专利名称：：精制海狗油在制备治疗慢性肾功能衰竭药物中的应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及海狗油的新的制药用途，属于医药领域。确切地说，本发明涉及精制海狗油在制备治疗慢性肾功能衰竭药物中的应用。
背景技术：
：海狗为海豹科动物竖琴海豹(harpseal)的俗称，栖居于北极和大西洋的北部。由于加拿大政府采取的保护措施，海狗的数量以每年7%的速度稳定增长。为保持海狗与鱼群之间的生态平衡，经加拿大政府批准，每年可以少量地捕杀海狗。本发明产品取材于新捕猎的北极海狗皮下脂肪，经过真空蒸馏等工艺，在低温条件下除去蛋白、碳水化合物等物质，得到呈微黄色、透明液体状的精炼OMEGA3海狗油。人体内"-3/"-6脂肪酸的平衡导致它们的代谢物二十碳烷酸化合物的平衡，是人体维持健康的关键。世界卫生组织(WHO)认为《-3/"-6脂肪酸的最佳比例位1:4，而现代饮食结构导致w-3脂肪酸严重不足(居民食用油多来源于食用植物油)，统计资料显示只有1:25甚至1:30，故WHO发布需要在世界范围内推广应用"-3脂肪酸。"-3脂肪酸除能作为必需脂肪酸的来源外，还有重要的药理作用，在体内参与前列腺素的合成，在不同的正在中代谢成不同的前列腺素、前列环素、血栓素、白三烯等二十碳垸酸化合物，对生理和免疫反应有重要影响。能抗血小板的黏附和聚集，使血管通透性增大，舒张血管；抑制内源性炎症介质的产生；减少脂质过氧化物、一氧化氮的合成，增强超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶的活力，减少内皮细胞损伤和白细胞黏附，从多种环节调节机体的体液免疫和细胞免疫。目海狗油作为更优越的w-3脂肪酸来源，越来越引起人们的重视，大量的研究试验表明海狗油能抗凝血、抗血栓、改善循环，降低血压，调整血脂；促进脂代谢，减轻肝脏脂变程度；有抗脂质氧化作用；具有抗炎免疫作用；能防治糖尿病的作用。海狗油脂肪乳注射液的上市，不但能为临床肠外营养增添一个新的能量补充剂，使患者获得必需脂肪酸，同时能提高机体的免疫功能，有效地改善症状，减少住院天数和在ICU的天数，减低重症病人的死亡率，改善病人的营养状况，加快病人的伤口愈合。慢性肾功能不全患者动脉粥样硬化、高血压发生率升高，主要是由于尿毒症时脂蛋白酶的缺乏，富含甘油三酯的脂蛋白降解减少，而带有甘油三酯颗粒的低密度脂蛋白增多。大约1/3的透析患者有高甘油三酯血症。对透析患者的一些研究表明，肾脏病患者载脂蛋白的异常先于脂代谢的紊乱。研究表明透析患者饮食中应限制饱和脂肪酸和胆固醇的摄入，食用不饱和脂肪酸食物。
发明内容本发明目的在于提供精制海狗油在制备治疗慢性肾功能衰竭药物中的应用。本发明另一个目的在于提供精制海狗油的制备方法。本发明精制海狗油的制备方法包括将天然原料即海狗动物脂肪切碎；在50摄氏度温度下加热，然后清洗；在油水分离器中离心分离，然后过滤；用多级分子蒸馏纯化方法得到精制海狗油；将精制海狗油用常规手段制成软胶囊。即将精制海狗油与加热熔化的食用明胶置于胶囊成型机中制成软胶囊，然后经干燥，用75%食用酒精洗粒消毒即得每粒为0.5克精制海狗油产品。按GB/T17376、GB/T17377的规定进行产品中各成分及含量检验，结果表明，该精制海狗油的具体成分(以重量％计)为长链多碳不饱和脂肪酸(DPA、DHA、EPA)为33%;多碳不饱和脂肪酸为54.5%;多碳饱和脂肪酸为12%;维生素E为0.5%。本发明独特地采用分子蒸馏法，在极高真空度下，依据混合物分子运动平均自由程的差别，在远离其沸点的温度下将其分离。该方法精制海狗油具有三大优点；蒸馏温度低，工作真空度高，物料受热时间短，可将海狗油中EPADPADHA含量从21%提高到33%左右，分子蒸馏可极有效地脱除液体中的低分子物质和去除其他杂质，同时去除海狗油的特异腥味，物理性状大为改善。另外，分子蒸馏是一种非常环保的物理分离技术，与传统的化学分离方法相比，它节省了大量溶剂，减少了对环境的污染，而且不会带入新的杂质和有毒物质，同时能保证物料的天然品质。还可对海狗油进行多级分子蒸馏纯化，首先脱气；物料预热，进料，蒸馏，系统绝压，刮膜，进入重组分工序，最后收集轻组分即得精制海狗油。本发明海狗油是从无污染的北大西洋深海的动物脂肪提取，再经过特殊加工精制而成，含有特殊的长链多碳不饱和0MEGA3脂肪酸，对慢性肾功能衰竭透析患者开拓了新的治疗途径，对于减轻患者的症状延长生存期均有一定意义。本发明精制海狗油的有益效果具体包括1、可减少肾微血管血栓形成、降低血粘度并抑制血小板凝集、改善微循环、使肾功能好转。2、可改善肾动脉硬化、缓解动脉血压升高。3、对降低血脂及减轻肾小球硬化程度有一定帮助。本发明精制海狗油富含大量的长链多碳不饱和脂肪酸，可补偿花生四稀酸在代谢中的消耗进入细胞膜磷脂，生成前列腺素类物质。4、可降低甘油三脂，总胆固醇和低密度脂蛋白的作用。并能促进血中高密度脂蛋白胆固醇升高，有利于纠正患者脂质代谢紊乱和预防心血管并发症，较快改善患者肾功能。图1是本发明精制海狗油制成软胶囊的工艺流程图。具体实施方式以下通过本发明精制海狗油的具体实施例及本发明精制海狗油应用于治疗慢性肾功能衰竭的临床试验，对本发明作进一步说明。实施例1将加拿大纽芬兰渔业部MYW公司提供的海狗动物脂肪切碎，在50摄氏度温度下加热，并反复清洗，在油水分离器中离心分离，取出油分进行过滤，在多级分子蒸馏装置中进行纯化，将得到的精制海狗油与加热熔化的食用明胶置于胶囊成型机中制成软胶囊，然后经干燥，用75%食用酒精洗粒消毒即得每粒含0.5克精制海狗油的产品。按GB/T17376、GB/T17377的规定进行产品中各成分及含量检验，该精制海狗油的具体成分(以重量％计)为长链多碳不饱和脂肪酸(DPA、DHA、EPA)为33%;多碳不饱和脂肪酸为54.5%;多碳饱和脂肪酸为12%;维生素E为0.5。/。。药理资料海狗油治疗慢性肾功能衰竭临床观察。统计分析天津中医药大学第一附属医院肾内科，对海狗油治疗慢性肾功能不全进行了临床观察，现将34例疗效统计总结如下一、临床资料全部患者按照CRF设计，选择慢性肾功能不全患者共34例。其中，脱落l例(女性，腹膜透析患者。因严重肺感染、心肺功能衰竭死亡)。按期完成全部临床观察者33例，包括非透析患者21例(男性10例，女性12例)，原发疾病为慢性肾炎15例，糖尿病肾5病4例，狼疮性肾炎2例。腹膜透析患者12例(男性4例，女性7例)，原发疾病为慢性肾炎7例，糖尿病肾病4例，狼疮性肾炎l例。二、观察程序与方法每位患者根据标准纳入后，签署知情同意书，建立专用观察病历，完成全部疗程后计入疗效统计。(一)纳入标准1.年龄18—70岁，非透析患者血Cr176442vmoL/L，腹膜透析患者透析3个月以上。2.血Cr3个月内持续稳定，升高/降低不超过15%;3.血压经降压治疗，舒张压稳定在90mmHg以下者；如以上任何一个答案为"否"，此受试者不能参加临床观察。(二)排除标准1.血Cr>442mmoL/L;2.肾功能恶化进展迅速，血Cr每日升高15vmoL/L;3.尿蛋白大于5g/24hr，血清白蛋白低于25g/L;4.六个月内有恶性高血压，或合并心肺肝脑和造血系统严重疾病及精神病患者；5.癌症妊娠或哺乳期妇女及对治疗方案中相关药物过敏等不适合接受本方案治疗者；以上任何一个答案为"是"，此受试者不能参加临床观察。(三)病例的剔除和脱落不符合各纳入标准而被误纳入的病例，以及符合纳入标准而未曾用药的病例，对本药过敏者，予以剔除；依从性差、发生严重不良事件、发生严重并发症或特殊生理变化等不宜继续接受观察，未按规定用药的病例等，均为脱漏病例。统计分析时应结合实际情况处理，如发生不良反应者应记入不良反应的统计。(四)终止观察标准观察中发生严重不良反应者，及时终止观察。三、统计学方法对治疗前后各疗效性指标及患者中医临床症状积分做单因素方差分析，进行t检验，数据以均数土标准差表示(；±5)，以P〈0.05为具有显著性差异。四、治疗方案口服精制海狗油软胶囊，每日3次，每次4粒，于早午晚餐前服用，四周为一疗程。共观察3个疗程。每疗程末留取血尿标本进行检查，同时观察记录临床症状变化情况。实验室检测指标为血肌酐(Cr)、血尿素氮(BUN)、纤维蛋白原(Fb)、谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、白蛋白(ALb)、血红蛋白(Hgb)、红细胞(WBC)、内生肌酐清除率(Ccr)、腹膜肌酐清除率、24H尿蛋白定量、24H尿肌酐定量。五观察结果1、腹膜透析患者治疗前后相关指标分析实验室指标治疗前治疗四周治疗八周治疗十二周Cr(vmoL/L)870.83±370.62869.58±350.39866.51±354.76905.66±376.45BUN(mmoL/L)23.44±3,1924,51±4.7520.97±3.9618.96±4.25AFb(g/L)4.98±0.575.98±1.03A4.81±1.305.32±1.22AST(U/L)17.89±6.2817.22±6.7417.43±5.4019.97±6.35ALT(U/L)18.39±9.8816.13±7.5416.86±6.8218.65±17.46ALb(g/L)39.71±3.8941.95±3.26A39.9±3.9535.25±4.57Hgb(g/L)114±15.3105±13.7599.25±17.18102±12.72RBC(1012/L)3.69±0.433.49±0.613.31±0.723.51±0.69尿pro定量(g/L)0.71±0.481.06±0.52^0.87±0.540.98±0.56注Ap<o.05，AAP<0.01结果显示服药三疗程后,腹膜透析患者血BUN显著降低，具有统计学差异；血Cr治疗前后保持平稳，但统计学无差异；血Fb治疗四周后曾有明显上升，具有统计学差异，至八周及十二周后，又趋于下降并恢复到治疗前水平；血ALb治疗四周后明显上升，具有统计学差异，治疗八周及十二周后，趋于下降恢复到治疗前水平。2、非透析患者治疗前后相关指标分析实验室指标治疗前治疗四周治疗八周治疗十二周Cr(vmoL/L)287.67±146.27298.14±150.52293.71±171.2302.95±196.34BUN(mmoH)16.88±7.3816.66±7.5315.59±7.3614.17±6.96AFb(g/L)4.07±1.144.04±1.094.45±1.334.5±1.37AST(U/L)16.5±6.5116.48±7.7316.31±6,618.03±6.16ALT(U/L)17.76±9.2817.5±9.7917.17±11.0418.26±14.57ALb(g/L)40.91±6.2843.08±6.23A41±5.939.92±7.67Hgb(g/L)109.1±22.83109.14±18.49114.9±17.18115.85±16.07RBC(10'2/L)3.54±0.753.65±0.573.48±0.583,76±0.57尿pro定量(g/L)1.3±0.0.911.44±1.251.47±1.171.43±1.28'注AP<0.05，AAP<0.01结果显示服药三疗程后，非腹膜透析患者血BUN显著降低，具有统计学差异；血Cr治疗前后保持平稳，无统计学差异；血Fb治疗前后无统计学差异；血ALb治疗四周后明显上升，具有统计学差异，治疗八周及十二周后，趋于下降恢复到治疗前水平。3、两组患者治疗前后内生肌酐清除率变化比较(ml/min)项目治疗前治疗四周治疗八周治疗十二周非透析患者30.46±19.1629.12±18.2833.04±24.8532.28±24.26透析患者8.81±3.058.84±3.098.81±3.098.64±3.59腹膜清除率21±10,9120.6±13.2322.98±11.6320.25±8.9结果显示治疗后，非透析患者患者内生肌酐清除率提升，但无统计学差异；腹膜透析患者内生肌酐清除率及腹膜肌酐清除率治疗前后无显著性变化。4、两组患者治疗前后血压变化比较(mmHg)项目收縮压舒张压治疗前治疗后治疗前治疗后非透析患者透析患者138.33±12.78139.58±15.44127.86±17.14"136,67±12,8586.19±16.1284.17±7.0278.1±8.14A78.75±6.78A^主AP<0.05，AAP<0.01结果显示治疗后，非透析患者患者血压显著下降，具有统计学差异；腹膜透析患者收縮压无显著性变化，舒张压显著下降，具有统计学差异。5、肌酐>300vmoL/L非透析患者治疗前后主要指标比较实验室指标治疗前治疗四周治疗八周治疗十二周Cr(vmoL/L)427.44±93,83435.44±114.01449.11±131.97476.89±171.8BUN(mmoL/L)20.63±5,4120.21±7.1620.22±8.4219.24±6.72Fb(g/L)4.54±1.264.01±1.325.02±1.384.86±0.95ALb(g/L)42.86±4.3744.81±5.8142.83±4.841.71±4.46Hgb(g/L)96.22±22.01100.22±14.51107.78±14.51115.33±14.4尿pro定量(g/L)1.57±0.921.73±1.131.8±1.121.42±1.08结果显示服药三疗程后，肌酐>300vmoL/L非透析患者Hgb呈提升趋势BUN呈下降趋势，但无统计学差异；Cr、FB、ALB、24H尿蛋白定量等指标无显著变化。6、肌酐<300vmoL/L非透析患者治疗前后主要指标比较实验室指标治疗前治疗四周治疗八周治疗十二周Cr(vmoI7L)182.83±67.26195.16±66.88177.17±77.76172.5±72.85BUN(mmoL/L)14.07±7.5813.99±6.9112.11±4.0410.37±4.28Fb(g/L)3.77±0,984.07±0.914.02±1.164.2±1.61ALb(g/L)40.98±9.343.22±9.0141.03±7.9543.69±9.77Hgb(g/L)118.75±18.91115.83±18.82120.25±17.81116.27±18.01尿pro定量(g/L)1.12±0.91.24±1,331.26±1.21.43±1.06结果显示服药三疗程后，肌酐<300vmoL/L非透析患者血Cr、BUN呈明显下降趋势，接近统计学差异界值；Hgb、FB、ALB、24H尿蛋白定量无显著变化。87、中医本虚证积分表治疗前治疗四周治疗八周治疗十二周总积分0.65±0.952±1.46"1.61士1.31"1.16±1.241±1.141.19±1.121.06±1.010.88±1.010.75±0.981.13±1.340.81±1.120.69±1.090.75±1.110.75±1.110.75±1.110.75±1.110.82±1.120.75±0.980.75±0.980.75±0.982±1.241.81±1.171.31±1.09"1.06±1.24"1,63±1.071.5±1.02U3±1.01A0,94土1.13"00000.19±0.590.19±0.590.13±0.490.13±0.491.06±1.441±1.140.38土0.79"0.13土0,49"0.5±1.020.31±0.740.19±0.59A0.25±0.670,13±0,510.13±0.510.13±0.510.13±0.510.19±0.590.19±0.590,19±0,590.19±0.592.13±1.341.88±1.241.81±0.931.69±1.26A1,88±1.241.88±1.131.69±1.031.63±1,181.5±1.241.69±1.261.19±1.331.19±1.233.03±2.192.65±1.892.32土1.67"2.22±1.75"0.97±1,30.86±1.290.81±1.20.81±1.20.97±1.210.97±1.210.81±10.81±122.13±8.4819.5士8.38"16.19土6.49"14.19士6.71"注AP<0.05，AAP<0.01结果显示服药三疗程后，患者本虚证具有一定程度改善，其中神疲乏力、面色苍黄、唇甲色淡、怕热盗汗、夜尿频多等气血虚弱证，症状总积分改善明显，治疗前后具有显著性差异。8、中医标实证积分表证候治疗前治疗四周治疗八周治疗十二周定位刺痛，夜间加重0.27±0.690.73±0.980.07±0.370.13±0.51口唇紫暗、瘀斑0.27±0.690.2±0.610.13±0.510.07±0.37肌肤甲错0.87±1.460.8±1.450.53±1.170.53±1.17胸闷脘痞U3土U40.87±1.140.6±1.07'0.53±1.04"纳呆呕恶1±1.360.93±1,140.53±1.04^0.8±1.24形体肥胖1.13±1.351.13±1.351.13±1.351.13±1.35全身倦怠1.8±1.11.6±0.971.13±1"1土1.02"头胀肢沉2.2±1.521士1.3"0.53土1.17"0.47士1.01"神识昏蒙0000口粘、口有尿味0.84±0.650.65±1.080.65±0.650.52±0.89呕吐频作0.39±1.090.39±0.80,58±0,920.45±0.85皮肤瘙痒1.1±1.621,23±1.430.65±1.08A0.52±0.89A肢体抽搐0.65±1.20.45±0.850.19士0.6^0.13土0.5"大便不通1.23±1.430.13±0.72"0"0.06±0.36"小便量少0.52±0.890,13±0.50.13±0.50.13±0.5总积分13.35±7.5410±6.24"6.65±4.57"6.45±4.46"f主AP<0.05，AAP<0.01力言印力黄淡淡淡汗热而冷冷肿多白缓乏懒汗有无苍色色质盗心红数肢怕浮频苔细疲气自胖细色甲少胖热足瘦细寒膝足尿胖沉神少易舌脉面唇经舌怕手舌脉畏腰面夜舌脉结果显示服药三疗程后，胸闷脘痞、头胀肢沉、大便不通等症状总积分改善明显，治疗前后具有显著性差异。9、生活质量情况表<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>、主AP<0.05，AAP<0.01结果分析经对本组33例患者症状体征、相关实验室指标及生活质量临床观察，显示下列结果(1)透析与非透析患者治疗前后总体情况,血BUN显著降低,具有统计学差异；血Cr保持平稳，但统计学无差异。其中，肌酐〈300vmoL/L的非透析患者血Cr呈明显下降趋势，接近统计学差异界值。非透析患者内生肌酐清除率具有提升趋势，但无统计学无差异，透析患者内生肌酐清除率治疗前后保持平稳，无统计学无差异。(2)非透析患者治疗后血压显著下降，具有统计学差异；腹膜透析患者收縮压无显著性变化，舒张压显著下降，具有统计学差异。(3)腹膜透析患者血Fb治疗四周后曾有明显上升，具有统计学差异，至八周及十二周后，又趋于下降并恢复到治疗前水平；血ALb治疗四周后明显上升，具有统计学差异，治疗八周及十二周后，趋于下降恢复到治疗前水平。非透析患者血ALb治疗四周后明显上升，具有统计学差异，治疗八周及十二周后，趋于下降恢复到治疗前水平。(4)全部观察病例的本虚证、标实证等临床症状总积分改善明显，治疗前后具有显著性差异。(5)全部观察病例的生活质量情况因病所致患者生理功能、心理/精神的不良影响减轻，心悸、头昏和头痛等高血压相关表现明显缓解。结果显示服药三疗程后，慢性肾衰对患者生理功能、心理/精神的不良影响减轻，心悸、头昏和头痛等高血压相关表现缓解较为明显。权利要求1、精制海狗油在制备治疗慢性肾功能衰竭药物中的应用。2、权利要求1中所述的精制海狗油的制备方法，该方法包括将天然原料即海狗动物脂肪切碎；在50摄氏度温度下加热，然后清洗；在油水分离器中离心分离，然后过滤；用多级分子蒸馏纯化方法得到精制海狗油；或再将精制海狗油用常规手段制成软胶囊。全文摘要本发明涉及精制海狗油在制备治疗慢性肾功能衰竭药物中的应用。该精制海狗油的制备方法为将天然原料即海狗动物脂肪切碎；在50摄氏度温度下加热，然后清洗；在油水分离器中离心分离，然后过滤；用多级分子蒸馏纯化方法得到精制海狗油；将精制海狗油用常规手段制成软胶囊。文档编号A61K35/12GK101530425SQ200910083209公开日2009年9月16日申请日期2009年4月29日优先权日2009年4月29日发明者何谓鉴,威刘,陨刘,刘俊祥申请人:刘威;刘俊祥;何谓鉴;刘陨