专利名称：一种以s-酮洛芬和奥美拉唑为活性成分的肠溶缓释制剂及其制备方法、用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含有S-酮洛芬和奥美拉唑的复方肠溶缓释制剂及制备方法，属 于医药技术领域。
背景技术：
酮洛芬(Ketoprofen)是2_芳基丙酸类非留体解热镇痛和抗炎药物，临床主要用 于治疗类风湿性关节炎、骨性关节炎、强直性脊柱炎、痛风性关节炎等以及急性扭伤或软组 织挫伤等疼痛症状的治疗。酮洛芬分子中具有一个手性碳原子，长期以来，该药物一般都以 外消旋体的形式供临床使用。经光学异构体分离发现，酮洛芬的左旋体几乎无活性，主要是 右旋体发挥抗炎抗风湿和镇痛治疗作用，酮洛芬右旋体的抗炎作用约为酮洛芬的2倍奥美拉唑(proton pump inhibitor，PPIs)为苯并咪唑类衍生物，作用于H+/ K+-ATP酶，能抑制基础胃酸的分泌及组胺、进食等多种刺激引起的胃酸分泌，具有起效 快，作用强和持续时间长的特点，是治疗酸相关性疾病的首选药物，在根除幽门螺杆菌 (Helicobacter pylori, HP)感染联合治疗中发挥重要作用。右旋酮洛芬(S-酮洛芬)与奥美拉唑联合应用，能更好地发挥其对胃肠道溃疡的 治疗作用。如果将两种药物制成复方制剂来应用，将会更有利于临床选择与应用。
发明内容
本发明所描述的技术涉及医药领域，具体是指以S-酮洛芬、奥美拉唑为活性成分 的肠溶缓释制剂及其制备方法。该制剂经过科学设计，能更好地发挥其对胃肠道溃疡的治 疗作用，明显减少病人服用次数，方便使用。本发明为一种含有活性成分S-酮洛芬和奥美拉唑的肠溶缓释制剂，其特征在于， 其中活性成分S-酮洛芬，包括其原型及各种药用盐，如氨丁三醇盐、葡辛胺盐、赖氨酸盐、 精氨酸盐等。所述肠溶缓释制剂，单位剂量中含活性成分S-酮洛芬的量为5 100mg，优选为 10 50mg，含奥美拉唑的量为20 40mg。所述的S-酮洛芬为缓释微丸或颗粒，奥美拉唑为肠溶微丸。其最终剂型可以是片 剂、颗粒剂、胶囊。本专利所述制剂工艺为S-酮洛芬与适当缓释材料制备成颗粒或小丸，奥美拉唑 为经过特殊工艺包裹在固定丸芯材料上，然后依次包裹适当隔离层、肠溶衣，二者以适当比 例混合，加入助流剂压片或装胶囊。所述制剂中，用于制备S-酮洛芬的缓释微丸的主要材料包括但不限于各种规格 的羟丙甲基纤维，聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、羟乙基纤维素、十六醇、十八醇、山嵛酸甘 油酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、海藻酸钠、壳多 糖，各种型号聚甲基丙烯酸树脂等缓释材料中的一种或几种。
所述制剂中，用于制备奥美拉唑小丸的丸芯材料包括但不限于蔗糖，乳糖，糖粉， 淀粉，微晶纤维素，无水非胶态二氧化硅。用于制备奥美拉唑小丸的隔离层材料包括但不限 于羟丙甲基纤维素及其水分散体。用于制备奥美拉唑小丸的肠溶衣材料主要包括乙基纤维 素及其水分散体、丙烯酸树脂类(如RS100、RL100、RS 30D、RL30D、NE30D)中的一种或几种。所述制剂可用于由于胃酸过多所引起的胃及十二指肠溃疡所导致的疼痛的治疗。 通过以下药理实验来进一步说明本发明药物组合方式的可行性取禁食40h的大鼠30只，随机分3组。乙醚麻醉下行幽门结扎术，术时经十二指 肠分别给予不同剂量的S-酮洛芬奥美拉唑、奥美拉唑和5%阿拉伯胶(对照)，术后24h处 死动物。1、溃疡指数测定处死动物后取出胃，注入3 %的甲醛溶液IOml，置于3 %的甲醛溶液中固定后，剪 开胃，测量前胃部溃疡面积。计算方法如下溃疡面积1 12mm2溃疡指数为1 ;13 25mm2 为 2 ;26 37mm2 为 3 ；38-50mm2 为 4 ;> 50mm2 为 5。结果大鼠给予奥美拉唑及S-酮洛芬奥美拉唑后，与对照组相比较，溃疡明显减 轻(P <0.05)。对幽门结扎引起的溃疡模型有明显的保护作用。与奥美拉唑组相比，S-酮 洛芬奥美拉唑组的作用略为显著，但并没有显著性差异(P >0.05)。见表1。表1各组对大鼠幽门结扎溃疡模型的影响(η = 10) 2、痛阈测定采用热测痛仪测痛阈(抬腿时间的均值)。先测大鼠正常(造模前)痛阈，后测溃 疡形成后的痛阈从给药后4h开始，每5h测一次至24h止。结果给药前各组痛阈均无明显差异。在给药后4h动物痛阈均有下降，对照组下 降明显，与各治疗组差异显著(P < 0. 05)。各治疗组能有效地控制痛阈的降低，其中以S-酮 洛芬奥美拉唑组作业最为显著稳定，与奥美拉唑组比较，有显著性差异(P <0.05)。见表 2。表2各组对溃疡大鼠痛阈的改变(X士 SD)
具体实施例方式通过以下实例来对本发明的复方肠溶缓释制剂及其制备方法做进一步具体说明， 但并不仅限于以下实例。实施例1复方S-酮洛芬奥美拉唑肠溶缓释胶囊处方
尤特奇L30D-55
60g
ι 胶囊填充助流剂 I原辅料用量胶态二氧化硅4g制备工艺1.取奥美拉唑、淀粉、蔗糖分别过80目筛，采用等量递加法充分混合均勻，备用。 将空白蔗糖_淀粉丸芯加入到包衣锅中，喷入粘合剂，并撒入上述药粉，吹干粘合剂的水 份，即采用层积法将奥美拉唑包覆在空白丸芯表面制备含药丸芯。2.取隔离层各个组份，按处方配制成包衣液，通过流化包衣技术，将其包覆在含药 丸芯表面，包衣增重2%。 3.取肠溶包衣层各个组份，按处方配制成混悬溶液，通过流化包衣技术，将其进一 步包覆在隔离层表面，包衣增重30%。形成载药奥美拉唑肠溶微丸，直径约为0. 9mm。4.取S-酮洛芬缓释颗粒各固体组份粉碎，过80筛，采用等量递增法混合均勻，以 聚丙烯酸脂30%水分散体做粘合剂，制软材，18目制粒，50°C干燥。24目筛整粒。得S-酮 洛芬缓释颗粒。5.取上述载药奥美拉唑肠溶微丸，S-酮洛芬缓释颗粒，加入胶态二氧化硅，装 胶囊即得。实施例2复方S-酮洛芬奥美拉唑肠溶缓释胶囊处方奥美拉唑微丸组份
6 1.取奥美拉唑、淀粉、蔗糖分别过80目筛，采用等量递加法充分混合均勻，备用。 将空白蔗糖_淀粉丸芯加入到包衣锅中，喷入粘合剂，并撒入上述药粉，吹干粘合剂的水 份，即采用层积法将奥美拉唑包覆在空白丸芯表面制备含药丸芯。2.取隔离层各个组份，按处方配制成包衣液，通过流化包衣技术，将其包覆在含药 丸芯表面，包衣增重2%。3.取肠溶包衣层各个组份，按处方配制成混悬溶液，通过流化包衣技术，将其进一 步包覆在隔离层表面，包衣增重30%。形成载药奥美拉唑肠溶微丸，直径约为0. 9mm。4.取S-酮洛芬缓释颗粒各固体组份粉碎，过80筛，采用等量递增法混合均勻，以 聚丙烯酸脂30%水分散体做粘合剂，制软材，18目制粒，50°C干燥。24目筛整粒。得S-酮
洛芬缓释颗粒。
5.取上述载药奥美拉唑肠溶微丸，S-酮洛芬缓释颗粒，加入胶态二氧化硅:胶囊即得。
实施例3复方S-酮洛芬奥美拉唑肠i容缓释胶囊
处方
枸橼酸三乙酯Ig纯化水q. s. 100 mL
奥美拉唑微丸肠溶包衣层组份
原辅料用量尤特奇L30D-5560g滑石粉30g
吐温806g二甲硅油乳0. 2g (以二甲硅油计)纯化水q. s. 2000 mL
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制备工艺1.取奥美拉唑、淀粉、蔗糖分别过80目筛，采用等量递加法充分混合均勻，备用。 将空白蔗糖_淀粉丸芯加入到包衣锅中，喷入粘合剂，并撒入上述药粉，吹干粘合剂的水 份，即采用层积法将奥美拉唑包覆在空白丸芯表面制备含药丸芯。2.取隔离层各个组份，按处方配制成包衣液，通过流化包衣技术，将其包覆在含药 丸芯表面，包衣增重2%。3.取肠溶包衣层各个组份，按处方配制成混悬溶液，通过流化包衣技术，将其进一 步包覆在隔离层表面，包衣增重30%。形成载药奥美拉唑肠溶微丸，直径约为0. 9mm。4.取S-酮洛芬缓释颗粒各固体组份粉碎，过80筛，采用等量递增法混合均勻，以 聚丙烯酸脂30%水分散体做粘合剂，制软材，18目制粒，50°C干燥。24目筛整粒。得S-酮 洛芬缓释颗粒。5.取上述载药奥美拉唑肠溶微丸，S-酮洛芬缓释颗粒，加入胶态二氧化硅，装 胶囊即得。
权利要求
一种含有活性成分S 酮洛芬和奥美拉唑的肠溶缓释制剂，其特征在于，其中活性成分S 酮洛芬，包括其原型及各种药用盐，如氨丁三醇盐、葡辛胺盐、赖氨酸盐、精氨酸盐等。
2.权利要求1的肠溶缓释制剂，单位剂量中含活性成分S-酮洛芬的量为5 lOOmg。 优选为10 50mg。奥美拉唑的量为20 40mg。
3.权利要求1的肠溶缓释制剂，其特征在于，所述的S-酮洛芬为缓释微丸或颗粒，奥美 拉唑为肠溶微丸。
4.权利要求1 3所述的任一肠溶缓释制剂，其特征在于，可以是片剂、颗粒剂、胶囊。
5.权利要求1 4所述的任一肠溶缓释制剂，其特征在于，S-酮洛芬与适当缓释材料 制备成颗粒或小丸，奥美拉唑为经过特殊工艺包裹在固定丸芯材料上，然后依次包裹适当 隔离层、肠溶衣，二者以适当比例混合，加入助流剂压片或装胶囊。
6.权利要求5所述的肠溶缓释制剂，其特征在于，用于制备S-酮洛芬的缓释微丸的 主要材料包括但不限于各种规格的羟丙甲基纤维，聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、羟乙基纤 维素、十六醇、十八醇、山嵛酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、羧甲基纤维素 钠、聚乙烯醇、海藻酸钠、壳多糖，各种型号聚甲基丙烯酸树脂等缓释材料中的一种或几种。
7.权利要求5所述的肠溶缓释制剂，其特征在于，用于制备奥美拉唑小丸的丸芯材料 包括但不限于蔗糖，乳糖，糖粉，淀粉，微晶纤维素，无水非胶态二氧化硅。
8.权利要求5所述的肠溶缓释制剂，其特征在于，用于制备奥美拉唑小丸的隔离层材 料包括但不限于羟丙甲基纤维素及其水分散体。
9.权利要求5所述的肠溶缓释制剂，其特征在于，用于制备奥美拉唑小丸的肠溶衣材 料主要包括乙基纤维素及其水分散体、丙烯酸树脂类(如RS100、RL100、RS 30D、RL30D、 NE30D)中的一种或几种。
10.权利要求2 9所述的肠溶缓释制剂，可用于由于胃酸过多所引起的胃及十二指肠 溃疡所导致的疼痛的治疗。
全文摘要
本发明涉及一种以S-酮洛芬和奥美拉唑为活性成分的肠溶缓释制剂及其制备方法、用途。奥美拉唑为肠溶小丸，S-酮洛芬通过缓释骨架释放药物。本发明公开了该肠溶缓释制剂的制备方法、用途。
文档编号A61K9/52GK101919850SQ20091008646
公开日2010年12月22日 申请日期2009年6月15日 优先权日2009年6月15日
发明者不公告发明人 申请人:北京润德康医药技术有限公司