专利名称：：3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯-溴乙酸乙酯-聚乙二醇复合物及其合成方法
技术领域：
：本发明涉及一种抗真菌药物的前体药物,具体地说是一种3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯-溴乙酸乙酯-聚乙二醇复^4勿及其合成方法。
背景技术：
：3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯，即苯烯莫德，是加拿大新研制的一种抗真菌药物,但由于其水溶性较差，生物半衰期短,绝对生物利用度低，临床应用需大剂量多给药才能iiJ'J治疗目的，不能维持有效血药浓度而发##久治疗功效。聚乙二醇(PEG)具有良好的水溶性、良好的生物相容性、无毒和无免疫原性等其他高分子无法比拟的优点,在修饰药物的合成和制备中占有重要地位。利用聚乙二醇对某些药物进行修饰，可有步&也解决原药存在的水溶性和稳定性问题,改变药物体内分布，提高生物利用度。
发明内容本发明要解决的技术问题就是利用聚乙二醇具有良好水溶性、生物相容性、无毒和无免疫原性的特点，用其修饰具有抗真菌作用的药物苯烯莫德,提供了一种3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯-溴乙酸乙酯-聚乙二醇复合物，即聚乙二醇-二(乙酸-4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯)。本发明所提供的复合物与原药相比，水溶性大大增加，药物半衰期延长且生物利用度提高。本发明的另外一个目的，是提供一种上述前药的合成方法。本发明要解决上述的技术问题是通过以下的技术方案得以实现的一种3，5-二羟基-4_异丙基二苯乙烯-溴乙酸乙酯-聚乙二醇复合物,化学名称为4聚乙二醇-二(乙酸-4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯)，分子结构式如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>该复合物的原药为3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯,^^物为聚乙二醇,连接臂为溴乙酸乙酯。作为本发明上述复合物的优化，所述分子结构式中PEG段的分子量为4000~8000。本发明还提供了上述复合物的合成方法，它按照以下步骤顺序进行(1)聚乙二醇-二乙酸乙酯的制备取干燥的聚乙二醇，曱苯溶解，加入氢化钠或叔丁醇钾，室温搅拌，加入溴乙酸乙酯，回il^应22~25h;减压蒸出曱苯，用二氯曱烷萃取,减压浓缩，加入无水乙醚,析出白色固体A,即聚乙二醇-二乙酸乙酯；其中，所述聚乙二醇、氢化钠/:权丁醇钾、溴乙酸乙酯的摩尔比为1:2.8~3.2:10.5-11.5;(2)聚乙二醇-二乙酸乙酯水解制备聚乙二醇-二乙酸取A加入氢氧化钠中，搅拌下反应；反应后在05。C用盐酸调至pH-2-3,用二氯曱烷萃取，减压蒸出二氯甲烷，异丙醇重结晶，得白色固体B，即聚乙二醇-二乙酸；(3)聚乙二醇-二(乙酸-4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯)的制备取B、原料药，以l:2.2~2.8的摩尔比〉V給,加二氯曱烷,搅拌溶解,在0~5。C加入二曱Mp比啶、二环己基碳二亚胺,升至室温下反应，用稀盐酸洗涤,异丙醇重结晶得灰色固体产品，即聚乙二醇-二(乙S史-4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯)；其中，所iiB与二曱Mp比咬、二环己基碳二亚胺R的摩尔比为1:4~5:3~4。作为上述合成方法的限定，所述干燥聚乙二醇的分子量为4000~8000。在本发明的上述原料配比中，最好是选择分子量为4000~8000的PEG来修饰原料药，因为低分子量的PEG^^药物反而会导致力。药物在体内的半衰期越长;相MPEG分子量过高,会给合成带来困难,端基活化不完全,药物携带量少，质量百分比更少;其合成方法中，制备丁二酸聚乙二醇酯时，加入氢化钠或叔丁醇钾可以为反应提供强碱性的环境，有助于反应的进行，另外用加入无水乙醚以析出白色固体聚乙二醇-二乙酸乙酯，是利用了聚乙二醇及其衍生物不溶于无水乙醚的特性来析出产品;制备聚乙二醇-二(乙酸-4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯)时，二氯曱烷用作溶剂，二曱氨基p比咬、二环己基碳二亚胺用作催化剂。本发明所提供的复合物与现有原药相比，其所取得的技术进步在于利用聚乙二醇具有良好水溶性、生物相容性、无毒和无免^^性的特点，用其修饰具有抗真菌作用的药物苯烯莫德,经酯化一水解一酯化三步,合成3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯-溴乙酸乙酯-聚乙二醇复合物-一-聚乙二醇-二(乙酸-4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯)，该复合物与原药相比，水溶性和稳定性大大增加，药物半衰期延长，改变药物体内分布，同时提高生物利用度,使其抗真菌作用显著;本发明的合成方法简单易行，条件温和,成本较低，无需大量繁瑣的实验步骤，即可容易地制备3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯-溴乙酸乙S旨-聚乙二醇复合物一一聚乙二醇-二(乙酸-4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯)。本发明下面将结合实施例作进一步详细说明。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>0PEG0其合成方法按照以下的步-骤顺序进^":(1)聚乙二醇-二乙酸乙酯的制备其反应式如下OBOH0'd』+rr/^0b隨已气10P早G十曰r丫-，PEG0iOEtOH操作过程如下:取干燥的聚乙二醇，曱苯溶解，加入氢化钠或叔丁醇钾以l:3的摩尔比，室温搅拌，加入溴乙酸乙酯，回流反应22~25h;减压蒸出曱苯，用二氯曱烷萃取，减压浓缩,加入无水乙醚，析出白色固体A,即聚乙二醇-二乙酸乙酯；(2)聚乙二醇-二乙酸乙酯水解制备聚乙二醇-二乙酸反应式如下0OEt00NaOHPEG0OEtHCIPEG0OHOH0,^U刻乍过程如下:取A加入氢氧化钠中，搅拌下反应；反应后在0~5。C用盐酸调至pH-23,二氯曱烷萃取，减压蒸出二氯甲烷，异丙醇重结晶，得白色固体B，即聚乙二醇-二乙酸；(3)聚乙二醇-二(乙酸-4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯)的制备其反应式如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其操作过程如下:取B、原料药，加二氯曱烷，搅拌溶解,在0~5。C加入二甲絲p比咬、二环己基碳二亚胺，升至室温下反应，用稀盐酸洗涤,异丙醇重结晶得灰色固体产品，即聚乙二醇-二(乙酸-4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯)。权利要求1、一种3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯-溴乙酸乙酯-聚乙二醇复合物，其特征在于所述复合物的化学名称为聚乙二醇-二(乙酸-4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯)，分子结构式如下该复合物的原药为3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯，修饰物为聚乙二醇，连接臂为溴乙酸乙酯。2、根据权利要求1所述的3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯-溴乙酸乙酯-聚乙二醇复合物，其特征在于所述分子结构式中PEG段的分子量为4000~8000。3、一种如权利要求1或2中3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯-溴乙酸乙酯-聚乙二醇复合物的合成方法,其特征在于所述合成方法按照以下的步骤顺序进行(1)聚乙二醇-二乙酸乙酯的制备取干燥的聚乙二醇，曱苯溶解,加入氩化钠或叔丁醇钾，室温搅拌，加入溴乙酸乙酯，回流022~25h;减压蒸出曱苯，用二氯甲烷萃取，减压浓缩，加入无水乙醚,析出白色固体A，即聚乙二醇-二乙酸乙酯；其中，所述聚乙二醇、氢化钠/叔丁醇钾、溴乙酸乙酯的摩尔比为1:2.8~3.2:10.5~11.5;(2)聚乙二醇-二乙酸乙酯水解制备聚乙二醇-二乙酸取A加入氢氧化钠中，搅拌下反应；反应完毕后在0~5。C用盐酸调至pH-2~3，用二氯曱烷萃取，减压蒸出二氯曱烷，用异丙醇重结晶，得白色固体B,即聚乙二醇-二乙酸；(3)聚乙二醇-二(乙S臾-4-异丙基-5-羟l^苯乙烯-3-酚酯)的制备取B、原料药以l:2.2~2.8的摩尔比';fA,加二氯甲烷，搅拌溶解，在0~5。C加入二曱Jl^p比咬、二环己基碳二亚胺，升温至室温下^，反应结束后用稀盐酸洗涤，异丙醇重结晶得灰色固体产品，即聚乙二醇-二(乙酸-4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯)；其中，所站与二曱嚴J^比咬、二环己基碳二亚胺的摩尔比为l:4~5:3~4。4、根据权利要求3所述的3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯-溴乙酸乙酯-聚乙二醇复合物合成方法，其特征在于所述干燥聚乙二醇的分子量为4000~8000。全文摘要本发明公开了一种3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯-溴乙酸乙酯-聚乙二醇复合物聚乙二醇-二(乙酸-4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯)，原药为3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(苯烯莫德)，修饰物为聚乙二醇，连接臂为溴乙酸乙酯；该复合物的合成方法包括酯化—水解—酯化三步反应。本发明所提供的复合物与原药相比，水溶性和稳定性大大增加，改变药物体内分布，同时提高生物利用度；其合成方法简单易行，条件温和，成本较低，无需大量繁琐的实验步骤，即可容易地制备3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯-溴乙酸乙酯-聚乙二醇复合物。文档编号A61K31/047GK101564537SQ20091007467公开日2009年10月28日申请日期2009年6月8日优先权日2009年6月8日发明者于奕峰,越张,赵小林,韩玉翠申请人:河北科技大学