一种具有补肾、活血、止痛的中药组合物及其制备方法

专利名称：：一种具有补肾、活血、止痛的中药组合物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种中药组合物及其制备方法，特别涉及一种补肾、活血、止痛的中药组合物及其制备方法。
背景技术：
：颈椎病是由于颈椎间盘退行性变、颈椎骨质增生所引起的一系列临床症状的综合征。颈椎病可分为颈型、神经根型、脊髓型、椎动脉型、交感神经型和其他型，颈椎病临床常表现为颈、肩臂、肩胛上背及胸前区疼痛，臂手麻木，肌肉萎縮，甚至四肢瘫痪。可发生于任何年龄，以40岁以上的中老年人为多。颈椎病具有发病率高，治疗时间长，治疗后极易复发等特点。我国颈椎病的发病率正呈不断上升的趋势，颈椎病发病率越来越高，随不同年龄段的增长，其发病率也成倍增加。相关调查也显示，目前，全国大约有7%_10%的人患上了颈椎病。5060岁年龄段颈椎病的发病率约20%-30%;6070岁年龄段达50%。与此同时，颈椎病为中老年专利的传统正逐渐被现实打破，发病明显趋向低龄化。形成颈椎病的机理对于中老年人所患有的颈椎病大部分是由于肝肾不足，气血渐虚，卫外不固，风湿寒邪乘虚入侵，导致气血瘀滞，搏结于颈项筋骨，经脉不通，筋骨肌肉失于气血的温煦和濡养而致。中医在辨证分型上，一般主张分为虚实两大类，虚包括肝肾阴虚和气血虚弱型，实包括风湿寒邪侵袭，痰湿内阻和气滞血瘀型。而本发明从虚证上下手，以主治肝肾阴虚，通经活络，强筋健骨以达到治病的效果。熟地为玄参科植物地黄RehmanniaglutinosaLibosch.的新鲜或干燥块根。秋季采挖，除去芦头、须根及泥沙，鲜用；或将地黄缓缓烘焙至约八成干。前者习称"鲜地黄"，后者习称"生地黄"。本品为生地黄的炮制加工品。何首乌为蓼科植物何首乌PolygonummultiflorumThunb.的干燥块根。秋、冬二季叶枯萎时采挖，削去两端，洗净，个大的切成块，干燥。应符合《北京市中药饮片标准》2000年版50页何首乌项下规定。杜仲为杜仲科植物杜仲EucommiaulmoidesOliv.的干燥树皮。46月剥取，刮去粗皮，堆置"发汗"至内皮呈紫褐色，晒干。应符合《北京市中药饮片标准》2000年版301页杜仲项下规定。鹿衔草为鹿蹄草科植物鹿蹄草PyrolacallianthaH.Andres或普通鹿蹄草PyroladecorataH.Andres的干燥全草。全年均可采挖，除去杂质，晒至叶片较软时，堆置至叶片变紫褐色，晒干。应符合《中国药典》2005年版一部226页鹿衔草项下规定。骨碎补本品为水龙骨科植物槲蕨Drynariafortunei(Kunze)J.Sm.的干燥根茎。全年均可采挖，除去泥沙，干燥，或再燎去茸毛(鳞片)。应符合《北京市中药饮片标准》2000年版71页骨碎补项下规定钩藤为茜草科植物钩藤Uncariarhynch0phylla(Miq.)Jacks.、大叶钩3藤UncariamacrophyllaWall.、毛钩藤UncariahirsutaHavil.、华钩藤Uncariasinensis(Oliv.)Havil.或无柄果钩藤UncariasessilifructusRoxb.的干燥带钩茎枝。秋、冬二季采收，去叶，切段，晒干。应符合《中国药典》2005年版一部180页钩藤项下规定。葛根本品为豆科植物野葛Puerarialobata(Willd.)Ohwi或甘葛藤PuerariathomsoniiBenth.的干燥根。秋、冬二季采挖，野葛多趁鲜切成厚片或小块；干燥；甘葛藤习称"粉葛"，多除去外皮，用硫黄熏后，稍干，截段或再纵切两半，干燥。应符合《中国药典》2005年版一部233页葛根项下规定。三七为五加科植物三七Panaxnotoginseng(Burk.)F.H.Chen的干燥根。秋季花开前采挖，洗净，分开主根、支根及茎基，干燥。支根习称"筋条"，茎基习称"剪口"。应符合《北京市中药炮制规范》修订第九批三七项下规定莱菔子为十字花科植物萝卜R即ha皿ssativusL.的干燥成熟种子。夏季果实成熟时采割植株，晒干，搓出种子，除去杂质，再晒干。应符合《中国药典》2005年版一部192页莱菔子项下规定。
发明内容本发明目的在于提供一种补肾、活血、止痛中药组合物；本发明第二个目的在于提供一种补肾、活血、止痛的中药组合物的制备方法；本发明的第三个目的在于提供该中药组合物胶囊制剂的制备方法。本发明目的是通过如下技术方案实现的本发明一种补肾、活血、止痛的中药组合物制剂的原料组成为熟地黄150-250重量份、何首乌200-350重量份、杜仲100-200重量份、鹿衔草100-200重量份、骨碎补(烫)100-200重量份、钩藤50-150重量份、葛根50-150重量份、三七10-100重量份、莱菔子(炒)50-150重量份。本发明一种补肾、活血、止痛的中药组合物制剂的原料组成为熟地黄160重量份、何首乌340重量份、杜仲110重量份、鹿衔草190重量份、骨碎补(烫)110重量份、钩藤140重量份、葛根60重量份、三七90重量份、莱菔子(炒)60重量份。本发明一种补肾、活血、止痛的中药组合物制剂的原料组成为熟地黄240重量份、何首乌210重量份、杜仲190重量份、鹿衔草110重量份、骨碎补(烫)190重量份、钩藤60重量份、葛根140重量份、三七15重量份、莱菔子(炒)140重量份。本发明一种补肾、活血、止痛的中药组合物制剂的原料组成优选为熟地黄204.5重量份、何首乌272.8重量份、杜仲136.4重量份、鹿衔草136.4重量份、骨碎补(烫)136.4重量份、钩藤100重量份、葛根100重量份、三七50重量份、莱菔子(炒)86.2重量份。本发明的第二个技术目的通过如下技术方案实现—种补肾、活血、止痛的中药组合物制剂的制备方法为上述九味原药材，取1/3-2/3量的三七粉碎得三七细粉；熟地黄、何首乌、杜仲、鹿衔草、骨碎补(烫)、钩藤、葛根、莱菔子(炒)八味和剩余量的三七，加水煎煮l-3次，每次1-4小时，合并煎液，滤过，滤液浓縮至70-9(TC相对密度为1.301.35的稠膏；稠膏与上述三七细粉混合，干燥，再粉碎成细粉，加入常规辅料，按照常规工艺，制成临床或药学上可接受的剂型，包括但不限于片齐U、胶囊齐U、散齐U、软胶囊齐IJ、滴丸、蜜丸、丸齐IJ、颗粒齐IJ、蜜炼膏剂、缓释制剂、速释制剂、控释制剂、口服液体制剂或外用制剂。需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括甜味剂及各种香精；防腐剂包括尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括PEG6000，PEG4000，虫蜡等。上述中药组合物的制备方法优选为取1/3量的三七粉碎得三七细粉；熟地黄、何首乌、杜仲、鹿衔草、骨碎补(烫)、钩藤、葛根、莱菔子(炒)八味和剩余量的三七，加水煎煮3次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓縮至75t:相对密度为1.301.35的稠膏；稠膏与上述三七细粉混合，干燥，再粉碎成细粉，加入常规辅料，按照常规工艺，制成临床或药学上可接受的剂型，包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、软胶囊剂、滴丸、蜜丸、丸剂、颗粒剂、蜜炼膏剂、缓释制剂、速释制剂、控释制剂、口服液体制剂、或外用制剂。上述中药组合物的制备方法优选为取2/3量的三七粉碎得三七细粉；熟地黄、何首乌、杜仲、鹿衔草、骨碎补(烫)、钩藤、葛根、莱菔子(炒)八味和剩余量的三七，煎煮二次，第一次加入8倍水，第二次加入6倍水，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓縮至85t:相对密度为1.301.35的稠膏；稠膏与上述三七细粉混合，干燥，再粉碎成细粉，加入常规辅料，按照常规工艺，制成临床或药学上可接受的剂型，包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、软胶囊剂、滴丸、蜜丸、丸剂、颗粒剂、蜜炼膏剂、缓释制剂、速释制剂、控释制剂、口服液体制剂或外用制剂。本发明一种补肾、活血、止痛的中药组合物的胶囊制剂，该胶囊剂由如下原料药及辅料制成，其中原料药组成为熟地黄150-250重量份、何首乌200-350重量份、杜仲100-200重量份、鹿衔草100-200重量份、骨碎补(烫)100-200重量份、钩藤50-150重量份、葛根50-150重量份、三七10-100重量份、莱菔子(炒)50-150重量份；其中辅料组成为淀粉10-100重量份、碳酸钙10-40重量份、硬脂酸镁1-5重量份。本发明一种补肾、活血、止痛的中药组合物的胶囊制剂，该胶囊剂由如下原料药及辅料制成，其中原料药组成为熟地黄160重量份、何首乌340重量份、杜仲110重量份、鹿衔草190重量份、骨碎补(烫)110重量份、钩藤140重量份、葛根60重量份、三七90重量份、莱菔子(炒)60重量份；5其中辅料组成为淀粉90重量份、碳酸钙15重量份、硬脂酸镁4.5重量份。本发明一种补肾、活血、止痛的中药组合物的胶囊制剂，该胶囊剂由如下原料药及辅料制成，其中原料药组成为熟地黄240重量份、何首乌210重量份、杜仲190重量份、鹿衔草110重量份、骨碎补(烫)190重量份、钩藤60重量份、葛根140重量份、三七15重量份、莱菔子(炒)140重量份；其中辅料组成为淀粉15重量份、碳酸钙35重量份、硬脂酸镁1.5重量份。本发明一种补肾、活血、止痛的中药组合物的胶囊制剂，该胶囊剂由如下原料药及辅料制成，其中原料药组成为熟地黄204.5重量份、何首乌272.8重量份、杜仲136.4重量份、鹿衔草136.4重量份、骨碎补(烫)136.4重量份、钩藤100重量份、葛根100重量份、三七50重量份、莱菔子(炒)86.2重量份；其中辅料组成为淀粉57重量份、碳酸钙22重量份、硬脂酸镁3重量份。上述中药组合物胶囊剂的制备方法优选为取1/2量的三七粉碎得三七细粉；熟地黄、何首乌、杜仲、鹿衔草、骨碎补(烫)、钩藤、葛根、莱菔子(炒)八味和剩余1/2量的三七，加水煎煮2次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓縮至8(TC相对密度为1.301.35的稠膏；稠膏与上述三七细粉混合，干燥，再粉碎成细粉，加入碳酸钙、淀粉和硬脂酸镁，混匀，填充胶囊，即得。药物制剂中主药与辅料的影响是相互的，简单的说，就是主药的特性决定辅料的选择，辅料的特性影响主药的药效的发挥。虽然中药胶囊制剂，被本领域技术人员认为是较为常规的剂型，但对于主药是复方中药来讲，由于其提取后成分的复杂性，对于辅料的选择很难取得突出的效果。本发明在对胶囊剂辅料的选择中，通过对辅料的比例的选择，发现特定比例的辅料与主药组合后，在流动性、抗湿性上取得意想不到的效果，并且这些辅料价格十分低廉，有利于企业降低成本。本发明组合物制剂能够减缓HSP27表达的减少，从而保护颈椎间盘。本发明组合物具有补肾、活血、止痛之功效。用于肾虚血瘀型颈椎病所致的颈项胀痛麻木、活动不利，头晕耳鸣的病症治疗，临床效果很好。本发明胶囊剂治疗椎动脉型颈椎病及落枕具有良好的效果。下面实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。下述实验例所选用的制剂均为根据本发明实施例1制得的本发明胶囊剂，但是本发明实验结果并不仅限于胶囊剂。实验例1:药效学实验1对象和方法1.1对象60例中，男35例，女25例，随机分为2组，治疗组30例，对照组30例。两组2075岁，平均52岁；病程1周8年，平均8个月。两组在年龄、病程方面差异无统计学意义。61.1.1诊断标准参考《中医病症诊断疗效标准》。1.1.2排除标准(1)不符和上述诊断标准；(2)年龄小于20岁或大于75岁；(3)合并有严重心、脑、血管、肝、肾疾病；(4)个体依从性差，不能坚持治疗无法判断治疗效果者。1.2方法治疗组实施例1胶囊剂，口服，一次4粒，一日2次；对照组口服颈复康冲剂每次1包，每日3次。两组治疗前后用彩色多普勒检查血管参数及血流速度参数并进行比较，根据临床疗效评定标准进行总体疗效比较，观察期间禁用其他药物及治疗方法。1.3统计学处理统计学数据用Spss10.0软件处理，计量资料用t检验，记数资料用x2检验。2结果2.1疗效评定标准(1)治愈眩晕症状消失或基本消失，恢复工作；(2)显效眩晕症状明显减轻，平时无症状，劳累时有轻度症状，不影响一般工作；(3)有效眩晕症状减轻；(4)无效症状不减轻或稍减轻。2.2疗效评定结果两组治疗前后效果如表1所示，治疗组总有效率为96.7%，痊愈显效率为80%。对照组总有效率为86.7%，痊愈显效率为63.3%。x2检验结果显示两组疗效差异具有统计学意义(P<0.05)。应用本发明胶囊剂治疗椎动脉型颈椎病的临床效果要优于颈复康。2.3两组治疗前后血管参数比较两组彩色多普勒检查结果显示治疗组治疗后包括内径、PI、RI在内的血管参数均较治疗前有明显减低(P<0.05)，而对照组在治疗前后上述血管参数差别无统计学意义(表23)。2.4两组治疗前后椎动脉内血流速度比较彩色多普勒检测结果显示治疗组PSV在用药前后有显著差异，对照组仅VM有差异，见表45。治疗组治疗前后椎动脉内径及阻力指数，搏动指数均有显著差异；而对照组仅血流速度前后对比有差异，综合分析治疗组效果优于对照组。表l椎动脉型颈椎病治疗组与对照组临床疗效比较组别n痊愈显效有效无效总有效(%)对照组301088486.7治疗组3015113196.7*\注与对照组相比*P<0.05表2椎动脉型颈椎病治疗组治疗前、后彩色多普勒血管参数比较(x士s)时间内径(mm)PIRI治疗前2.75±0.081.47±0.050.73±0.01治疗后2.99±one*1_31±0.05*0.67i0,0.〗*.—注与治疗前相比*<0.05表3椎动脉型颈椎病对照组治疗前、后彩色多普勒血管参数比较(x士s)时间内径(mm)PIRI治疗前3.04±0.191.68±0.140.85±0.08治疗后3.15±0.171.59士0.010.77±0.02表4椎动脉型颈椎病治疗组治疗前、后彩色多普勒血流速度参数比较(cm/sx±s)、时间PSVVMEDV治疗前56.09±2.4929.33±1.5716.61±1.18治疗后60.70±2.39*30.32±1.4417.56±1.16注与治疗前相比较*P<0.05表5椎动脉型颈椎病对照组治疗前、后彩色多普勒血流速度参数比较(cm/sx±s)时间PSVVMEDV治疗前54.25±4.2524.59±1.3212.58±0.51治疗后59.59±3.93*29.35±1.7214.55±0.79*注与治疗前相比较*P<0.05实验例2药理实验81材料150只10月龄雌雄各半SD清洁级大鼠，由上海必凯公司提供；超敏SP免疫组织化学试剂合，福州迈新公司提供；芬必得，批号07120680，中美天津史克制药有限公司；颈复康，按中国药典的方法制备；本发明实施例1胶囊剂，由北京亚东生物制药公司提供；AO旋转式石蜡切片机，德国MICR0MHM340E;脱水机，德国LEICATP1020;显微镜，日本NIK0N55i。2方法2.1造模与给药150只大鼠先分层，再随机分成6组，每组25只，动物颈后部剃毛，氯胺酮(0.lg/kg)麻醉，消毒，无菌操作。A、B、C、D、E5组均为颈椎间盘退变模型，F为正常假手术组，在颈后部正中作一长约2cm的切口，止血后缝合。造模方法取颈后部正中纵向切口(从环枕关节至第二胸椎棘突处)长约2cm，切开皮肤及浅、深筋膜，逐层从起点至止点切除鼠颈后部双侧浅、中层肌(颈斜方肌、头菱形肌、颈菱形肌、颈夹肌)，止血后缝合。造模3月时，处死A组动物，验证造模成功后，开始给药。B组给芬必得；C组给本发明实施例1胶囊剂，D组给颈复康。将药物均匀混入饲料中，剂量按体表面积换算；E为模型空白对照组，E、F组不给药。5组动物在同样环境中自由饮水、摄食。给药3月后，急性失血法将大鼠处死，取颈57椎间盘，进行指标检测。2.2标本处理取C37整段颈椎，剔除周围肌肉，多聚甲醛固定24h，EDTA脱钙，用酒精梯度脱水，二甲苯透明，石蜡块包埋，中矢状面连续切片，层厚4iim。采用免疫组化SP法检测大鼠椎间盘组织中HSP27/72表达的情况。2.2.1免疫组织化学试剂超敏SP免疫组织化学试剂盒为福州迈新公司提供。2.2.2免疫组织化学染色严格按照试剂盒说明步骤操作，免疫组织化学实验方法(SP法)。结果判定细胞中有棕色颗粒者为阳性。2.2.3椎间盘组织HSP27/72阳性细胞观察及阳性细胞百分数的计算每张切片各选择5个(终板中2个，纤维环中2个，髓核中1个)阳性染色最明显的高倍视野(X400)，计数髓核、纤维环、终板视野中总细胞数、HSP27阳性细胞数，及其占细胞总数的百分比。组间进行比较。2.3统计方法各组动物颈椎间盘中HSP27阳性细胞百分数组间比较及两两比较采用F检验和LSD检验。数据统计分析采用SPSS软件进行处理。3结果HSP72和HSP27染色阳性表达呈棕黄色颗粒，位于细胞核和(或)细胞质内，呈灶状或弥漫性分布。3.1椎间盘组织HSP27表达情况HSP27在各组中均有较高的表达，且均主要集中在软骨终板，纤维环和髓核细胞中的表达相对较少，见插页IV图1。3.2阳性率统计每张切片各选择5个(终板中2个，纤维环中2个，髓核中l个)阳性染色最明显的高倍视野(X400)，计数髓核、纤维环、终板视野中总细胞数、HSP27/72阳性细胞数，及其占细胞总数的百分比。组间进行比较。各组椎间盘组织中的HSP27和HSP72的检测表明，各组椎间盘中均有HSP27和HSP72的表达。HSP27的表达各组相比，具有统计学显著差异(P<0.05)。其中假手术组的表达最高，与其余各模型组比较有显著差异(P<0.01)。模型组中本发明胶囊剂组的表达较高，与其他3组模型比较均有统计学显著差异(P<0.05)。其他3组模型组间比较无统计学差异。HSP72的表达各组相比，没有统计学显著差异(P>0.05)。以上结果表明各组椎间盘组织中均有HSPs的表达，在退变较重的颈椎椎间盘组织中HSP27的表达减少，而HSP72的表达无明现显差异。由此我们推断，HSP27的表达能够抑制颈椎间盘的退变，HSP72则无明显作用。本发明胶囊剂能够减缓HSP27表达的减少，从而保护颈椎间盘。实验例3治疗落枕的临床实验1、一般资料治疗组中男性54例，女性46例；年龄1858岁；病程127天。对照组中男性44例，女性32例；年龄1957岁；病程126天。两组临床资料无显著性差异，具有可比性。患者均有晨起一侧颈项疼痛，活动不利，拘紧麻木，甚者疼痛向患侧上肢或背部放射，活动时加重，检查患侧颈肌痉挛，胸锁乳突肌、斜方肌、肩胛提肌等处有压痛。X光颈椎正侧位片均显示正常。2、治疗方法本发明实施例l胶囊剂口服，一次4粒，一日2次。疼痛较重者每日4次。对照组服布洛芬片O.2g，维生素B120mg，维生素B12500iig，三七片3片，均每日3次，饭后服用。两组患者均遵循伤筋动静结合治疗原则，调整枕头高低使其适度，避免颈部过分疲劳及受凉。治疗效果疗效判定标准治愈症状及体征消失，恢复正常工作，l年以上不复发；显效症状及体征明显减轻，尚能坚持工作；无效症状及体征无改变。结果治疗组经212天(平均6天)治疗，均治愈，随访1年未复发。对照组经315天(平均8天)治疗，治愈44例，显效24例，无效8例。治疗组疗效明显优于对照组。治疗组未发现不良反应，对照组3例有轻度胃肠反应，经对症治疗后症状消失。实验例4提取工艺研究实验方法按处方量十分之一取处方中各药，共约120g置圆底烧瓶中，加入规定量的水，加水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓縮至相对密度为1.301.35(80°C)的稠膏，置烘箱减压干燥，计算干浸膏得率。实验设计及结果见表6。表6群药水提取工艺考察<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>第一次加水10倍，第二次加水816.8%倍第一次加水8倍，第二次加水616.4%倍第一次加水6倍，第二次加水6'14.4%倍结果表明当加水量为第一次8倍、第二次6倍与第一次10倍、第二次8倍，所得干浸膏得量接近，出于生产实际的考虑，较少的溶剂用量，可以节约提取、浓縮的时耗和能耗，因此确定水提工艺为取各药饮片，第一次加入8倍水，第二次加入6倍水，煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时。实验例5:处方筛选实验1:外观性状取本发明实施例1胶囊内容物，置洁净白纸上，观察内容物的流动性，测休止角。采用固定漏斗法，将3只漏斗串联并固定于水平放置的坐标纸上lcm的高度处，小心地将粉末沿漏斗壁倒入最上的漏斗中直到坐标纸上形成的圆锥体尖端接触到漏斗口为止，由坐标纸测出圆锥底部的直径(2R)，计算出休止角tga=H/R.做5次，计算平均值。2吸湿性将上述内容物置室温条件下观察粉末性状变化。吸湿性试验取底部盛有氯化钠过饱和溶液的玻璃干燥器，放入25°。恒温培养箱内恒温24h，此时干燥箱内的相对湿度为75%。在已恒重的称量瓶底部，分别放入约2g样品，准确称重后置于氯化钠过饱和溶液的干燥器内(称量瓶盖打开)，于25t:恒温培养箱保存，48h后称量，计算吸湿百分率。表7本发明胶囊剂处方筛选处方编号药物辅料比例外观性状吸湿性123粉末流动性粉末少量结块，药粉:淀粉:硬脂酸镁好揉之易散，吸湿10:3,6:0.—丄4—..……休止角27度率17%11药粉:糊精:硬脂酸镁10:3.6:0.14药粉:乳糖:微晶纤维素:滑石粉:硬脂10:0.8:0.8:0.1:0.02药粉:乳糖:微晶纤维素:硬脂酸镁10:1.8:1.8:0.14药粉:淀粉:磷酸氢钙:硬脂酸镁10;3.6:1.l;Q.15药粉:淀粉:碳酸钙:硬脂酸镁粉末流动性较好休止角33度辅料用量较少粉末流动性不佳休止角43度粉末流动性较好休止角31度粉末流动性好休止角29度粉末流动性好粉末结块，吸湿率22%粉末结成块状，吸湿率28%粉末大部分结块，吸湿率19%粉末少量结块，揉之易散，吸湿率16%粉末有少量小硬块，揉之易散，10:2.85::1.1:0.15休止角20度吸湿率12%表8胶囊处方筛选一--吸湿性考察处方吸湿前量(g)吸湿后量(g)吸湿百分率(%)12.00052.34061721.99962.43952231.99982.55972842.00112.381319.......''52.G006乙.。Zu(1662.00012.2401123临界相对湿度考查由于环境湿度对胶囊剂填装影响很大，为此测定了内容物粉末的临界相对湿度。采用干药粉法进行了吸湿性试验，即吸湿平衡曲线。分别取样品约2g置称量瓶中，精密称定，共7份，打开称量瓶盖，分别放入相对湿度为20%，30%，40%，50%，60%，70%的环境中，在25t:培养箱中放置7天，取出称量瓶，加盖后精密称定，精密称定计算吸湿率，测定临界相对湿度(CRH)，结果见表9。以表9中的吸湿百分率％为纵坐标，相对湿度朋％为横坐标作图。作图中曲线两端的切线，两切线交点对应的横坐标即为临界相对湿度。表9各种相对湿度条件下颈康胶囊内容物的吸湿量H2S04:H20相对湿度吸湿前量吸湿后量吸湿百分率V:V(%)(g)(g)(%)79.6:100202.00162.01960.969.4:100302.00072.04272.159.2:100401.99962.19769.949.1:100501.9992.314815.838.9:100602.00192.84274228.7:100702.00023.300365试验结果表明本品内容物的临界相对湿度CRH为40%，因此其过筛、总混、填装及贮存应在温度25°C以下、相对湿度40%以下的环境下，以减少水分对药物性质及稳定性的影响。实验例6中试生产工艺研究我们依照上述试验所确定的工艺，共进行了10批中试规模以上生产，其中又按处方量的10、30、50倍投料进行了3批样品试制，以考察工艺的稳定性。生产数据见表10。表10中试生产工艺数据批号0503100105031102050406010504070205081301群药水提投料11,97.7]1.97711.977.11.977.，1,977(Kg)群药水提稠膏得6.166.336.316.346.42量(Kg)三七细粉得量0.2400.2410.2390.2420.238(Kg)干燥浸膏细粉得2.1982.2052.1902.1962.209量(Kg)淀粉(Kg)0.570.570,570.570.57碳酸钙(Kg)0.220.220.220.220.22硬脂酸镁(Kg)0.030.030.030.030.03内容物总重量2.9912.9983.0062.9562.938(Kg)每粒装量(g)0.30.30.30.30.3理论粒数1000010000100001000010000实际粒数97849802981197529768合格率97.8%98.0%98.1%97.5%97.7%批号0508140205081503070824010708250207082603群药水提投料11.97711,97711.97735.93159.885(Kg)群药水提稠膏得6.366.336,2818.9331.36量(Kg)三七细粉得量0.2380.2400.2410.7201.188(Kg)干燥浸膏粉得量2.2022.2102.2036.58310.970(Kg)淀粉(Kg)0.570.570.571,712.85碳酸钙(Kg)0.220.220.220.661.10硬脂酸镁(Kg)0.030.030.030.090.15内^物总重量2.9462,9692.9938.84414.814<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>结果表明十批生产工艺均达到设计要求。说明大生产工艺是稳定的。下述实施例均能实现上述实验例的效果。何首乌272.8g杜仲136.4g骨碎补(烫)136.4g钩藤100g三七50g莱菔子碳酸*丐22g硬脂酸镁3g2g具体实施方式实施例1胶囊剂组方熟地黄204.5g鹿衔草136.4g葛根100g淀粉57g制备方法以上九味药材，取三七25g粉碎成细粉；剩余的三七和熟地黄等八味，加水煎煮二次，第一次加入8倍水，第二次加入6倍水，第一次3小时，第二次2小时第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓縮至相对密度为1.301.35(80°C)的稠膏，与上述粉末混合，干燥，粉碎成细粉，加适量碳酸钙、淀粉和硬脂酸镁，混匀，填充胶囊，即得。制成胶囊1000粒。质量控制方法鉴别(1)取本品15粒，取内容物，加甲醇100ml，超声处30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加0.3%氢氧化钠溶液30ml溶解后移置分液漏斗中，用稀盐酸调节pH值至56后，用醋酸乙酯30ml振摇提取，分取醋酸乙酯层，用无水硫酸钠脱水，滤过，滤液蒸干，残渣加醋酸乙酯2ml使溶解，滤过，滤液作为供试品溶液。另取葛根素对照品，加甲醇制成每lml含lmg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5iU，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-水(7:2.5:0.25)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。(2)取本品10粒，取内容物，加甲醇50ml，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水10ml使溶解，再加盐酸lml，置水浴上加热30分钟，立即冷却，用乙醚分2次提取，每次20ml，合并乙醚液，蒸干，残渣加氯仿lml使溶解，作为供试品溶液。取何首乌对照药材粉末2g，加甲醇50ml，按供试品制备方法制备对照药材溶液。另取大黄素对照品，加甲醇制成每lml含lmg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液10ii1、对照药材和对照品溶液各5ia，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以石油醚(306(TC)-甲酸乙酯-甲酸(15:5:1)的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干。供试品色谱中，在与大黄素对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的黄色斑点；置紫外光灯(365nm)下检视，分别与大黄素对照品和何首乌对照药材显相同颜色的荧光斑点。(3)取本品10粒，取内容物，加入水饱和的正丁醇50ml，超声处理1小时，放置2小时，离心，取上清液，加3倍量以正丁醇饱和的水，摇匀，放置使分层，取正丁醇层，置蒸发皿中，蒸干，残渣加甲醇lml使溶解，作为供试品溶液。另取人参皂苷Rbp人参皂苷Rgl及三七皂苷Rl对照品，加甲醇制成每lml各含lmg的混合溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各2ii1，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-醋酸乙酯_甲醇-水(15:40:22:io)i(rc以下放置的上层溶液为展开剂，展开，取出，凉干，喷以硫酸溶液(i—io)，于105t:加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；置紫外光灯(365nm)下检视，显相同的荧光斑点。含量测定色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.05%磷酸溶液(99:400)为流动相；检测波长为203nm。理论板数按人参皂苷Rgl峰计算应不低于2500;对照品溶液的制备精密称取人参皂苷Rgi对照品适量，加甲醇制成每lml含0.lmg的溶液，摇匀，即得；供试品溶液的制备取本品20粒，取出内容物，研匀，取lg，精密称定，加入水饱和的正丁醇50ml，密塞，称定重量，放置过夜，超声处理1小时，放冷，再称定重量，用水饱和的正丁醇补足减失的重量，滤过。精密量取续滤液25ml，用正丁醇饱和的氨试液洗涤2次，每次25ml，洗涤液再用水饱和的正丁醇振摇提取2次，每次20ml，合并正丁醇液，蒸于，残渣加甲醇溶解并转移至10ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，过滤取续滤液，即得；测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10iU，注入液相色谱仪，测定，即得；本品每粒含三七以人参皂苷(C42H72014)计，不得少于0.30mg。实施例2胶囊剂组方熟地黄204.5g何首乌272.8g杜仲136.4g鹿衔草136.4g骨碎补(烫)136.4g钩藤100g葛根100g三七50g莱菔子(炒)86.2g淀粉57g碳酸钙22g硬脂酸镁3g制备方法以上九味药材，取三七25g粉碎成细粉；剩余的三七和熟地黄等八味，加水煎煮二次，第一次加入8倍水，第二次加入6倍水，第一次3小时，第二次2小时第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓縮至相对密度为1.301.35(80°C)的稠膏，与上述粉末混合，干燥，粉碎成细粉，加适量碳酸钙、淀粉和硬脂酸镁，混匀，填充胶囊，即得。制成胶囊1000粒。质量控制方法鉴别(1)取本品15粒，取内容物，加甲醇100ml，超声处30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加0.3%氢氧化钠溶液30ml溶解后移置分液漏斗中，用稀盐酸调节pH值至56后，用醋酸乙酯30ml振摇提取，分取醋酸乙酯层，用无水硫酸钠脱水，滤过，滤液蒸干，残渣加醋酸乙酯2ml使溶解，滤过，滤液作为供试品溶液。另取葛根素对照品，加甲醇制成每lml含lmg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5iU，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-水(7:2.5:0.25)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。(2)取本品10粒，取内容物，加甲醇50ml，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水10ml使溶解，再加盐酸lml，置水浴上加热30分钟，立即冷却，用乙醚分2次提取，每次20ml，合并乙醚液，蒸干，残渣加氯仿lml使溶解，作为供试品溶液。取何首乌对照药材粉末2g，加甲醇50ml，按供试品制备方法制备对照药材溶液。另取大黄素对照品，加甲醇制成每lml含lmg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液10ia、对照药材和对照品溶液各5iU，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以石油醚(306(TC)-甲酸乙酯-甲酸(15:5:1)的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干。供试品色谱中，在与大黄素对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的黄色斑点；置紫外光灯(365nm)下检视，分别与大黄素对照品和何首乌对照药材显相同颜色的荧光斑点。实施例3胶囊剂次，第-组方熟地黄204.5g何首乌272.8g杜仲136.4g鹿衔草136.4g骨碎补(烫)136.4g钩藤100g葛根100g三七50g莱菔子(炒)86.2g淀粉57g碳酸钙22g硬脂酸镁3g制备方法以上九味药材，取三七25g粉碎成细粉；剩余的三七和熟地黄等八味，加水煎煮二-次加入8倍水，第二次加入6倍水，第一次3小时，第二次2小时第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓縮至相对密度为1.301.35(80°C)的稠膏，与上述粉末混合，干燥，粉碎成细粉，加适量碳酸钙、淀粉和硬脂酸镁，混匀，填充胶囊，即得。制成胶囊1000粒。质量控制方法鉴别(1)取本品15粒，取内容物，加甲醇100ml，超声处30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加0.3%氢氧化钠溶液30ml溶解后移置分液漏斗中，用稀盐酸调节pH值至56后，用醋酸乙酯30ml振摇提取，分取醋酸乙酯层，用无水硫酸钠脱水，滤过，滤液蒸干，残渣加醋酸乙酯2ml使溶解，滤过，滤液作为供试品溶液。另取葛根素对照品，加甲醇制成每lml含lmg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5iU，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-水(7:2.5:0.25)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。(2)取本品10粒，取内容物，加入水饱和的正丁醇50ml，超声处理1小时，放置2小时，离心，取上清液，加3倍量以正丁醇饱和的水，摇匀，放置使分层，取正丁醇层，置蒸发皿中，蒸干，残渣加甲醇lml使溶解，作为供试品溶液。另取人参皂苷Rbp人参皂苷Rgl及三七皂苷Rl对照品，加甲醇制成每lml各含lmg的混合溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各2iU，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-醋酸乙酯-甲醇-水(15:40:22:io)i(rc以下放置的上层溶液为展开剂，展开，取出，凉干，喷以硫酸溶液(i—io)，于105t:加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；置紫外光灯(365nm)下检视，显相同的荧光斑点。含量测定色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈_0.05%磷酸溶液(99:400)为流动相；检测波长为203nm。理论板数按人参皂苷Rgl峰计算应不低于2500;对照品溶液的制备精密称取人参皂苷Rgi对照品适量，加甲醇制成每lml含0.lmg的溶液，摇匀，即得；供试品溶液的制备取本品20粒，取出内容物，研匀，取lg，精密称定，加入水饱和的正丁醇50ml，密塞，称定重量，放置过夜，超声处理1小时，放冷，再称定重量，用水饱和的正丁醇补足减失的重量，滤过。精密量取续滤液25ml，用正丁醇饱和的氨试液洗涤2次，每次25ml，洗涤液再用水饱和的正丁醇振摇提取2次，每次20ml，合并正丁醇液，蒸干，残渣加甲醇溶解并转移至10ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，过滤取续滤液，即得；测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10iU，注入液相色谱仪，测定，即得；本品每粒含三七以人参皂苷Rgl(C42H72014)计，不得少于0.30mg。实施例4胶囊剂次，第-组方熟地黄204.5g何首乌272.8g杜仲136.4g鹿衔草136.4g骨碎补(烫)136.4g钩藤100g葛根100g三七50g莱菔子(炒)86.2g淀粉57g碳酸钙22g硬脂酸镁3g制备方法以上九味药材，取三七25g粉碎成细粉；剩余的三七和熟地黄等八味，加水煎煮二-次加入8倍水，第二次加入6倍水，第一次3小时，第二次2小时第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓縮至相对密度为1.301.35(80°C)的稠膏，与上述粉末混合，干燥，粉碎成细粉，加适量碳酸钙、淀粉和硬脂酸镁，混匀，填充胶囊，即得。制成胶囊1000粒。质量控制方法鉴别(1)取本品10粒，取内容物，加甲醇50ml，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水10ml使溶解，再加盐酸lml，置水浴上加热30分钟，立即冷却，用乙醚分2次提取，每次20ml，合并乙醚液，蒸干，残渣加氯仿lml使溶解，作为供试品溶液。取何首乌对照药材粉末2g，加甲醇50ml，按供试品制备方法制备对照药材溶液。另取大黄素对照品，加甲醇制成每lml含lmg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液101、对照药材和对照品溶液各5ia，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以石油醚(3060°C)_甲酸乙酯-甲酸(15:5:1)的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干。供试品色谱中，在与大黄素对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的黄色斑点；置紫外光灯(365nm)下检视，分别与大黄素对照品和何首乌对照药材显相同颜色的荧光斑点。(2)取本品10粒，取内容物，加入水饱和的正丁醇50ml，超声处理1小时，放置2小时，离心，取上清液，加3倍量以正丁醇饱和的水，摇匀，放置使分层(必要时离心)，取正丁醇层，置蒸发皿中，蒸干，残渣加甲醇lml使溶解，作为供试品溶液。另取人参皂苷Rbp人参皂苷Rgl及三七皂苷R1对照品，加甲醇制成每lml各含lmg的混合溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各2iU，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-醋酸乙酯-甲醇-水(15:40:22:io)icrc以下放置的上层溶液为展开剂，展开，取出，凉干，喷以硫酸溶液(i—io)，于105t:加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；置紫外光灯(365nm)下检视，显相同的荧光斑点。含量测定色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈_0.05%磷酸溶液，(99:400)为流动相；检测波长为203nm。理论板数按人参皂苷Rgl峰计算应不低于2500;对照品溶液的制备精密称取人参皂苷Rgi对照品适量，加甲醇制成每lml含0.lmg的溶液，摇匀，即得；供试品溶液的制备取本品20粒，取出内容物，研匀，取lg，精密称定，加入水饱和的正丁醇50ml，密塞，称定重量，放置过夜，超声处理1小时，放冷，再称定重量，用水饱和的正丁醇补足减失的重量，滤过。精密量取续滤液25ml，用正丁醇饱和的氨试液洗涤2次，每次25ml，洗涤液再用水饱和的正丁醇振摇提取2次，每次20ml，合并正丁醇液，蒸干，残渣加甲醇溶解并转移至10ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，过滤取续滤液，即得；测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10iU，注入液相色谱仪，测定，即得；本品每粒含三七以人参皂苷(C42H72014)计，不得少于0.30mg。实施例5散剂次，第-组方熟地黄204.5g何首乌272.8g杜仲136.4g鹿衔草136.4g骨碎补(烫)136.4g钩藤100g葛根100g三七50g莱菔子(炒)86.2g淀粉57g碳酸钙22g硬脂酸镁3g制备方法以上九味药材，取三七25g粉碎成细粉；剩余的三七和熟地黄等八味，加水煎煮二-次加入8倍水，第二次加入6倍水，第一次3小时，第二次2小时第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓縮至相对密度为1.30末混合，干燥，粉碎成细粉，加常规辅料，制成散剂。实施例6颗粒剂1.35(80°C)的稠膏，与上述粉组方熟地黄204.5g鹿衔草136.4g葛根100g淀粉57g何首乌272.8g骨碎补(烫)136.4g三七50g碳酸*丐22g杜仲136.4g钩藤100g莱菔子(炒)86.2g硬脂酸镁3g制备方法以上九味药材，取三七25g粉碎成细粉；剩余的三七和熟地黄等八味，加水煎煮二次，第一次加入8倍水，第二次加入6倍水，第一次3小时，第二次2小时第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓縮至相对密度为1.301.35(80°C)的稠膏，与上述粉末混合，干燥，粉碎成细粉，加常规辅料，经常规工艺制成颗粒剂。权利要求一种补肾、活血、止痛的中药组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成为熟地黄150-250重量份、何首乌200-350重量份、杜仲100-200重量份、鹿衔草100-200重量份、骨碎补(烫)100-200重量份、钩藤50-150重量份、葛根50-150重量份、三七10-100重量份、莱菔子(炒)50-150重量份。2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成为熟地黄160重量份、何首乌340重量份、杜仲110重量份、鹿衔草190重量份、骨碎补(烫)110重量份、钩藤140重量份、葛根60重量份、三七90重量份、莱菔子(炒)60重量份。3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成为熟地黄204.5重量份、何首乌272.8重量份、杜仲136.4重量份、鹿衔草136.4重量份、骨碎补(烫)136.4重量份、钩藤100重量份、葛根100重量份、三七50重量份、莱菔子(炒)86.2重量份。4.如权利要求l-3所述的任意一种药物组合物的制备方法，其特征在于该方法为取1/3-2/3量的三七粉碎得三七细粉；熟地黄、何首乌、杜仲、鹿衔草、骨碎补(烫)、钩藤、葛根、莱菔子(炒)八味和剩余量的三七，加水煎煮l-3次，每次l-4小时，合并煎液，滤过，滤液浓縮至70-9(TC相对密度为1.301.35的稠膏；稠膏与上述三七细粉混合，干燥，再粉碎成细粉，加入常规辅料，按照常规工艺，制成片剂、胶囊剂、散剂、软胶囊剂、滴丸、蜜丸、丸剂、颗粒剂、蜜炼膏剂、缓释制剂、速释制剂、控释制剂、口服液体制剂或外用制剂。5.如权利要求1-3所述的任意一种药物组合物胶囊剂，其特征在于该药物组合物的辅料组成为淀粉10-100重量份、碳酸钙10-40重量份、硬脂酸镁1-5重量份。6.如权利要求5所述的药物组合物胶囊剂，其特征在于该药物组合物的辅料组成为淀粉90重量份、碳酸钙15重量份、硬脂酸镁4.5重量份。7.如权利要求5所述的药物组合物胶囊剂，其特征在于该药物组合物的辅料组成为淀粉57重量份、碳酸钙22重量份、硬脂酸镁3重量份。8.如权利要求5所述的药物组合物胶囊剂的制备方法，其特征在于该方法为取1/2量的三七粉碎得三七细粉；熟地黄、何首乌、杜仲、鹿衔草、骨碎补(烫)、钩藤、葛根、莱菔子(炒)八味和剩余l/2量的三七，加水煎煮2次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓縮至8(TC相对密度为1.301.35的稠膏；稠膏与上述三七细粉混合，干燥，再粉碎成细粉，加入碳酸钙、淀粉和硬脂酸镁，混匀，填充胶囊，即得。9.如权利要求l-3所述的任意一种药物组合物在制备治疗肾虚血瘀型颈椎病药物中的应用。10.如权利要求l-3所述的任意一种药物组合物在制备治疗落枕药物中的应用。全文摘要本发明公开了一种补肾、活血、止痛的中药组合物，该组合物由熟地黄、何首乌、杜仲、鹿衔草、骨碎补(烫)、钩藤、葛根、三七等原料药制成，本发明组合物具有补肾、活血、止痛之功效，用于肾虚血瘀型颈椎病所致的颈项胀痛麻木、活动不利，头晕耳鸣的病症治疗，临床效果很好。文档编号A61K9/48GK101773561SQ20091007633公开日2010年7月14日申请日期2009年1月13日优先权日2009年1月13日发明者付建家,付立家申请人:北京亚东生物制药有限公司