专利名称：：花椒叶药用物质的制备技术及其应用的制作方法
技术领域：
：本发明属于治疗高脂血症药物的制备技术，具体是从花椒叶药用物质中提取水溶和醇溶性混合物并制备成药物。
背景技术：
：高脂血症被WHO称为"潜藏杀手"，而高血压也被称为"无声杀手"，高血压，高血脂，高血糖，超体重(肥胖)被称为"死亡四重奏"(X综合症)。人们随着生活水平的提高和生活节奏的改变，被称为"富贵病"的"三高症"(即高血压、高血糖和高血脂)导致的心脑血管病发病率和死亡率逐年上升。高脂血症(hyperlipidemia)又称高脂蛋白血症，主要是由于脂肪代谢或运转紊乱导致血脂异常，表现为血清总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇升高和高密度脂蛋白降低。高脂血症是中老年人常见病之一，也是众多心脑血管病的危险因素之一，其中最重要的是血脂异常可以引起动脉粥样硬化，继而引起重要器官的血液供应障碍，在临床上主要表现为冠心病和脑梗死。虽然中医典籍中并无"高脂血症"之病名，但《内经》有关"脂"、"膏"及膏粱之疾等论述，是中医对高脂血症认识之滥觞。《灵枢.卫气失常》篇云"人有肥、有膏、有肉(原作"内"，据下文，应为"肉"字)。""膏者，多气而皮纵缓，故能纵腹垂腴。肉者，身体容大。脂者，其身收小。""膏者，多气，多气者热，热者耐寒。肉者多血则形充，形充则平。脂者其血清，气滑少，故不能大，此别于众人也。""众人，皮肉脂膏不能相加也，血与气不能相多，故其形不小不大，各称其身，命曰众人。"这是从体内脂膏多少，推论气血多少，进而判断脂、膏在体内正常与否。据报道，我国有35%的人口，即4.8亿人有高脂血症倾向。美国、欧洲高脂血症者比例则更高，仅在保险公司报销治疗高脂血症费用者，就超过1亿人。高脂血症可使血液变得粘稠，并在血管壁上形成脂质沉积，导致梗塞。当血管管径堵塞30%~50%时，人体可没有任何感觉，只有超过70%时，人体才会有症状出现。如病变发生在心血管则可表现为冠心病，发生在脑血管可表现为脑卒中，发生在肝脏可导致脂肪肝等。美国弗莱明汉研究表明，血TC持续高于7.8mmol/L而不获干预的人，90%会发生并死于冠心病。持续高于3.51mmol/L，血脂每升高10%，死亡危险就增加23%。40年来，我国心脑血管病的发病率和病死率一直呈逐年增高趋势，目前其死因已占城市死亡人口中的40%。目前，调整血脂的药物也比较多，主要分为以下三类(l)他汀类，以降低胆固醇为主，如舒降之、普拉固等；(2)贝特类以降低甘油三酯为主，如诺衡、力平脂等；(3)天然药物类(如血脂康等)，对降低胆固醇和甘油三酯均有效，且可以升高高密度脂蛋白，具有综合调节血脂的功效，且副作用小，这类降脂药物己成为目前的研究热点。
发明内容本发明的目的是提供临床疗效确切，毒副作用小，价格低廉而且应用范围广泛的高血脂症治疗药物。将花椒叶用水煎煮或用醇浸渍方法制取干膏粉，按照常规制剂工艺技术制备成胶囊剂、片剂等。花椒叶为芸香科植物青椒ZanthoxylumschinifoliumSieb.etZucc.或花椒ZanthoxylumBungeanumMaxim的干燥叶。花椒叶子中含有精油，花椒精油是我国传统的调味料制品之一。花椒叶中约含挥发油1.4%，经GC-MS分析证实，花椒叶挥发油中含有22种成分，其中5种与花椒子、花椒根和花胶皮是共有的成分。几种含量较高的成分是桧烯(Sabinene;C1()H16)13.60%，柠檬烯(Limonene;C1()H16)19.31%,里哪醇(Linaloo];C10H180)15.26%，肉桂酸乙酉旨(methylcin躍ate;C10H1002)7.24%，a-侧柏酮(a-Thujone;CI0H160)4.40%。由此推断，花椒叶挥发油除了具有椒目仁油药理活性作用外，还有可能具有其他药理活性作用。花椒叶大量的提取物应该黄酮类和生物碱类物质。是本发明是利用花椒叶的水和乙醇提取物制得治疗高脂血症等中药。具体实施方案本发明的制备技术实施方案为一是将花椒叶以8-12倍水煎煮2遍，每次1-2小时，合并煎煮液，滤过，浓縮至相对密度1.15-1.20，喷雾干燥，颗粒装入胶囊，或压制成片剂。二是将花椒叶以50%90%乙醇浸渍，回收乙醇，干燥，粉碎，细粉装入胶囊或压成片剂。经研究表明本发明试药可显著降低高脂血症模型大鼠的血脂水平；临床试验证实具有明显降血脂疗效。动物实验研究和临床治疗高脂血症疗效观察一、本发明试药对髙脂血症模型动物的作用1、材料本发明水提取物(批号2008060801)和乙醇提取物(批号2008060802)，由我所制剂室制备；阳性对照药为绞股篮总甙片，批准文号(90)卫药准字Z-04号，批号20080627，陕西安康中药厂；胆固醇，CholesterolA.R.中国惠兴上海生化试剂公司生产，批号080315。胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)检测试剂、高密度脂蛋白(HDL-C)检测试剂由北京中生北控生物科技股份有限公司。仪器有日立KY2000半自动生化分析仪。XN-2型血液粘度仪，上海医科大学生产。TDZ-5-4.0多管架自动平衡离心机，湖南仪表总厂。2、方法健康SD大鼠50只，清洁级，雌雄各半，体质量150200g，由第四军医大学实验动物中心提供[合格证书SCXK(军)2002-006]。适应性喂养1周后，随机分为5组正常对照组(下称对照组)、高脂血症模型组(下称模型组)、水提物组、醇提物组和阳性对照组，每组10只。正常对照组普通词料喂养，其余四组高脂饲料喂养，高脂饲料配方为2%胆固醇、0.3%去氧胆酸钠、7.5%猪油、5%蛋黄粉、85.2%基础词料，喂养SD大鼠建立高脂血症模型，自由摄食、饮水。模型建立后连续灌胃4周，每天按l.Og/kg体重(以生药计)灌胃本发明试药(水和醇提物)；对照组以等体积无菌生理盐水灌胃；对照组灌胃给予绞股篮总甙片32mg/kg，连续4周，每周称体重2次，随体重调整给药量。末次给药后当日晚禁食12小时，不限饮水；次日眼睚取血，测定胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)的含量和血液粘稠度。所得数据采用统计学软件SPLM处理，组间检验用方差分析，两组间检验采用t检验。3、结果实验结果见表l。4周后，模型大鼠的TC、TG检测指标显著升高，HDL-C显著降低；本发明试药即水提取物组和乙醇提取物组及绞股蓝组的TC、TG与模型组比较则显著下降，经统计学处理具有显著意义(P<0.05或P<0.01);HDL-C则显著升高，与模型组比较具有统计学意义(P〈0.05或P〈0.01)。表l用药4周各组动物的血脂变化(x<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>3尸<0.05，b，<0.01与对照组比较；。尸<0.05，卞<0.01与模型组比较。大鼠用药4周的血液粘度检测表明，给本发明试药4周后，模型大鼠的全血高切粘度、中切粘度和低切粘度均显著降低，与模型组比较有统计学意义(P〈0.05或P〈0.01;表2)。表2用药4周各组大鼠血液粘度的变化(x土s;即a.s;n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>°尸<0.05,卞<0.01与对照组比较；。尸<0.05，"尸<0.01与模型组比较。二、临床试验1、临床资料140例患者，均为我校附属医院门诊就诊者，且确诊为高脂血症患者。平均年龄37岁(2262岁)，平均病程4.5年(1.5年19年)。所有患者受试前l个月内未接受其他药物治疗。140例患者随机分为对照组48例，本发明试药水提物组45例，醇提物组47例。三组患者在年龄、性别、病程等方面具有可比性。2、用药方法及疗程本发明2个治疗组分别每日使用胶囊剂9粒，分3次饭后口服，连续6周；对照组每日晚上顿服舒降之10mg30mg(根据血桨胆固醇高低决定服药量)，按说明书使用。用药6周后判定疗效并记录不良反应，如治疗中途出现严重不良反应则即刻终止试验。3、疗效判定标准根据表3文献方法制定。4、结果经临床随机对照治疗，本发明对高脂血症的治疗，显效率和有效率都接近于对照组(舒降之组)，但总的有效率没有统计学差异。上述结果证明本表3高脂血症的诊断及治疗标准总胆固醇(TC或Ch)水平低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平甘油三脂(TG)水平已有冠心病(心绞痛，心肌梗死)或中风，糖尿病患者>180mg/dL(4.68mmol/L)>100mg/dL(2.6mmol/L)A弥|#脂果白TF党甘油三酯正常是0.5—1.7,1/L，现在临床上没有确定甘油三酯超过多少需要治疗，当甘油三酯〉200毫克相当于2.lmmol/L左右，即使低密度脂蛋白正常，心脏病的危险性已经增加了一到两倍。有危险因素(高血压、肥胖、吸烟、家族史、女性355岁、男性345岁)〉200mg/dL(5.2mmol/L)>120mg/dL(3.12mmol/L)lK)lS/又加虫口it币是1—2mmol/L，低于lmmol/L，皆定要治疗，相当于低密度脂蛋白高于3.5mmol/L。无上述疾病和危险因素>220mg/dL(5,72mmol/L)>140mg/dL(3.64mmol/L)发明在对高脂血症的治疗方面与对照药舒降之的疗效相当。表4两组高脂血症患者治疗后疗效比较组别例数显效有效无效恶化总有效率(％)p*对照组4817256087.5水提物4516245088.9>0.05醇提物4717246087.2'注与对照组比较。目前，舒降之是国内应用最广泛的降血脂药物之一，也是国内销售最多的降胆固醇的药物，研究者发现其除减低胆固醇外，有明显稳定冠状动脉钙斑的作用，减少心血管事件；但对肝脏副作用较大，还有腹痛、便秘、胃肠胀气等消化道症状。本发明的水提物和醇提物施治高脂血症92例，不仅具有较好降血脂作用，且均未发现不良反应，经对治疗前后的大小二便，血常规、肝肾功等的检测，证实其上述指标均在正常范围内。说明本发明试药使用安全有效。权利要求1、一种治疗高脂血症的药物，采用药用植物花椒的叶为原料提取制备而成；2、根据权利要求1所述的治疗高脂血症药物的制备方法，其特征一是将花椒叶以8-12倍水煎煮2遍，每次l-2小时，合并煎煮液，滤过，浓縮至相对密度1.15-1.20，喷雾干燥，颗粒装入胶囊，或压制成片剂。二是将花椒叶以50%90%乙醇浸渍，回收乙醇，干燥，粉碎，细粉装入胶囊或压成片剂。3、根据权利要求2所述的药物，其在临床上主要用于高脂血症的治疗，其具体用法为口服并遵医嘱。全文摘要本发明提出花椒叶药用物质的制备技术及其应用，属于中药制备工艺和应用领域。主要制备方法一是将花椒叶以8-12倍水煎煮2遍，每次1-2小时，合并煎煮液，滤过，浓缩至相对密度1.15-1.20，喷雾干燥，颗粒装入胶囊，或压制片剂。二是将花椒叶以50％～90％乙醇浸渍，回收乙醇，干燥，粉碎，细粉装入胶囊或压成片剂。经动物实验研究和临床试验证明，本发明试药具有显著降低血脂作用，无明显不良反应。本发明药物的原料来源丰富，生产成本低廉，加之高脂血症病群极大等因素，本药物具有广阔应用前景。文档编号A61K36/185GK101485769SQ200910021198公开日2009年7月22日申请日期2009年2月19日优先权日2009年2月19日发明者孙纪元,倩杨,王四旺,袁娟丽,谢艳华申请人:中国人民解放军第四军医大学