专利名称：吡罗昔康β-环糊精包合物及其片剂的制备方法
技术领域：
本发明涉及吡罗昔康e -环糊精包合物及其片剂的制备方法。
背景技术：
吡罗昔康(Piroxicam)是一种非甾体消炎、镇痛药，由辉瑞公司(Pfizer)于七十 年代初开发。吡罗昔康主要用于治疗风湿关节炎和类风湿关节炎，有明显的镇痛、抗炎及一 定的消肿作用，近期有效率约85%。吡罗昔康的蛋白结合率大于90%，消除半衰期为约45 小时，所以能一天给药一次。用于治疗风湿关节炎的剂量，通常为20-40mg(—天一次)。常 见的不良反应为胃肠道症状，当剂量大于20mg时，可能发生胃肠道粘膜损害，甚至溃疡。由 于吡罗昔康的口服吸收较慢，所以它不大适用于处理急性痛症。 吡罗昔康在水中难溶(pH5，37t:时溶解度为0. 003% )，具有低的表面润湿性、高 的晶格能及良好的膜渗透特性。临床前研究和临床研究已经证明，吡罗昔康P-环糊精包 合物的口服吸收方式比吡罗昔康单独的口服吸收方式更快和更有效(Deroubaix等人Eur J Clin Pharmaco11995，47，531)。考虑到化学计量，摩尔比l : 2. 0 2. 5的包合络合物 比l : l或l : 4比例的包合络合物更佳(Acerbi，Drug Invest 1990， 2 (4) ， 42)。在美国 化学文摘(CA)中，吡罗昔康P-环糊精包合物(1 : 2. 5) (CAS :96684-40-1)有数种制造技 术或工艺。最常见的是采用单一的冷冻干燥法的制备工艺，这种制备工艺主要存在两个不 足的方面1、操作复杂，生产成本高，进行工业化生产的难度很大；2、所得包合物呈粉状结 构，流动性能差，对使用该包合物生产口服固体制剂很难控制产品的重量差异或者装量差 异。也就是说，使用该包合物生产口服固体制剂产品质量难以得到保证。
发明内容
针对以上现有技术的不足，本发明的一个目的是提供一种吡罗昔康13 -环糊精包 合物的制备方法。 本发明的又一 目的是提供一种包含上述包合物的片剂的制备方法。
本发明的制备方法中，实际工艺条件确定的原则1、产物吡罗昔康P-环糊精包 合物中包合的吡罗昔康的含量应为9. 50-11.50%，游离的吡罗昔康应低于2%;2、工艺易于 工业化生产；3、成本低，工艺能耗低。根据上述的确定工艺条件的原则，本发明人经过大量 的试验确定了吡罗昔康e-环糊精包合物的制备方法。 本发明的吡罗昔康P-环糊精包合物的制备方法采用喷雾干燥与真空干燥相结 合的方法。具体包括 A、将8. 3重量份的13 -环糊精加入到约26重量份的纯化水中，加热至70 80°C ， 搅拌溶解，用0. 1M氢氧化钠溶液调pH值至8. 0 11. 0 ;再缓慢加入1重量份的吡罗昔康， 完全溶解成混合液； B、混合液在70 80°C保温1 3小时； C、混合液在pH值8. 0 11. O，温度70 8(TC的条件下喷雾干燥；
D、将得到的粉末再次真空干燥至少3小时即得。 上述的A步骤中，所述的吡罗昔康需用95%乙醇分散，并且乙醇与吡罗昔康的重 量比为3 : 1。 上述的B步骤中，在保温的过程中不断搅拌。 上述的C步骤中，喷雾干燥的条件为进风温度大于180°C，出风温度大于90°C。
上述的D步骤中，真空干燥的条件为真空度控制在0.08MPa、温度控制在 65°C _80°C。 用本发明的制备方法获得的吡罗昔康e-环糊精包合物具有良好的流动性能，可 以采取直接压片或充填的方法制备具有镇痛、消炎和抗风湿性的口服给药制剂，尤其是片 剂。口服片剂每片剂量含有约200mg的吡罗昔康13 -环糊精包合物(相当于20mg吡罗昔 康)。 |3 -环糊精包合吡罗昔康是以络合方式形成无定形结构。13 -环糊精包合物中的 吡罗昔康呈现正负变换的两性离子结构，类似于水合假多晶型物(II)的这种结构那样进 行电子移位。由于与P-环糊精通过静电和氢键的化学相互作用，因此这种结构是稳定的。 两性离子结构的双极性特征提高了吡罗昔康的溶解性能和溶出速度，从而提高了它的吸收 速度。 实验证明当吡罗昔康P-环糊精包合物吸收一定量的水分(大于6.0%)时， 两者的这种结构会被破坏致使吡罗昔康从包合物中游离出来，从而严重影响到产品质量。 因此在吡罗昔康P-环糊精包合物的制备工艺中，本发明人采用了喷雾干燥与真空干燥相 结合的方法来确保所得包合物中水分含量，取得意料不到的效果，同时喷雾干燥得到的包 合物呈圆球状，具有良好流动性能，有利于采用直接压片或充填法制备口服固体制剂，如片 剂、泡腾片或硬胶囊剂。 本发明采用的喷雾干燥与真空干燥相结合的生产工艺，生产操作简单，容易工业 化大生产，同时得到的吡罗昔康e-环糊精包合物呈圆球状，有良好的流动性，为生产该包 合物口服固体制剂提供了有利条件。
图1为本发明包合物的差示扫描量热图谱。
图2为本发明包合物的红外吸收光谱。
具体实施例方式
通过下列实施例能更好的理解本发明的特征。 实施例1-喷雾干燥与真空干燥相结合制备吡罗昔康13 -环糊精包合物(摩尔比 1 : 2. 0 2. 5)。 将25g 13 -环糊精加入装有78ml纯化水的烧瓶中，加热至75°C ，搅拌直至溶解，用 0. 1M氢氧化钠溶液调pH值至IO.O，得到e-环糊精水溶液。取3g吡罗昔康放入烧杯中， 加入11. 25ml乙醇(浓度为95% )，搅拌使分散均匀，得到黏稠溶液。将该黏稠溶液加入 P _环糊精水溶液中，于75t:恒温条件下搅拌3小时。保持溶液温度不低于70°C ，进行喷雾 干燥，干燥时间20分钟。喷雾干燥器参数如下吹风机(Blower)气流量为0. 75mVmin，雾化压力(Atomizing)为15X 10kPa，进风温度(Inlet T卿)大于18(TC，出风温度(Outlet Temp)大于9(TC。得到淡黄色粉末26. 3g。将淡黄色粉末转移至真空干燥器中继续干燥(真 空度0. 08MPa、温度65°C )至少3小时。按无水物计算，含吡罗昔康10. 4%，游离吡罗昔康 1. 5% ，水分3. 8% ，完全符合质量标准的要求。 得到的包合物具有图1所示的差示扫描量热图谱、图2所示红外吸收光谱，具体图 谱见附图。 差示扫描量热法(DSC)分析的热力曲线在晶体吡罗昔康典型的190-205t:处并没 显示任何的吸热熔融峰。典型的DSC曲线在图1中显示约为65t:。条件如下起始温度 20°C ，扫描速度l(TC /分钟，最终温度240°C 。 将吡罗昔康P-环糊精包合物粉末，按照《中国药典》2005年版二部附录IVC红外 分光光度法测定，获得红外吸收光谱图。它在1600-1000cm—'范围内显示了下列主峰(准确 度±lcm—0 : 1578cm—1 (sh) ， 1560cm—1 (w) ， 1527cm—1 (br) ， 1437cm—1 (m) ， 1400cm—1 (s)， 1333cm—Hbrm) ， 1302cm—丄(sh) ， 1241cm—1 (w) ， 1157cm—1 (m) ， 1079cm—1 (w) ， 1028cm—1 (w)， 945cm—1 (brw)。
符号说明sh-肩峰；S-强峰；m-中峰；W-弱峰；br_宽峰。 本发明吡罗昔康13 -环糊精包合物的差示扫描量热法吸收峰、红外吸收光谱图的 吸收峰都与所查该品文献资料中基本一致，说明了使用本发明方法生产的吡罗昔康P-环 糊精包合物与使用冷冻干燥法生产的产品具有相同的化学结构，但本发明更具有如上所述 的优势。 实施例2-喷雾干燥与真空干燥相结合制备吡罗昔康13 -环糊精包合物(摩尔比 1 : 2. 0 2. 5)。 将137gP -环糊精加入装有429ml纯化水的烧瓶中，加热至7(TC，搅拌直至溶解， 用O. 1M氢氧化钠溶液调pH值至10.0，得到e-环糊精水溶液。取16. 5g吡罗昔康放入烧 杯中，加入62ml乙醇(浓度为95%)，搅拌使分散均匀，得到黏稠溶液。将该黏稠溶液加入 P -环糊精水溶液中，于75t:恒温条件下搅拌3小时。保持溶液温度不低于75t:，进行喷雾 干燥，干燥时间31分钟。喷雾干燥器参数如下吹风机(Blower)气流量为0. 75mVmin，雾 化压力(Atomizing)为15X 10kPa，进风温度(Inlet Temp)大于18(TC，出风温度(Outlet Temp)大于9(TC。得到淡黄色粉末106. 8g。将淡黄色粉末转移至真空干燥器中继续干燥 (真空度0.08MPa、温度65t:)至少3小时。按无水物计算，含吡罗昔康10. 02%，游离吡罗 昔康3. 1%，水分5. 6%，产品质量基本符合该品质量标准，但水分、游离吡罗昔康含量均偏 高。 实施例3-包含吡罗昔康13 -环糊精包合物的片剂的制备 按照下列每片处方中的原辅料，用直接压片法制备含有吡罗昔康13 -环糊精包合 物(由实施例1制备所得)的片剂(共1000片)。
处方 吡罗昔康13 -环糊精包合物 200mg
淀粉 187mg
聚维酮(K30) 6. 2mg
滑石粉 羧甲基淀粉钠 硬脂酸镁 _
6mg 6. 6mg
2mg 总共
407. 8mg(相当于吡罗昔康20mg) 工艺过程 将上述处方量的原辅料的1000倍量过100目筛，充分混合至均匀(约50分钟)。 干法压片，即得1000片。 压出的片剂按照《中国药典》2005年版二部附录XC溶出度测定法第二法，以水 500ml为溶剂，转速IOO转，依法操作，IO分钟时取样测定片剂溶出度，结果吡罗昔康溶出 量大于90%。 本试验说明使用本发明制备方法(实施例1)所获得的摩尔比1 : 2. 0 2. 5吡 罗昔康P-环糊精包合物制备的片剂溶出迅速(10分钟，溶出量>90%)，溶出性能明显优 于《中国药典》2005年版二部收载的普通片剂溶出度一般规定(30分钟，大于80% )，同时 该片剂的溶出度达到了国外同品种的先进水平(10分钟，大于90% )。
权利要求
一种吡罗昔康β-环糊精包合物的制备方法，其中，该包含物中吡罗昔康∶β-环糊精的摩尔比为1∶2.0～2.5，其特征在于，采用喷雾干燥与真空干燥相结合的方法，具体包括以下步骤A、将8.3重量份的β-环糊精加入到26重量份的纯化水中，加热至70～80℃，搅拌溶解，用0.1M氢氧化钠溶液调pH值至8.0～11.0；再缓慢加入1重量份的吡罗昔康，完全溶解成混合液；B、混合液在70～80℃保温1～3小时；C、混合液在pH值8.0～11.0，温度70～80℃的条件下喷雾干燥；D、将得到的粉末再次真空干燥至少3小时即得。
2. 根据权利要求l的方法，其特征在于，在A步骤中，所述的吡罗昔康需用95X乙醇分 散，并且95%乙醇与吡罗昔康的重量比为3 : 1。
3. 根据权利要求1的方法，其特征在于，在步骤B中，在保温的过程中不断搅拌。
4. 根据权利要求1的方法，其特征在于，在步骤C中，喷雾干燥的条件为进风温度大 于180。C，出风温度大于90。C。
5. 根据权利要求1的方法，其特征在于，在步骤D中，真空干燥的条件为真空度控制 在0. 08MPa，温度控制在65°C _80°C 。
6. —种包含根据权利要求1的方法制备的吡罗昔康13 -环糊精包合物的片剂的制备方 法，其特征在于，将吡罗昔康13 _环糊精包合物与适宜的辅料混合后由直接压片法制备而 成。
全文摘要
本发明涉及吡罗昔康β-环糊精包合物及其片剂的制备方法。所述制备方法的要点在于将组分的碱性水溶液(pH值为8.0～11.0)在温度70～80℃条件下保持1～3小时，然后在该温度条件下喷雾干燥，并进行真空干燥。得到的产物与根据现有技术方法获得的产物相比，产品的外观形状以及使用其生产制剂的工艺学性质方面都得到明显改善，为制备口服给药制剂提供了优势条件。
文档编号A61P29/00GK101766822SQ20091000011
公开日2010年7月7日 申请日期2009年1月6日 优先权日2009年1月6日
发明者不公告发明人 申请人:广州欧化药业有限公司