专利名称：：固体缬沙坦组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及包含作为活性药物成分的缬沙坦(valsartan)的稳定固体药物组合物。可选地，该组合物包含一种或多种其他活性药物成分。本发明还涉及制备所述组合物的方法以及所述组合物在治疗或预防血管紧张素受体介导的疾病，特别是高血压和相关的疾病方面的应用。
背景技术：
：缬沙坦是非肽类、口服活性的和特异性作用于AT1受体亚型的血管紧张素II拮抗齐U。它以商品名Diovan在市场上销售，用于治疗高血压(无论年龄、性别或种族)。还已知它对充血性心力衰竭、心绞痛(无论稳定的或不稳定的)、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病肾病、糖尿病心肌病、肾机能不全、周围性血管疾病、左心室肥大、认知障碍、老年性痴呆症、中风、头痛和慢性心力衰竭的治疗有效，并具有良好的耐受性。已知氢氯噻嗪(HCTZ)与氨氯地平组合也用于治疗高血压。缬沙坦化学表示为N-(1-氧代戊基)-N-[[2‘-(IH-四唑-5-基)_[1，1'-二苯基]-4-基]甲基]-L-缬氨酸。它的实验式为C24H29N5O3,分子量为435.5，结构式如下HCχX^^^^ψ、COOH\ιN一NH已知包含缬沙坦的某些固体药物组合物及其制备方法。EP0914119和EP1410797分别公开了固体口服剂型和制备包含缬沙坦的固体口服剂型的方法。该剂型中包含的缬沙坦的存在量不超过总固体口服剂型重量的35%。该方法包括干制粒技术，该技术包括研磨活性成分(例如缬沙坦)和赋形剂，给所述混合物施加一个压缩力以形成压缩物，将该压缩物转化为颗粒并将颗粒压成固体口服剂型。WO00/38676说明了包含缬沙坦(20%至65%)、微晶纤维素(31%至65%)和交聚维酮(2%至13%)的固体口服剂型。另外，还要求保护包含的缬沙坦和微晶纤维素的重量比为从2.51至0.31的固体口服剂型。制备该类剂型的方法仍为干制粒法，即没有水的存在。WO01/97805要求保护缬沙坦或其药物上可接受的盐或其水合物与崩解剂的重量比在5.11至0.51之间的组合物。制备该类组合物的建议方法仍为干制粒法，即没有水的存在。上述公开均涉及干制粒技术，这表明在现有技术的缬沙坦组合物中不存在水是至关重要的。然而，使用干制粒法并不是在制备包含缬沙坦的组合物中使用的优选方法。首先，该方法需要滚筒压实机(rollercompactor)，而由于使用滚筒压实机可以造成大量粉尘，因此并非优选选择。粉尘可以包含大量活性药物成分，这必然会影响工厂工人的安全，而且如果从粉尘中损失了大量缬沙坦，还会影响生产成本。另外，滚筒压实技术是相对较慢的方法，因此与生产药物组合物的其他已知方法相比并不经济。而且，这种压实方法所引起的温度升高会对药物稳定性产生不利影响。湿制粒法的优势包括改善粉末的粘合性和可压缩性；由于通过湿制粒法获得的颗粒通常包含接近相同量的各成分，因此提高了所制备固体剂型的含量均一性；避免了由于物理特性(如密度)不同所造成的待压缩材料中不同成分间的分离；通过产生大致为球形的颗粒，优化了颗粒尺寸和形状；并减少了大量粉尘和空气传播污染。WO06/66961公开了由湿制粒法制备的缬沙坦组合物，其中缬沙坦具有限定的颗粒尺寸。示例性实施例中均包含乳糖一水化物作为稀释剂或填充剂。乳糖是常用的赋形剂，但它确实有许多缺点。乳糖和具有伯胺基的化合物之间可能发生梅拉德式(Maillard-type)缩合反应从而形成褐色产物。与结晶材料相比，该反应更容易在无定形材料中发生。“褐变”反应是由碱催化的，如果使用碱性润滑剂则会因此加速该反应。乳糖与氨基酸、氨茶碱、安非他明和赖诺普利不相容。缬沙坦具有L-缬氨酸(氨基酸)部分，因此很可能会发生不相容反应。使用乳糖的其他缺点为在高湿度条件下可能会生长霉菌并且经过储存乳糖也会变成褐色。由于乳糖通常以高重量百分比存在，因此药片的着色会导致患者的不依从性。另外，已知乳糖会在乳糖酶缺陷的个体中造成不耐受。这种缺陷会导致乳糖不消化并造成下列临床症状，如腹部痉挛、腹泻、腹胀和肠胃气胀。另外，无水乳糖易吸湿，因此即使将缬沙坦一水合物进行干燥，但它可能会吸水并再次转化为一水合物。缬沙坦的一水合物形式的水含量为约5%。药物产品的稳定性可以定义为特定剂型或组合物在特定容器中保持其物理、化学、微生物、治疗和毒理属性并保持至少约90%标注的药效水平的能力。因此，例如，失效日期定义为在推荐的条件下保存时，药物产品保持稳定的时间。稳定性的定义包括在密闭容器系统内储存后特定剂型或组合物的溶出特性的保持。的确，国际协调会议(ICH)发布了严格的指导准则。ICH指导准则应在下列条件下确定药物产品的稳定性<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>因此，储存试验的目的是为了提供在多种环境因素(如温度和湿度)的影响下药物产品质量如何随时间变化的证据，并建立药物产品的货架期限和推荐储存条件。的确，为了获得药物产品上市的许可，则必须证明不同批次产品的溶出曲线图以及随后的生物可利用度的一致性。发明人已发现在某些条件下，缬沙坦组合物，包括已上市的组合物，通常不能表现出所要求的溶出动力学一致性。US2005/0209288描述了包含(S)-氨氯地平并且在一些实施方式中还包含缬沙坦的组合物。还公开了一些实施方式涉及无水组合物。然而，这些组合物试图解决的问题是由该剂型中的水分引起的活性成分降解。未提到在全球监管机构所要求的储存试验范围内具有一致的溶出动力学的制剂。因此，需要提供包含缬沙坦的固体药物组合物，其具有通过湿制粒法制备的优势。另外，需要提供一种组合物，其在作为长期储存条件代表的ICH指导所要求的加速储存条件下测试时显示出一致的溶出动力学。提供以下一种组合物也是有益的，其具有通过湿制粒法制备的优势并且不包含乳糖也不具有上述所讨论的包含乳糖的组合物的劣势。另外，需要提供这种组合物，其在长期储存条件下或在加速储存条件下储存时显示出一致的溶出动力学。
发明内容因此，提供了包含由湿制粒法制备的颗粒的固体药物组合物，其克服了与上面强调的现有技术中的组合物相关的问题。根据本发明的第一方面提供了包含核心的固体药物组合物，其中所述核心包含由湿制粒法制备的颗粒，并且其中所述颗粒包含缬沙坦或其药物上可接受的盐和至少一种药物上可接受的赋形剂，其特征在于该核心具有的水分含量(moisturecontent)为3%或低于3%。优选地水分含量为2%或低于2%，更优选地为1%或低于1%，或理想地水分含量基本为零。发明人已发现具有水分含量为3%或低于3%的组合物在长期储存条件下或在40°C/75%相对湿度的加速储存条件下非常稳定。例如，当将根据本发明的组合物在400C士2°C和75%RH士5%RH的条件下储存3个月或甚至储存4、5、6个月或更长时间，该组合物的溶出曲线图(溶出特性，dissolutionprofile)基本不变，例如，该溶出曲线图的变化小于30%，优选地小于20%，优选地小于10%，优选地小于5%。在另一实施方式中，提供了一种组合物，其中所述颗粒存在于颗粒外基质中，所述基质包含一种或多种药物可接受的赋形剂。优选地，用颗粒外基质覆盖或包衣该颗粒，并将覆盖或包衣的颗粒包含在药物组合物的核心中。在优选的实施方式中，颗粒外基质还包含缬沙坦或其药物可接受的盐。在另一实施方式中，提供了根据本发明任一方面的组合物，其中赋形剂选自包括粘结剂、填充剂、稀释剂、润滑剂和崩解剂的组。赋形剂组分可以存在于颗粒组合物和/或颗粒外基质中。优选实施方式中的颗粒或基质包括下列赋形剂的任意组合微晶纤维素102、胶态无水二氧化硅、交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁、交聚维酮、微晶纤维素101和聚维酮K-30。颗粒特别优选的实施方式包括缬沙坦、微晶纤维素101、交聚维酮和聚维酮K-30。颗粒外基质特别优选的实施方式包括微晶纤维素102、胶态无水二氧化硅、交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁和交聚维酮。在特别优选的实施方式中，组合物包含小于全部组合物重量10%的乳糖，优选小于5%，优选小于3%，优选小于2%，更优选小于1%，最优选地该组合物不包含任何乳糖。如前所述，乳糖，通常为用作填充剂的乳糖一水合物，但它的使用可以造成多种不利后果，例如，组合物褐变或组合物不适用于乳糖不耐受个体。优选地，根据本发明的固体药物组合物适于口服给药。在根据本发明的另一实施方式中，缬沙坦以lmg-500mg，优选10mg-350mg的单位剂量强度存在。优选地，缬沙坦以选自包括以下单位剂量的强度存在20mg、40mg、60mg、80mg、120mg、160mg、240mg禾口320mg。在另一实施方式中，提供了根据本发明的组合物，其中缬沙坦或其药物可接受的盐以总组合物重量的约10-90%存在，优选约30-70%，最优选约40-60%。另一实施方式提供了根据本发明的组合物，其中该组合物为有包衣的。本发明的包衣可以包含达3%的水分并且可以是技术人员已知的任何类型。在特别优选的实施方式中，包衣为Opadry包衣。在一优选实施方式中，根据本发明的组合物包含一种或多种其他活性药物成分。优选地，在一优选实施方式中，该一种或多种其他活性药物成分为治疗高血压的化合物。优选地，该一种或多种活性成分为利尿剂，其最优选地为氢氯噻嗪(HCTZ)或其药物可接受的盐。在替代实施方式中，该一种或多种活性成分为钙通道阻断剂，优选地钙通道阻断剂为氨氯地平或其药物可接受的盐，最优选地该盐选自包括苯磺酸盐、甲磺酸盐和马来酸盐的组。根据本发明的第二方面，提供了改善包含缬沙坦的固体药物组合物稳定性的方法，所述方法包括(a)制备根据本发明第一方面的固体药物组合物，和(b)提供防止核心缬沙坦组合物水分含量升高的装置，从而使核心水分含量不超过约3%。优选地，该装置为不透水容器，更优选地该容器选自包括密封箔片、塑料、单位剂量容器、泡罩包装(blisterpack)和条状包装的组，最优选地该容器为泡罩包装，在特别优选的实施方式中为铝/铝泡罩包装。另一替代实施方式可以包括瓶和小瓶(vial)或本领域技术人员已知的其他容器。另一实施方式包括提供不透水的薄膜包衣。技术人员将认识到在延长的储存期内该装置不透水并且将保持其完整性是重要的考虑因素，如在前述ICH指导准则下进行的试验所证明的。根据本发明的第三个方面，提供了试剂盒，其包含根据本发明第一方面的固体药物组合物和防止核心缬沙坦组合物水分含量升高从而使核心水分含量不超过约3%的装置。发明人已发现该试剂盒提供了即使在400C/75%RH的条件下进行3或6个月加速保存试验后仍能保持溶出动力学的组合物。优选地，防水装置包括不透水的储存容器。在优选的实施方式中，该容器选自包括密封箔片、塑料、单位剂量容器、泡罩包装和条状包装的组，最优选地，该容器为泡罩包装，在特别优选的实施方式中该泡罩包装为铝/铝泡罩包装。其他替代实施方式可以包括瓶和小瓶或本领域技术人员已知的其他容器。在根据本发明的第四方面，提供了制造根据本发明第一方面的固体药物组合物的方法，所述方法包括(a)将缬沙坦或其药物可接受的盐与一种或多种药物赋形剂混合在一起，(b)将来自步骤(a)的混合物形成颗粒，(c)干燥来自步骤(b)的颗粒直到保留最多3%的水分，和(d)压制来自步骤(C)的颗粒以形成固体剂型。在优选的实施方式中，该水分含量为2%或低于2%，更优选地为或低于1%，或理想地，该水分含量基本为零。在步骤(b)中，优选地用湿制粒法形成颗粒。在优选的实施方式中，水用作湿制粒法中的液体。在特别优选的实施方式中，该方法包括额外的步骤制备颗粒外基质，并向该基质添加来自步骤(C)的干燥的颗粒。根据第四方面方法的另一实施方式提供了向步骤(a)工序中添加的一种或多种其他活性药物成分。可替代地，在包含所述基质的实施方式中，可向该颗粒外基质添加活性药物成分。优选地，在一优选实施方式中，所述一种或多种其他活性药物成分为治疗高血压的化合物。优选地，所述一种或多种活性成分为利尿剂，其最优选地为氢氯噻嗪(HCTZ)或其药物可接受的盐。在可替代的实施方式中，所述一种或多种活性成分为钙通道阻断剂，优选地钙通道阻断剂为氨氯地平或其药物可接受的盐，最优选地该盐选自包括苯磺酸盐、甲磺酸盐和马来酸盐的组。第五方面提供了在长期或加速储存期间改善包含核心的固体药物组合物稳定性的方法，其中所述核心包含通过湿制粒法制备的颗粒，并且其中所述颗粒包含缬沙坦或其药物可接受的盐以及至少一种药物可接受的赋形剂，所述方法包括提供具有水分含量为3%或低于3%的所述组合物以及在下列条件下储存时防止该组合物水分含量升高从而使水分含量不超过约3%的装置，(i)在25°C士2°C和60%RH士5%RH条件下储存至少6个月，优选至少12个月，优选至少24个月，更优选至少36个月，或(ii)在40°C士2°C和75%RH士5%RH条件下储存至少3个月，优选至少6个月，优选至少12个月，更优选至少24个月。在优选的实施方式中，该水分含量为2%或低于2%，更优选地为或低于1%，或理想地，该水分含量基本为零。优选地，该装置为不透水容器，更优选地该容器选自包括密封箔片、塑料、单位剂量容器、泡罩包装和条状包装的组，最优选地该容器为泡罩包装，在特别优选的实施方式中该泡罩包装为铝/铝泡罩包装。其他替代实施方式可以包括瓶和小瓶或本领域技术人员已知的其他容器。另一实施方式包括提供不透水的薄膜包衣。技术人员将认识到在延长的储存期内或在加速储存条件下该装置为不透水的并且将保持其完整性是重要考虑因素。的确，不透水薄膜包衣可以适用于所要求的任一方面或实施方式。根据本发明的第六方面，提供了治疗或预防血管紧张素II受体介导的病症的方法，其包括给对其有需要的患者提供根据上述任意方面的组合物或试剂盒。优选地，病症选自包括以下的组高血压、充血性心力衰竭、心绞痛(稳定性或不稳定性)、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病肾病、糖尿病心肌病、肾机能不全、周围性血管疾病、左心室肥大、认知障碍、老年痴呆症、中风、头痛和慢性心力衰竭；最优选地，该病症为高血压。优选地，患者为人类。具体实施例方式与稳定性有关的术语，如“稳定组合物”或“稳定剂型”涉及相应组合物或剂型的溶出动力学。因此，“稳定组合物”是指一种组合物，其中当使该组合物处于加速储存试验条件下时，其溶出曲线图，即溶出速率未显著降低。术语“核心”、“核心组合物”和“缬沙坦核心组合物”均可相互替换使用，并且如本文中使用的，是指根据本发明的未包衣组合物。如某些实施方式中所提供的，该核心组合物还可以是包衣的。区分水在组合物中存在的类型是至关重要的，因为限定本发明不同方面和实施方式时这种区别是重要的考虑因素。如本文所使用的，“水分含量”涉及在组合物中存在的非结合水的量。当将吸湿材料(如缬沙坦)放置在有水蒸气存在的环境中或通过湿制粒技术可以引入水的情况下时，组合物中可以存在这种水分。可以通过技术人员已知的技术确定水分含量的百分比，如力口热该组合物并确定干燥重量损失(LoD)百分比。如本文所使用的，“水含量”涉及组合物中存在的水分总量。这不仅包括非结合水或“水分”，还包括作为缬沙坦、可能存在的任意一种赋形剂和/或可能存在的任何包衣的晶体结构的一部分的结合水。这种结合水不会对根据本发明的水分含量限度有贡献。本领域中的技术人员可以通过卡尔·费休技术(KarlFischertechnique)容易地确定水含量百分比。另外，当计算根据本发明的组合物水含量时，结果可以常规地显示该组合物包含多于3%的水含量，然而，对于根据本发明的组合物来说，其水分含量将总是3%或低于3%。根据本发明的一个方面，提供了改善长期储存期间缬沙坦组合物稳定性的方法，该方法包括提供包含核心的固体药物组合物，其中所述核心包含通过湿制粒法制备的颗粒，并且其中所述颗粒包含缬沙坦或其药物可接受的盐和至少一种药物可接受的赋形剂，其特征为该核心具有的水分含量为3%或低于3%，以及防止储存期间核心缬沙坦组合物水分含量增加从而使核心水分含量不超过约3%、优选约2%、更优选约的装置。可以通过技术人员已知的或显而易见的多种装置中的任一种起到这种防止作用。最优选地，该组合物放置在不透水容器中。在某些实施方式中，这一容器可以选自包括密封箔片、塑料、单位剂量容器、泡罩包装和条状包装的组。最优选地，该容器为泡罩包装，优选铝/铝泡罩包装。防止核心组合物水分含量升高的其他装置也在本发明的范围内，这对于技术人员来说是显而易见的。在某些实施方式中，该装置可以包括如玻璃瓶的玻璃容器或的确用任何合适的不透水材料生产的容器。还可以设置，在某些实施方式中薄膜包衣将能够防止核心组合物吸收任何水分。该薄膜包衣在本领域中是已知的。该薄膜包衣还可以包含多层，其中一层或多层为不透水的，这克服了以上强调的与现有技术组合物相关的问题。发明人已发现当储存在不会使水分含量增加的环境中时，具有水分含量低于3%的核心组合物在较高温度和相对湿度的长期储存条件下或在40°C/75%相对湿度的加速储存条件下储存时非常稳定。药物用途的组合物必须进行ICH准则中的加速储存条件，其作为所要求的储存试验信息的一部分在药物产品上市核准申请中提交给卫生机构。加速储存试验研究设计用于通过使用作为正式储存研究一部分的夸大储存条件来加快药物产品的化学降解率或物理变化率。来源于这些研究的数据可以用于评估非加速储存条件下的较长期作用以及评价标签储存条件(如可能在运输期间发生的条件)之外的较短期作用。储存试验过程中，发明人发现将某些现有技术组合物进行加速试验条件下时，其在随后的溶出试验中失败。的确，即使是上市产品Diovan，其在加速储存条件下储存后溶出性也会显著降低。发明人还发现，根据本发明某些实施方式的薄膜包衣还会对根据本发明的组合物的水分含量有贡献。技术人员当然会认识到来源于薄膜包衣的水分可以从该薄包衣移动或扩散至核心组合物。如果即使发生这种移动后该核心组合物仍包含3%或低于3%的水分，则这类情况仍属于本发明的范围。以上说明的US2005/0209288公开了包含(S)-氨氯地平并且在一些实施方式中还包含缬沙坦的组合物。还公开了涉及无水组合物的实施方式。这些组合物试图解决的问题为克服由该剂型中水分所引起的活性成分降解。这种降解会产生污染组合物并且需要除去的杂质。该发明没有明确提到水分以及加热对所公开制剂的溶出动力学的作用。事实上，当面对缬沙坦制剂在根据ICH准则的40°C/75%RH的加速储存试验条件下总是在溶出试验中失败的问题时，任何现有技术均不会鼓励或激励技术人员进行将导致本文中所公开并要求保护的发明的过程。根据本发明的组合物还包含用于制备固体剂型的任何典型赋形剂。这样的赋形剂包括但不限于粘结剂、稀释剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和表面活性剂。通过常规实验而不需要过分的负担，技术人员在注意到固体剂型特别需要的性质后可以利用这些赋形剂中的一种或多种。选中的每种赋形剂的量可以在本领域常规的范围内改变。例如，一种或多种崩解剂，如交聚维酮、预胶化淀粉、淀粉羟基乙酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、交联CMC-Na、聚克立林钾(polacrilinpotassium)、低取代羟丙基纤维素或它们的混合物，其可以作为颗粒的一部分存在和/或可以存在于颗粒外基质中。优选地，颗粒和/或颗粒外基质中崩解剂的总量可以为组合物重量的约0-25%。根据本发明的组合物还可以包含一种或多种粘结剂，如聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、微晶纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或其他纤维素醚、淀粉、预胶化淀粉或聚甲基丙烯酸酯或它们的混合物，其作为颗粒和/或颗粒外基质的一部分。特别优选聚维酮K-30。优选地，颗粒中或颗粒外基质中粘结剂的总量为组合物重量的约0-20%之间，最优选为约0-5%之间。根据本发明的药物组合物还可以包含稀释剂。稀释剂可以包括但不限于微晶纤维素、粉状纤维素、可压缩糖、果糖、葡聚糖、如甘露醇、山梨醇、乳糖醇、蔗糖的其他糖类或它们的混合物、硅化微晶纤维素、磷酸氢钙、碳酸钙、乳酸钙或它们的混合物。能降低药片对压片装置的粘附性的其他优选稀释剂为二氧化硅，优选胶态或气相二氧化硅。优选地，该赋形剂包含至少一种稀释剂，该稀释剂优选微晶纤维素。根据本发明的组合物还可以包含润滑剂，如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、十二烷基硫酸钠、氢化植物油、氢化蓖麻油、硬脂酰富马酸钠、聚乙二醇类或他们的混合物。优选地，润滑剂存在于颗粒外基质中。在特别优选的实施方式中，润滑剂为硬脂酸镁。在其他实施方式中，润滑剂以总组合物重量约0-5%之间的量存在，最优选地为约1-3%之间，特别是约2%。注意，在根据本发明制成的药物组合物或剂型中所使用的所有赋形剂优选地达到或超过USP/NF中药物成分和其组合的标准。USP/NF是为在治疗领域实践中使用的材料和物质以及它们的制剂提供权威的标准和规格。通过技术人员已知的常规湿制粒技术制备了本发明的药物组合物。在优选的实施方式中，根据所需的最终组合物，将缬沙坦材料与一种或多种适当的赋形剂混合在一起。赋形剂可以从上述所列出的那些中选择。在某些实施方式中，将缬沙坦与赋形剂一起研磨以获得具有有利加工特性(例如流动性)的混合物。加工方法可以包括(a)将缬沙坦与赋形剂混合，(b)将来自步骤(a)的混合物形成颗粒，(c)干燥来自步骤(b)的颗粒直到所保留的水分最多为3%，和(d)压制来自步骤(C)的颗粒以形成固体口服剂型。在替代实施方式中，制备了颗粒外基质，其包含一种或多种以上所列出的赋形剂材料，并且在经步骤(d)压制该混合物之前将从步骤(C)得到的干燥颗粒加入到该基质中。根据本发明的组合物还包括一种或多种包衣。这些包衣可以包含使用本领域常规方式应用的常规材料。薄膜包衣制剂通常包含下列组分聚合物、增塑剂、着色剂/遮光剂和载体。在薄膜包衣悬液中，可以使用少量香料、表面活性剂和蜡。薄膜包衣中使用的大部分聚合物为如纤维素醚的纤维素衍生物，或丙烯酸类聚合物和共聚物。偶尔也会有高分子量聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和蜡质材料。典型的纤维素醚为羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素。丙烯酸类聚合物包括一组具有不同官能团的合成聚合物。为了确保该薄膜的完全崩解/溶解，还可以通过掺入如水溶性纤维素醚和淀粉的材料对其中一些进行修饰以提高膨胀性和渗透性。还可以利用包衣控制缬沙坦从组合物中的释放。例如，技术人员熟知立即释放或改变释放(如延迟释放或延长释放)的包衣，并且可以容易地利用这些包衣而不需要创造性能力。实施例实施例1将160mg缬沙坦、55mg微晶纤维素101、50mg交聚维酮和IOmg聚维酮K-30在流化床混合器/制粒机中混勻并制成颗粒。然后将该颗粒加入到17mg微晶纤维素102、3mg胶态无水二氧化硅、5mg交联羧甲基纤维素钠、5mg硬脂酸镁和15mg交聚维酮的混合物中。将该混合物压制成具有以下配方的根据本发明的药片<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>通过以上方法还制成了包含SOmg和40mg缬沙坦的药片，其中赋形剂的含量相应地按比例缩小。比较实施例下表1-4示出了各种组合物溶出试验的结果。发明人所试验的组合物包含不同来源的缬沙坦以及甚至是相同来源不同批次的缬沙坦。这些包含不同来源和批次的缬沙坦的组合物，表明3个月加速储存试验后的溶出失败并不是由差的来源或错误的批次所造成的，而是加速储存条件过程中始终出现的现象。另外，当尝试确定加速储存试验条件下造成溶出失败的原因时，对赋形剂也作出了改变。表1-示出了来自来源1的缬沙坦的溶出试验结果-160mg薄膜包衣片剂，包装在PVC-PVdC/Alu泡罩包装中并储存在40°C/75%RH条件下。片剂的核心组合物列于实施例1中。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表2-示出了来自与表1中来源相同的第二批缬沙坦的溶出试验结果_160mg薄膜包衣片剂，包装在PVC-PVdC/Alu泡罩包装中并储存在40°C/75%RH条件下。改变核心组合物从而使交聚维酮的含量升高。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表3-示出了来自来源2的缬沙坦的溶出试验结果_160mg包衣的核心片剂，包装在PVC-PVdC/Alu泡罩包装中并储存在40°C/75%RH条件下。片剂的核心组合物列于实施例1中。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表4-示出了来自来源3的缬沙坦的溶出试验结果_160mg包含微粉化缬沙坦的未包衣核心片剂，包装在PVC-PVdC/Alu泡罩包装中并储存在40°C/75%RH条件下。改变核心组合物从而提高外相中纤维素与交聚维酮的比。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>实施例2下表5-8示出了根据本发明的组合物溶出试验的结果。结果表明当根据本发明的核心组合物，即包含如实施例1中详细说明的核心并包含低于3%的水分，储存于不允许该组合物吸收水分的包装中时，所指明的储存条件没有显著影响溶出性。表5-示出了160mg薄膜包衣片剂的溶出试验结果，包装在Alu/Alu泡罩包装中并储存在40°C/75%RH条件下。片剂的组成列于实施例1中。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表6-示出了第二批160mg薄膜包衣片剂的溶出试验结果，其包装在Alu/Alu泡罩包装中并储存在40°C/75%RH条件下。片剂的组成列于实施例1中。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>表7-示出了80mg薄膜包衣片剂的溶出试验结果，其包装在Alu/Alu泡罩包装中并储存在40°C/75%RH条件下。片剂的组成列于实施例1中。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>表8-示出了40mg薄膜包衣片剂的溶出试验结果，其包装在Alu/Alu泡罩包装中并储存在40°C/75%RH条件下。片剂的组成列于实施例1中。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>溶出试验为技术人员已知的标准搅拌桨试验，其在pH6.8的磷酸盐缓冲液中进行，搅拌桨转速为50rpm。因此，可以推断在加速储存试验(如上所解释的，它是延长储存的指示并且为全球监管机构所要求)后，根据现有技术的产品没有充分溶解并因此可能不能满足卫生机构的监管要求。还可以看出加速储存试验条件不影响根据本发明的产品(组成如实施例1中所详细说明的)。因此，根据本发明的组合物将通过加速储存试验的要求，满足卫生机构的监管要求，并且不会摒弃该组合物，其是具有经济和实践优势的。权利要求一种包含核心的固体药物组合物，其中所述核心包含通过湿制粒法制备的颗粒，并且其中所述颗粒包含缬沙坦或其药物可接受的盐以及至少一种药物可接受的赋形剂，其特征在于所述核心含有3％或更低的水分含量。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述水分含量为2%或更低。3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述水分含量为或更低。4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述水分含量基本为零。5.根据上述任一权利要求所述的组合物，其中所述颗粒存在于颗粒外基质中，所述基质包含一种或多种药物可接受的赋形剂。6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述颗粒外基质还包含缬沙坦或其药物可接受的盐。7.根据上述任一权利要求所述的组合物，其中所述缬沙坦或其药物可接受的盐以所述组合物总重量的约10%至90%存在。8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述缬沙坦或其药物可接受的盐以所述组合物总重量的约30%至70%存在。9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述缬沙坦或其药物可接受的盐以所述组合物总重量的约40%至60%存在。10.根据上述任一权利要求所述的组合物，其中所述组合物被包衣。11.根据上述任一权利要求所述的组合物，其中所述赋形剂选自包括粘结剂、填充剂、稀释剂、润滑剂和崩解剂的组。12.根据上述任一权利要求所述的组合物，其中所述组合物不包含乳糖。13.根据上述任一权利要求所述的组合物，其中所述缬沙坦以lmg-500mg之间的单位剂量强度存在。14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述缬沙坦以选自包括下列单位剂量强度存在20mg、40mg、60mg、80mg、120mg、160mg、240mg和320mg。15.根据上述任一权利要求所述的组合物，包含一种或多种其他活性药物成分。16.根据权利要求15所述的组合物，其中所述一种或多种其他活性药物成分为治疗高血压的化合物。17.根据权利要求15或16所述的组合物，其中所述一种或多种其他活性药物成分为利尿剂。18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述利尿剂为氢氯噻嗪(HCTZ)或其药物可接受的盐。19.根据权利要求15或16所述的组合物，其中所述一种或多种其他药物成分为钙通道阻断剂。20.根据权利要求19所述的组合物，其中所述钙通道阻断剂为氨氯地平或其药物可接受的盐。21.根据权利要求20所述的组合物，其中所述盐选自包括苯磺酸盐、甲磺酸盐和马来酸盐的组。22.根据上述任一权利要求所述的组合物，其中当所述组合物在40°C士2°C和75%RH士5%RH条件下保存3个月时，所述组合物的溶出曲线图基本不变。23.一种改善包含缬沙坦的固体药物组合物稳定性的方法，所述方法包括(a)制备根据权利要求1至22中任一项所述的固体药物组合物，和(b)提供防止所述核心缬沙坦组合物水分含量升高从而使所述核心水分含量不超过约3%的装置。24.根据权利要求23所述的方法，其中所述装置为不透水容器。25.根据权利要求24所述的方法，其中所述容器选自包括密封箔片、塑料、单位剂量容器、泡罩包装和条状包装的组。26.根据权利要求25所述的方法，其中所述容器为泡罩包装。27.根据权利要求26所述的方法，其中所述泡罩包装为铝/铝泡罩包装。28.—种试剂盒，包含根据权利要求1至22中任一项所述的固体药物组合物和防止所述核心缬沙坦组合物水分含量升高从而使所述核心水分含量不超过约3%的装置。29.根据权利要求28所述的试剂盒，其中所述装置为不透水容器。30.根据权利要求29所述的试剂盒，其中所述容器选自包括密封箔片、塑料、单位剂量容器、泡罩包装和条状包装的组。31.根据权利要求30所述的试剂盒，其中所述容器为泡罩包装。32.根据权利要求31所述的试剂盒，其中所述泡罩包装为铝/铝泡罩包装。33.一种生产根据权利要求1至22中任一项所述的固体药物组合物的方法，所述方法包括(a)将缬沙坦或其药物可接受的盐与一种或多种药物赋形剂混合在一起，(b)将来自步骤(a)的混合物形成颗粒，(c)干燥步骤(b)中的所述颗粒直到保留最多3%的水分，和(d)压制来自步骤(c)的所述颗粒以形成固体剂型。34.根据权利要求33所述的方法，其中所述水分含量为2%或低于2%。35.根据权利要求34所述的方法，其中所述水分含量为或低于1%。36.根据权利要求35所述的方法，其中所述水分含量基本为零。37.根据权利要求33至36中任一项所述的方法，包括其他步骤制备颗粒外基质并将来自步骤(c)所述干燥的颗粒加入到所述基质中。38.根据权利要求37所述的方法，其中将缬沙坦或其药物可接受的盐加入到所述颗粒外基质中。39.根据权利要求37或38所述的方法，其中将一种或多种其他药物活性成分加入到所述颗粒外基质中。40.根据权利要求33至39中任一项所述的方法，其中将一种或多种其他活性药物成分加入到步骤(a)的工序中。41.根据权利要求39或40所述的方法，其中所述一种或多种其他活性药物成分为治疗高血压的化合物。42.根据权利要求39至41中任一项所述的方法，其中所述一种或多种其他活性药物成分为利尿剂。43.根据权利要求42所述的方法，其中所述利尿剂为氢氯噻嗪(HCTZ)或其药物可接受的盐。44.根据权利要求39至41中任一项所述的方法，其中所述一种或多种其他活性药物成分为钙通道阻断剂。45.根据权利要求44所述的方法，其中所述钙通道阻断剂为氨氯地平或其药物可接受的盐。46.根据权利要求45所述的方法，其中所述盐选自包括苯磺酸盐、甲磺酸盐和马来酸盐的组。47.一种改善在长期或加速储存过程中包含核心的固体药物组合物稳定性的方法，其中所述核心包含通过湿制粒法制备的颗粒，并且其中所述颗粒包含缬沙坦或其药物可接受的盐以及至少一种药物可接受的赋形剂，所述方法包括提供水分含量为3%或低于3%的所述组合物以及防止所述组合物水分含量升高以使所述水分含量在下列条件下储存时不超过约3%的装置(i)在25°C士2°C和60%RH士5%RH下至少6个月，或(ii)在400C士2°C和75%RH士5%RH下至少3个月。48.根据权利要求47所述的方法，其中所述水分含量为2%或低于2%。49.根据权利要求48的所述方法，其中所述水分含量为或低于1%。50.根据权利要求49的所述方法，其中所述水分含量基本为零。51.根据权利要求47至50中任一项所述的方法，其中所述装置为不透水容器。52.根据权利要求51所述的方法，其中所述容器选自包括密封箔片、塑料、单位剂量容器、泡罩包装和条状包装的组。53.根据权利要求52所述的方法，其中所述容器为泡罩包装。54.根据权利要求53所述的方法，其中所述泡罩包装为铝/铝泡罩包装。55.一种治疗或预防血管紧张素II受体介导的病症的方法，包括向需要的患者提供根据权利要求1至22中任一项所述的组合物或根据权利要求28至32中任一项所述的试剂盒。56.根据权利要求55所述的方法，其中所述疾病选自包括高血压、充血性心力衰竭、心绞痛(稳定性或不稳定性)、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病肾病、糖尿病心肌病、肾机能不全、周围性血管疾病、左心室肥大、认知障碍、老年痴呆症、中风、头痛和慢性心力衰竭的组。57.根据权利要求56所述的方法，其中所述疾病为高血压。58.根据权利要求55至57中任一项所述的方法，其中所述患者为人类。全文摘要本发明涉及包含作为活性药物成分的缬沙坦的稳定固体药物组合物。可选地，所述组合物包含一种或多种其他活性药物成分。本发明还涉及制备所述组合物的方法以及所述组合物在治疗或预防血管紧张素受体介导的疾病，特别是高血压和相关的疾病方面的应用。文档编号A61K31/41GK101820867SQ200880110727公开日2010年9月1日申请日期2008年8月8日优先权日2007年8月10日发明者伊莎贝尔·德尔加多,米格尔·巴雷罗申请人:基因里克斯(英国)有限公司