专利名称：：一种复方那格列奈缬沙坦药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种复方那格列奈缬沙坦药物组合物，一种双层片剂及其制备方法。
背景技术：
：那格列奈，Nateglinide，化学名为N_(反式-4_异丙基环己基_1_甲酰基)_D_苯丙氨酸，本品为D-苯丙氨酸衍生物，属于非磺酰脲类降血糖药，其作用机理主要为通过与胰岛B细胞上磺酰脲受体相结合，阻滞胰岛细胞ATP敏感钾通道开放，导致细胞膜去极化，引起钙通道开放，促进胰岛素分泌。本品为一种新型的餐时血糖调节剂，能有效控制餐后血糖水平，具有起效快、作用时间短，引起心血管副作用和低血糖发生率低等特点。本品口服吸收迅速，健康志愿者一次口服本品20、40或60mg，Cmax为1.524.68yg/ml，Tmax为0.921.31h，Tl/2为1.161.27h。本品血浆蛋白结合率为98%，生物利用度为38%，食物影响本品的吸收，可降低本品的生物利用度。本品主要由肝脏代谢，其代谢物主要由尿液和粪便排出。本品在体内广泛分布，能通过胎盘，孕妇慎用。饮食、运动疗法和服用a_葡萄糖苷酶抑制剂时不能控制的轻、中度非胰岛素依赖型(II型)糖尿病的治疗。缬沙坦，Valsartan，化学名为N-(l-戊酰基)-N-[4-[2_(lH-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸，抗高血压药血管紧张素II受体拮抗剂。口服吸收快，2h达峰值，血浆浓度以双指数方式下降，分布相和消除相的平均半衰期分别小于lh和67h，重复或qd给药动力学没有改变，药物在体内无蓄积。平均药物体内总量以曲线下面积AUC表示，其增加大小与测定范围内的剂量成正比。单剂量静注后，人的稳态分布容积约为17L，血浆清除率为2.2L/h。静注时30%，口服时10%的药物以原形从尿排出，其余从胆汁排出。配合李氏降压贴一起使用后，代文的吸收减少46%。低血药浓度阻碍了对外源性血管紧张素II的反应。因此，进食并未显著影响这一药效学效应，代文的药代动力学不受年龄的影响。抗高血压、轻中度原发性高血压，尤其适用肾脏损害所致继发性高血压。那格列奈是难溶性药物，在口服那格列奈原药填充的胶囊剂或片剂等时，由于崩解性不好而无法进行满意的溶出，结果无法发挥那格列奈有的速效，短时间内降低血糖值的效果，为了发挥那格列奈特有的药效，需要使药物从只集中的释放实现素食，因而提出本发明。以治疗血压高特别是患者的伴有糖尿病无法仅以单一药剂实现时，那格列奈和缬沙坦的作用机制视为，良好的配合，对于包含活性成分那格列奈和缬沙坦的固体剂量组成产品有渐增的需求，然后，那格列奈和缬沙坦二者皆为难处理的化合物。因此，口服固体剂量组合剂型要组合药理性功效特征、足够的药稳定性及可靠制造的方法必须克服许多技术问题，本发明的目的为提供此种固体剂量组合剂型。
发明内容本发明提供了一种复方那格列奈缬沙坦药物组合物，其特征在于，其包含自溶解性片剂基质立即释放的那格列奈的第一层及自崩解或溶蚀片剂基质释放的缬沙坦的第二层。本发明提供的药物组合物，其中这种溶解性片剂基质具有迅速释放的特征。如权利要求1所述的药物组合物，其中那格列奈的第一片基层组合物选自那格列奈，微晶纤维素301，甘露醇，薄荷脑，阿司帕坦，交联羧甲基纤维素纳，硬脂酸镁。本发明提供的药物组合物，其中缬沙坦的第二片基层组合物选自缬沙坦，乳糖，羧甲基淀粉纳，十二烷基硫酸钠，硬脂酸镁。本发明提供的药物组合物，其中第一层包含30mg的那格列奈，第二层包含80mg的缬沙坦。本发明提供的药物组合物，其重量百分比的处方组成为<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>本发明提供的的药物组合物的制备方法，其特征在于，经过以下步骤1)制备第一层称取那格列奈，微晶纤维素301，甘露醇，薄荷脑，阿司帕坦，交联羧甲基纤维素纳，采用等显递加方法混合均匀，用95%乙醇溶液制软材，12_20目筛网制粒，30-7(TC干燥，12-20目筛网整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，待压制第一层。2)制备第二层颗粒，称取缬沙坦，乳糖，羧甲基淀粉纳，十二烷基硫酸钠，采用等量递加方法混合均匀后，用50%乙醇溶液制软材，12-20目筛网制粒，30-7(TC干燥，12-20目筛网整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，待压制第二层。3)压片将两层调整好重量后，经多功能压片机压制成双层片。以下通过试验数据说明本发明的有益效果。用本发明实施例1的产品和现有技术实施例2的产品进行比较稳定性试验，结果如下表1恒温加速稳定性试验结果时间溶出度夂％)弁关物质(％)含量(％)批号外观，色^<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>上表显示，本发明实施例1的样品比实施例2的样品更加稳定，采用双层片制备工艺，溶出度均达到了较为满意的结果，有关物质稳定，没有明显增加；采用常规制备工艺制备的实施例2，缬沙坦的溶出明显降低，那格列奈有关物质明显增加，产品质量不稳定。本发明的优点在于，克服了现有技术中问题，使产品能够保持长期稳定。本发明的方案设计和试验数据如下在处方设计初期，考虑那格列奈和缬沙坦的释药机理不同，所以，处方设计采用双层片，目的是为了让那格列奈能迅速释放，已达到快速将低血糖的目的，采用双层片剂制备复方那格列奈缬沙坦，也避免了两个药物相互作用，干扰各自释放的问题。故设计处方1-3与采用常规方法制备处方7进行各指标检测，结果如下处方1<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>制备工艺1)制备第一层称取那格列奈，微晶纤维素301，甘露醇，薄荷脑，阿司帕坦，交联羧甲基纤维素纳，采用等量递加方法混合均匀，用95%乙醇溶液制软材，12_20目筛网制粒，30-7(TC干燥，12-20目筛网整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，待压制第一层。2)制备第二层颗粒，称取缬沙坦，乳糖，羧甲基淀粉纳，十二烷基硫酸钠，采用等量递加方法混合均匀后，用50%乙醇溶液制软材，12-20目筛网制粒，30-7(TC干燥，12-20目筛网整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，待压制第二层。3)压片将两层调整好重量后，经多功能压片机压制成双层片。处方2<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>制备工艺1)制备第一层称取那格列奈，微晶纤维素301，甘露醇，薄荷脑，阿司帕坦，交联羧甲基纤维素纳，采用等量递加方法混合均匀，用70%乙醇溶液制软材，12_20目筛网制粒，30-7(TC干燥，12-20目筛网整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，待压制第一层。2)制备第二层颗粒，称取缬沙坦，乳糖，羧甲基淀粉纳，十二烷基硫酸钠，采用等量递加方法混合均匀后，用50%乙醇溶液制软材，12-20目筛网制粒，30-7(TC干燥，12-20目筛网整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，待压制第二层。3)压片将两层调整好重量后，经多功能压片机压制成双层片。处方3<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>制备工艺1)制备第一层称取那格列奈，微晶纤维素301，甘露醇，薄荷脑，阿司帕坦，交联羧甲基纤维素纳，采用等量递加方法混合均匀，用50%乙醇溶液制软材，12_20目筛网制粒，30-7(TC干燥，12-20目筛网整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，待压制第一层。2)制备第二层颗粒，称取缬沙坦，乳糖，羧甲基淀粉纳，十二烷基硫酸钠，采用等量递加方法混合均匀后，用50%乙醇溶液制软材，12-20目筛网制粒，30-7(TC干燥，12-20目筛网整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，待压制第二层。3)压片将两层调整好重量后，经多功能压片机压制成双层片。处方4<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>制备工艺称取那格列奈，微晶纤维素301，甘露醇，薄荷脑，阿司帕坦，交联羧甲基纤维素纳，缬沙坦，乳糖，羧甲基淀粉纳，十二烷基硫酸钠，采用等量递加方法混合均匀，用75%乙醇溶液制软材，12-20目筛网制粒，30-7(TC干燥，12-20目筛网整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得。将处方1-4分别置于光照，高湿，高温条件下放置10天，检测相关指标。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>以上试验结果表明，处方1、处方2、处方3在高温光照高湿条件下，各检测结果均符合规定，处方4那格列奈和缬沙坦溶出度在高温光照高湿条件下有明显降低。具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。实施例1处方组成<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>制备工艺1)制备第一层称取那格列奈，微晶纤维素301，甘露醇，薄荷脑，阿司帕坦，交联羧甲基纤维素纳，采用等量递加方法混合均匀，用95%乙醇溶液制软材，12_20目筛网制粒，30-7(TC干燥，12-20目筛网整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，待压制第一层。2)制备第二层颗粒，称取缬沙坦，乳糖，羧甲基淀粉纳，十二烷基硫酸钠，采用等量递加方法混合均匀后，用50%乙醇溶液制软材，12-20目筛网制粒，30-7(TC干燥，12-20目筛网整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，待压制第二层。3)压片将两层调整好重量后，经多功能压片机压制成双层片。实施例2(现有技术)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>制备工艺称取那格列奈，微晶纤维素301，甘露醇，薄荷脑，阿司帕坦，交联羧甲基纤维素纳，缬沙坦，乳糖，羧甲基淀粉纳，十二烷基硫酸钠，采用等量递加方法混合均匀，用75%乙醇溶液制软材，12-20目筛网制粒，30-7(TC干燥，12-20目筛网整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得。权利要求一种复方那格列奈缬沙坦药物组合物，其特征在于，其包含自溶解性片剂基质立即释放的那格列奈的第一层及自崩解或溶蚀片剂基质释放的缬沙坦的第二层。2.如权利要求1所述的药物组合物，其中这种溶解性片剂基质具有迅速释放的特征。3.如权利要求1所述的药物组合物，其中那格列奈的第一片基层组合物选自那格列奈，微晶纤维素301，甘露醇，薄荷脑，阿司帕坦，交联羧甲基纤维素纳，硬脂酸镁。4.如权利要求1所述的药物组合物，其中缬沙坦的第二片基层组合物选自缬沙坦，乳糖，羧甲基淀粉纳，十二烷基硫酸钠，硬脂酸镁。5.如权利要求1所述的药物组合物，其中第一层包含30mg的那格列奈6.如权利要求1所述的药物组合物，其中第二层包含80mg的缬沙坦7.如权利要求1所述的药物组合物，其重量百分比的处方组成为<table>tableseeoriginaldocumentpage2</column></row><table>8.如权力要求1的药物组合物的制备方法，其特征在于，经过以下步骤1)制备第一层称取那格列奈，微晶纤维素301，甘露醇，薄荷脑，阿司帕坦，交联羧甲基纤维素纳，采用等量递加方法混合均匀，用95%乙醇溶液制软材，12-20目筛网制粒，30-7(TC干燥，12-20目筛网整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，待压制第一层。2)制备第二层颗粒，称取缬沙坦，乳糖，羧甲基淀粉纳，十二烷基硫酸钠，采用等量递加方法混合均匀后，用50%乙醇溶液制软材，12-20目筛网制粒，30-7(TC干燥，12-20目筛网整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，待压制第二层。3)压片将两层调整好重量后，经多功能压片机压制成双层片。全文摘要本发明涉及一种复方那格列奈缬沙坦药物组合物，一种双层片剂，其包含自溶解性片剂寄至立即释放的那格列奈的第一层及自崩解或溶蚀片剂基质释放的缬沙坦的第二层。文档编号A61K31/41GK101756962SQ20091007107公开日2010年6月30日申请日期2009年11月2日优先权日2009年11月2日发明者严洁,黄欣申请人:严洁