组合。根据本发明，特别优选式(I)、(II)和(III)化合物，其含有以上作为特别优选所 列的含义的组合。根据本发明，非常特别优选式(I)化合物，其含有以上作为非常特别优选所列的 含义的组合。优选那些式(I)、(II)和(III)化合物，其中R2表示未取代或取代的杂环。
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特别优选以下所示式(Ila至lie)化合物
其中各取代基具有本说明书中给出的含义；
1-
R
其中各取代基具有本说明书中给出的含义；
其中各取代基具有本说明书中给出的含义；
其中R4表示Ci-C；烷基，优选甲基，其他取代基具有本说明书给出的含义
其中R4表示卤素，优选氯，其他取代基具有本说明书给出的含义。 其他优选的本发明化合物具有以下所示式(Ilia至Ille)
其中所有取代基具有本说明书给出的含义；

I 2 II I R x、Zz 八
其中各取代基具有本说明书中给出的含义；
(Illb)
Rk
其中各取代基具有本说明书中给出的含义；
(IHc)
(Hid)
其中R4表示Ci -C4烷基，优选甲基，其他取代基具有本说明书给出的含义；
(Ille)
其中R4表示卤素，优选氯，其他取代基具有本说明书给出的含义。 具体的式(I)、(II)和(III)化合物包括本文所给实施例中所述的那些。 在另一实施方案中，mGluR调节剂是式(IV)化合物的游离碱或酸加成盐形式
(IV)
其中
m是0或1， n是0或1，且
A是羟基 X是氢，且 Y是氢，或
A与X或与Y形成单键；
R。是氢、(U烷基、(Ch)烷氧基、氟甲基、卤素、氰基、硝基、-COORi，其中队是
(CV4)烷基或_C0R2，其中R2是氢或(U烷基，且
R 是-C0R3、-C00R3、_C0NR4R5 或 _S02R6，其中 R3 是((^_4)烷基、(C3_7)环烷基或任选 取代的苯基、2-吡啶基或2-噻吩基；R4和R5独立地是氢或抝_4)烷基；且&是(CV4)烷基、 (C3_7)环烷基或任选取代的苯基，R’是氢或沁_4)烷基，且R”是氢或(CV4)烷基，或R，和 R” 一起形成基团-CH2_ (CH2) m_其中m是0、1或2，在这种情况下n和m之一不是0，条件是礼不是氢、三氟甲基和甲氧基，此时n是0，A是羟基，X和Y都是氢，R是 COOEt，且R，和R” 一起形成基团-(CH2)2-。示例性式(IV)化合物包括(-)-(3沾，45，7池)-4-羟基-4-间甲苯基乙炔基-八氢-吲哚_1-甲酸甲酯(-)-(3池，45，7池)-4-羟基-4-间甲苯基乙炔基-八氢-口引哚-1-甲酸乙酯(-) - (3aR, 4S，7aR)-呋喃_2_基_ (4_羟基_4_间甲苯基乙炔基-八氢-吲 哚-1-基)_甲酮(士)- (3aRS, 4SR，7aRS) _4_ (3_氯苯基乙炔基)_4_羟基-八氢-吲哚甲酸乙 (士)- (3aRS, 4SR，7aRS) ~4~ (3_氟-苯基乙炔基)~4~羟基-八氢-吲哚甲酸乙 酯(3aRS，4SR，7aRS)-4-羟基-4-苯基乙炔基-八氢-吲哚-1-甲酸(S)(四氢呋喃-3-基)(3aRS，4SR，7aRS)-4-羟基-4-苯基乙炔基一八氢-吲哚-1-甲酸(R)(四氢呋 喃-3-基)酯(3aRS, 4SR，7aRS) _4_羟基_4_ (3_氯苯基乙炔基)-八氢-吲哚甲酸-(S)(四 氢呋喃-3-基)酯(士)-(3￡11 ，451 ，7￡11 )-4-羟基_4_间甲苯基乙炔基-八氢-吲哚-1-甲酸乙酯(士)- (3aRS, 4SR，7aRS) _4_ (4_氟-苯基乙炔基)_4_羟基-八氢-吲哚甲酸 乙酯(士)- (3aRS, 4SR，7aRS) _4_ (3_氯苯基乙炔基)_4_羟基甲磺酰基-八氢-吲 哚(士)- (3aRS, 7aRS) _4_ 苯基乙炔基一2，3，3a，6，7，7a-六氢-吲哚 甲酸乙酯和(士)- (RS) -4-苯基乙炔基-2，3，5，6，7，7a-六氢-口引哚甲酸乙酯(士)- (3RS，7aRS) -2,2,2-三氟 (4_ 苯基乙炔基一2，3，3a，6，7，7a-六氢-吲 哚-1-基)-乙酮(士)- (RS) -4-间甲苯基乙炔基-2，3，5，6，7，7a_六氢-口引哚甲酸乙酯(士)- (3RS，7aRS) _4_间甲苯基乙炔基_2，3，3a，6，7，7a_六氢-吲哚甲酸乙酯(士)- (3RS，7aRS) _4_ (4_ 氯-苯基乙炔基)-2，3，3a，6，7，7a_ 六氢-吲哚-1-甲酸 乙酯(士)- (3RS，7aRS) _4_ (2_ 氟-苯基乙炔基)_2，3，3a，6，7，7a_ 六氢-吲哚 甲酸 乙酯(士)- (3RS，7aRS) _4_ (3_ 氟-苯基乙炔基)_2，3，3a，6，7，7a_ 六氢-吲哚 甲酸乙酯(士)- (RS) -4- (3-氟-苯基乙炔基)-2，3，5，6，7，7a_六氢-吲哚甲酸乙酯(±)-(3RS，7aRS)-4_(3-甲氧基-苯基乙炔基)_2，3，3a，6，7，7a_ 六氢-吲 哚-1-甲酸乙酯(士)-(RS)-4_(3-甲氧基-苯基乙炔基)_2，3，5，6，7，7￡1-六氢-吲哚-1-甲酸乙(士)-(3￡11 ，41 ，7必10-4-羟基-4-苯基乙炔基-八氢-异吲哚-2-甲酸乙酯(士)-(3￡11 ，41 ，7必10-4-羟基-4-间甲苯基乙炔基-八氢-异吲哚_2_甲酸乙 (士)- (3aRS, 4RS，7aSR) ~4~羟基_4_对甲苯基乙炔基-八氢-异吲哚_2_甲酸乙(士)- (3aRS, 4RS，7aSR) ~4~ (3_氰基-苯基乙炔基)~4~羟基-八氢_异吲哚_2_甲 酸乙酯(士)- (3aRS, 4RS，7aSR) _4_羟基_4_ (3_甲氧基-苯基乙炔基)-八氢-异吲 哚-2-甲酸乙酯(士)- (3aRS, 4RS，7aSR) _4_ (3_氟-苯基乙炔基)~4~羟基-八氢-异吲哚_2_甲 酸乙酯(士)-(3￡11 ，41 ，7必10-4-羟基-4-苯基乙炔基-八氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(士)- (3aRS, 4RS，7aSR) _4_羟基_4_间甲苯基乙炔基-八氢-异吲哚-2-甲酸叔 丁酯(士)-(3￡11 ，41 ，7必10-4-羟基-4-间甲苯基乙炔基-八氢-异吲哚_2_甲酸甲(士)- (3aRS, 4RS，7aSR)-呋喃_2_基-(4_羟基_4_间甲苯基乙炔基-八氢-异吲 哚-2-基)-甲酮(士)-(3&1 ，41 ，7必10-环丙基-(4-羟基-4-间甲苯基乙炔基-八氢-异吲 哚-2-基)-甲酮(士)- (3aRS, 4RS，7aSR) - (4_羟基_4_间甲苯基乙炔基-八氢-异吲哚_2_基)-吡 啶-3-基-甲酮(士)-((1SR，3SR)-3-羟基_3_间甲苯基乙炔基-环己基)_甲基-氨基甲酸甲酯 和(士)- ((1RS，3SR) -3-羟基_3_间甲苯基乙炔基-环己基)_甲基-氨基甲酸甲酯(士)-(11 ，3510-((3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)_(4_甲氧基-苄 基)_氨基甲酸乙酯(士)-(11 ，31 )-((3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)_(4_甲氧基-苄 基)_氨基甲酸乙酯(士)-[(11 ，3510-3-羟基-3-(3-甲氧基-苯基乙炔基)_5，5_ 二甲基-环己 基]-甲基-氨基甲酸甲酯(士)-(1RS，3SR)-(3-羟基_5，5-二甲基_3_间甲苯基乙炔基_环己基)_甲基-氨 基甲酸甲酯
(士)- [ (1RS，3SR) -3- (3-氟-苯基乙炔基)_3_羟基-5，5_ 二甲基-环己基]-甲 基-氨基甲酸甲酯(士)- [ (1RS，3RS) -3- (3-氟-苯基乙炔基_) _3_羟基-环己基]-甲基-氨基甲酸 甲酯(士)_ [ (1RS，3SR) -3- (3-氟-苯基乙炔基_) -3-羟基-环己基]-甲基-氨基甲酸 甲酯(士)-[(lRS，3RS)_3-羟基-3-(3_甲氧基-苯基乙炔基)_环己基]-甲基-氨基 甲酸甲酯(士)-[(lRS，3SR)_3-羟基-3-(3_甲氧基-苯基乙炔基)_环己基]-甲基-氨基 甲酸甲酯(士)- [ (1RS，3RS) -3- (3-氯-苯基乙炔基_) _3_羟基-环己基]-甲基-氨基甲酸 甲酯(士)- [ (1RS，3SR) -3- (3-氯-苯基乙炔基_) _3_羟基-环己基]-甲基-氨基甲酸 甲酯(士)- (1RS，3RS) -N- (3_羟基_3_间甲苯基乙炔基-环己基)_乙酰胺(士)- (1RS，3SR) -N- (3_羟基_3_间甲苯基乙炔基-环己基)-乙酰胺(士)- (1RS，3RS) - (3-羟基_3_间甲苯基乙炔基-环己基)-氨基甲酸乙酯(士)_(1RS，3SR)-(3-羟基_3_间甲苯基乙炔基-环己基)_氨基甲酸乙酯(士)- (1RS，3RS) - [3- (3-氟-苯基乙炔基-)-3-羟基-环己基]-氨基甲酸乙酯(士)- (1RS，3SR) - [3- (3-氟-苯基乙炔基-)-3-羟基-环己基]-氨基甲酸乙酯(士)-(lRS，3RS)-[3_(3-甲氧基-苯基乙炔基_)_3_羟基-环己基]-氨基甲酸乙 酯(士)- (1RS，3RS) -N- [3_ (3_氟-苯基乙炔基_) _3_羟基-环己基]-乙酰胺(士)- (1RS，3SR) -N- [3_ (3_氟-苯基乙炔基_) _3_羟基-环己基]-乙酰胺(士)-(lRS，3SR)_[3-羟基-3-(3_甲氧基-苯基乙炔基)_环己基]-氨基甲酸乙 酯(士)-(11 ，31 )4-[3-羟基-3-(3-甲氧基-苯基乙炔基)_环己基]-乙酰胺(士)-(11 ，35104-[3-羟基-3-(3-甲氧基-苯基乙炔基)_环己基]-乙酰胺(士)-(lRS，3RS)_[3-羟基-3-(3_甲氧基-苯基乙炔基)_环己基]-氨基甲酸叔 丁酯(士)-(lRS，3SR)_[3-羟基-3-(3_甲氧基-苯基乙炔基)_环己基]-氨基甲酸叔 丁酯(士)_ (1RS，3RS) - (3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(士)-(lRS，3SR)_(3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)_氨基甲酸叔丁酯(士)- (1RS，3RS) - (3- (3_氟-苯基乙炔基)_3_羟基-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(士)- (1RS，3SR) - (3- (3_氟-苯基乙炔基)_3_羟基-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(士)_(1RS，3RS)-[3-(3-氟-苯基乙炔基)_3_羟基-环己基]-氨基甲酸甲酯(士)- (1RS，3SR) - [3- (3-氟-苯基乙炔基)_3_羟基-环己基]-氨基甲酸甲酯(士)_(3_苯基乙炔基-环己-2-烯基)_氨基甲酸乙酯和(士)_3_苯基乙炔基-环己-3-烯基)_氨基甲酸乙酯(士)_甲基_(3_苯基乙炔基-环己-3-烯基)_氨基甲酸乙酯(士)-(4￡11 ，51 ，8必10-5-羟基-5-苯基乙炔基-八氢-喹啉-1-甲酸乙酯(±)-[(4aRS，5SR，8aSR)-5-(3-氯-苯基乙炔基)_5_ 羟基-八氢-喹 啉-1-基]-呋喃-2-基-甲酮(±)-[(4aRS，5RS，8aSR)-5-(3-氯-苯基乙炔基)_5_ 羟基-八氢-喹 啉-1-基]-呋喃-2-基-甲酮(士)- (4aRS, 5RS，8aSR) _5_ (3_氯-苯基乙炔基)-5-羟基-八氢-喹啉甲酸 叔丁酯(±)-[(4aRS，5SR，8aSR)-5-(3-氯-苯基乙炔基-)-5_ 羟基-八氢-喹 啉-1-基]-吗啉-4-基-甲酮(±)-[(4aRS，5SR，8aSR)-5-(3-氯-苯基乙炔基)_5_ 羟基-八氢-喹 啉-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)_甲酮(士)- (4aRS, 5RS，8aSR) _5_ (3_氯-苯基乙炔基)-5-羟基-八氢-喹啉甲酸 乙酯和(士)- (4aRS, 5SR，8aSR) _5_ (3-氯-苯基乙炔基-)-5-羟基-八氢-喹啉甲酸 乙酯(士)-(4￡11 ，551 ，8必10-5-羟基_5_间甲苯基乙炔基-八氢-喹啉-1-甲酸乙酯(士)- (4aRS, 5RS，8aSR) _5_羟基_5_间甲苯基乙炔基-八氢-喹啉甲酸乙酯。在另一实施方案中，mGluR调节剂是式(V)化合物的游离碱或酸加成盐形式 其中R1表示氢或烷基；R2表示未取代或取代的杂环或R2表示未取代或取代的芳基；R3表示烷基或卤素；X表示单键或烷二基，任选被一个或多个氧原子或羰基或羰基氧基间隔。示例性式(V)化合物包括呋喃-3-甲酸[(1S，3S) -3- (3-氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己基]-酰胺呋喃-2-甲酸[(1R，3R) -3- (3_氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己基]-酰胺呋喃-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺3H-咪唑-4-甲酸[(1札31 )-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
3H-咪唑-4-甲酸[(13，35)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺4H_[1，2，4]三唑-3-甲酸[(1R，3R) _3_ (3_氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己 基]-酰胺4H_[1，2，4]三唑-3-甲酸[(1S，3S) _3_ (3_氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己 基]-酰胺2-甲基-呋喃-3-甲酸[(士)-(lR，3R)-3_(3-氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己 基]-酰胺N- [(士)- (1R，3R) -3- (3-氯-苯基乙炔基-)-3-羟基-环己基]_3，4_ 二氟苯甲酰 胺苯并[1，3] 二氧杂环戊烯-2-甲酸[(士)-(lR，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3_羟基-环 己基]-酰胺5-甲基-吡嗪-2-甲酸[(士)-(lR，3R)-3_(3-氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己 基]-酰胺喹喔啉-2-甲酸[(士)-(lR，3R)-3_(3-氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己基]-酰 胺苯并呋喃-2-甲酸[(士)- (1R，3R) -3- (3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰 胺苯并噁唑-2-甲酸[(士)- (1R，3R) -3- (3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰 胺2，5- 二甲基-呋喃-3-甲酸[(士)- (1R，3R) _3_ (3_氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环 己基]-酰胺 (R，S)-四氢-呋喃-3-甲酸[(士)- (1R，3R) _3_ (3_氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环 己基]-酰胺呋喃-3-甲酸((1R，3R) _3_羟基_3_间甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺呋喃-3-甲酸((lS，3S)-3_羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)_酰胺呋喃-3-甲酸((士)-(1札31 )-3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺呋喃-2-甲酸((1R，3R) _3_羟基_3_间甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺呋喃-2-甲酸((1S，3S)_3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)_酰胺呋喃-2-甲酸((士)-(1札31 )-3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺异噁唑-5-甲酸((1R，3R) _3_羟基_3_间甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺异噁唑-5-甲酸((13，35)-3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)_酰胺异噁唑-5-甲酸((士)-(1札31 )-3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺5-甲基-卩比嗪-2-甲酸((士)-(lR，3R)-3_羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)_酰 胺4H_[1，2，4]三唑-3-甲酸((士)_ (1R，3R) _3_羟基_3_间甲苯基乙炔基-环己 基)_酰胺3H-咪唑-4-甲酸((士)-(lR，3R)-3_羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)_酰胺四氢-吡喃-4-甲酸((士)-(lR，3R)_3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)_酰 胺1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸((士)-(lR，3R)_3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺(R，S)_四氢-呋喃-2-甲酸((士)-(lR，3R)-3_羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己 基)-酰胺(R，S)_四氢-呋喃-3-甲酸((士)-(1札31 )-3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己 基)-酰胺呋喃-3-甲酸[(1札31 )-3-(3-氟-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺呋喃-3-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氟-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺呋喃-2-甲酸[(1札31 )-3-(3-氟-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺呋喃-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氟-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺3H-咪唑-4-甲酸[(士)- (1R，3R) _3_ (3_氟-苯基乙炔基)_3_羟基-环己基]-酰 胺N- [ (1S，3S) -3- (3_氯-苯基乙炔基-)_3_羟基-环己基]_3，4_ 二氟苯甲酰胺N- [ (1R，3R) _3_ (3_氯-苯基乙炔基-)_3_羟基-环己基]_3，4_ 二氟苯甲酰胺吡啶-2-甲酸[(13，3幻-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺吡啶-2-甲酸[(1札31 )-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺N- [ (1S，3S) -3- (3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-烟酰胺N- [ (1R，3R) _3_ (3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-烟酰胺苯并[1，3] 二氧杂环戊烯-2-甲酸[(lS，3S)-3_(3-氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环 己基]-酰胺5-甲基-吡嗪-2-甲酸[(1S，3S) _3_ (3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰 胺 2-甲基-呋喃-3-甲酸[(1S，3S) -3- (3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰 胺(R)-四氢-呋喃-2-甲酸[(lR，3R)-3_(3-氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己 基]-酰胺(S)-四氢-呋喃-2-甲酸[(lR，3R)-3_(3-氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己 基]-酰胺异噁唑-5-甲酸[(13，35)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基_]-酰胺5-甲基-吡嗪-2-甲酸[(1R，3R) _3_ (3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰 胺2-甲基-呋喃-3-甲酸[(1R，3R) _3_ (3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰 胺异噁唑-5-甲酸[(1札31 )-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺5-氯-呋喃-2-甲酸[(lR，3R)-3_(3-氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己基]-酰 胺5-氯-呋喃-2-甲酸[(lS，3S)-3_(3-氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己基]-酰 胺(S)-四氢-呋喃-3-甲酸[(lR，3R)-3_(3-氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己 基]-酰胺
(R)-四氢-呋喃-3-甲酸[(lR，3R)-3_(3-氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己 基]-酰胺N- [ (1S，3S) -3- (3_氯-苯基乙炔基-)_3_羟基-环己基]-异烟酰胺N- [ (1R，3R) _3_ (3_氯-苯基乙炔基-)_3_羟基-环己基]-异烟酰胺3，5-二氟-吡啶-2-甲酸[(lR，3R)-3_(3-氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己 基]-酰胺3，5-二氟-吡啶-2-甲酸[(13，35)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3_羟基-环己 基]-酰胺6-甲基-吡啶-2-甲酸[(1S，3S) _3_ (3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰 胺6-甲基-吡啶-2-甲酸[(1R，3R) _3_ (3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰 胺5-氯-吡啶
胺5-氯-吡啶
胺6-氯-吡啶
胺6-氯-吡啶
胺5-氯-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(1R，3R) _3_ (3_氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环 己基]-酰胺5-氯-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(1S，3S) _3_ (3_氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环 己基]-酰胺5-氯-1H-吡咯-2-甲酸[(1R，3R) _3_ (3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰 胺5-氯-1H-吡咯-2-甲酸[(1S，3S) _3_ (3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰 胺N- [ (1S，3S) -3- (3-氯-苯基乙炔基-)-3-羟基-环己基]~4~ 二甲基氨基-苯甲 酰胺1H-吡咯-3-3酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
N-[(1S，3S)_-3-(3-氯-苯基乙炔基)--3--羟基-环己基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-[(1S，3S)_-3-(3-氯-苯基乙炔基)--3--羟基-环己基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-[(1S，3S)_-3-(3-氯-苯基乙炔基)--3--羟基-环己基]-3-氟-苯甲酰胺
N-[(1S，3S)_-3-(3-氯-苯基乙炔基)--3--羟基-环己基]-2-乙基-丁酰胺
N-[(1S，3S)_-3-(3-氯-苯基乙炔基)--3--羟基-环己基]-4-(2，5-二甲氧基-苯
基)_4_氧代-丁酰胺 2-(2-苄氧基-乙氧基)-N-[(1S, 3S) _3_(3-氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己 基]-乙酰胺
-2-甲酸[(lR，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3_羟基-环己基]-酰 -2-甲酸[(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3_羟基-环己基]-酰 -2-甲酸[(lR，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3_羟基-环己基]-酰 -2-甲酸[(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3_羟基-环己基]-酰
17
N-[(1S,3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]_2_苯基-乙酰胺N- [ (1S，3S) -3- (3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]_3_ (1H-吲哚_4_基)-丙 酰胺2-苯并[1，3] 二氧杂环戊烯-5-基4-[(15，35)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟 基-环己基]-乙酰胺N- [ (1S，3S) -3- (3_氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己基]_2_苯氧基-丙酰胺N- [ (1S，3S) -3- (3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]_2_ (2_氟-苯基)-乙酰 胺5-羟基-1H-吲哚-2-甲酸[(lS，3S)-3_(3-氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己 基]-酰胺1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(lS，3S)-3_(3-氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己 基]-酰胺N-[(lS，3S)-3_(3-氯-苯基乙炔基-)_3_羟基-环己基]_对甲酰胺苯甲酸 (terephthalamic acid)甲酉旨N- [ (IS, 3S) -3- (3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]_2_ (2-三氟甲氧基-苯 基)_乙酰胺5-氯-N- [ (1S，3S) _3_ (3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]_2_羟基-苯甲酰 胺N- [ (1S，3S) -3- (3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]~4~羟基-苯甲酰胺N- [ (1S，3S) -3- (3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]_2_羟基-苯甲酰胺4-氨基-N- [ (1S，3S) _3_ (3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-苯甲酰胺4-氨基-5-氯-N- [ (1S，3S) _3_ (3_ 氯-苯基乙炔基)-3-羟基-3-氨基-4-氯-N- [ (1S，3S) _3_ (3_氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-苯甲酰 胺3-氨基-N- [ (1S，3S) _3_ (3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]_4_甲基-苯甲 酰胺2-氨基-N_[ (1S，3S) -3_(3_氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-烟酰胺
N- [ (1S，3S) -3- (3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]~4~羟基_3_甲氧基-苯 甲酰胺N- [ (1S，3S) -3- (3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]_2_氟-苯甲酰胺N-[(1S,3S) -3-(3_氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己基]_4_甲磺酰基-苯甲酰胺吡啶-2-甲酸[(13，3幻-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺3-氨基-吡嗪-2-甲酸[(lS，3S)-3_(3-氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己基]-酰 胺6-氨基-N_[ (1S，3S) -3_(3_氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-烟酰胺4- (4-氨基-苯甲酰基氨基)_苯甲酸[(1R，3R) -3- (3-氯-苯基乙炔基)-3-羟 基-环己基]-酰胺2，6_ 二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶_4_甲酸[(1S，3S) _3_ (3_氯-苯基乙炔 基)-3_羟基-环己基]-酰胺
N-[(1S,3S)-3-(3_氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己基]-异烟酰胺3-氯-N- [ (1S，3S) _3_ (3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-苯甲酰胺
N- [ (1S，3S) -3- (3-氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己基]_2，3_ 二甲氧基-苯甲酰 胺N- [ (1S，3S) -3- (3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]~4~氧代_4_苯基-丁酰 胺2-氯-N- [ (1S，3S) _3_ (3_氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己基]-烟酰胺5-溴-N- [ (1S，3S) _3_ (3_氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己基]-烟酰胺异喹啉-1-甲酸[(15，35)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]_酰胺吡嗪-2-甲酸[(13，3幻-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺3-苯甲酰基-吡啶-2-甲酸[(lS，3S)-3_(3-氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己 基]-酰胺N- [ (1S，3S) -3- (3-氯-苯基乙炔基-)-3-羟基-环己基]_2_甲基-烟酰胺喹喔啉-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺哒嗪-4-甲酸[(13，35)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]_酰胺N-[(lS，3S)-3_(3-氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己基]_2_甲硫基-烟酰胺N- [ (1S，3S) -3- (3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]_4_三氟甲基-烟酰胺2-氯-N- [ (1S，3S) _3_ (3_氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己基]-异烟酰胺2-氯-N- [ (1S，3S) _3_ (3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]_6_甲基-烟酰胺6-氯-N- [ (1S，3S) _3_ (3_氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己基]-烟酰胺2-氯-N- [ (1S，3S) _3_ (3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]_6_甲基-异烟酰 胺N-[(1S,3S) -3- (3_氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己基]_2_ (4，5_ 二甲氧基_3_氧 代-1，3- 二氢-异苯并呋喃-1-基)_乙酰胺1，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑(cyclopentapyrazole)-3-甲酸[(1S， 3S) -3- (3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺N- [ (1S，3S) -3- (3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]_3_ (1H-吲哚_2_基)-丙 酰胺6- [ (1S，3S) -3- (3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基氨基甲酰基]-吡啶_2_甲 酸异丙酯喹啉-6-甲酸[(13，35)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]_酰胺5-甲基-异噁唑-4-甲酸[(lS，3S)-3_(3-氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己 基]“酰胺苯并呋喃-3-甲酸[(1S，3S) -3- (3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺N-[(1S, 3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己基]_2-(2_甲氧基-苯氧 基)_乙酰胺。在另一实施方案中，mGluR调节剂是式(VI)化合物的游离碱或酸加成盐形式，
19 其中R1表示氢或烷基；R2表示未取代或取代的杂环或R2表示未取代或取代的芳基；R3表示烷基或卤素。在另一实施方案中，mGluR调节剂是式(VII)化合物的游离碱或酸加成盐形式其中R1表示氢或烷基；R2表示未取代或取代的杂环或R2表示未取代或取代的芳基；R3表示烷基或卤素；X表示单键或烷二基，任选被一个或多个氧原子或羰基或羰基氧基间隔。在另一实施方案中，本发明提供式(VIII)化合物的游离碱或酸加成盐形式， 下。
R2表示未取代或取代的芳基， R3表示烷基或卤素。
式(VII)和式(VIII)中优选的取代基、优选的数值范围或优选的基团范围定义如
R1优选表示氢或Ci_4烷基。 R1特别优选表示氢。 R3优选表示氟、氯、Ci_4烷基。 R3特别优选表示氯或甲基。
R2优选表示未取代或取代的具有3-11个环原子和1-4个杂原子的杂环；杂原子选 自N、0、S,取代基选自氧代(=0)、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、(V4烷基、Ci_4烷氧基、(V4 烷氧基烷基、(V4烷氧基羰基、(V4烷氧基羰基烷基、(V4卤素烷基、C6_10芳基、卤素-C6_1(l芳 基、C6
-10
芳基氧基、c6
-10 -芳基- "Cx-4焼基。 R2进一步优选表示苯基或取代的苯基，取代基选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、 (V4烷基、Ci_4烷氧基、Ci_4烷氧基烷基、Ci_4烷氧基羰基、Ci_4烷氧基羰基烷基、Ci_4卤素烷基、
c6_10芳基、卤素-q
芳氧基、C6
-10 -芳基- "Cx-4焼基R2特别优选表示未取代、单或二取代的杂环，具有5-9个环原子和1-3个杂原子； 杂原子选自N、0 ；取代基选自卤素、烷基。R2特别优选表示未取代、单或二取代的苯基，取代基选自氟、氯、羟基、甲基、甲氧
基、甲氧基羰基、三氟甲氧基、氨基、二甲基氨基、甲硫基、甲基磺酰基。
R2非常特别优选表示未取代、单或二取代的杂环，选自下组
取代基选自氟、氯、甲基、甲硫基、氨基。 R2进一步非常特别优选表示选自下组的取代基
21
X优选表示(V6烷二基、在末端具有氧原子的Cm烷二基或在末端具有羰基的CM 烷二基、在末端具有羰基氧基的Cm烷二基。X特别优选表示甲烷二基(_CH2-)、1，2-乙烷二基(-CH2-CH2-)、1，1-乙烷二基 ((-CH(CH3)-)、甲烷二基氧基(-0-CH2_) ,1,2-乙烷二基氧基(-0-CH2-CH2_) ,1,1-乙烷二基 氧基((-O-CH(CH3)-)、甲烷二基羰基(-C0-CH2-)、1，2-乙烷二基羰基(-CO-CH2-CH2-)、I， 1-乙烷二基羰基((-CO-CH(CH3)-)、甲烷二基羰基氧基(-C(0)0-CH2-)、1，2-乙烷二基羰基 氧基(-C(0)0-CH2-CH2-)、1，1-乙烷二基羰基氧基((-C(O)O-CH(CH3)-)。对X所定义的功能 基优选结合于基团R2。以上提及的一般或优选基团定义可以彼此组合，即包括所给优选范围之间的组 合。此外，个别定义不一定适用。根据本发明，优选式(VII)化合物，其含有以上作为优选所列的含义的组合。根据本发明，特别优选式(VII)化合物，其含有以上作为特别优选所列的含义的组合。本发明非常特别优选式(VII)化合物，其含有以上作为非常特别优选所列的含义 的组合。优选式(VII)化合物，其中R2表示未取代或取代的杂环。在另一实施方案中，本发明提供式(IX)化合物 其中R1和R2如上所定义。在另一实施方案中，本发明提供如上所定义的式(IX)化合物，其中R2如上所定义 且R1表示氢。式(VII)、(VIII)和(IX)化合物的实例包括呋喃-3-甲酸[(1札31 )-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺呋喃-3-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺呋喃-2-甲酸[(1札31 )-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺呋喃-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺3H-咪唑-4-甲酸[(1札31 )-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺3H-咪唑-4-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺4H_[1，2，4]三唑_3_甲酸[(1R，3R) _3_(3_氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己基]-酰胺4H_[1，2，4]三唑_3_甲酸[(1S，3S) _3_(3_氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己 基]-酰胺2-甲基-呋喃-3-甲酸[(士)-(1札31 )-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己 基]-酰胺 N- [(士)- (1R，3R) -3- (3_氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]_3，4_ 二氟苯甲酰 胺苯并[1,3] 二氧杂环戊烯-2-甲酸[(士)-(lR，3R)-3_(3-氯-苯基乙炔基)_3_羟 基-环己基]-酰胺5-甲基-吡嗪-2-甲酸[(士)-(1札31 )-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己 基]-酰胺喹喔啉-2-甲酸[(士)-(lR，3R)-3_(3-氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己基]-酰 胺苯并呋喃-2-甲酸[(士)- (1R，3R) _3_ (3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰 胺苯并噁唑-2-甲酸[(士)- (1R，3R) -3- (3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰 胺2，5- 二甲基-呋喃-3-甲酸[(士)- (1R，3R) _3_ (3_氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环 己基]-酰胺(R，S)-四氢-呋喃-3-甲酸[(士)- (1R，3R) _3_ (3_氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环 己基]-酰胺呋喃-3-甲酸((lR，3R)-3_羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)_酰胺呋喃-3-甲酸((lS，3S)-3_羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)_酰胺呋喃-3-甲酸((士)-(lR，3R)_3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)_酰胺呋喃-2-甲酸((1R，3R)_3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)_酰胺呋喃-2-甲酸((lS，3S)-3_羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)_酰胺呋喃-2-甲酸((士)-(1札31 )-3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺异噁唑-5-甲酸((1R，3R) _3_羟基_3_间甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺异噁唑-5-甲酸((13，35)-3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)_酰胺异噁唑-5-甲酸((士)-(1札31 )-3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺5-甲基-吡嗪-2-甲酸((士)- (1R，3R) -3-羟基_3_间甲苯基乙炔基-环己基)_酰 胺4H_[1，2，4]三唑_3_甲酸((士)_ (1R，3R) _3_羟基_3_间甲苯基乙炔基-环己 基)_酰胺3H-咪唑-4-甲酸((士)-(1札31 )-3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺四氢-吡喃-4-甲酸((士)-(lR，3R)_3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)_酰 胺1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸((士)-(lR，3R)_3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己 基)_酰胺
(R，S)_四氢-呋喃-2-甲酸((士)-(1札31 )-3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己 基)-酰胺(R，S)_四氢-呋喃-3-甲酸((士)-(1札31 )-3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己 基)-酰胺呋喃-3-甲酸[(1札31 )-3-(3-氟-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺呋喃-3-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氟-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺呋喃-2-甲酸[(1札31 )-3-(3-氟-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺呋喃-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氟-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺3H-咪唑-4-甲酸[(士)- (1R，3R) _3_ (3_氟-苯基乙炔基)_3_羟基-环己基]-酰 胺N-[(1S,3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己基]_3，4_ 二氟苯甲酰胺
N- [ (1R，3R) -3- (3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]_3，4_ 二氟苯甲酰胺吡啶-2-甲酸[(13，3幻-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺吡啶-2-甲酸[(1札31 )-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺N-[(1S,3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-烟酰胺N- [ (1R，3R) _3_ (3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-烟酰胺苯并[1，3] 二氧杂环戊烯-2-甲酸[(lS，3S)-3_(3-氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环 己基]-酰胺5-甲基-吡嗪-2-甲酸[(1S，3S) _3_ (3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰 胺2-甲基-呋喃-3-甲酸[(1S，3S) _3_ (3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰 胺(R)-四氢-呋喃-2-甲酸[(lR，3R)-3_(3-氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己 基]-酰胺(S)-四氢-呋喃-2-甲酸[(lR，3R)-3_(3-氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己 基]-酰胺异噁唑-5-甲酸[(13，35)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]_酰胺5-甲基-吡嗪-2-甲酸[(1R，3R) _3_ (3_氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰 胺2-甲基-呋喃-3-甲酸[(1R，3R) _3_ (3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰 胺异噁唑-5-甲酸[(1札31 )-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺5-氯-呋喃-2-甲酸[(lR，3R)-3_(3-氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己基]-酰 胺5-氯-呋喃-2-甲酸[(lS，3S)-3_(3-氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己基]-酰 胺(S)-四氢-呋喃-3-甲酸[(lR，3R)-3_(3-氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己 基]-酰胺(R)-四氢-呋喃-3-甲酸[(lR，3R)-3_(3-氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己基]-酰胺N-[(1S,3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己基]-异烟酰胺N- [ (1R，3R) _3_ (3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-异烟酰胺3，5-二氟-吡啶-2-甲酸[(lR，3R)-3_(3-氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己 基]-酰胺3，5-二氟-吡啶-2-甲酸[(lS，3S)-3_(3-氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己 基]-酰胺6-甲基-吡啶-2-甲酸[(1S，3S) _3_ (3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰 胺6-甲基-吡啶-2-甲酸[(1R，3R) _3_ (3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰 胺5-氯-吡啶-2-甲酸[(lR，3R)-3_(3-氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己基]-酰 胺5-氯-吡啶-2-甲酸[(lS，3S)-3_(3-氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己基]-酰 胺6-氯-吡啶-2-甲酸[(lR，3R)-3_(3-氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己基]-酰 胺6-氯-吡啶-2-甲酸[(lS，3S)-3_(3-氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己基]-酰 胺5-氯-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(1R，3R) _3_ (3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环 己基]-酰胺5-氯-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(1S，3S) _3_ (3_氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环 己基]-酰胺 5-氯-1H-吡咯-2-甲酸[(1R，3R) _3_ (3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰 胺5-氯-1H-吡咯-2-甲酸[(lS，3S)-3_(3-氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己]-酰 胺N- [ (1S，3S) -3- (3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]~4~ 二甲基氨基-苯甲酰 胺1H-吡咯-3-3酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
N-[(1S，3S)_-3-(3-氯-苯基乙炔基)--3--羟基-环己基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-[(1S，3S)_-3-(3-氯-苯基乙炔基)--3--羟基-环己基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-[(1S，3S)_-3-(3-氯-苯基乙炔基)--3--羟基-环己基]-3-氟-苯甲酰胺
N-[(1S，3S)_-3-(3-氯-苯基乙炔基)--3--羟基-环己基]-2-乙基-丁酰胺
N-[(1S，3S)_-3-(3-氯-苯基乙炔基)--3--羟基-环己基]-4-(2，5-二甲氧基-苯
基)_4_氧代-丁酰胺 2-(2-苄氧基-乙氧基)-N-[(1S, 3S) _3_(3-氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己 基]-乙酰胺 N-[(1S,3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]_2_苯基-乙酰胺
N-[(1S,3S) -3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]_3_(1H-吲哚_4_基)-丙 酰胺2-苯并[1，3] 二氧杂环戊烯-5-基4-[(15，35)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟 基-环己基]-乙酰胺N-[(1S,3S)-3-(3_氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]_2_苯氧基-丙酰胺N- [ (1S，3S) -3- (3_氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]_2_ (2_氟-苯基)-乙酰 胺5-羟基-1H-吲哚-2-甲酸[(lS，3S)-3_(3-氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己 基]-酰胺1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(lS，3S)-3_(3-氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己 基]-酰胺N-[(lS，3S)-3_(3-氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己基]-对甲酰胺苯甲酸甲酯N- [ (1S，3S) -3- (3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]_2_ (2-三氟甲氧基-苯 基)_乙酰胺5-氯-N- [ (1S，3S) _3_ (3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]_2_羟基-苯甲酰 胺 N- [ (1S，3S) -3- (3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]~4~羟基-苯甲酰胺N- [ (1S，3S) -3- (3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]_2_羟基-苯甲酰胺4-氨基-N- [ (1S，3S) _3_ (3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-苯甲酰胺4-氨基-5-氯-N- [ (1S，3S) _3_ (3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]_2_甲氧 基-苯甲酰胺3-氨基-4-氯-N- [ (1S，3S) _3_ (3_氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-苯甲酰 胺3-氨基-N- [ (1S，3S) _3_ (3_氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-4-甲基-苯甲 酰胺2-氨基-N_[ (1S，3S) -3_(3_氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-烟酰胺N- [ (1S，3S) -3- (3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]~4~羟基_3_甲氧基-苯 甲酰胺N- [ (1S，3S) -3- (3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]_2_氟-苯甲酰胺N-[(1S,3S) -3-(3_氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]_4_甲磺酰基-苯甲酰胺吡啶-2-甲酸[(13，3幻-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺3-氨基-吡嗪-2-甲酸[(lS，3S)-3_(3-氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己基]-酰 胺6-氨基-N_[ (1S，3S) -3_(3_氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-烟酰胺4-(4-氨基-苯甲酰基氨基)_苯甲酸[(1札31 )-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟 基-环己基]-酰胺2，6_ 二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶_4_甲酸[(1S，3S) _3_ (3_氯-苯基乙炔 基)-3_羟基-环己基]-酰胺N-[(1S,3S)-3-(3_氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-异烟酰胺
3-氯-N- [ (1S，3S) _3_ (3_氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己基]-苯甲酰胺N- [ (1S，3S) -3- (3_氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]_2，3_ 二甲氧基-苯甲酰 胺N-[(1S,3S) -3- (3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]~4~氧代_4_苯基-丁酰 胺2-氯-N- [ (1S，3S) _3_ (3_氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己基]-烟酰胺5-溴-N_[ (1S，3S) -3-(3-氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己基]-烟酰胺异喹啉-1-甲酸[(15，35)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]_酰胺吡嗪-2-甲酸[(13，3幻-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺3-苯甲酰基-吡啶-2-甲酸[(lS，3S)-3_(3-氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己 基]-酰胺N- [ (1S，3S) -3- (3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]_2_甲基-烟酰胺喹喔啉-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺哒嗪-4-甲酸[(13，35)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]_酰胺N- [ (1S，3S) -3- (3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]_2_甲硫基-烟酰胺N- [ (1S，3S) -3- (3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]_4_三氟甲基-烟酰胺2-氯-N- [ (1S，3S) _3_ (3_氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己基]-异烟酰胺
2-氯-N- [ (1S，3S) -3- (3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]_6_甲基-烟酰胺6-氯-N- [ (1S，3S) _3_ (3_氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己基]-烟酰胺2-氯-N- [ (1S，3S) _3_ (3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]_6_甲基-异烟酰 胺N-[(1S,3S) -3- (3_氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]_2_ (4，5_ 二甲氧基_3_氧 代-1，3- 二氢-异苯并呋喃-1-基)_乙酰胺1,4,5,6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-甲酸[(1S，3S) _3_ (3_氯-苯基乙炔 基)-3_羟基-环己基]-酰胺N-[(1S,3S) -3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]_3_(1H-吲哚_2_基)-丙 酰胺6- [ (1S，3S) -3- (3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基氨基甲酰基]-吡啶_2_甲 酸异丙酯喹啉-6-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺5-甲基-异噁唑-4-甲酸[(lS，3S)-3_(3-氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己 基]-酰胺苯并呋喃-3-甲酸[(13，3幻-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺N-[(1S, 3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)_3_羟基-环己基]_2_(2-甲氧基-苯氧 基)_乙酰胺。mGluR、特别是mGluR5调节剂的其他实例包括W0 2004/014881中所定义的式(I) 化合物和W0 2007/021575中所定义的式(I)化合物；这些公开的内容在此引入作为参考。本发明化合物和它们药学可接受的酸加成盐以下称为本发明的活性剂，显示有价 值的药理学性质，因此可用作药物。
本发明的化合物对人mGluR、特别是mGluR5显示显著的、选择性的调节、尤其拮 抗作用。这可例如在重组人代谢型谷氨酸受体、尤其PLC-偶联的其亚型如mGluR5体外测 定，使用不同的方法，例如根据 L.P.Daggett 等，Neuropharm. Vol. 34，871-886 页(1995)， P. J. Flor等，J. Neurochem. Vol. 67，58-63页(1996)测量对激动剂诱导的细胞内Ca2+浓 度升高的抑制作用，或如 T. Knoepfel 等，Eur. J. Pharmacol. Vol. 288，389-392 页(1994)， L. P. Daggett等.,Neuropharm. Vol. 67，58-63页(1996)和其中所引文献所述测定激动剂诱 导的肌醇磷酸周转升高被抑制的程度。人mGluR亚型的分离和表达如US专利No. 5，521，297 所述。所选本发明活性剂显示在表达hmGluR5a的重组细胞中测量的对于激动剂(例如谷 氨酸或使君子酸)诱导的细胞内Ca2+浓度升高或激动剂(例如谷氨酸或使君子酸)诱导 的肌醇磷酸周转的抑制作用的IC50值为约InM至约50 u M。本发明的化合物用于帕金森氏病及与帕金森氏病相关的障碍的治疗、预防或推迟 其发展。帕金森氏病是经常损伤患者的运动技能与语言的中枢神经系统退行性障碍。帕金 森氏病的特性是不同的并且包括以下情况中的一种或多种颤抖、僵硬、运动徐缓、运动不 能、步态与姿势障碍、姿势不稳、语言与吞咽障碍及认知功能障碍例如记忆丧失、痴呆与反 应缓慢。本发明的化合物可用于帕金森氏病的一种或多种特性的治疗、预防或推迟其发展。在一个实施方案中，本发明的化合物用于与帕金森氏病相关的障碍的治疗、预防 或推迟其发展。此类障碍的一个实例是帕金森氏运动障碍例如帕金森氏病L-多巴诱导的 运动障碍。帕金森氏运动障碍通常、尽管非其专有地，常伴随左旋多巴(L-多巴)_ 一种多 巴胺的前体的帕金森氏病治疗的副作用而发生。帕金森氏运动障碍的特性包括运动功能损 伤，例如缓慢与不协调的不自主运动、摇晃、僵直与行走困难的外观表现。用L-多巴治疗的 患者帕金森氏病的症状通常减轻，但他们保持站立甚或坐立的困难度增加了。在长期使用 L-多巴后，大部分患者发生了运动障碍。运动障碍在用L-多巴治疗周期期间可能在任何时间发生。在一个实施方案中，本 发明的化合物用于在患者中L-多巴血浆峰浓度时发生的运动障碍的治疗。在一个实施方 案中，本发明的化合物用于当患者中L-多巴升高或下降(双相型运动障碍)时发生的运动 障碍的治疗。运动障碍亦可发生在未服用L-多巴的帕金森氏病患者中。在一个实施方案中，所 述的化合物用于非L-多巴诱导的帕金森氏运动障碍的治疗。治疗可包含与帕金森氏运动障碍相关特性的减轻，包括例如但不限于不自主运动 的幅度的降低、不自主运动次数的减少、进行正常任务能力的改善、行走能力的改善、运动 障碍发作之间的时间段的延长。在预防性治疗的情况下，本发明的化合物可用于帕金森氏运动障碍发作的延迟或 预防。本化合物可用于包括原发性和次发性肌张力障碍的肌张力障碍的治疗、预防或推 迟其发展。肌张力障碍可以是例如神经安定药或L-多巴诱导的。这些化合物亦可用于与 帕金森氏病相关的其他障碍、包括运动障碍诸如迟发性运动障碍或抽搐的治疗。另外，本化合物可用于亨廷顿病、图雷特综合征、不安腿综合征、雷特综合征的治 疗、预防或推迟其发展。对于上述适应症(病症和障碍)，适合的剂量将取决于例如所应用的化合物、宿主、施用方式和所治疗病症的性质和严重程度而异。但是，一般而言，在动物中的满意结果 在日剂量约0. 01至约100mg/kg体重、优选约0. 1至约10mg/kg体重、例如lmg/kg获得。在 更大的哺乳动物、例如人中，适合的日剂量在约0. 1至约lOOOmg、优选约1至约400mg、最优 选约10至约100mg mGluR、例如mGluR5拮抗剂或其他调节剂的范围，方便地例如以每天不 超过四次的分剂量施用。对于根据本发明的用途，mGluR调节剂(例如mGluR5调节剂、特别是mGluR5拮抗 剂)可以作为单一活性剂或与其他活性剂以任意常规的方式施用，例如口服，例如以片剂 或胶囊的形式，或胃肠外，例如以注射溶液或悬液的形式。此外，本发明提供包含mGluR调节剂(例如mGluR5调节剂、特别是mGluR5拮抗 剂)以及至少一种药学载体或稀释剂、用于治疗帕金森氏病的药物组合物。在一个实施方 案中，所述的组合物用于治疗帕金森氏运动障碍例如帕金森氏病L-多巴诱导的运动障碍。 这类组合物可以以常规方式制备。单位剂量形式可以含有例如约2. 5至约25mg —种或多 种mGluR调节剂、例如mGluR5拮抗剂或其他调节剂。本发明的药物组合物可另外包含L-多巴。组合物可另外包含多巴脱羧酶抑制剂， 例如苄丝胼。本发明的化合物在以上提及的障碍的治疗中的有用性可在包括下文指出的一系 列标准试验中得到证实。根据本发明的药物组合物是用于经肠如鼻、直肠或口服或胃肠外如肌肉内或静脉 内施用于温血动物(人和动物)的药物组合物，其包含有效剂量的单独或与显著量的药学 可接受载体一起的药理学活性成分。活性成分的剂量取决于温血动物的种类、体重、年龄和 个体状况、个体药动学数据、所治疗的疾病和施用方式。药物组合物包含约至约95%、优选约20%至约90%活性成分。根据本发明的 药物组合物可以例如为单位剂量形式，如安瓿、小瓶、栓剂、糖衣丸、片剂或胶囊剂形式。本发明的药物组合物以本身已知的方式制备，例如借助常规的溶解、冻干、混 合、制粒或成型工艺制备。这类的制备方法在W0 2005/079802、W0 2003/047581、TO 2004/000316、W0 2005/044265、W0 2005/044266、W0 2005/044267、W0 2006/114262 和 W0 2007/071358中举例说明。本发明亦提供了包含mGluR调节剂和L-多巴的产品，例如药盒作为治疗中同时、 分别或依序使用的组合制剂。本产品可另外包含多巴脱羧酶抑制剂，例如苄丝胼。mGluR调节剂、例如mGluR拮抗剂对帕金森氏病及其相关障碍例如帕金森氏运动 障碍、例如如本文所述的帕金森氏病左旋多巴(L-多巴)诱导的帕金森氏运动障碍的作用， 可以以下方式进行。首先，已发现通过成像技术，本发明的化合物能够穿过大脑并与mGluR受体、特别 是mGluR5受体结合。第二，已观察到服用诸如本文所述的mGluR调节剂的患者已显示认知 的增加等。本文提及的这些化合物的临床试验可以按下面的试验设计之一进行。熟练的医师 可看到患者行为与能力的许多方面。本领域技术人员当然可意识到可将这些试验视为指 南，并且试验的某些方面可以改进，例如可根据情况与环境进行重新定义。临床设计改善实验
试验A 常患者人群对于具有正常对照的患者人群每天一次给药，持续一周或更长时间。设计试验以 允许改善，即存在可测量的受损功能的参数增加。在给药期间的开始和结束测定患者，比较 并分析结果。试验B 缺陷人群对具有帕金森氏病及其相关障碍例如帕金森氏运动障碍、例如帕金森氏病左旋多 巴(L-多巴)诱导的帕金森氏运动障碍的缺陷的患者人群每天一次给药，持续一周或更长 时间并测试。设计试验以允许改善，即存在可测量的受损功能的参数增加。在给药期间的 开始和结束测定患者，比较并分析结果。设计试验的考虎 当设计试验时，本领域技术人员将理解需要同时避免地板效应和天花板效应。 换言之，研究设计应该使得认知以可测量方式增加或降低。 人为损害功能例如认知的病症是测定功能增强的一种方式。这类病症例如有睡 眠剥夺和药理学攻击。 对所有试验需要安慰剂对照。 在评估数据时，必须进行来自重复评估的学习和实践效应可能性的评价。当设 计试验时，应当考虑这类效应污染数据以产生假阳性的可能性，例如，测试不应当是相同的 (例如用同样的词汇列表进行记忆)，但被设计用来研究同样的机理。其他对策可包括仅在 试验结束时单次测试。实施例1 化合物A，一种选择性mGluR5拮抗剂在帕金森灵长类中的抗运动障碍作
a方法六只切除卵巢的体重在2. 8-4. 4kg的食蟹猴(Macaca fascicularis)用于评价。 通过使用皮下植入微渗泵(Alzet，0. 5mg/24h)连续输注1_甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢 吡啶(MPTP，Sigma-Aldrich, Canada, Oakville, Ontario)给动物使其得帕金森氏病，至其 发展为稳定的帕金森氏综合征为止。恢复1至3个月后，动物每日口服L-多巴100/25胶 囊(Prolopa，Hoffmann-LaRoche，100mg L-多巴与25mg苄丝胼的混合物)治疗直至发展为 明确与可重现的运动障碍。评价通过单方向窗观察在其自己的笼中的猴子。对它们在基线时及标准皮下给予 L-多巴甲酯及苄丝胼后进行重复观察并打分。评价其自主活动并用电动监控系统(Data Science)进行跟踪。通过测定自主活动与帕金森残疾量表(见Hadj Tahar A等人，Clin Neuropharmacol 2000 ；23195-202 ；禾口 Samadi P 等人，Neuropharmacology 2003 ；45 954-963)对抗帕金森病响应进行评价。密切监控运动障碍并按照运动障碍分级定量表 (同样在HadjTahar A等人与Samadi P等人中有所描述)每15分钟打分直至作用结束。 选择L-多巴甲酯与苄丝胼的剂量以诱导自主活动与可重现的运动障碍但无过度的激动 (15-30mg/kg/50mg)。方案在口服施用基质(Klucel)后观察猴子至少两小时。第二天，选择的L_多巴甲酯/苄丝胼皮下剂量试验一次。在L-多巴影响的整个持续时间观察动物(指标为帕金森病与 运动障碍分数)并同时监控自主活动。这提供了基质对照值以及L-多巴抗帕金森病与运 动障碍响应数据用于化合物A与L-多巴组合的对比。然后对猴子进行四个剂量的选择性mGluR拮抗剂化合物A (5、25、125和250mg/kg) 与固定皮下给药剂量的L-多巴甲酯/苄丝胼组合的试验。口服施用的化合物A混悬液(混 悬液在Klucel HF中)在L-多巴甲酯前一小时施用。在每次给药后，在作用的整个持续 期间观察动物并监控自主活动或行为上的任何变化(例如转圈、激动、嗜睡与困倦)。每次 mGluR5拮抗剂给药研究之间相隔三天。结果发现mGluR5拮抗剂与L_多巴联合治疗显著地降低了 L_多巴诱导的运动障碍，同 时保持了抗帕金森病活性。特别地，L-多巴诱导的运动障碍分数随着25、125和250mg/kg 剂量的化合物A的服用而得到显著降低。t施彻丨2:多次施用仆,合物A，一禾中诜择件mGluR5桔杭布丨对巾白金森病灵长类的杭运 动障碍作用的评价方法六只切除卵巢的体重在2. 8-4. 4kg的食蟹猴(Macaca fascicularis)用于评价。 通过使用皮下植入微渗泵(Alzet，0. 5mg/24h)连续输注1_甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢 吡啶(MPTP，Sigma-Aldrich, Canada, Oakville, Ontario)给动物使其得帕金森病，至其发 展为稳定的帕金森氏综合征为止。恢复1至3个月后，动物每日用L-多巴100/25胶囊口 服(Prolopa，Hoffmann-LaRoche，100mg L-多巴与25mg苄丝胼的混合物)治疗直至发展为 明确与可重现的运动障碍。评价通过单方向窗在其自己的笼中观察猴子。对它们在基线时及标准皮下给予 L-多巴甲酯及苄丝胼后进行重复观察并打分。评价其自主活动并用电动监控系统(Data Science)进行跟踪。通过测定自主活动与帕金森残疾量表(见Hadj Tahar A等人，Clin Neuropharmacol 2000 ；23195-202 ；禾口 Samadi P 等人，Neuropharmacology 2003 ；45 954-963)对抗帕金森病响应进行评价。密切监控运动障碍并按照运动障碍分级定量表(同 样在HadjTahar A等人和Samadi P等人中有所描述)每15分钟打分直至作用结束。L_多 巴甲酯/苄丝胼的中值剂量范围为20-30mg/kg/50mg，且L-多巴甲酯/苄丝胼的低剂量范 围为 5-15mg/kg/50mg。方案 在试验前至少两周，全部动物每周3次口服接受L-多巴胶囊以实现良好的启动。在试验的每周期间，在作用的整个持续期间对动物进行观察(指标为帕金森病与 运动障碍分数)，并监控其自主活动或任何行为上的变化(例如转圈、激动、嗜睡与困倦)。在试验的第一周期间(连续7天)，对猴子进行试验，每日皮下注射中等剂量的 L-多巴甲酯。在试验的第二周期间(连续7天)，对猴子进行试验，每日给予25mg/kg的化合物 A混悬液，之后一小时再每日施用中等剂量的L-多巴。在试验的第三周期间(连续7天)，对猴子进行试验，每日皮下注射中等剂量的
31L_多巴甲酯，直至响应回到第一周试验期间观察到的初始水平。在试验的第4周期间(连续7天)，对猴子进行试验，每三天每日皮下注射低剂量 的L-多巴甲酯。每个试验日通过施用中等剂量的L-多巴甲酯进行隔开以保持启动。在试验的第5周(连续7天)，对猴子进行试验，每日给予25mg/kg的化合物A混 悬液，另外每三天施用低剂量的L-多巴甲酯一次。施用化合物A，之后一小时施用低剂量的 L-多巴甲酯。在试验的第6周期间(连续7天)，对猴子进行试验，每三天一次给予低剂量的 L-多巴，直至响应回到试验第一周期间观察到的初始水平。结果发现在中等剂量的L-多巴急性施用后多次施用mGluR5拮抗剂显著降低了 L_多 巴诱导的运动障碍，同时保持了抗帕金森病活性。特别地，L-多巴诱导的运动障碍分数在 以25mg/kg的剂量加入化合物A后被显著地降低了。发现mGluR5拮抗剂的施用增强了低剂量L-多巴的抗帕金森病患者响应。特别地， 低剂量L-多巴的抗帕金森病患者响应因以25mg/kg的剂量多次服用化合物A而得到加强。
3权利要求
用于帕金森氏病和/或与帕金森氏病相关的障碍的治疗、预防或推迟其发展的mGluR调节剂。
2.根据权利要求1的mGluR调节剂，其中所述的调节剂是mGluR5调节剂。
3.根据权利要求1或2的mGluR调节剂，其中所述的调节剂是mGluR拮抗剂。
4.根据权利要求2或3的mGluR调节剂，其中所述的调节剂是mGluR5拮抗剂。
5.根据前述权利要求的任意项的mGluR调节剂，其中的调节剂是式(I)化合物的游离 碱或酸加成盐形式 其中R1表示任选取代的烷基或任选取代的苄基；且 R2表示氢(H)、任选取代的烷基或任选取代的苄基；或R1和R2与它们连接的氮原子一起形成任选取代的具有少于14个环原子的杂环； R3表示卤素、烷基、烷氧基、烷基氨基或二烷基氨基； R4表示羟基(OH)、卤素、烷基或烷氧基； Q表示CH、CR4或N ； V表示CH、CR4或N ； W表示CH、CR4或N ； X表示CH或N ； Y表示CH、CR3或N ； Z表示CH2、NH或0 ；且 条件是Q、V和W不同时是N。
6.根据权利要求1至4的任意项的mGluR调节剂，其中所述的调节剂是式(II)化合物 的游离碱或酸加成盐，其中式(II)化合物是式(I)化合物，其中Q、V和W至少之一是N。
7.根据权利要求1至4的任意项的mGluR调节剂，其中所述的调节剂是式(IV)或式 (V)化合物的游离碱或酸加成盐形式 其中m是0或1， η是0或1，且A是羟基 X是氢，且Y是氢，或A与X或与Y形成单键；R0是氢、(Ch)烷基、沁_4)烷氧基、三氟甲基、卤素、氰基、硝基、-COOR1，其中队是(CV4) 烷基或-COR2，其中R2是氢或沁_4)烷基，且R 是 _C0R3、-COOR3> -CONR4R5 或-SO2R6，其中 R3 是((^_4)烷基、(C3_7)环烷基或任选取 代的苯基、2-吡啶基或2-噻吩基；R4和R5独立地是氢或沁_4)烷基；且R6是(CV4)烷基、 (C3_7)环烷基或任选取代的苯基； R，是氢或(Ch)烷基，且 R”是氢或(Q_4)烷基，或 R’和R” 一起形成基团-CH2-(CH2)m-, 其中m是0、1或2，在这种情况下η和m之一不是0， 条件是R。不是氢、三氟甲基和甲氧基，此时η是0，A是羟基，X和Y都是氢， R是COOEt，且R，和R” 一起形成基团-(CH2)2-, 或 其中R1表示氢或烷基； R2表示未取代或取代的杂环；或 R2表示未取代或取代的芳基； R3表示烷基或卤素；X表示单键或烷二基，任选被一个或多个氧原子或羰基或羰基氧基间隔。
8.根据前述权利要求的任意项的mGluR调节剂，其中所述的障碍是帕金森氏病相关的 左旋多巴(L-多巴)诱导的运动障碍。
9.根据前述权利要求的任意项的mGluR调节剂，其中所述的障碍是帕金森氏病非左旋 多巴诱导的运动障碍。
10.在需要这样的治疗的个体中用于帕金森氏病和/或与帕金森氏病相关的障碍的治 疗、预防或推迟其发展的方法，其包括对所述个体施用治疗有效量的mGluR调节剂。
11.根据权利要求10的方法，其中mGluR调节剂如权利要求2至7的任意项所定义。
12.根据权利要求10或权利要求11的方法，其中mGluR调节剂是mGluR5调节剂。
13.根据权利要求12的方法，其中mGluR调节剂是mGluR5拮抗剂。
14.根据权利要求10至13的任意项的方法，其中所述的障碍如权利要求8或权利要求 9所定义。
15.药物组合物，其包含mGluR调节剂，用于帕金森氏病和/或与帕金森氏病相关的障 碍的治疗、预防或推迟其发展。
16.根据权利要求15的组合物，其中mGluR调节剂如权利要求2至7的任意项所定义。
17.根据权利要求15或权利要求16的组合物，其中mGluR调节剂是mGluR5调节剂。
18.根据权利要求16或权利要求17的组合物，其中mGluR调节剂是mGluR5拮抗剂。
19.根据权利要求16至18的任意项的组合物，其中所述的障碍如权利要求8或权利要 求9所定义。
20.根据权利要求16至18的任意项的组合物，用于帕金森氏病的治疗、预防或推迟其发展。
21.根据权利要求16至20的任意项的组合物，其还包括左旋多巴(L-多巴)。
22.药盒，其包含mGluR调节剂和使用调节剂用于帕金森氏病和/或与帕金森氏病相关 的障碍的治疗、预防或推迟其发展的说明书。
23.根据权利要求22的药盒，其中mGluR调节剂如权利要求2至7的任意项所定义且 其中所述的障碍如权利要求8或权利要求9所定义。
24.产品，其包含在治疗中同时、分别或依序使用的作为组合制剂的mGluR调节剂和左 旋多巴(L-多巴)。
全文摘要
本发明涉及mGluR调节剂、例如mGluR5调节剂用于帕金森氏病和相关的障碍的治疗、预防或推迟其发展的用途。
文档编号A61K31/404GK101854935SQ200880110746
公开日2010年10月6日 申请日期2008年10月9日 优先权日2007年10月12日
发明者B·戈麦斯-曼西利亚, D·温布里奇, F·加斯帕里尼, T·迪保罗 申请人:诺瓦提斯公司