专利名称：：3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯-丁二酸酐-聚乙二醇复合物及其合成方法
技术领域：
：本发明涉及一种抗真菌药物的前体药物，具体地说是一种3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯-丁二酸酐-聚乙二醇复合物及其合成方法。
背景技术：
：3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙蹄，即苯烯莫德，是加拿大新研制的一种抗真菌药物，由于其水溶性较差，生物半衰期短，绝对生物利用度低，临床应用需大剂量多给药才能达到治疗目的，不能维持有效血药浓度而发挥持久治疗功效。聚乙二醇(PEG)具有良好的水溶性、良好的生物相容性、无毒和无免疫原性等其他高分子无法比拟的优点，在高分子修饰药物的合成和制备中占有重要地位。以聚乙二醇修饰某些药物，可有效地解决原药的水溶性和稳定性问题，改变药物体内分布，提高生物利用度。
发明内容本发明要解决的技术问题就是利用聚乙二醇具有良好水溶性、生物相容性、无毒和无免疫原性的特点，用其修饰具有抗真菌作用的药物笨烯莫德，提供了一种3,5-二羟基_4-异丙基二苯乙烯-丁二酸酐-聚乙二醇复合物，即聚乙二醇-丁二酸-二(4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯)。本发明所提供的复合物与原药相比，水溶性大大增加，药物半衰期延长且生物利用度提高。本发明的另外一个目的，是提供一种上述复合物的合成方法。本发明要解决上述的技术问M通过以下的技术方案得以实现的一种3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯-丁二酸酐-聚乙二醇复合物，所述复合物为聚乙二醇-丁二酸-二(4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯)，分子结构式如下0该复合物的原药为3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯，修饰物为聚乙二醇，连接臂为丁二酸酐。作为本发明上述复合物的优化，所述分子结构式中PEG的的分子量为4000~謂。本发明还提供了上述复合物的合成方法，它包括两步酯化反应，并按照以下顺序进行(1)丁二酸聚乙二醇酯的制备取摩尔比为l:3的干燥聚乙二醇、丁二酸酐，混合，用丙酮溶解,加入与丁二酸肝摩尔数相同的吡啶，加热回流；蒸去溶剂，加入饱和NaHC03溶液，乙酸乙酯萃取，稀盐酸调pf^2.8~3.2;氯仿萃取,干燥，减压浓缩，加入无水乙醚，析出白色固体A即丁二酸聚乙二醇酯；(2)聚乙二醇-丁二酸-二(4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯)的制备取A与原料药3，5-二羟基-4_异丙基二苯乙烯混合,加二氯甲烷撹拌溶解，在0~5。C加入二甲氨基吡啶和二环己基碳二亚胺，升温至室温下反应，反应结束后用稀盐酸洗涤,异丙醇重结晶，得灰色固体状目标产物，即聚乙二醇-丁二酸-二(4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯)；5其中，A、原料药、二曱氨基吡啶、二环己基碳二亚胺的摩尔比为1:2.2~2.8:4~5:3~4。作为上述合成方法的限定，所述干燥聚乙二醇的分子量为4000~8000。在本发明的上述原料配比中，PEG分子量为4000-8000,再低分子量的PEG修饰药物反而会导致加药物在体内的半衰期越长;相反若PEG分子量再高，会给合成带来困难,端基活化不完全，药物携带量少，质量百分比更少；其合成方法中，制备丁二酸聚乙二醇酯时，吡啶用作催化剂，另外加入无水乙醚以析出白色固体丁二酸聚乙二醇酯，是利用了聚乙二醇及其衍生物不溶于无水乙醚的特性；在制备聚乙二醇-丁二酸-二(4-异丙基-5-幾基二苯乙烯-3-酚酯)时，二氯甲烷用作溶剂，二曱氨基吡啶、二环己基碳二亚胺用作催化剂。本发明所提供的复合物与现有原药相比，其所取得的技术进步在于利用聚乙二醇具有良好水溶性、生物相容性、无毒和无免疫原性的特点，用其修饰具有抗真菌作用的药物苯烯莫德，经两步酯化反应，合成药物苯烯莫德与丁二酸酐、聚乙二醇的复合物，即聚乙二醇-丁二酸-二(4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯)，与原药相比，该复合物水溶性和稳定性大大增加，改变药物体内分布，同时提高生物利用度;其合成方法简单易行，条件温和，成本较低，无需大量繁瑣的实验步骤，即可容易地制备目标复合物。本发明下面将结合实施例作进一步详细说明。具体实施方式<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>实施例l一实施例5的合成方法分别按照以下的步骤顺序进行(1)丁二酸聚乙二醇酯的制备取摩尔比为l:3的干燥聚乙二醇、丁二酸酐，混合，用丙酮溶解，加入与丁二酸酐摩尔数相同的吡啶,加热回流；蒸去溶剂，加入饱和NaHC03溶液，乙酸乙酯萃取,稀盐酸调pH-2.8~3.2;氯仿萃取，干燥,减压浓缩，加入无水乙醚，析出白色固体A即丁二酸聚乙二醇酯；该步反应式如下OHP「OH00000dHCH2CH2C00HPEGOCHCH2CH2COOHII0(2)聚乙二醇-丁二酸-二(4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯)的制备取上步所得A与原料药即3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯混合,加二氯甲烷搅拌溶解，在0~5。C加入二甲氨基吡啶和二环己基碳二亚胺，升至室温下反应，反应结束后用稀盐酸洗涤,异丙醇重结晶，得灰色固体状目标产物，即聚乙二醇-丁二酸-二(4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯)。该步^^应式如下ot'HCH2CH2COOHPEGI0(pHCH2CH2COOH3DCC扁AP+R00l!fHCH2CH2C00RPEG0SHCH2CH2C0OR8其中R=8权利要求1、一种3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯-丁二酸酐-聚乙二醇复合物，其特征在于所述复合物为聚乙二醇-丁二酸-二(4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯)，分子结构式如下id="icf0001"file="A2009100746740002C1.tif"wi="100"he="32"top="58"left="48"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>原药为3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯，修饰物为聚乙二醇，连接臂为丁二酸酐；所述分子结构式中R为3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯。2、根据权利要求1所述的3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯-丁二酸酐-聚乙二醇复合物，其特征在于所述分子结构式中PEG段的分子量为4000~8000。3、一种如权利要求1或2中3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯-丁二酸酐-聚乙二醇复合物的合成方法，其特征在于它包括两步酯化反应，并^t妄照以下步骤顺序进行(l)丁二酸聚乙二醇酯的制备取摩尔比为l:3的干燥聚乙二醇、丁二酸酐，混合,用丙酮溶解，加入与丁二酸酐摩尔数相同的吡啶，加热回流；蒸去溶剂，加入饱和NaHC03溶液，乙酸乙酯萃取，稀盐酸调pH4.8~3.2;氯仿萃取,干燥,减压浓缩，加入无水乙醚,析出白色固体A即丁二酸聚乙二醇酯；(2)聚乙二醇-丁二酸-二(4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯)的制备取A与原料药3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯混合，二氯甲烷溶解，在G~5。C力口入二甲氨基吡啶和二环己基碳二亚胺，升至室温反应，反应结束后用稀盐酸洗涤，异丙醇重结晶，得灰色固体状目标产物，即聚乙二醇-丁二酸-二(4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯)；其中，a、原料药、二曱j^吡啶、二环己基碳二亚胺的摩尔比为1:2.2~2.8:4~5:3~4。4、根据权利要求3所述的3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯-丁二酸酐-聚乙二醇复合物的合成方法,其特征在于:所述干燥聚乙二醇的分子量为4000~8000。全文摘要本发明公开了一种3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯-丁二酸酐-聚乙二醇复合物-聚乙二醇-丁二酸-二(4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯)，原药为3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯即苯烯莫德，修饰物为聚乙二醇，连接臂为丁二酸酐；该复合物的合成方法包括两步酯化反应。本发明所提供的复合物与原药相比，水溶性和稳定性大大增加，改变药物体内分布，同时提高生物利用度；其合成方法简单易行，条件温和，成本较低，无需大量繁琐的实验步骤，即可容易地制备3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯-丁二酸酐-聚乙二醇复合物。文档编号A61K47/48GK101564538SQ20091007467公开日2009年10月28日申请日期2009年6月8日优先权日2009年6月8日发明者越张,赵小林,韩玉翠,高春辉申请人:河北科技大学