专利名称：：延胡索乙素的新用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及延胡索乙素的新用途。
背景技术：
：延胡索为罂粟科紫堇植物延胡索的干燥块茎，具有活血、利气、止痛的功效。其主要化学成分为生物碱，其中延胡索乙素(结构式如式I所示)属叔胺类生物碱，镇痛作用最强，具有镇痛、镇静、助眠及安定作用，尤其对胃肠系统引起的钝痛有效。目前延胡索乙素已作为镇痛助眠类非处方药药品，例如硫酸延胡索乙素片、强痛宁等。但均未见其在抗肿瘤方面的报道。式I肺癌是一种常见的肺部恶性肿瘤，其死亡率已占癌症死亡率之首。绝大多数肺癌起源于支气管粘膜上皮，近年来，随着吸烟和各种环境因素的影响，世界各国特别是工业发达国家，肺癌的发病率和病死率均迅速上升。化疗可以单独用于晚期肺癌病例，以缓解症状或与手术、放疗综合应用，以防止癌转移、复发、提高治愈率。常用化疗药物有环磷酰胺、5_氟脲嘧啶、丝裂霉素C、阿霉素、甲基苄肼、长春新碱、氨甲嘌呤、环己亚硝脲、顺氯氨铂等。但是目前临床上尚缺少一种安全有效治疗肺癌的药物。
发明内容本发明的目的是提供延胡索乙素的新用途。本发明所提供的延胡索乙素的用途为式I所示的延胡索乙素或其药学上可接受的盐在制备抑制真核生物肿瘤细胞增殖药物中的应用。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>式I所述延胡索乙素可为左旋体、右旋体或消旋体，优选为式n所示的左旋延胡索乙素；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>式n本发明还保护一种抑制真核生物肿瘤细胞增殖的药物，它的有效成分为式I所示的延胡索乙素或其药学上可接受的盐。本发明中所述真核生物为哺乳动物。所述肿瘤细胞为癌细胞；所述癌细胞具体可为乳腺癌细胞、肝癌细胞、胰腺癌细胞、肺癌细胞、脑癌细胞、卵巢癌细胞、子宫癌细胞、睾丸癌细胞、皮肤癌细胞、胃癌细胞、鼻咽癌细胞、结肠癌细胞、膀胱癌细胞、肛门癌细胞或直肠癌细胞；优选为肺癌细胞。本发明提供的延胡索乙素的新用途还为式(I)所示的延胡索乙素或其药物学上可接受的盐在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用。所述延胡索乙素可为左旋体、右旋体或消旋体，优选为式II所示的左旋延胡索乙素。所述肿瘤细胞为癌细胞；所述癌细胞具体可为乳腺癌细胞、肝癌细胞、胰腺癌细胞、肺癌细胞、脑癌细胞、卵巢癌细胞、子宫癌细胞、睾丸癌细胞、皮肤癌细胞、胃癌细胞、鼻咽癌细胞、结肠癌细胞、膀胱癌细胞、肛门癌细胞或直肠癌细胞；优选为肺癌细胞。以式I所示的延胡索乙素或其药学上可接受的盐为有效成分制备的预防和/或治疗肿瘤的药物，也属于本发明的保护范围。所述预防和/或治疗肿瘤药物可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。以延胡索乙素或其药学上可接受的盐为活性成分的抗肿瘤药物，需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释齐U、赋形齐U、填充齐U、粘合齐U、湿润剂、崩解齐U、吸收促进齐iJ、表面活性齐iJ、吸附载体、润滑剂等。用延胡索乙素或其药学上可接受的盐制备的预防和/或治疗肿瘤药物可以制成注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。利用裸鼠的人肺癌移植瘤模型对延胡索乙素进行体内抗癌作用研究表明，延胡索乙素可以有效抑制肿瘤的生长。而且由于延胡索乙素为已上市药物，其毒性较低，所以该发现不仅拓宽了延胡索乙素的药用范围，而且非常有希望开发成为一种新型高效、低毒的抗肿瘤药物，尤其是抗肺癌的药物。图1为给药后第28天各组裸鼠体内肿瘤大小示意图，其中阳性对照组中空白处代表肿瘤消失。具体实施例方式实施例1、延胡索乙素对人肺癌细胞增殖能力的影响肿瘤细胞株人肺癌细胞株A549(中国科学院上海细胞生物学研究所)；试验动物周龄为4-6周的雄性BALB/c裸小鼠(SPF级，中国医学科学院实验动物研究所)，24只；给药开始时动物体重范围16-18g，动物的初始体重不超过或低于平均体重的20%;阳性对照品顺铂注射液(FH科鼎医疗有限公司，批号M071881);阴性对照品0.9%氯化钠注射液(生理盐水)。具体操作步骤如下(1)肿瘤细胞的培养将人肺癌细胞株A549悬浮培养于含10%小牛血清的RPMI1640培养基(含青霉素100U/mL、链霉素100U/mL)，置于37°C、5%C02的细胞孵箱中培养。每3天传代一次。在传代培养24小时后细胞进入对数生长期即可进行下一步试验。(2)裸鼠移植瘤模型的建立将对数生长期A549细胞收集离心，用质量百分含量为0.4%台盼兰溶液染色后计数。用上述RPMI1640培养基调整细胞浓度为1X107个/ml，以0.2ml/只接种于裸鼠右侧腋窝皮下，制备荷瘤种鼠。待肿瘤生长至lg左右，接种小鼠，制备Fl代荷瘤种鼠。选择肿瘤生长旺盛且无溃破，健康情况良好的荷瘤动物，无菌条件下取瘤，制备成3mm3，接种于各动物右侧腋窝皮下。裸鼠接种后观察肿瘤生长情况，待肿瘤体积为100-300mm3时，按瘤体积大小及体重进行筛选，瘤体积过大及未成瘤者不予入选。将荷瘤鼠随机分组阴性对照组、阳性对照组和延胡索乙素组，每组8只，然后分组给予不同药物。(3)供试品的配制阴性对照组给予生理盐水；延胡索乙素组左旋延胡索乙素(成都思科华生物技术有限公司)，灌胃剂量为100mg/kg体重；阳性对照组给予0.5mg/ml的顺铂溶液，腹腔给药剂量为0.lml/10g体重。[OO45](4)给药方法给药途径及频率延胡索乙素和阴性对照品灌胃给药，每天1次，阳性对照品腹腔给药，l次/周。给药期限4周(5)实验结果在试验过程中，从分组、给药开始，每周2次用游标卡尺测量并记录肿瘤长径、短径以及体重，包括首次给药和末次给药当天，计算肿瘤体积并比较各组间肿瘤生长曲线的差异，给药后第28天各组裸鼠体内肿瘤大小见图1。按照以下公式计算肿瘤体积V=1/2X长径X短径2根据肿瘤体积进行疗效评价按照以下公式计算相对肿瘤体积(RTV)和相对肿瘤增殖率T/C%:RTV=Vt/V0Vt:每天测量肿瘤得到的瘤体积[OO55]V。初始瘤体积(给药前)T/C%=给药组的RTV平均值/对照组的RTV平均值X100%利用生物统计学中的T检验方法，将各组裸鼠实验结果进行统计整理，结果见表1。表1延胡索乙素对人肺癌相对肿瘤体积(RTV)及各组内显著性差异(P)结果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>其中，"P"值为与阴性对照组相比的显著性差异。表2延胡索乙素对人肺癌相对肿瘤增殖率(T/C%)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>上述结果表明，延胡索乙素对人肺癌在体内具有很好的抑制效果。裸鼠体内实验结果表明，延胡索乙素可以有效抑制肿瘤的生长，肿瘤体积明显小于阴性对照。由此可以看出，目前已经广泛用于镇痛作用的延胡索乙素，具有很好的抗肿瘤活性，该结果表明了延胡索乙素可以用于制备治疗肺癌的药物。本发明拓宽了延胡索乙素的医药应用领域。权利要求式Ⅰ所示的延胡索乙素或其药学上可接受的盐在制备抑制真核生物肿瘤细胞增殖药物中的应用；(式Ⅰ)。F200910076383XC0000011.tif2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述延胡索乙素为式n所示的左旋延胡索乙素；(式n)。3.—种抑制真核生物肿瘤细胞增殖的药物，它的有效成分为式I所示的延胡索乙素或其药学上可接受的盐。4.根据权利要求1或2所述的应用或根据权利要求3所述的药物，其特征在于所述真核生物为哺乳动物；所述肿瘤细胞为癌细胞；所述癌细胞为乳腺癌细胞、肝癌细胞、胰腺癌细胞、肺癌细胞、脑癌细胞、卵巢癌细胞、子宫癌细胞、睾丸癌细胞、皮肤癌细胞、胃癌细胞、鼻咽癌细胞、结肠癌细胞、膀胱癌细胞、肛门癌细胞或直肠癌细胞；优选为肺癌细胞。5.式I所示的延胡索乙素或其药物学上可接受的盐在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用。6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于所述延胡索乙素为式II所示的左旋延胡索乙素。7.根据权利要求5或6所述的应用，其特征在于所述肿瘤为癌。8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于所述癌为乳腺癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子宫癌、睾丸癌、皮肤癌、胃癌、鼻咽癌、结肠癌、膀胱癌、肛门癌或直肠癌；优选为肺癌。9.一种预防和/或治疗肿瘤的药物，它的有效成分为式I所示的延胡索乙素或其药学上可接受的盐。10.根据权利要求9所述的药物，其特征在于所述肿瘤为癌；所述癌为乳腺癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子宫癌、睾丸癌、皮肤癌、胃癌、鼻咽癌、结肠癌、膀胱癌、肛门癌或直肠癌；优选为肺癌。全文摘要本发明公开了一种延胡索乙素的新用途。该新用途是式Ⅰ所示的延胡索乙素或其药学上可接受的盐在制备抑制真核生物肿瘤细胞增殖药物中的应用和在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用。裸鼠体内实验结果表明，延胡索乙素可以有效抑制肿瘤的生长，肿瘤体积明显小于阴性对照。由此可以看出，目前已经广泛用于镇痛作用的延胡索乙素，具有很好的抗肿瘤活性，该结果表明了延胡索乙素可以用于制备治疗癌症的药物，尤其是治疗肺癌的药物。本发明拓宽了延胡索乙素的医药应用领域。文档编号A61P35/00GK101773499SQ20091007638公开日2010年7月14日申请日期2009年1月14日优先权日2009年1月14日发明者向俊锋,唐亚林,张虹,李骞,谭莉,金雪申请人:中国科学院化学研究所