一种治疗冠心病的药物的制作方法

专利名称：一种治疗冠心病的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗冠心病的药物，属于中药领域。
技术背景
随着生活水平的提高、世界人口老龄化及发病群体的年轻化，心脑血管病人逐年 增加，已经成为危害人类健康的第二大疾病。心绞痛是一种由心肌暂时缺血、缺氧所引起 的，以发作性胸痛或胸部不适为主要表现的临床综合症。冠心病心绞痛是指由于冠状动脉 硬化或痉挛导致心肌缺血、缺氧所引起的心绞痛，约占心绞痛患者的90%。
目前治疗心绞痛的方法以扩张血管、降低血黏度、抗血小板凝聚、抗凝血为主。应 用的传统西药为硝酸酯、亚硝酸酯类、β -受体阻滞剂、钙拮抗剂等，但是均存在较大的毒副 作用，不宜长期服用，多为症状性的治疗而对病程进展无较大作用。例如服用硝酸甘油后 有时会出现头胀、头内跳动、心跳加快，甚至昏厥[参见新编药物学(第14版)264页]，近 年来又发现有致严重低血压[参见中国现代医学杂志1997 ；7(4) 42 ；陕西医学杂志1996 ； 25(5) :315]、易产生耐受性[参见南方护理杂志1996 ;3 (5) :7 9]等问题，阻碍了其在临 床上的应用。
虽然亦有不少治疗心绞痛的中成药，其中丸、散、膏、丹、汤剂早已成为古老的历 史，现代人极少应用。目前市场上有普通复方丹参片和胶囊等制剂出售，但普通片剂、胶囊 生产工艺落后，有效成分含量低，无质量控制指标，需口服经胃肠道吸收，在肝脏发生首过 效应后吸收入血，生物利用度低，吸收慢.并不能适合心绞痛病人的急救之需。
滴丸是一种奇效快、疗效好的冠心病治疗药物，临床上深受患者的欢迎。为了改善 目前复方丹参制剂的制备工艺，本发明人从提取工艺方面进行了深入研究，从节约药材资 源方面，提高了产品收率，药材所含有效成分的综合利用率。发明内容
本发明提供一种治疗冠心病的药物。
本发明的治疗冠心病的药物，所述药物由以下重量百分比的原料药制备而成，丹 参19. 8 % -97 %，三七2 % -80 %，冰片0.2^-3%,所述制备是先将原料药经过以下步骤制 备成药物活性成分，再进一步制备成药物。
步骤1，丹参加醇，提取，提取液浓缩、干燥，得到丹参醇提物；
步骤2，步骤1醇提后的丹参药渣和三七，碱水或/和水提取，提取液浓缩，加醇，静 置，上清液浓缩，得到丹参三七提取物；
步骤3，步骤1的丹参醇提物，步骤2的丹参三七提取物和冰片一起作为药物活性 成分，与辅料进一步制成药物。
本发明的药物是供口服的药物，其制备采用制剂学常规技术制备，包括将药物活 性成分与口服药物的辅料混合的步骤，其中口服药物制剂的辅料选自淀粉、可压性淀粉、 糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、硫酸钙二水物、磷酸氢钙、氧化镁、碳酸钙、碳酸镁、水、乙醇、淀粉浆、糖浆、液状葡萄糖、饴糖、炼蜜、蔗糖粉、枸橼酸、香精、阿拉伯胶浆、明胶浆、聚乙烯吡咯 烷酮(PVP)、胶浆、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、硬脂酸、硬 脂酸锌、硬脂酸钙、滑石粉、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、微粉硅胶、植物油、硬脂酸钠、甘 油明胶、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡、氢化油的一种或者几种组合。
本发明所述的口服制剂选自片剂、分散片、硬胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、丸剂、微 丸、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、糖浆剂、口服液体制剂、煎膏剂和浸膏剂药剂学上所 有可以接受的剂型。
本发明的供口服的药物其优选的制备方法，步骤为
步骤1，丹参加2-12倍70-100%的甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或异丁醇， 回流提取，过滤，提取液减压浓缩、干燥，得到丹参醇提物；
步骤2，步骤1的醇提取后的丹参药渣，加入三七，加2-12倍pH值7-10的碱水，提 取1-3次，再加2-12倍水，提取1-3次，过滤，滤液浓缩，加乙醇至药液含醇量50-80%，静 置，分离上清液，回收乙醇、收膏至糖度50% -90%或浓缩、干燥、粉碎，得到丹参三七提取 物；
步骤3，将步骤1的丹参醇提物，丹参三七提取物与冰片与辅料混合，加入任何一 种或一种以上辅料，辅料加入量为活性成分的1-6倍，制成任何一种口服制剂。
本发明的药物优选滴丸剂，其制备采用制剂学常规技术制备，包括将药物活性 成分与滴丸药物的辅料混合的步骤，所述辅料选自脂溶性基质和水溶性基质，药辅比为 1 1-6。其中所述脂溶性基质选自硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡、蜂蜡、石蜡、氢化植物 油、半合成脂肪酸酯；水溶性基质选自聚乙二醇、聚氧乙烯单硬脂酸脂、泊洛沙姆、硬脂酸 钠、甘油明胶等；木糖醇与淀粉复合物，赤藓糖醇；优选药辅比为1 1.9。
本发明的滴丸剂优选的制备方法，步骤为
步骤1，丹参加2-5倍70-100%乙醇，回流提取1_3次，每次1_3小时，过滤，提取 液减压浓缩、干燥，得到丹参醇提物；
步骤2，步骤1的乙醇提取后的丹参药渣，加入三七提取，第一次加入2-12倍量 PH7-8的碱水煎煮1-3小时，第二次加入2-12倍量水煎煮0. 5-2小时，得到提取液，提取液 浓缩，加乙醇至药液含醇量50% -80%，静置12-36小时，分离上清液，回收乙醇、收膏至糖 度55% -80%，得到丹参三七提取物；
步骤3，步骤1的丹参醇提物混悬于预融化的PEG-6000中；加入丹参三七提取物， 混合均勻；加入冰片，混勻；化料温度为60-100°C ；液体石蜡的温度为5-10°C，制成滴丸剂。
本发明的滴丸剂更优选的制备方法，步骤为
步骤1，丹参加2-5倍量95%乙醇，回流提取1_3次，每次1_3小时，过滤，提取液 减压浓缩、干燥，得到丹参95%醇提物；
步骤2，步骤1的乙醇提取后的丹参药渣，加入三七，第一次加入6-12倍量PH7-8 的碱水煎煮1-3小时，第二次加入6-12倍量水煎煮0. 5-2小时，得到提取液，提取液浓缩， 加乙醇至药液含醇量50% -75%，静置12小时以上，分离上清液，回收乙醇、收膏至糖度 55% -75%，得到丹参三七提取物；
步骤3，步骤1的丹参95%醇提物混悬于预融化的聚乙二醇-6000中；加入丹参 三七浸膏，混合均勻；加入冰片，混勻；化料温度为60-100°C ；液体石蜡的温度为5-10°C，制成滴丸剂。
本发明的滴丸剂特别优选的制备方法，步骤为
步骤1，丹参加2-3倍量95%乙醇，回流提取2次，每次1_2小时，过滤，提取液减 压浓缩、干燥，得到丹参95%醇提物；
步骤2，步骤1的乙醇提取后的丹参药渣，加入三七，第一次加入6-12倍量PH7-8 的碱水煎煮1-3小时，第二次加入8倍量水煎煮1小时，得到提取液，提取液浓缩，加乙醇至 药液含醇量60%-70%，静置12小时以上，分离上清液，回收乙醇、收膏至糖度70%-75%， 得到丹参三七提取物；
步骤3，步骤1的丹参95%醇提物混悬于预融化的聚乙二醇-6000中；加入丹参 三七浸膏，混合均勻；加入冰片，混勻；化料温度为60-100°C ；液体石蜡的温度为5-10°C，制 成滴丸剂。
本发明还包括用本发明的治疗冠心病的药物滴丸在制备一种抗冠心病、心绞痛等 心血管疾病的药物中的应用。
本发明因工艺的改变导致本发明治疗冠心病的药物滴丸比现有技术更加的优越。
以下通过实验数据说明本发明治疗冠心病的药物滴丸的有益效果。
在心肌细胞缺氧前加入本发明的治疗冠心病的药物滴丸，细胞内钙离子荧光强度 明显下降，证明治疗冠心病的药物滴丸有拮抗心肌细胞钙超载，保护心肌细胞的作用。
心肌缺血再灌注后，组织内高能磷酸化合物明显减少，脂质过氧化物含量明显增 多，导致再灌注损伤。在缺血前预灌注时及缺血后再灌注时加入治疗冠心病的药物滴丸，组 织中高能磷酸化合物均高于单纯缺血再灌注组，两组三磷酸腺苷(ATP)、心肌组织腺核苷总 量(TAN)均接近正常水平，脂质过氧化物水平低于单纯缺血再灌注组。该结果证明，在缺血 前预灌注时与缺血后再灌注时给予治疗冠心病的药物滴丸均可通过增加心肌能量储备，抑 制脂质过氧化物的生成而保护心肌细胞。
心肌细胞死亡是心肌缺血再灌注中最严重的损伤形式，包括细胞坏死和细胞凋 亡。细胞凋亡的发生受多种基因表达的调控。心肌梗死后部分心肌细胞发生凋亡，很可能 与缺血所致的细胞钙超载和氧自由基作用有关。治疗冠心病的药物滴丸能明显减少心肌缺 血再灌注后心肌细胞凋亡数量，缩小缺血再灌注大鼠的心肌梗死范围，显著减轻病理损伤 程度，且随治疗冠心病的药物滴丸剂量加大作用更强。在培养的心肌细胞中进行缺氧实验 显示，治疗冠心病的药物滴丸干预可明显下调凋亡蛋白Fas表达，轻度上调凋亡抑制蛋白 Bcl-2表达，进一步显示治疗冠心病的药物滴丸对细胞内凋亡相关基因的蛋白表达有一定 影响。
治疗冠心病的药物滴丸改善微血管循环白蛋白外漏和肥大细胞脱颗粒是微循环 障碍的重要标志之一。治疗冠心病的药物滴丸对内毒素和缺血再灌注所引起的微循环障碍 的改善作用，证实治疗冠心病的药物滴丸对缺血再灌注引起的大鼠肠系膜微循环障碍有明 显的改善作用，表现在①可抑制丹参不能发挥作用的缺血早期白蛋白外漏；②有效抑制 肥大细胞脱颗粒；③抑制血管内皮细胞和白细胞氧化物的产生；④抑制白细胞与血管内皮 细胞的黏附；⑤对缺血再灌注后的细胞黏附因子、过氧化以及白细胞与内皮细胞的相互作 用也有影响。
治疗冠心病的药物滴丸对患者球结膜微循环、血栓弹力图有较明显影响，用药后患者微细动脉血管内径增宽，微细静脉血管内径变窄，微细动脉血流速度与血流量有较明 显地增加。治疗冠心病的药物滴丸抗氧化、抗炎、保护血管内皮，抑制动脉粥样斑块形成及 内膜增生血管内皮细胞相关介质一氧化氮(NO)和血管收缩因子内皮素-I(ET-I)等之间的 平衡维持着血管的稳定性。损伤后不同浓度的治疗冠心病的药物滴丸均明显减轻LPS所致 人血管内皮细胞损伤，说明治疗冠心病的药物滴丸对血管内皮细胞具有明显保护作用。将 不同浓度治疗冠心病的药物滴丸用于过氧化氢损伤造模前后的培养液中，发现在预防和治 疗组治疗冠心病的药物滴丸能平衡NO生成，显著增高细胞活性，对过氧化氢所致内皮损伤 有明显拮抗作用。
动脉粥样硬化病变是对局部损伤的一种保护性炎症-纤维增殖性回应。斑块形成 过程中，脂质沉积是最重要的因素。治疗冠心病的药物滴丸治疗可降低总胆固醇(TC)和低 密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平，升高高密度脂蛋白(HDL)胆固醇水平。马晓静等用类似的 方法造模观察治疗冠心病的药物滴丸对损伤内膜修复情况的影响，发现治疗冠心病的药物 滴丸组术后NO浓度明显高于对照组，内膜增生程度较对照组明显减轻，新生内膜中血管平 滑肌细胞和纤维组织较对照组明显减少，故认为治疗冠心病的药物滴丸能促进损伤内膜的 修复，减少内膜增生。
治疗冠心病的药物滴丸增加冠脉血流量，改善血流变高脂血症可导致血管内皮损 伤、脱落，血小板黏附和聚集。治疗冠心病的药物滴丸可显著增加大鼠冠脉流量但不增加心 率，有助于改善心脏氧和营养物质的供给。治疗冠心病的药物滴丸明显降低家兔血清Tc、甘 油三酯(TG)、LDL、极低密度脂蛋白(VLDL)浓度及TC/HDL比值，明显升高HDL浓度。
治疗冠心病的药物滴丸抑制血小板黏附和聚集内皮功能失调、内皮完整性破坏可 触发一系列分子和生物化学反应使血流停滞，而血管壁修复、抑制或拮抗血小板黏附和聚 集是防止血栓形成的关键环节。治疗冠心病的药物滴丸抗血小板活化和聚集是从多部位、 多层面和多靶点发挥作用。
治疗冠心病的药物滴丸对二磷酸腺苷(ADP)、凝血酶和胶原诱导的大鼠血小板聚 集均有明显抑制作用，且呈剂量依赖关系。治疗冠心病的药物滴丸可抑制高脂喂养犬血小 板过度活化。血浆A颗粒膜蛋白-140(GMP-140)是血小板激活时的特异性分子标志物。治疗 前，治疗组和对照组GMP-140水平明显高于健康人组，治疗冠心病的药物滴丸联合阿司匹 林治疗后，治疗组心绞痛症状、心电图缺血改善、血浆GMP-140水平较对照组(单服阿司匹 林)显著降低，与健康人组无显著差异。对阿司匹林抵抗者，加用治疗冠心病的药物滴丸能 明显改善阿司匹林抵抗状态，降低血小板聚集率，总有效率为85%，平均降幅为51. 57% .
由于治疗冠心病的药物滴丸具有上述多靶点作用，其对各种类型冠心病，包括稳 定或不稳定型心绞痛、心肌梗死、心力衰竭、无症状心肌缺血以及介入的围手术期治疗等均 有显著效果。
以下实验数据用于说明本发明的效果实验用药为本发明实施例1的药物。
表1治疗冠心病的药物滴丸在心绞痛治疗效果方面的比较
权利要求
1.一种治疗冠心病的药物，所述药物由以下重量百分比的原料药制备而成，丹参 19. 8 % -97 %，三七2 % -80 %，冰片0.2^-3%,所述制备是先将原料药经过以下步骤制备 成药物活性成分，再进一步制备成药物。步骤1，丹参加醇，提取，提取液浓缩、干燥，得到丹参醇提物；步骤2，步骤1醇提后的丹参药渣和三七，用碱水或/和水提取，提取液浓缩，加醇，静 置，上清液浓缩，得到丹参三七提取物；步骤3，步骤1的丹参醇提物，步骤2的丹参三七提取物和冰片一起作为药物活性成分， 与辅料进一步制成药物。
2.权利要求1的治疗冠心病的药物，是供口服的药物，其特征在于，制备步骤为 步骤1，丹参加2-12倍70-100%的甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或异丁醇，回流提取，过滤，提取液减压浓缩、干燥，得到丹参醇提物；步骤2，步骤1的醇提取后的丹参药渣，加入三七，加2-12倍pH值7-10的碱水，提取 1-3次，再加2-12倍水，提取1-3次，过滤，滤液浓缩，加乙醇至药液含醇量50-80%，静置， 分离上清液，回收乙醇、收膏至糖度50%-90%或浓缩、干燥、粉碎，得到丹参三七提取物；步骤3，将步骤1的丹参醇提物，丹参三七提取物与冰片一起作为药物活性成分，加入 一种或一种以上的辅料，辅料加入量为活性成分的1-6倍，制成供口服的药物。
3.权利要求2的治疗冠心病的药物，是滴丸剂，其特征在于，制备步骤为步骤1，丹参加2-5倍70-100 %乙醇，回流提取1-3次，每次1_3小时，过滤，提取液减 压浓缩、干燥，得到丹参醇提物；步骤2，步骤1的乙醇提取后的丹参药渣，加入三七提取，第一次加入2-12倍量PH7-8 的碱水煎煮1-3小时，第二次加入2-12倍量水煎煮0. 5-2小时，得到提取液，提取液浓缩， 加乙醇至药液含醇量50% -80%，静置12-36小时，分离上清液，回收乙醇、收膏至糖度 55% -80%，得到丹参三七提取物；步骤3，步骤1的丹参醇提物混悬于预融化的PEG-6000中；加入丹参三七提取物，混合 均勻；加入冰片，混勻；化料温度为60-100°C ；液体石蜡的温度为5-10°C，制成滴丸剂。
4.权利要求3的治疗冠心病的药物其特征在于，制备步骤为步骤1，丹参加2-5倍量95 %乙醇，回流提取1-3次，每次1-3小时，过滤，提取液减压 浓缩、干燥，得到丹参95%醇提物；步骤2，步骤1的乙醇提取后的丹参药渣，加入三七，第一次加入6-12倍量PH7-8的 碱水煎煮1-3小时，第二次加入6-12倍量水煎煮0. 5-2小时，得到提取液，提取液浓缩， 加乙醇至药液含醇量50% -75%，静置12小时以上，分离上清液，回收乙醇、收膏至糖度 55% -75%，得到丹参三七提取物；步骤3，步骤1的丹参95%醇提物混悬于预融化的聚乙二醇-6000中；加入丹参三七浸 膏，混合均勻；加入冰片，混勻；化料温度为60-100°C ；液体石蜡的温度为5-10°C，制成滴丸 剂。
5.权利要求4的治疗冠心病的药物其特征在于，制备步骤为步骤1，丹参加2-3倍量95%乙醇，回流提取2次，每次1-2小时，过滤，提取液减压浓 缩、干燥，得到丹参95%醇提物；步骤2，步骤1的乙醇提取后的丹参药渣，加入三七，第一次加入6-12倍量PH7-8的碱水煎煮1-3小时，第二次加入8倍量水煎煮1小时，得到提取液，提取液浓缩，加乙醇至药液 含醇量60%-70%，静置12小时以上，分离上清液，回收乙醇、收膏至糖度70%-75%，得到 丹参三七提取物；步骤3，步骤1的丹参95%醇提物混悬于预融化的聚乙二醇-6000中；加入丹参三七浸 膏，混合均勻；加入冰片，混勻；化料温度为60-100°C ；液体石蜡的温度为5-10°C，制成滴丸 剂。
6.权利要求1-5任一所述的治疗冠心病的药物其特征在于，步骤3为，将步骤1的丹 参醇提物，丹参三七提取物与冰片与辅料混合，加入任何一种或一种以上辅料，所述辅料选 自脂溶性基质和水溶性基质，其中脂溶性基质选自硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡、蜂蜡、 石蜡、氢化植物油、半合成脂肪酸酯；水溶性基质选自聚乙二醇、聚氧乙烯单硬脂酸脂、泊洛 沙姆、硬脂酸钠、甘油明胶；木糖醇与淀粉复合物，赤藓糖醇。
7.权利要求6的治疗冠心病的药物其特征在于，其中制备步骤3中药辅比为1 1-6。
8.权利要求7的治疗冠心病的药物其特征在于，其中步骤3药辅比为1 1.9
9.权利要求8的治疗冠心病的药物其特征在于，其中所述聚乙二醇为聚乙二 醇-6000。
10.权利要求1的治疗冠心病的药物在制备一种抗冠心病、心绞痛等心血管疾病的药 物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种治疗冠心病的药物及其制备方法，制备方法包括丹参醇提，三七水提等步骤。本发明的优点在于该工艺路线可实现产业化，质量稳定可控。有关试验表明，本发明比现有技术疗效高，产品纯度高，吸收好，质量稳定，用途新颖，同时制备方法工艺简单，操作方便，成本低廉，适合工业化生产。
文档编号A61K36/537GK102028737SQ20091007067
公开日2011年4月27日 申请日期2009年9月29日 优先权日2009年9月29日
发明者丛德刚, 刘岩, 刘顺航, 徐波, 戚可人, 赵国辉, 陈红 申请人:天津天士力现代中药资源有限公司