专利名称：包含西替利嗪以及非β-2-肾上腺素受体激动剂、β-2-肾上腺素受体激动剂或消炎药的组 ...的制作方法
技术领域：
本发明提供用于治疗呼吸疾病的药物和方法。更具体而言，本发明涉及现有的化合物用于治疗呼吸疾病(如哮喘)的新用途，以 及其涉及的治疗方法和新型药物组合物。
背景技术：
哮喘是呼吸系统或气管的慢性病，在呼吸系统和气管中，通常由于一种或多种诱 因，使得气管周围的黏膜收缩、发炎并且伴随大量的粘液。所述诱因可为暴露于环境刺激物 或过敏原、冷空气、运动或劳累、或情感压力。气管收缩导致诸如气喘、呼吸短促、胸闷和咳 嗽等症状。哮喘症状(其可以从轻度直至威胁生命)通常可通过施用药物或药物的组合来控 制，如支气管扩张药。目前，仅在英国就有五千二百万人接受哮喘治疗，包括一千一百万的儿童。哮喘治疗通常包括施用缓解药物和/或预防药物。缓解药物通常即刻服用以减轻 哮喘症状。这种药物快速松弛围绕变窄的气管的肌肉，使气管张的更开，从而再次使得呼吸 更为容易。缓解药物通常包含短效的选择性β 2"肾上腺素受体激动剂，如沙丁胺醇、左旋沙 丁胺醇(levalbuterol)、特布他林或比托特罗。选择性较弱的缓解药物包括使用肾上腺素 激动剂，如吸入型的肾上腺素和麻黄素片剂，或抗胆碱药(如异丙托溴铵)。预防药物包括吸入型皮质类留醇，其有助于抑制炎症并减轻气管内壁的肿胀 (swelling)。预防性皮质类留醇包括环索奈德、倍氯米松、布地奈德、氟尼缩松、氟替卡松、 莫米松以及去炎松。然而，由于存在许多副作用，因此长期使用皮质类留醇是不利的。抗组胺剂通常用于治疗如过敏性鼻炎(也被称作花粉热)这样的疾病。组胺为通 常由于过敏原而从体内的过敏细胞(如肥大细胞)释放的一种化学物。当组胺由鼻内和眼 中的过敏细胞释放时，结果是导致打喷嚏、流鼻涕、眼睛/鼻子/喉咙发痒、鼻充血以及鼻后 滴漏。抗组胺剂是阻断组胺受体的药物，由此阻止组胺导致的症状。抗组胺剂是用于治疗 过敏性鼻炎的最常用药物。已知的组胺的例子包括苯海拉明、氯苯那敏和羟嗪、西替利嗪、 非索非那定、地氯雷他定以及氯雷他定(Ioratidine)。还已知的是，利用诸如抗组胺剂等药剂来治疗可能引起哮喘中慢性炎症的过敏症 状。MiiilKffilson, Andrew Μ. "The Role of Antihistamines inAsthma Management，，，Treatments in Respiratory Medicine, Volume 5, Number 3, PP. 149-158(10)描述了抗组胺剂显示出具有支气管扩张效果、对过敏原-诱发试验、运 动-诱发试验和一磷酸腺苷诱发试验的效果、以及防止过敏原引发的非特异性气管高反应性(hyperresponsiveness)。此外，Wilson报道，临床试验已经显示出混合的结果，一些研 究也报道了氮卓斯汀、西替利嗪、地氯雷他定以及非索非那定对于哮喘症状或对患有哮喘 的患者的生理学措施的有益效果。Wilson还提出，抗组胺剂和白三烯受体拮抗剂(如孟鲁 司特)的组合已在某些研究中显示出累加效应。一种具体的抗组胺剂是西替利嗪。西替利嗪是2-[2-[4_[(氯苯基)_苯基-甲 基]哌嗪-1-基]乙氧基]乙酸，其描述于欧洲专利申请No. 0058146。尽管Wilson报道了西替利嗪可能对于哮喘症状具有有益效果，但是我们现发现 适用于治疗或缓解呼吸疾病的包含西替利嗪以及某些其他药物的联合药剂。因此，本发明的一个目的是提供用于治疗或缓解呼吸疾病的新型且有效的疗法。发明概述根据本发明的第一方面，我们提供一种药物组合物，其包含与可药用的辅料、稀释 剂或载体混合的治疗有效量的西替利嗪或其可药用的衍生物、以及治疗有效量的选自由非 β -2-肾上腺素受体激动剂、β -2-肾上腺素受体激动剂和消炎药所组成的组中的一种或 多种化合物。西替利嗪化合物的可药用的衍生物包括羧酸基团的可药用的盐、酯和酰胺。合适 的盐包括铵盐、碱金属(如钠、钾和锂)盐和碱土金属(如钙或镁)盐；以及其与合适有 机碱的盐，如其与羟胺、低级烷基胺(如甲胺或乙胺)的盐，其与取代的低级烷基胺(如羟 基取代的烷基胺，如三(羟甲基)甲胺)的盐，或其与简单单环氮杂环化合物(如哌啶或吗 啉)的盐。合适的酯包括简单的低级烷基酯(如乙酯)。可药用的酸加成盐包括盐酸盐，如 二盐酸盐、氢溴酸盐。所述盐和酯可通过本身已知的常规技术来制备，如酯化反应或酯交换 反应。非β -2-肾上腺素受体激动剂的例子包括普立地芬、丙磺舒、萘啶酸以及罗索沙 星。这种化合物是已知的或可利用本身已知的常规技术来制备。β -2-肾上腺素受体激动剂的例子包括美卢君和那地特罗。这种化合物是已知的 或可利用本身已知的常规技术来制备。消炎药的例子包括达布非酮(如甲磺酸达布非酮)、氟氢松(如氟氢松丙酮)、噁 丙嗪和甲灭酸。这种化合物是已知的或可利用本身已知的常规技术来制备。在本发明的优选方面中，治疗有效量的西替利嗪或其可药用的衍生物与治疗有效 量的消炎药同时、依次或单独地联合。优选的消炎药是甲灭酸。组合物包含多于一种的非β -2-肾上腺素受体激动剂、多于一种的β -2-肾上腺 素受体激动剂、或多于一种的消炎药也在本发明的范围内。此外，组合物包含西替利嗪或其 可药用的衍生物、以及如上所述的选自由非β -2-肾上腺素受体激动剂、β -2-肾上腺素受 体激动剂和消炎药所组成的组中的两种或多种化合物，这也在本发明的范围内。本发明的特别优选的组合物包含与可药用的辅料、稀释剂或载体混合的治疗有效 量的西替利嗪或其可药用的衍生物和治疗有效量的消炎药。在本发明的该优选方面中，消炎药可选自达布非酮(如甲磺酸达布非酮)、氟氢松 (氟氢松丙酮)、噁丙嗪和甲灭酸中的一种或多种。然而，特别优选的组合物可包含与可药 用的辅料、稀释剂或载体混合的治疗有效量的西替利嗪或其可药用的衍生物、和治疗有效 量的甲灭酸或其可药用的衍生物。
西替利嗪与非0 -2-肾上腺素受体激动剂、0 -2-肾上腺素受体激动剂或消炎药 的日剂量比例可随(尤其是)联合药剂和/或待治疗的呼吸疾病的特定性质而变化。然而， 西替利嗪与非0-2-肾上腺素受体激动剂、0-2-肾上腺素受体激动剂或消炎药的比例可 在20，000，000 1至1 250的范围内。本发明的组合物可以按照每日剂量的方式施用。例如，盐酸西替利嗪的合适的日 剂量可为睡前服用10mg至长达7天，而非0-2-肾上腺素受体激动剂、0-2-肾上腺素受 体激动剂或消炎药的合适日剂量可为(例如，就甲灭酸而言)以一天四次、每次250mg的方 式服用lOOOmg至长达7天。因此，根据另一方面，本发明提供西替利嗪或其可药用的衍生物、以及非0-2-肾 上腺素受体激动剂、0-2-肾上腺素受体激动剂和消炎药中的一种或多种在制备用于治疗 或缓解呼吸疾病的药物中的用途。此外，本发明提供西替利嗪或其药学可接受的衍生物、以及非3-2-肾上腺素受 体激动剂、0-2-肾上腺素受体激动剂和消炎药中的一种或多种，其作为同时、依次或单独 施用以治疗或缓解呼吸疾病的联合药剂。本发明还提供甲灭酸，其作为与西替利嗪或其可药用的衍生物同时、依次或单独 施用以治疗或缓解呼吸疾病的联合药剂。本发明还提供甲灭酸在制备用于治疗或缓解呼吸 疾病的药物中的用途，尤其是其与西替利嗪或其可药用的衍生物在制备同时、依次或单独 施用的联合药剂中的用途。更具体而言，本发明提供西替利嗪或其可药用的衍生物在制备用于治疗或缓解呼 吸疾病的联合药剂中的用途。所述联合药剂尤其包含西替利嗪以及如上所述的非0-2-肾 上腺素受体激动剂、0 -2-肾上腺素受体激动剂和消炎药中的一种或多种。根据本发明的用途可包括制备如上所述的用于同时、依次或单独施用的药物。可 任选的是，所述用途包括制备用于同时施用的药物，因此所述用途包括制备如上所述的组 合物。此外，在另一方面中，本发明提供治疗患有呼吸疾病的患者的方法，所述方法包括 施用治疗有效量的联合药剂，所述联合药剂包含西替利嗪或其药学可接受的衍生物、以及 非日-2-肾上腺素受体激动剂、0-2-肾上腺素受体激动剂和消炎药中的一种或多种。本发明的方法可包括同时、依次或单独施用联合药剂，该联合药剂包含西替利嗪 或其药学可接受的衍生物，以及非3 -2-肾上腺素受体激动剂、3 -2-肾上腺素受体激动剂 和消炎药中的一种或多种。优选的是，本发明的方法包含同时施用西替利嗪或其药学可接受的衍生物，以及 非3-2-肾上腺素受体激动剂、0-2-肾上腺素受体激动剂和消炎药中的一种或多种。因 此，通过同时施用西替利嗪或其药学可接受的衍生物，以及非3 -2-肾上腺素受体激动剂、 3 -2-肾上腺素受体激动剂和消炎药中的一种或多种，可组成根据本发明的如上所述的组 合物。然而，本领域技术人员应该理解的是，本发明的方法可包括单独或依次施用西替利嗪 或其可药用的衍生物，以及非3 -2-肾上腺素受体激动剂、3 -2-肾上腺素受体激动剂和消 炎药中的一种或多种。在如上所述的本发明的用途或方法中，当单独施用西替利嗪或其药学可接受的衍 生物，以及非0 -2-肾上腺素受体激动剂、0 -2-肾上腺素受体激动剂和消炎药中的一种或多种时，以不同次数和不同剂量方式施用活性药剂也在本发明的范围内。因此，例如，西替 利嗪可按照每天一次的剂量施用，而非3 -2-肾上腺素受体激动剂、3 -2-肾上腺素受体激 动剂和消炎药中的一种或多种可每天施用2至6次，如每天4次。有利的是，本发明的组合物可口服施用。本发明的组合物可与一种或多种其他本身已知的治疗剂联合施用。其他已知的在 治疗或缓解呼吸疾病中有效的药物的例子包括(但不限于)4 激动剂，如非诺特罗、福 莫特罗、吡布特罗、瑞普特罗、利米特罗、沙丁胺醇、沙美特罗和特布他林；非选择性0激动 剂如异丙肾上腺素；黄嘌呤支气管扩张剂，如茶碱、氨茶碱和胆茶碱；抗胆碱药，如异丙托 溴铵；肥大细胞稳定剂，如色甘酸钠和酮替芬；支气管消炎药，如奈多罗米钠；以及类固醇， 如二丙酸倍氯米松、氟替卡松、布地缩松、氟尼缩松和环索奈德，及其异构体和/或盐或衍 生物。此外，其他可与本发明的组合物同时施用的联合药剂包括(但不限于)类固醇的组 合，如二丙酸倍氯米松和福莫特罗；二丙酸倍氯米松和沙美特罗；氟替卡松和福莫特罗；氟 替卡松和沙美特罗；布地缩松和福莫特罗；布地缩松和沙美特罗；氟尼缩松和福莫特罗；以 及氟尼缩松和沙美特罗。因此，在本发明的用途、方法和/或组合物中，所述化合物可以制备为以下形式 片剂、胶囊剂、糖衣丸、栓剂、混悬剂、溶液剂、注射剂(例如静脉内注射剂、肌内注射剂或腹 膜内注射剂)、植入剂、诸如凝胶、霜剂、软膏、气溶胶或聚合物体系之类的局部制剂(例如 经皮施用制剂)、或吸入剂(例如气溶胶或粉末制剂)。适合经肠/ 口服施用的组合物包括片剂、胶囊剂、糖衣丸、混悬液、溶液剂和糖浆。适合局部施用到皮肤上的组合物包括霜剂(例如水包油型乳剂、油包水型乳剂)、 软膏、凝胶剂。其他的辅料、稀释剂或载体的例子为针对片剂和糖衣丸_填料(如乳糖、淀粉、微晶纤维素、滑石粉和硬脂酸)、润滑剂 /助流剂(如硬脂酸镁和胶体二氧化硅)、崩解剂(如乙醇酸淀粉钠和羧甲基纤维素钠)；针对胶囊_预胶化淀粉或乳糖；针对口服或可注射的溶液剂或灌肠剂-水、二醇、醇、甘油、植物油；针对栓剂_天然或硬化的油或蜡。在另外的实施方案中，本文所述的组合物和方法可预防性的用作防止呼吸疾病开 始或发作的手段。术语呼吸疾病可被本领域技术人员理解为包括哮喘、过敏性哮喘、所谓的“内源 性”哮喘(其中，没有显示出对外来过敏原的敏感性)、可逆阻塞性气管疾病(ROAD)、慢性阻 塞性肺疾病(C0PD)、支气管炎、呼吸道感染、咳嗽以及与普通感冒有关的支气管梗塞。本发明将仅以实施例的方式进行说明。详述实施例1临床Ila期研究在II期中，临床研究旨在评价在小数目患者中的有效性。试验包括40名患者给20人施用其现有的吸入型药物
给20人在施用现有的吸入型药物的同时，还施用包含盐酸西替利嗪和甲灭酸的 药剂。盐酸西替利嗪(10mg)作为睡前剂量口服施用。甲灭酸(250mg) —天四次口服施用。结果观察到对吸入器的依赖性减少在治疗过程期间，施用现有药物的在第一周需要吸入器的患者中有16%在第12 周不再依赖吸入器。服用盐酸西替利嗪和甲灭酸药剂的在第一周需要吸入器的患者中有 42%在第12周不再依赖吸入器。服用现有药物的患者中有40%在第12周不再需要吸入器，但服用盐酸西替利嗪/ 甲灭酸药剂的患者中有62%在第12周不再需要吸入器。患者关于自身情况的报告即便是在如此小的抽样样本中，报告评分在服用盐酸西替利嗪/甲灭酸药剂的患 者中也减少了 43%的因子(factor)，因此这具有统计学意义(p < 0. 05)。
权利要求
一种药物组合物，其包含与可药用的辅料、稀释剂或载体混合的治疗有效量的西替利嗪或其可药用的衍生物、以及治疗有效量的选自由非β-2-肾上腺素受体激动剂、β-2-肾上腺素受体激动剂和消炎药所组成的组中的一种或多种化合物。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述西替利嗪的可药用的衍生物是盐。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述可药用的盐是盐酸盐。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述非β-2-肾上腺素受体激动剂选自普 立地芬、丙磺舒、萘啶酸和罗索沙星中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述β-2-肾上腺素受体激动剂选自美卢 君和那地特罗中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物包含治疗有效量的西替利嗪或 其可药用的衍生物、以及治疗有效量的消炎药。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述消炎药选自达布非酮、氟氢松、噁丙嗪 以及甲灭酸、或其衍生物中的一种或多种。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述消炎药为甲灭酸或其衍生物。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物适用于经肠施用。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述组合物适用于口服施用。
11.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述组合物为片剂的形式。
12.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述西替利嗪或其衍生物与非β-2-肾上 腺素受体激动剂、β-2-肾上腺素受体激动剂或消炎药的比例在20，000，000 1至1 250 的范围内。
13.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述盐酸西替利嗪的日剂量为5mg至 20mgo
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述盐酸西替利嗪的日剂量为10mg。
15.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述非β-2-肾上腺素受体激动剂、 β -2-肾上腺素受体激动剂或消炎药的日剂量为1 μ g至500mg。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述非β-2-肾上腺素受体激动剂、 β -2-肾上腺素受体激动剂或消炎药的日剂量为250mg。
17.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述盐酸西替利嗪的日剂量为10mg，并且 所述甲灭酸的日剂量为lOOOmg。
18.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物能够按照每日一次或两次的 剂量方式来施用。
19.西替利嗪或其可药用的衍生物在制备用于治疗或缓解呼吸疾病的联合药剂中的用途。
20.根据权利要求19所述的用途，其中所述西替利嗪的可药用的衍生物是盐。
21.根据权利要求20所述的用途，其中所述可药用的盐是盐酸盐。
22.根据权利要求19所述的用途，其中所述联合药剂包含治疗有效量的西替利嗪或其 可药用的衍生物、以及选自由非β -2-肾上腺素受体激动剂、β -2-肾上腺素受体激动剂以 及消炎药所组成的组中的一种或多种化合物。
23.根据权利要求22所述的用途，其中所述非β-2-肾上腺素受体激动剂选自普立地芬、丙磺舒、萘啶酸和罗索沙星中的一种或多种。
24.根据权利要求22所述的用途，其中所述β-2-肾上腺素受体激动剂选自美卢君和 那地特罗中的一种或多种。
25.根据权利要求22所述的用途，其中所述消炎药选自达布非酮、氟氢松、噁丙嗪以及 甲灭酸、或其衍生物中的一种或多种。
26.根据权利要求22所述的用途，其中所述用途包括制备包含西替利嗪或其可药用的 衍生物和消炎药的药物。
27.根据权利要求26所述的用途，其中所述消炎药为甲灭酸或其衍生物。
28.根据权利要求27所述的用途，其中所述联合药剂包括制备用于同时、依次以及单 独施用的药物，该药物包含西替利嗪或其可药用的衍生物、以及选自由非β -2-肾上腺素 受体激动剂、β -2-肾上腺素受体激动剂和消炎药所组成的组中的化合物。
29.根据权利要求28所述的用途，其中所述用途包含制备用于同时施用的药物。
30.根据权利要求19所述的用途，其中所述组合物适用于经肠施用。
31.根据权利要求30所述的用途，其中所述组合物适用于口服施用。
32.根据权利要求19所述的用途，其中所述组合物为片剂的形式。
33.根据权利要求22所述的用途，其中所述西替利嗪或其衍生物与非β-2-肾上腺素 受体激动剂、β-2-肾上腺素受体激动剂或消炎药的比例在20，000，000 1至1 250的 范围内。
34.根据权利要求21所述的用途，其中所述盐酸西替利嗪的日剂量为5mg至20mg。
35.根据权利要求34所述的用途，其中所述盐酸西替利嗪的日剂量为10mg。
36.根据权利要求22所述的用途，其中所述非β-2-肾上腺素受体激动剂、β-2-肾上 腺素受体激动剂或消炎药的日剂量为1 μ g至500mg。
37.根据权利要求36所述的用途，其中所述非β-2-肾上腺素受体激动剂、β-2-肾上 腺素受体激动剂或消炎药的日剂量为250mg。
38.根据权利要求35所述的用途，其中所述盐酸西替利嗪的日剂量为10mg，并且所述 甲灭酸的日剂量为lOOOmg。
39.根据权利要求19所述的用途，其中所述药物能够按照每日一次或两次的剂量方式 施用。
40.一种治疗患有呼吸疾病的患者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的联合药 齐U，所述联合药剂包含西替利嗪或其可药用的衍生物、以及选自包含非β-2-肾上腺素受 体激动剂、β-2-肾上腺素受体激动剂和消炎药的组中的一种或多种化合物。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述方法包括同时、依次或单独施用西替利嗪 或其可药用的衍生物、以及选自包含非β -2-肾上腺素受体激动剂、β -2-肾上腺素受体激 动剂和消炎药的组中的一种或多种化合物。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述方法包括同时施用西替利嗪或其可药用的 衍生物、以及选自包含非β -2-肾上腺素受体激动剂、β -2-肾上腺素受体激动剂和消炎药 的组中的一种或多种化合物。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述方法包括施用与可药用的辅料、稀释剂或 载体混合的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的西替利嗪或其可药用的衍生物、以及治疗有效量的选自由非β -2-肾上腺素受体激动剂、β -2-肾上腺素受体激动剂和 消炎药组成的组中的一种或多种化合物。
44.根据权利要求40所述的方法，其中所述西替利嗪的可药用的衍生物为盐。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述可药用的盐为盐酸盐。
46.根据权利要求40所述的方法，其中所述非β-2-肾上腺素受体激动剂选自普立地 芬、丙磺舒、萘啶酸和罗索沙星中的一种或多种。
47.根据权利要求40所述的方法，其中所述β-2-肾上腺素受体激动剂选自美卢君和 那地特罗中的一种或多种。
48.根据权利要求40所述的方法，其中所述消炎药选自达布非酮、氟氢松、噁丙嗪以及 甲灭酸、或其衍生物中的一种或多种。
49.根据权利要求40所述的方法，其中所述用途包括制造包含西替利嗪或其可药用的 衍生物和消炎药的药物。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述消炎药为甲灭酸或其衍生物。
51.根据权利要求40所述的方法，其中所述方法包含经肠施用。
52.根据权利要求51所述的方法，其中所述方法包含口服施用。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述药物为片剂的形式。
54.根据权利要求40所述的方法，其中所述西替利嗪及其衍生物与非β-2-肾上腺素 受体激动剂、β-2-肾上腺素受体激动剂或消炎药的比例在20，000，000 1至1 250的 范围内。
55.根据权利要求45所述的方法，其中所述盐酸西替利嗪的日剂量为5mg至20mg。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述盐酸西替利嗪的日剂量为10mg。
57.根据权利要求40所述的方法，其中所述非β-2-肾上腺素受体激动剂、β-2-肾上 腺素受体激动剂或消炎药的日剂量为1 μ g至500mg。
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述非β-2-肾上腺素受体激动剂、β-2-肾上 腺素受体激动剂或消炎药的日剂量为250mg。
59.根据权利要求56所述的方法，其中所述盐酸西替利嗪的日剂量为10mg，并且所述 甲灭酸的日剂量为lOOOmg。
60.根据权利要求40所述的方法，其中所述药物能够按照每日一次或两次的剂量方式 施用。
61.西替利嗪或其可药用的衍生物、以及非β-2-肾上腺素受体激动剂、β-2-肾上腺 素受体激动剂和消炎药中的一种或多种，其作为用于同时、依次或单独施用以治疗或缓解 呼吸疾病的联合药剂。
62.甲灭酸，其作为与西替利嗪或其可药用的衍生物同时、依次或单独施用以治疗或缓 解呼吸疾病的联合药剂。
63.一种参照所附实施例的基本如上所述的组合物、用途或方法。
全文摘要
本发明描述一种药物组合物，其包含与可药用的辅料、稀释剂或载体混合的治疗有效量的西替利嗪或其可药用的衍生物、以及治疗有效量的选自由非β-2-肾上腺素受体激动剂、β-2-肾上腺素受体激动剂和消炎药所组成组中的一种或多种化合物。
文档编号A61K31/137GK101883562SQ200880110460
公开日2010年11月10日 申请日期2008年10月3日 优先权日2007年10月5日
发明者罗伊·德吕克, 马尔科姆·菲利普·扬 申请人:e-生物有限公司